專利名稱：羧酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的羧酰胺衍生物，尤其是涉及拮抗在神經(jīng)激肽2(NK2)受體上的已知為神經(jīng)激肽的內(nèi)源神經(jīng)肽快速激動(dòng)素(tachykinin)的一種藥物學(xué)作用的新的N-取代的苯甲酰胺衍生物。這類新的羧酰胺衍生物在需要這種拮抗作用時(shí)是有用的。因而，這類化合物在治療與NK2受體有關(guān)的那些疾病時(shí)是有價(jià)值的，例如治療氣喘及相關(guān)的癥狀。本發(fā)明還提供含有這類新羧酰胺衍生物的用于這類治療的藥用組合物、其使用方法，及制造此新羧酰胺衍生物的方法及中間體。
哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽包括含一族肽神經(jīng)傳遞素，它們是可在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中找到的。此三種主要的神經(jīng)激肽是物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。還有至少NKA的N-末端延伸類型。對于這三種主要神經(jīng)激肽而言，至少三種受體類型是已知的?；谒鼈兎謩e地傾向于神經(jīng)激肽拮抗劑SP、NKA和NKB的相對選擇性，這些受體被分別分類為神經(jīng)激肽1(NK1)，神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，SP和NKA位于C-傳入感覺神經(jīng)元中，這種神經(jīng)元以已知為C-纖維的非有髓的神經(jīng)末稍為特點(diǎn)，而且是由這種神經(jīng)元選擇性去極化作用或該C-纖維的選擇性刺激作用所釋放的。C-纖維位于呼吸道上皮之中，而已知該快速激動(dòng)素能引起一種奇妙的效應(yīng)，這種效應(yīng)是與在氣喘病中所見的大多數(shù)癥狀非常相似的。這種在哺乳動(dòng)物呼吸道中釋放或引入快速激動(dòng)素的效應(yīng)包括支氣管收縮，提高微血管滲透性，血管舒張和肥大細(xì)胞激活。因而，此類快速激動(dòng)素與在氣喘病中觀察到的病理生理學(xué)和呼吸道超響應(yīng)性有關(guān);而且阻斷釋放出的快速激動(dòng)素的作用可能對治療氣喘及相關(guān)的癥狀有用。肽類的NK2拮抗物已被報(bào)導(dǎo)。比如環(huán)六肽(已知為L-659，877)已被作為選擇性NK2拮抗物報(bào)導(dǎo)。非肽NK2拮抗物也已被報(bào)導(dǎo)，如在歐洲專利申請，公開號(EPA)428434和EPA474561中報(bào)導(dǎo)。我已發(fā)現(xiàn)一系列非肽NK2拮抗物，而且這也是我的發(fā)明的基礎(chǔ)。此外，其它的非肽NK2拮抗物已被公開于EPA512901、EPA512902和EPA515240(其中每一件都有較早的副本。這分別包括加拿大申請(CA)CA2，067，877;CA2，067，834，和CA2，067，924，每件的
公開日均為1992，11，4)和EPA559538(有較早的匈牙利副本HU9300580，
公開日為1993，5，28)中。在EPA515240中公開了某些與以下被公開的通式Ⅰ化合物相對應(yīng)的化合物，其中M是通式Ⅰa(相應(yīng)于式Ⅰc的化合物)，其中J是氧;R1是苯基(用鹵原子，用(1-3C)烷基、用三氟甲基、用(1-3C)烷氧基或用羥基取代一次或多次，或未取代)，或R1是吡啶基;而R2是(1-3C)烷基。作為實(shí)施例6在下面所述的化合物也公開于EPA515240中。
按本發(fā)明，提供了本發(fā)明的化合物，它是通式Ⅰ的化合物(列于后文實(shí)施例中的化學(xué)式與其它的化學(xué)式一起用羅馬數(shù)字標(biāo)注)。
J是氧、硫或NRn，其中Rn是氫或(1-3C)烷基;
R1是氫、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基(其中乙烯基碳不與氮結(jié)合)，2-羥乙基，(3-7C)環(huán)烷基、苯基或含作為雜原子的1或2個(gè)氮的6元的雜芳基，其中該苯基或雜芳基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、硝基、氨基和羥基的取代基。
R2是氫、(1-6C)烷基(它可含一個(gè)羥基取代基和/或1-3個(gè)氟基取代基)、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基(僅在J為氧時(shí))、(3-6C)環(huán)烷氧基(僅在J為氧時(shí))、或含0-約7個(gè)碳原子的式NRaRb的氨基基團(tuán)，其中每個(gè)Ra和Rb分別是氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或Ra和Rb和氮一起(它們與該氮連接)形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基基團(tuán)(此哌嗪基基團(tuán)可在其4-位帶有一個(gè)甲基或乙基);或R1和R2一同構(gòu)成二價(jià)烴基L，其中1-位與帶有該基團(tuán)J的碳結(jié)合，該二價(jià)基團(tuán)L選自三亞甲基、順-1，3-亞丙烯基、四亞甲基、順-亞丁烯基、順-亞丁-3-烯基、順、順-亞丁二烯基，五亞甲基及順-亞戊烯基，此二價(jià)基團(tuán)L本身可帶有一或二個(gè)甲基取代基;
m是2或3;
M是通式Ⅰb或通式Ⅰc的殘基，其中Q是可帶有一或二個(gè)分別選自鹵、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亞甲二氧基的取代基的苯基;或Q是噻吩基，咪唑基，苯并[b]苯硫基或萘基，它們中任一個(gè)都可帶有鹵素取代基;或Q是聯(lián)苯基;或Q是碳連接的吲哚基，它可在1-位帶有一芐基取代基;
Qa是氫、(1-4C)烷基，或是式-(CH2)q-NR7R8殘基，其中的q是2或3，而R7和R8分別是(1-4C)烷基或NR7R8是哌啶子基或4-芐基哌啶子基;
R3是氫、甲基或(2-6C)n-烷基，它可帶有末端氨基殘基;
R4是-COR5，-COOR5或-C(＝J1)NHR5，其中的J1是氧或硫，而R5是氫、(1-6C)烷基、苯基(1-3C)烷基(其中的苯基可帶有一或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、吡啶基(1-3C)烷基、萘基(1-3C)烷基、吡啶基硫代(1-3C)烷基、苯乙烯基、1-甲基咪唑-2-基硫代(1-3C)烷基、芳基(它可帶有1或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、雜芳基(它可帶有一或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、或(當(dāng)R4為-COR5時(shí))α-羥芐基;
n為0、1、2或3;
p為1或2，而當(dāng)p為2時(shí)，n為1而J2為二個(gè)氫;
J2是氧或兩個(gè)氫;
L1是羰基或亞甲基;
r為0、1、2或3，而R6是苯基，它帶有一或多個(gè)鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基，羥基或(1-4C)烷氧基取代基(而特別是一或多個(gè)氯或氟取代基);萘基，它帶有一或多個(gè)鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基或羥基取代基;吡啶基;噻吩基;吲哚基;喹啉基;苯并噻吩基或咪唑基;或當(dāng)L1是羰基時(shí)，基團(tuán)-(CH2)r-R6可代表芳基、雜芳基或一帶有選自羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的α-取代基的芐基基團(tuán)，而且其中的該芐基基團(tuán)的芳基，雜芳基或苯基部分還可帶有一或多個(gè)分別選自鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基(而特別是一或多個(gè)氯或氟取代基)的取代基;而條件是，該化合物不是這樣一種化合物其中的J是氧，R1是苯基或被取代的苯基或R1是吡啶基，而R2是(1-6C)烷基;
或者用△標(biāo)記的哌啶子基氮的N-氧化物;
或者其可藥用的鹽;
或者其季銨鹽，其中的以△標(biāo)記的哌啶子基氮是四配價(jià)銨氮，在其中氮R9上的第4殘基是(1-4C)烷基或芐基，而締合的抗衡離子A是藥學(xué)上可接受的陰離子。
本發(fā)明的亞組是一種通式Ⅰc的化合物;或是以△標(biāo)記的哌啶子基氮的N-氧化物，或是其可藥用的鹽;或是其季銨鹽;
其中的J、R1、R2、Q、R9及A的含義與上述通式Ⅰ化合物所定義的相同。
顯而易見的是，式Ⅰ(或Ⅰc)的化合物含有一或多個(gè)被非對稱地取代的碳原子，從而此類化合物可以旋光的，消旋的和/或非對映的形式而分離。一種化合物可顯示多晶現(xiàn)象?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明包括任何的消旋的，旋光的，非對映的，多晶的或?qū)τ辰Y(jié)構(gòu)的形式，或它們的混合，這種形式具有NK2拮抗性，本領(lǐng)域中技術(shù)人員將知道怎樣制備旋光型(如通過拆分外消旋型或通過自旋光型原料合成)，怎樣以標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)(以后述及)確定此NK2拮抗性。采用這樣一種類型的式Ⅰ(或Ⅰc)的化合物是較好的其特征是含有至少95%、98%或99%對映結(jié)構(gòu)過量的這類型，它在式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc中是在以＊標(biāo)注的中心為(S)-構(gòu)形的一種類型。
在本說明書中，Ra、Rb、R1、R2等為同屬的殘基，而且沒有其它的含意?？梢岳斫獾氖?，同屬術(shù)語“(1-6C)烷基”包括直鏈的和支鏈的烷基殘基，但指個(gè)別的烷基殘基如“丙基”時(shí)，則只包括直鏈(“正構(gòu)的”)殘基，支鏈異構(gòu)體將特別指出如“異丙基”。類似的規(guī)定還用于其它的同屬基團(tuán)的烷氧基、鏈烷?；?。鹵素基團(tuán)為氟基、氯基、溴或碘基。芳基指的是苯基殘基或具有約9-10個(gè)環(huán)原子的正-稠合的雙環(huán)碳環(huán)殘基，其中至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)。雜芳基包括借助一單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳原子而連接的一種殘基，所述的芳環(huán)含有由5個(gè)由碳及1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子構(gòu)成的環(huán)原子，或含有6個(gè)由碳和1或2個(gè)氮所構(gòu)成的環(huán)原子，該雜芳環(huán)還包括一種由其衍生的約8-10個(gè)原子的正稠合的雙環(huán)雜環(huán)的殘基，特別是苯基-衍生物，或一種將1，3-亞丙烯基、四亞甲基雙基的三亞甲基稠合而得到的殘基，以及其一種穩(wěn)定的N-氧化物。
藥學(xué)上可接受的鹽是一種用可提供藥學(xué)上可接受陰離子的酸所制的鹽。
各殘基、取代基和上述僅用以說明式Ⅰ或式Ⅰc的化合物范圍的具有含義列于后，而且它們與其它已經(jīng)確定的意義或其它的該殘基及取代基的定義范圍的數(shù)值是相容的。
比如J的具體含義是氧、硫、亞氨基、甲基亞氨基或乙基亞氨基;而更具體地是氧或硫。
比如R1的具體含義是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、烯丙基或環(huán)己基;而R2的具體的含義比如是氫、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、甲基氨基或二甲基氨基;或R1及R2一起作為一個(gè)基團(tuán)L的具體含義是三亞甲基、四亞甲基或順-亞丁烯基。
m的具體值是2。
當(dāng)M是式Ⅰa時(shí)，Qa的具體含義是氫、R3的具體含義是甲基而R4的具體含義是-COR5。R5的具體含義是芳基，更確切地是苯基，該芳基(或苯基)可帶有1-2個(gè)氯或氟取代基。
當(dāng)M是式Ⅰb時(shí)，n具體值是1或2;p的具體值是1;J2的具體含義是二個(gè)氫;L1的具體含義是羰基;r的確切值是0或1;R6具體是可帶有1或2個(gè)鹵或(1-4C)烷氧基取代基的苯基，而更具體地是氯、氟或異丙氧基取代基。
Q的具體含義比如是可帶有1或2個(gè)選自鹵、三氟甲基、亞甲二氧基的取代基的苯基;特別是3，4-二氯苯基或3，4-亞甲二氧基苯基。
R9的具體含義是甲基或芐基，而A的具體含義比如是氯化物，溴化物或甲磺酸鹽。
本發(fā)明具體的亞組是式Ⅰc的化合物，其中J是氧、硫或NRn，其中的Rn是氫或(1-3C)烷基;
R1是氫、(1-6C)烷基、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、苯基或含1或2個(gè)作為雜原子的6-元雜芳基，其中的苯基或雜芳基基團(tuán)可帶有一或多個(gè)分別選自鹵素、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、硝基、氨基及羥基的取代基。
R2是氫、(1-6C)烷基(它可帶有一個(gè)羥基取代基和/或1-3個(gè)氟取代基)、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基(僅在J為氧時(shí))、(3-6C)環(huán)烷氧基(僅在J為氧時(shí))、或含0-約7個(gè)碳原子的式NRaRb的氨基基團(tuán)，其中Ra和Rb中的每一個(gè)分別為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基、或Ra和Rb與和它們相連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基基團(tuán)(該哌嗪基基團(tuán)可在4-位帶有甲基或乙基)。
R1和R2一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)的烴基基團(tuán)L，其中的1-位與帶有基團(tuán)J的碳相連，二價(jià)基團(tuán)L選自三亞甲基、順-1，3-亞丙烯基、四亞甲基、順-亞丁烯基、順-亞丁-3-烯基、順，順-亞丁二烯基、五亞甲基及順-亞戊烯基，該二價(jià)基團(tuán)L本身可帶有1或2個(gè)甲基取代基;
Q是可帶有1或2個(gè)取代基的苯基，該取代基分別選自鹵、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基及亞甲二氧基;或Q是噻吩基、咪唑基、苯并[b]硫苯基或萘基，它們中任一種都可帶有一鹵素取代基;或Q是聯(lián)苯基;或Q是碳連接的吲哚基，它可在1-位帶有一芐基取代基;而條件是該化合物不是這樣的一種化合物其中的J是氧、R1是苯基或被取代的苯基或R1是吡啶基，而R2是(1-6C)烷基;
或是其可藥用的鹽。
在那具體的亞組中，J的具體含義是上述的J的具體含義的一種，而且Q的具體含義是上述的Q的具體含義的一種。
一個(gè)特殊組的式Ⅰ或Ⅰc化合物是這樣的化合物，其中的R1和R2一同構(gòu)成一個(gè)定義如上的二價(jià)羥基基團(tuán)L，而其它的殘基及取代基有如上定義的任一種含義。在此特定的組中，R1和R2形成的此二價(jià)烴基殘基L的具體含義是，比如，三亞甲基，順-亞丙烯基、四亞甲基或順，順-亞丁二烯;而更具體的含義比如是三亞甲基或四亞甲基。
式Ⅰ或式Ⅰc化合物的其它的具體含義是這樣的化合物其中的J是氧;
Q是3，4-二氯苯基;
R1是氫、(1-6C)烷基、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、苯基或含1或2個(gè)作為雜原子的氮的6-元雜芳基、在其中的此苯基或雜芳基基團(tuán)可帶有分別選自鹵素、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、硝基、氨基及羥基的1或多個(gè)取代基;而R2是氫、(1-6C)的烷基(它可帶有一個(gè)羥基取代基和/或1-3個(gè)氟取代基)，(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、或一種含0-約7個(gè)碳原子的式NRaRb的氨基、其中的Ra和Rb的每一種分別是氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或Ra和Rb與和它們相連的氮構(gòu)成一吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基基團(tuán)(此哌嗪基基團(tuán)可在4-位帶有甲基或乙基);或R1和R2一起形成一個(gè)1，3-亞丙基(即三亞甲基)基團(tuán)，它本身可帶有1或2個(gè)甲基取代基;而條件是該化合物不是這樣的化合物;其中的J是氧、R1是苯基或被取代過的苯基或R1是吡啶基，而R2是(1-6C)烷基;
或其可藥用的鹽。
在此另一特定組中，R1的具體含義比如是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。R2的具體含義比如是甲基、叔-丁氧基或甲基氨基。
具體的式Ⅰ(及式Ⅰc的)化合物述于所附的實(shí)施例中;其中的N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺，N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺;N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-甲基苯甲酰胺;以及N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺;或其可藥用的鹽，消旋形式的或作為(S)-對映體是特別有意義的。
式Ⅰ的(或式Ⅰc的)可藥用的鹽包括那些用提供生理學(xué)上可接受的陰離子的強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸制成的鹽，所述的酸比如是鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或?qū)?苯甲磺酸。
式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物可用包括本化學(xué)領(lǐng)域中已知的用于生產(chǎn)結(jié)構(gòu)相類似的雜環(huán)化合物的工藝的工藝制造。這類用于制造如上定義的式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物的工藝和中間體作為本發(fā)明的其它特征而被提供，而且用以下的步驟對之加以說明，其中同屬殘基的含義，除另有說明外，與上述定義同(a)對式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物而言，除其中的R1和R2一起構(gòu)成二價(jià)烴基基團(tuán)L者外，使式Ⅱ的(或式Ⅱc的)化合物?；?。對于其中的J為氧的式Ⅰ的化合物而言，該?；捎檬絉2COOH的一種酸或其一種活化衍生物進(jìn)行，對其中的R2是NRaRb，而Ra或Rb分別為氫的式Ⅰ的化合物而言，這包括式RaNCO或RbNCO的異氰酸鹽。式R2COOH的一種酸的活化衍生物包括，如，相應(yīng)的酐及相應(yīng)的酰基氯化物，這包括氨基甲酰基氯化物(當(dāng)R2是NRaRb;而Ra和Rb均不為氫時(shí))。方便地是，該?；鐚?shí)施例1中所述那樣在或接近室溫時(shí)，在一種惰性溶劑，如，二氯甲烷或四氫呋喃中，及在有一種外加的堿，如三乙胺存在時(shí)進(jìn)行。對于其中的J是硫的式Ⅰ的化合物而言，該酰化可用式R2CSSH的二硫代羧酸或其活化的衍生物進(jìn)行，對于其中的R2是NRaRb，而Rb或Ra分別為氫的式Ⅰ的化合物而言，這包括式RaNCS或RbNCS的異硫氰酸鹽。式R2CSSH的酸的活化衍生物比如包括甲酯。對于其中J為NRn的式Ⅰ化合物而言，該酰化可通過用式R2C(NRn)OH的亞氨酸或式R2C(NRn)SH的硫代亞氨酸的活化衍生物進(jìn)行;或者，當(dāng)Rn是氫時(shí)，則用式R2CN的腈進(jìn)行;或者，當(dāng)R2是NRaRb時(shí)，則用式RaRbNC(NRn)OH的相應(yīng)的異脲或式RaRbNC(NRN)SH的異硫脲進(jìn)行(對其中的R2是NRaRb而Rb或Ra分別是氫的式Ⅰ的化合物而言，包括式RaNCNRn或RbNCNRn的碳化二亞胺)。式R2C(NRn)OH的亞氨酸或式RaRbNC(NRn)OH的異脲的活化衍生物包括，如，相應(yīng)的亞氨基氯化物或相應(yīng)的O-甲基衍生物。式R2C(HRn)SH的硫代亞氨酸或式RaRbNC(NRn)SH的異硫脲的活化衍生物包括，如相應(yīng)的S-甲基衍生物。
(b)對于其中的J是氧而R1不是氫的苯基或雜芳基的式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物而言，除其中的R1和R2一起構(gòu)成二價(jià)烴基基團(tuán)者外，用相應(yīng)的式R1X的烷化劑將相應(yīng)的，其中R1是氫的式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物烷基化，R1X中的X是一離去基團(tuán)而R1不是氫。離去基團(tuán)X的典型含義比如包括碘化物、溴化物、甲磺酸根、p-甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根等。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將能明確的是R1X包括雙官能烷化劑，如，二甲基硫酸酯。在或接近室溫時(shí)，于一種惰性溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過先使其中R1是氫的式Ⅰ化合物用強(qiáng)堿，如氫化鈉進(jìn)行去質(zhì)子化，再用式R1X的烷化劑處理很方便地進(jìn)行該烷基化過程，如實(shí)施例2中所述。如果R1不是一種伯烷基基團(tuán)，則此法一般不是較佳的。
(c)用式Ⅳ的(或式Ⅳc的)醛，通過還原性烷基化，或用其中的Y為離去基團(tuán)的式Ⅴ的(或式Ⅴc)的烷化劑使式Ⅲ的哌啶烷基化。Y的典型含義包括上述為X所列的含義。此烷基化最好以如在實(shí)施例6中所述的常規(guī)還原性烷基化方法，通過原地酸催化形成亞氨鎓鹽、接著用氰基氫硼化鈉在醇類溶劑中還原進(jìn)行。
(d)對于式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物的用△標(biāo)記的哌啶子基氮的N-氧化物而言，則用常規(guī)方法，如用溶于甲醇中的過氧化氫、過乙酸、溶于惰性溶劑(如二氯甲烷)中的3-氯過苯甲酸或溶于丙酮中的二環(huán)氧化烷使式Ⅰ的以△標(biāo)記的哌啶子基氮氧化。
(e)對于式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物的季銨鹽而言，則用式R9Y的烷化劑使式Ⅰ的(或式Ⅰc的)化合物的以△標(biāo)記的哌啶子基氮烷基化，或用式Ⅴ的烷化劑使式Ⅲa的哌啶烷基化，其中的Y是一離去基團(tuán)，如果需要，再以常規(guī)方法把抗衡離子Y換成不同的抗衡離子A。Y的典型含義包括以上為X所列的含義?？捎谩癆”型的堿性離子交換樹脂很方便地進(jìn)行抗衡離子交換。
在上述全部或部分過程中任選地使用保護(hù)基團(tuán)是所期望的;在最終化合物已形成時(shí)則可去除此保護(hù)基團(tuán)。
此后，對上述步驟中任一個(gè)而言，當(dāng)需要式Ⅰ化合物的可藥用的鹽時(shí)，它可通過式Ⅰ化合物與提供藥學(xué)上可接受的抗衡離子的酸反應(yīng)，或以任何的其它常規(guī)方法獲得。
將本發(fā)明化合物中的各種任選的取代基中的一些在上述反應(yīng)之前，或在此反應(yīng)之后立即用標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入，或用常規(guī)的官能團(tuán)修飾而產(chǎn)生也是適宜的，而且這些方法是包括在本發(fā)明的方法方面的。這類反應(yīng)和修飾比如包括引入硝基或鹵基及使硝基還原。這些反應(yīng)劑及反應(yīng)條件是為本化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所熟知的。
若在市場上不能購到，上述方法所需的原料可通過選自雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，與已知合成方法相同的技術(shù)，結(jié)構(gòu)相類的化合物(特別是上述的EPA公開及其副本中的化合物)及與上述方法相同的，或與實(shí)施例中所述方法相同的技術(shù)中的方法制得。該原料及其制備方法是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
制備式Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ(或式Ⅱc、Ⅳc和Ⅴc)的原料的適宜的中間體是式Ⅵ(或式Ⅵc)的醇。其中Q為3，4-二氯苯基的式Ⅵc的醇的制備述于實(shí)施例1，a)-f)部分;而相應(yīng)的任選的活性醇的制備述于實(shí)施例9，a)-e)部分?？蓪⑹舰?或式Ⅵc)的一種醇氧化成式Ⅵ(或式Ⅵc)的醛，如用乙二酰氯化物，二甲基亞砜及三乙胺(如在實(shí)施例1.g中所述)，或用Dess-Martin periodinane(1，1，1-三乙酸基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-one)(如在實(shí)施例9.f中所述)進(jìn)行此氧化;或可將該醇以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成式Ⅴ(或式Ⅴc)的烷化劑。可用類似于實(shí)施例1，部分h)-i)中所述的方法將式Ⅳ(或式Ⅳc)的醛轉(zhuǎn)變成式Ⅱ(或式Ⅱc)的，其中的R1是氫的相應(yīng)的胺。用類似于實(shí)施例4.a)中所述的方法，可將式Ⅳ(或式Ⅳc)的醛轉(zhuǎn)變成式Ⅶ(或式Ⅶc)的哌啶酮;而式Ⅱ的胺則可通過如實(shí)施例4.b)所述的用式Ⅶ(或式Ⅶc)的該哌啶酮將式R1NH2胺還原性烷基化而獲得。
為制備式Ⅲ的原料哌啶，可用比如按實(shí)施例6，部分a)-c)所述而制成的1-被保護(hù)的4-哌啶酮進(jìn)行類似于所述的制備式Ⅶ的哌啶酮的還原性烷基化過程，接著進(jìn)行上述步驟(a)中所述的?；?，最后按如在實(shí)施例6，部分d)-e)所述解脫保護(hù)。同類的方法可用于制備式Ⅲ的原料哌啶，其中的R1和R2一起構(gòu)成了二價(jià)的烴基基團(tuán)L，所述的制備是通過用1-被保護(hù)的4-哌啶酮及相應(yīng)的ω-氨基酸進(jìn)行還原性烷基化，接著再將所得的胺進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化(如類似于US4，472，547的實(shí)施例1)。
為制備其中的R1和R2一起構(gòu)成二價(jià)烴基基團(tuán)L的式Ⅲ的原料哌啶，可將如按實(shí)施例7，部分a)-b)中所述而制成的1-被保護(hù)的4-氨基吡啶按如實(shí)施例7.c)中所述用ω-鹵?；u化物進(jìn)行酰化。由分子內(nèi)烷基化及最終解脫保護(hù)(如按實(shí)施例7，部分d)-e)中所述)而形成的內(nèi)酰胺方便地提供了其中的J是氧而R1和R2一起構(gòu)成聚亞甲基基團(tuán)的式Ⅲ的化合物。對于帶有鄰近于該羰基基團(tuán)的雙鍵的相應(yīng)化合物而言，如按實(shí)施例21，部分a)-b)中所述，在該哌啶氮解除保護(hù)之前，可用常規(guī)方法將此雙鍵引入按環(huán)化而形成的該內(nèi)酰胺中。解脫該哌啶氮的保護(hù)后則產(chǎn)生一種式Ⅲ的化合物，其中的J是氧而R1和R2一起構(gòu)成一種具有鄰近于該羰基的雙鍵的二價(jià)烴基基團(tuán)(如按實(shí)施例21.c中所述)。為制備其中的J是氧而R1和R2一起構(gòu)成順-亞丁-3-烯基的式Ⅲ的化合物，可通過用活化的戊二酸衍生物(如酸酐)進(jìn)行雙酰化而將1-被保護(hù)的4-氨基哌啶轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1-被保護(hù)的4-(2，6-二氧代哌啶子基)哌啶。戊二酰亞胺的部分還原提供了此相應(yīng)的1-被保護(hù)的4-(2-羥基-6-氧代哌啶子基)哌啶，酸催化脫水(如通過加熱一種含有對-甲苯磺酸的甲苯溶液)以及最終的解除該哌啶氮的保護(hù)提供了一種其中J為氧而R1和R2一起構(gòu)成順-亞丁-3-烯基的式Ⅲ的化合物。其中的J為氧而R1和R2一起構(gòu)成順，順-亞丁間二烯基的式Ⅲ的化合物可通過用常規(guī)試劑如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，或在解除該哌啶子基氮的保護(hù)之前或之后使其中的R1和R2構(gòu)成順-亞丁烯基或較佳是順-亞丁-3-烯基的式Ⅲ的化合物脫氫而制得。作為1-被保護(hù)的4-氨基哌啶的替代物，可用4-氨基吡啶來制備式Ⅲ的原料哌啶，首先是用與上述類似的方法取代該氨基基團(tuán)，然后將該吡啶環(huán)氫化以產(chǎn)生式Ⅲ的哌啶。
當(dāng)要求式Ⅲ的化合物中的J是硫時(shí)，可通過用五硫化二磷，或用Lawesson試劑，2，4-雙(甲氧苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物處理，接著再解除該哌啶氮的保護(hù)(如按實(shí)施例9，部分g)-h)中所述)而從其中的J是氧的相應(yīng)1-被保護(hù)哌啶中間體而很方便地得到。
其中J為NRn而R1和R2一起構(gòu)成二價(jià)烴基團(tuán)的式Ⅲ的化合物通?？赏ㄟ^用常規(guī)方法將該內(nèi)酰胺羰基轉(zhuǎn)變成亞銨(iminium)氯化物或乙烯基氯化物，或一種相應(yīng)的甲氧基或甲基硫衍生物，接著用式H2NRn的一種胺處理，最后解脫該哌啶氮的保護(hù)而由一種上述的1-被保護(hù)的哌啶內(nèi)酰胺衍生物來獲得。另外，其中J是NH而R1和R2一起構(gòu)成二價(jià)烴基基團(tuán)(或相應(yīng)的1-被保護(hù)的衍生物)的式Ⅲ化合物可通過用三甲基鋁影響相應(yīng)腈的分子內(nèi)環(huán)化的環(huán)化而得到。當(dāng)R1和R2形成一個(gè)聚亞甲基基團(tuán)時(shí)，可用所需的ω-鹵腈的氨基氮上使一種雙保護(hù)的4-氨基哌啶衍生物(如實(shí)施例7.a)中所述的4-叔-丁氧羰基氨基哌啶衍生物烷基化，接著用常規(guī)酸性試劑(如氯化氫)去除該氨基保護(hù)基團(tuán)而得要欲被環(huán)化的此氨基腈的鹽。當(dāng)在該二價(jià)烴基基團(tuán)中需要雙鍵時(shí)，該腈比如可按歐洲專利申請公開號529655中所述的及在其中的反應(yīng)流程3中所說明的方法以常規(guī)的方法分階段引入此雙鍵而制成。
可通過還原性烷基化引入取代基R9從式Ⅲ的哌啶得到式Ⅲa的原料哌啶，或按類似于制備式Ⅲ哌啶的方式制成該化合物。
本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員將能明了的是，如果遵循相關(guān)于該合成方法和殘基存在的適宜的條件，那么可以實(shí)現(xiàn)各種制備該原料的順序，產(chǎn)生該原料及本發(fā)明產(chǎn)物的順序是可以變更的。
本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽(后文均指“化合物”)的用途可用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究加以證實(shí)，這包括上述EPA公開如EPA428434或EPA474561中所述的及以下公開的實(shí)驗(yàn)和研究。
神經(jīng)激肽A(NKA)受體-結(jié)合測試(試驗(yàn)A)本發(fā)明化合物拮抗NKA在NK2受體上的結(jié)合的能力可以一種測試來證實(shí)，該測試通過使用有高親合性的MEL細(xì)胞膜(MELM)及選擇性NK2受體而采用表達(dá)在小鼠紅白血病(Mouse Erythroleukemia(MEL))細(xì)胞中的人NK2受體，而且它是如下進(jìn)行的。


圖1顯示了MEL細(xì)胞表達(dá)載體構(gòu)成pMEG3/hNK 2R的結(jié)構(gòu)。
圖2顯示表達(dá)載體構(gòu)成GSE1417/hNK2R的結(jié)構(gòu)。
圖3顯示人NK2受體在MELC 88細(xì)胞中的表達(dá)。
人NK2受體(hNK2R)的MEL細(xì)胞表達(dá)在小鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞中的異源蛋白表達(dá)采用了人球蛋白位置控制區(qū)(LCR)(F.Grosveld et al.，Cell(1987)51，975-985)。將此cDNA插在人β-球蛋白啟動(dòng)子和人β-球蛋白基因的第二基因內(nèi)區(qū)之間。然后將這種表達(dá)盒置于該LCR的下游并轉(zhuǎn)染λMEL細(xì)胞(M.Needham et al.，Nucl.Acids Res，(1992)20，997-1003)。通過聚合酶鏈反應(yīng)將人NK2受體cDNA(A.Graham et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun(1991)177，8-16)與人肺RNA分離，然后將DNA定序。將人NK2受體cDNA亞克隆到含有β-球蛋白啟動(dòng)子及人β-球蛋白基因的3′部份的往復(fù)性載體(pMEG3)(圖1)。人NK2受體cDNA以Eco 0109(5′端)及BamH I(3′端)限制性切割。將含內(nèi)HindⅢ位點(diǎn)及3′端Eco0109位點(diǎn)的低核苷酸銜接物-接合體連接到hNK2R cDNA片段上。頂股低聚核苷酸的序列＝5′d(GCGCAAGCTTATGGG)，而底股低聚核苷酸＝5′d(GTCCCCATAA GCTTGCGC)。用標(biāo)準(zhǔn)方法使其退火并連接到hNK2R片段上。接著與HindⅢ分裂，將所得的片段克隆入該往復(fù)載體pMEG3的聚銜接物中的HindⅢ和BamHI位點(diǎn)。結(jié)構(gòu)(pMEG3/hNK2R)用通過限制性繪圖和將cDNA/載體的5′端和3′端結(jié)合點(diǎn)定序來證實(shí)。然后這被轉(zhuǎn)變成大腸桿菌(E.coli)DH5α，質(zhì)粒DNA通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離并以限制性繪圖及DNA定序來證實(shí)。載有β-球蛋白啟動(dòng)子的ClaⅠ/ASP718盒，人NK2受體cDNA及該3′β-球蛋白基因片段被去除，并亞克隆質(zhì)粒pGSE1417中LCR的下游(圖.2)。將pMEG3/hKNK-2R結(jié)構(gòu)與claⅠ及Asp718分裂，并直接克隆入該表達(dá)載體GSE1417中的ClaⅠ和Asp718位點(diǎn)(LCR的3′)。結(jié)構(gòu)GSE1417/hNK2R(13.9Kb)為限制性繪圖所證實(shí)。大腸桿菌DH5α被轉(zhuǎn)變而重組體質(zhì)粒為限制性繪圖所證實(shí)。將MELC88細(xì)胞(A.Deisseroth et al.，Cell(1978)15，55-63)用Pvul線性化PGSE1417/人NK2受體DNA電穿孔(M.Antoniou，Methods Molecular Biology(1991)7，421-434)。就在轉(zhuǎn)染后，將細(xì)胞在培養(yǎng)基中稀釋至每mL104和105個(gè)細(xì)胞，然后將1mL等分試樣轉(zhuǎn)移到24井板的每個(gè)井中。轉(zhuǎn)染24小時(shí)后將G418加至1mg/mL的濃度以選擇穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子。在添加選擇性培養(yǎng)基7-10天后收集或匯集各個(gè)克隆以產(chǎn)生種群。圖3展示了用以分離已轉(zhuǎn)染的MEL/人NK2受體細(xì)胞系的方案。對于表達(dá)研究，在4天期間內(nèi)細(xì)胞保持以指數(shù)生長，然后將二甲基亞砜(DMSO)加至最終濃度2%(V/V)以誘發(fā)分化并由此開始表達(dá)。誘發(fā)后4天為mRNA和NKA結(jié)合分析取樣。這些結(jié)果表明克?。?高度表達(dá)hNK2R(hNK2R mRNA和特定的NKA二者結(jié)合)。將此克隆按比例增大并以每月20升的比例定期地發(fā)酵再供實(shí)驗(yàn)A使用。
由含高親合力NK2受體的MEL細(xì)胞制成的膜制品(MELM)按公開的方法(D.Aharony.et al.，Neuropeptides(1992)23，121-130)，以下列較小的改變而制成(1)將碘乙酰胺(1mM)包含在均化緩沖液中;(2)按公開方法但以較短的時(shí)間，10秒并以較低的速度(定為10)進(jìn)行一次均化;及(3)不進(jìn)行用KCl/EDTA平衡的步驟。在典型的制品中，3H-NKA(2.5mM)與MELM的結(jié)合是高度特異性的(88±4%)而且線性地決定于該蛋白的濃度，測出的有效結(jié)合低至26μg蛋白/mL。平衡競爭實(shí)驗(yàn)證明與具有KD＝1187nM，Bmax＝2229fmol/mg蛋白的高親合力，高密度受體的結(jié)合。
通過常規(guī)合成從Cambridge Research Biochemicals得到放射性配位體3H-神經(jīng)激肽A(3H-NKA)如[4，5-3H-Leu9]-NKA(典型的比活度，117Ci/mmol)而且純度大于95%。重復(fù)的HPLC分析證實(shí)該配位體在適當(dāng)儲(chǔ)存條件下(含0.2%巰基乙醇的硅烷化過的管瓶中，在氬保護(hù)下)是穩(wěn)定的。還有在此受體-結(jié)合實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)任何降解和代謝。
用一種含50mM Tris HCl(pH7.4)、5mM Mg++、100μM thiorphan，1nM H-NKA，0.02%(W∶V)BSA、30mM K+及300μM二硫蘇糖醇的培育緩沖液進(jìn)行該檢測;而且該膜蛋白的濃度保持在約0.05-0.025mg/管。用1μM NKA對非特異性結(jié)合進(jìn)行常規(guī)限定。每個(gè)管裝有如下物質(zhì)150μL培育緩沖液、20μL3H-NKA、20μL化合物，NKA或緩沖液以適宜的比例，及125μL膜懸浮液。通過添加該膜起動(dòng)此反應(yīng)。于25℃在震動(dòng)水浴中將此管培育60分鐘。以10mL冰冷的50mM Tris HCl來沖洗該管而終止此反應(yīng)，用Brandel細(xì)胞收集體系，用已在室溫下于0.01%(W∶V)聚乙亞胺中浸透至少4小時(shí)的Whatman GF/B過濾器收集此膜。將該濾器置于閃爍瓶中然后在Beckman LS6000LL閃爍計(jì)數(shù)器上讀取數(shù)據(jù)。用標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算結(jié)合常數(shù)Ki，而且Ki一般是幾次這種測定的平均數(shù)。Ki值可轉(zhuǎn)換成負(fù)對數(shù)并以-log摩爾Ki(即pKi)來表示。
在開始使用這種測試時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化合物L(fēng)-659，877測得的IC50發(fā)現(xiàn)對于3H-NKA與MELM的結(jié)合是30mM?；衔飳K2受體結(jié)合的選擇性可通過用標(biāo)準(zhǔn)測試確定其與其它受體的結(jié)合而顯示，比如，一種方法是使用組織制品中SP的氚化衍生物對NK1受體的選擇性，或一種方法是使用組織制品中NKB的氚化衍生物對NK3受體的選擇性。
豚鼠測定(試驗(yàn)B)在下述試驗(yàn)中，無論NKA或[β-ala8]-NKA(4-10)都被用作拮抗劑。所選的拮抗劑在整篇陳述中均指為AG。本發(fā)明的化合物拮抗肺組織中的AG作用的能力可用豚鼠氣管中的功能測定來證實(shí)，該測定的進(jìn)行如下。
通過對頭后部的尖銳打擊將雄性豚鼠殺死。取出氣管，修整多余的組織然后分為兩段。每段以不銹鋼箍之間的一環(huán)形而懸于用水套護(hù)著的組織浴中(37.5℃)，所述組織浴含有如下組分的生理鹽溶液(mM)NaCl，119;KCl，4.6;CaCl2，1.8;MgCl2，0.5;NaH2PO4，1;NaHCO3，25;葡萄糖，11;thiorphan，0.001;以及indomethacin，0.005;用95%O2-5%CO2連續(xù)充氣。置于每份組織上的起始張力為1g，它在添加其它藥劑之前保持整個(gè)的0.5-1.5小時(shí)的一段平衡時(shí)間。在Grass多道生理儀上借助Grass FT-03力傳感器測量收縮響應(yīng)。
以單一濃度的AG(10nM)、以30分鐘的交替期限、通過洗滌對組織進(jìn)行反復(fù)地激發(fā)，以使張力回復(fù)到基準(zhǔn)線水平。AG的收縮值在兩次激發(fā)后達(dá)到一恒定水平，然后通過在第三次或后續(xù)地暴露于該拮抗物之前15分鐘向該組織浴添加每種化合物以檢測其對AG響應(yīng)的抑制。將有化合物存在時(shí)對AG的收縮響應(yīng)與第二次AG激發(fā)(無化合物存在)所得的響應(yīng)進(jìn)行比較。當(dāng)一種化合物產(chǎn)生一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯(P＜0.05)的收縮下降時(shí)，確定抑制百分比，以第二收縮響應(yīng)為100%進(jìn)行計(jì)算。
通過計(jì)算每種被測濃度的近似離解常數(shù)(KB)來評價(jià)所選的化合物的能力，所用的計(jì)算公式為KB＝[拮抗劑]/[劑量比-1]其中劑量比＝反log[(AG-log摩爾濃度BC50(無化合物))-AG-log摩爾濃度EC50(有化合物))]。KB值可轉(zhuǎn)換成負(fù)對數(shù)并以-log摩爾濃度K8(即pKB)表達(dá)。為了這種評價(jià)，得到?jīng)]有和有化合物存在(30分鐘培育期)的AG競爭濃度-響應(yīng)曲線，所用的是成對的氣管環(huán)。AG的能力按其在每條曲線中所具有的最大響應(yīng)值的50%來確定。將EC50值換成負(fù)對數(shù)并以-log摩爾濃度EC50表達(dá)。通過以起始平衡期后添加的碳酰膽堿(30μM)所引起的收縮百分?jǐn)?shù)來表達(dá)對AG的最大響應(yīng)，從而確定對AG的最大收縮響應(yīng)。當(dāng)由一種化合物產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯的(P＜0.05)對AG的最大收縮響應(yīng)下降時(shí)，以未處理的成對組織中的碳酰膽堿收縮的百分?jǐn)?shù)為100%來計(jì)算相對的抑制百分?jǐn)?shù)。
證實(shí)本發(fā)明化合物效力的臨床研究可用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。比如，化合物預(yù)防或治療氣喘癥狀或氣喘類狀況的能力可用吸入冷空氣或致過敏物的激發(fā)及標(biāo)準(zhǔn)肺測量，如FEV1(1秒內(nèi)的強(qiáng)致呼氣量)和FVC(強(qiáng)致肺活量)的評估來說明，以統(tǒng)計(jì)分析的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分析。
一種化合物在實(shí)驗(yàn)A或?qū)嶒?yàn)B中的活性不限于氣喘，而是該實(shí)驗(yàn)提供了NKA一般拮抗的證據(jù)將是可以理解的。一般說來，本發(fā)明的被測試的化合物在實(shí)驗(yàn)A中以1μM或小得多的Ki證明了統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯的活性。比如，一般發(fā)現(xiàn)實(shí)施例4中所述的化合物的Ki為3.5nM。在實(shí)驗(yàn)B中，對于本發(fā)明的化合物而言則一般測得5或更大的pKB。比如對于實(shí)施例4中的化合物就測得7.7的pKB。應(yīng)注意的是，在實(shí)驗(yàn)A中以Ki值所測得的化合物活性和在其它測試中測得的數(shù)值，如在實(shí)驗(yàn)B中測得的pKB之間不總是有直接的相互關(guān)系。
如上述所討論的那樣，式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽具有NKA拮抗性。相應(yīng)地，它拮抗已知誘發(fā)支氣管收縮、增加微血管滲透性、血管擴(kuò)張及肥大細(xì)胞活性的NKA作用中的至少一種。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)特征是將式Ⅰ的化合物或其可藥用的鹽用于治療人或其它哺乳動(dòng)物中的一種與NKA有關(guān)的疾病，而且其拮抗作用正是所期望的，如用于治療氣喘或相關(guān)的疾病。此外，將式Ⅰ化合物或其一種鹽作為藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于新疾病模式或測定的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化，用來開發(fā)治療與NKA相關(guān)疾病的治療劑或用來其診斷上的測定，從而使本發(fā)明具有了另外的特征。
當(dāng)用于治療這類疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物一般以含有式Ⅰ化合物或其定義如上的可藥用的鹽及可藥用的稀釋劑或載休的適宜的藥用組合物施用，該組合物適于所選的特定給藥方法。這類組合物是本發(fā)明的另一特征。它可用常規(guī)方法，賦形劑及粘合劑而獲得，而且它可以是各種藥劑形式中的一種。這類形式比如包括口服給藥的片劑、膠囊、溶液或懸浮液;用于直腸給藥的栓劑;用于靜脈或肌肉內(nèi)灌輸或注射給藥的無菌溶液或懸浮液;用于吸入給藥的氣霧劑或噴霧劑溶液或懸浮液;用于吹入給藥的混有可藥用固體稀釋物，如乳糖的粉劑。
為口服給藥，最多含250mg(一般為5-100mg)式Ⅰ化合物的片劑或膠囊可被方便地使用。為吸入給藥，式Ⅰ化合物可以日劑量范圍，如，5-100mg，以單劑或分成每日2-4劑給藥于人。類似地，為靜脈或肌肉內(nèi)注射或灌輸可方便地采用最多含10%W/W(一般為0.05-5%W/W)式Ⅰ化合物的無菌溶液或懸浮液。
欲施用的式Ⅰ化合物的劑量需要根據(jù)本領(lǐng)域中已知的原則，考慮給藥方式和治療中病人癥狀的嚴(yán)重性，體重及年齡加以變化。然而，通常向溫血?jiǎng)游?如人)這樣施用式Ⅰ化合物，以使接受的劑量比如在0.01-25mg/Kg(通常是0.1-5mg/Kg)的范圍內(nèi)?？梢岳斫獾氖?，一般可用當(dāng)量的式Ⅰ化合物的可藥用鹽。
通過以下非限制性的實(shí)施例說明本發(fā)明，除另有陳述，其中(ⅰ)溫度為攝氏度(0℃);操作是在室溫或環(huán)境溫度，即在18-25℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行;
(ⅱ)有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥;用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600-4000帕斯卡;4.5-30mmHg)下，以最高為60℃的浴溫蒸發(fā)溶劑;
(ⅲ)色譜法指的是“快速色譜法”(Still的方法)，它是在Merck Kieselgel(Art 9385 from E.Merck，Darmstadt，Germany)進(jìn)行的;反相硅膠指的是十八烷基硅烷(ODS)涂覆的支撐件，顆粒直徑為32-74μ，已知的有“PREP-40-ODS”(Art 731740-100from Bodman Chemicals Aston，PA，USA);薄層色譜法(TLC)在0.25mm硅膠GHLF板(Art 21521 from Analtech，Newark，DE，USA)上進(jìn)行;
(ⅳ)一般，反應(yīng)過程以TLC追蹤，而給出的反應(yīng)時(shí)間僅為說明;
(ⅴ)熔點(diǎn)未校正而(d)指的是分解;所給的熔點(diǎn)是按上述方法制得的材料的熔點(diǎn);多晶現(xiàn)象可導(dǎo)致某些制品中物料的不同的熔點(diǎn)而分離;
(ⅵ)最終產(chǎn)物有令人滿意的核磁共振(NMR)譜，而且基本上是經(jīng)TLC提純的;
(ⅶ)給定產(chǎn)率僅用于說明，而且不必是由復(fù)雜的步驟推導(dǎo)而得出的產(chǎn)率;如果需要較多的物料則重復(fù)制備;
(ⅷ)如果給出，則NMR數(shù)據(jù)是以主要鑒定質(zhì)子的δ值的形式給出，以相對于作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，以300MHz用CDCl3作溶劑測定;對信號形狀用常規(guī)的縮寫;對于AB譜，直接觀察到的化學(xué)位移作了報(bào)導(dǎo);
(ⅸ)化學(xué)符號的意義如常，采用了SI單位及符號;
(ⅹ)減壓指的是以帕斯卡(Pa)給出的絕對壓力;升壓以單位為巴的表壓給出;
(ⅹⅰ)溶劑比以體積∶體積(V/V)給出;
(ⅹⅱ)質(zhì)譜(MS)以70電子伏特的電能，用直接暴露探針的化學(xué)電離模式運(yùn)行;通常，只報(bào)告表明母體物質(zhì)的峰。
實(shí)施例1N-[4-(4-乙酰氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺向溶于二氯甲烷(35mL)中的N-[4-(4-氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(1.5g)的溶液中加入三乙胺(0.60mL)及乙酐(0.41mL)，然后將所得溶液攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋此混合物，再將其洗滌(0.3N NaOH，水)、干燥及蒸發(fā)。將此物料溶于甲苯，再蒸發(fā)所得溶液而得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.63g);MSm/z＝476(M+1)。對C25H31Cl2N3O2·0.2C6H5CH3分析計(jì)算值C，64.07;H，6.63;N，8.49;實(shí)測值C，64.04;H，6.59;N，8.32。
中間體胺的制備如下a.1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙烷。向于己烷(2L)中的二氫吡喃(1L)和強(qiáng)酸離子交換樹脂(10.0g)的機(jī)械攪拌的溶液中用1.5小時(shí)的時(shí)間滴加2-溴乙醇(985g)。在全部添加過程中用冷水浴保持35-40℃的內(nèi)溫。在室溫下攪拌過夜后，對該反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜分離，用己烷(6L)洗脫。蒸發(fā)洗脫液而得到一種琥珀色的液體，它是經(jīng)2英寸維格羅分餾柱分餾的。將此在75-95℃間(3300-4700Pa)沸騰的物料收集并且分餾得到油狀的醚(1195.5g);bp80-90℃(2666Pa);NMR4.68(m，1)，4.01(m，1)，3.89(m，1)，3.77(m，1)，3.52(m，3)，1.75-1.50(m，6)。
b.2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁腈。向于冰/水浴中的，于四氫呋喃(4L)中的氫化鈉(218.0g 55%的油懸浮液)的溶液中于10℃加入于四氫呋喃(2L)中的3，4-二氯苯基乙腈(893.0g)，所用時(shí)間為45分鐘，然后在室溫下將所得的溶液攪拌2小時(shí)。將此混合物在冰/水浴中冷卻，然后用25分鐘滴加如純凈油狀的1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙烷(1076.0g)。于室溫下將此混合物攪拌過夜，然后將其分成4份，每份2升。每份用飽和氯化銨(3L)稀釋并用乙醚(500mL)萃取。洗滌(氯化銨水溶液)、干燥和蒸發(fā)此混合的有機(jī)層。將所得的物料經(jīng)色譜分離、用己烷∶二氯甲烷(梯度100∶0，0∶100)作洗脫液而得到油狀的腈(932g);NMR7.47(m，4)，7.20(m，2)，4.57(m，2)，4.08(m，2)，3.85(m，4)，3.54(m，3)，3.37(m，1)，2.15(m，4)，1.77(m，4)，1.56(m，8)。
c.2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁胺。向溶在95%乙醇(1.1L)和濃氫氧化銨(550mL)中的上述腈(128.3g)的溶液中加入阮內(nèi)鎳(25.0g)。在氫氣氛(3.6巴)下將此混合物放置1.5天。將此混合物經(jīng)硅藻土過濾以去除催化劑，然后蒸發(fā)所得的濾液。色譜分離所得物料，用二氯甲烷∶甲醇(梯度100∶0，95∶5)作洗脫液，結(jié)果得到油狀的胺(91g);NMR7.40(s，1)，7.38(s，1)，7.32(d，1，J＝2.1)，7.28(d，1，J＝2.0)，7.07(dd，1，J＝2.1，4.9)，7.04(dd，1，J＝2.1，4.9)，4.50(m，1)，4.43(m，1)，3.70(m，4)，3.45(m，2)，3.27(m，1)，3.17(m，1)，2.97-2.75(m，6)，2.00(m，2)，1.82-1.66(m，6)，1.53(m，8)，1.18(寬s，4);MSm/z＝318(M+1)，234[(M+1)-四氫吡喃基]。
d.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁基]-苯甲酰胺。向溶在二氯甲烷(35mL)中的上述胺(2.5g)的溶液中加入三乙胺(1.1mL)和苯甲酸酐(1.85g)，然后將所得溶液攪拌45分鐘。該混合物經(jīng)洗滌(0.2N鹽酸，1N氫氧化鈉，水)、干燥和蒸發(fā)得到此油狀的酰胺(3.3g);MSm/z＝338[(M+1)-四氫吡喃基];NMR7.63(m，4)，7.46(m，2)，7.37(m，8)，7.09(m，2)，6.22(m，2)，4.50(m，1)，4.43(m，1)，3.8(m，5)，3.63(m，1)，3.5(m，4)，3.36(m，1)，3.23(m，1)，3.11(m，2)，2.06(m，2)，1.90-1.77(m，4)，1.68(m，2)，1.51(m，8)。
e.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺。向溶于二甲亞砜(20mL)中的上述酰胺(3.38g)的溶液中加入粉狀的氫氧化鉀(1.6g)。15分鐘后，加碘甲烷(1.0mL)。1小時(shí)后，用水稀釋此混合物，再用二氯甲烷萃取。將此混合的有機(jī)萃取物干燥、蒸發(fā)而得到油狀的N-甲酰胺(3.1g)。MSm/z＝352[(M+1)-四氫吡喃基]。
f.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基苯甲酰胺。向溶在四氫呋喃(100mL)中的上述N-甲酰胺(10.5g)溶液中加入6N鹽酸(50mL)，再將所得溶液攪拌過夜。該混合物用10N氫氧化鈉中和、用水(200mL)稀釋、再用二氯甲烷萃取。將此有機(jī)層干燥、蒸發(fā)。將此所得的黃色固體懸浮于乙醚中，再過濾而得到白色固體的醇(8.4g);MSm/z＝352(M+1)。
g.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺。于-78℃向溶于二氯甲烷(60mL)中的草酰氯(2.6mL)的溶液中加入溶在二氯甲烷(30mL)中的二甲亞砜(4.2mL)，接著再加入溶在二甲亞砜(6mL)和二氯甲烷(30mL)中的上述醇(8.3g)。將所得溶液攪拌30分鐘，再加入三乙胺(16.4mL)。將此混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋、洗滌(1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液、水)、干燥及蒸發(fā)。將所得的黃色固體懸浮于乙醚中再過濾而得到白色固體的醛(6.4g);MSm/z＝350(M+1)。
h.N-[4-(4-叔-丁氧羰基氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺。向溶在甲醇(70mL)中的4-叔-丁氧羰基氨基哌啶(5.4g)的溶液中加入乙酸(1.5mL)及溶在甲醇(30mL)中的上述的醛(6.3g)。將所得的溶液攪拌2分鐘。添加溶在甲醇(10mL)中的氰基硼氫化鈉(1.7g)，再將此混合物攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和此混合物，再攪拌30分鐘，用水稀釋。用二氯甲烷萃取。干燥和蒸發(fā)此有機(jī)層而得到白色泡沫固體狀的此哌啶(6.7g);MS＝534(M+1);對C28H37Cl2N3O3·0.18CH2Cl2分析計(jì)算值C，61.56;H，6.84;N，7.64;實(shí)測值C，61.69;H，6.77;N，7.63。
i.N-[4-(4-氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺。向溶于二氯甲烷(18mL)中的上述哌啶(1.9g)的溶液中加入三氟乙酸(4.9mL)然后將所得溶液攪拌7小時(shí)。該溶液用二氯甲烷稀釋，用2.2M氫氧化鈉，接著再用碳酸氫鈉水溶液中和，再用水洗滌。干燥和蒸發(fā)有機(jī)萃取物而得到黃色油狀的該胺(1.5g);MSm/z＝434(M+1)。
用于實(shí)施例1，h.的中間體4-叔-丁氧羰基氨基哌啶按以下方法制備j.4-叔丁氧羰基氨基哌啶。向溶在四氫呋喃(275mL)中的1-芐基-4-氨基哌啶(66.2g)溶液中滴加碳酸氫二-叔-丁酯(76.0g)溶于四氫呋喃(50mL)中的溶液。攪拌4小時(shí)后，將此混合物蒸發(fā)并重溶于2L不銹鋼(Parr)反應(yīng)器中的95%的乙醇(1250mL)中。添加于95%乙醇(100ml)中的10%的鈀披碳(13.6g)再將此混合物置于45℃下的氫氣氛(3.44巴)中3小時(shí)。將所得混合物經(jīng)硅藻土/硅膠過濾再蒸發(fā)而得到此白色固體的氨基哌啶(72.5g);MSm/z＝201(M+1);NMR4.61(m，1)，3.51(m，1)，3.07(m，1)，3.03(m，1)，2.65(m，2)，1.93(m，2)，1.58(m，1)，1.45(s，9)，1.27(m，2)。
實(shí)施例2N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基乙酰氨基)-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺。
向裝有氫化鈉(0.16g 60%的用己烷洗過的油懸浮液)的燒瓶中加入溶于四氫呋喃(1.6mL)中的N-[4-(4-乙酰氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(0.40g)，再加碘乙烷(0.34mL)。攪拌過夜后，將該混合物用水急冷再用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)萃取。將此混合有機(jī)萃取物洗滌(鹽水)、干燥和蒸發(fā)。將所得物料經(jīng)色譜分離，以二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，從乙醚中蒸發(fā)后得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.32g);MSm/z＝504(M+1)。對C27H35Cl2N3O2·0.11CH2Cl2分析計(jì)算值C，63.36;H，6.91;N，8.17;實(shí)測值C，63.19;H，6.94;N，8.17。
實(shí)施例3N-[4-[4-(N-丁基乙酰氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺氫氯化物。
除了用碘丁烷取代碘乙烷和用二氯甲烷代替乙醚/乙酸乙酯萃取外，用類似于實(shí)施例2中所述的方法制備N-[4-[4-(N-丁基乙酰氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺。將此粗料溶于甲醇氯化氫中，然后濃縮此所得的溶液而得到標(biāo)題化合物;MSm/z＝532(M+1)。對C29H39Cl2N3O2·2.5HCl分析計(jì)算值C，55.84;H，6.71;N，6.74;實(shí)測值C，55.71;H，6.91;N，6.62。
實(shí)施例4N-[4-[4-(N-環(huán)己基乙酰氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺將N-[4-(4-環(huán)己基氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺溶于二氯甲烷(4.0ml)中，再加入三乙胺(1.0ml)和乙酐(0.65ml)。在攪拌2小時(shí)后，將該混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥、并蒸發(fā)。將所得物質(zhì)作色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫液，產(chǎn)出標(biāo)題化合物(0.60g)，呈白色固體。
MSm/z＝558(M+1)。對C31H41Cl2N3O2·0.6CH2Cl2分析計(jì)算值C，62.26;H，6.98;N，6.89。
實(shí)測C，62.15;H，6.99;N，7.30。
中間物胺制備如下a.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氧代哌啶子基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺。在0℃向1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.28ml)溶于甲醇(5ml)的溶液中加入乙酸(0.57ml)和在實(shí)施例1.g中所述的醛(2.8g)溶在甲醇的(20ml)溶液，將所得溶液攪拌10分鐘。加入氰基氫硼化鈉(0.67g)溶于甲醇(5ml)的溶液，于室溫將該混合物攪拌3天。將該混合物用0.05M氫氧化鈉稀釋并用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)萃取物被洗滌(鹽水)、干燥并蒸發(fā)。所得物質(zhì)溶于三氟乙酸(25ml)中，加入水(2ml)，將該溶液于60℃加熱90分鐘。用氫氧化鈉稀釋水溶液中和該混合物并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)得到酮(2.6g)，呈白色泡沫狀固體;MSm/z＝433(M+1)。
b，N-[4-(4-環(huán)己基氨基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]-N-甲基苯甲酰胺。于0℃向環(huán)己胺(0.20ml)溶于乙醇(1ml)的溶液中加乙酸(0.10ml)和上述酮(0.60g)溶于甲醇的(2ml)的溶液。攪拌該所得溶液5分鐘，并加入氰基氫硼化鈉(0.11g)溶于甲醇(2ml)的溶液。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜，蒸發(fā)溶劑則得到此胺。
實(shí)施例5N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-己基乙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
向N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-己基氨基哌啶子基)-丁基]-N-甲基苯甲酰胺溶于二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.39ml)和乙酐(0.39ml)。攪拌2小時(shí)后，該混合物用1N氫氧化鈉稀釋并用二氯甲烷萃取。將混合的有機(jī)萃取物洗滌(鹽水)、干燥和蒸發(fā)。將所得物質(zhì)色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫液，由甲醇氯化氫中蒸發(fā)后則得到標(biāo)題化合物(0.210g)，呈白色固體，MSm/z＝560(M+1)。對C31H43Cl2N3O2·1.5HCl分析計(jì)算值C，60.51;H，7.28;N，6.82;實(shí)測值C，60.50;H，7.38;N，6.85。
中間物胺的制備如下a.N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-己基氨基哌啶子基)-丁基-N-甲基苯甲酰胺。在0℃向己胺(0.92ml)溶于甲醇(2ml)的溶液中加入乙酸(0.40ml)和溶于甲醇(5ml)中的實(shí)施例4.a中所述的酮(0.60g)，將所得溶液攪拌5分鐘。加入氰基氫硼化鈉(0.18g)溶于甲醇(2ml)的溶液，于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。該混合物用1N氫氧化鈉(100ml)稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物洗滌(鹽水)并蒸發(fā)則產(chǎn)出此胺，它可直接使用。
實(shí)施例6N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺。
于0℃向裝有甲醇(0.5ml)的燒瓶中加入乙酰氯(0.085ml)，將所得溶液攪拌20分鐘。加入4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶(0.327g)溶于甲醇(1ml)的溶液，隨后加入N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(0.350g)溶于甲醇(2.5ml)的溶液，15分鐘之后，加入氰基氫硼化鈉(0.038g)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)萃取物經(jīng)洗滌(水)、干燥并蒸發(fā)。將所得物質(zhì)作色譜分析，用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)作洗脫液，則產(chǎn)出標(biāo)題化合物(0.253g)，呈白色固體;MSm/z＝552(M+1)。對C31H35Cl2N3O2·0.8H2O分析計(jì)算值C，65.67;H，6.51;N，7.41;實(shí)測值C，65.76;H，6.37;N，7.48。
中間體4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶的制備如下a.8-芐氧羰基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。向1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(45.9g)熔于二氯甲烷(600ml)的溶液中分批加入N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺(81.5g)。在攪拌2小時(shí)后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液急冷，并攪拌過夜，以呈現(xiàn)為雙相混合物。用水(1L)稀釋該混合物，將二氯甲烷層干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出8-芐氧羰基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(86.0g)，呈無色油狀，MSm/z＝278(M+1);NMR7.35(m，5)，5.13(s，2)，3.96(s，4)，3.59(m，4)，1.67(m，4)。
b.1-芐氧羰基-4-哌啶酮。向8-芐氧羰基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(85g)溶于四氫呋喃(500ml)的溶液中加入濃鹽酸(100ml)溶于水(200ml)的溶液，將所得溶液攪拌4天。將混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物洗滌(飽和碳酸氫鈉水溶液)、干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出此酮(68.0g)，呈油狀，MSm/z＝234(M+1)，NMR7.37(m，5)，5.18(s，2)，3.80(m，4)，2.46(m，4)。
c.4-苯胺基-1-芐氧羰基哌啶。于0℃向盛有甲醇(40ml)的燒瓶中加入乙酰氯(12.2ml)，將所得溶液攪拌20分鐘。隨后向該混合物中順序加入苯胺(48g)溶于甲醇(214ml)的溶液，1-芐氧羰基-4-哌啶酮(20g)，以及氰基氫硼化鈉(3.28g)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。該混合的有機(jī)萃取物經(jīng)洗滌(飽和碳酸氫鈉水溶液、水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液，和水)，干燥、并蒸發(fā)以產(chǎn)出此苯胺基哌啶(19.0g)，呈褐色油狀;MSm/z＝311(M+1);NMR7.37(m，5)，7.19(m，2)，6.72(m，1)，6.61(m，2)，5.15(s，2)，4.12(m，2)，3.59(m，1)，3.47(m，1)，3.03(m，2)，2.07(m，2)，1.36(m，2)。
d.1-芐氧羰基-4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶。向1-芐氧羰基-4-苯胺基哌啶(5.0g)溶于氯仿(75ml)的溶液中加入乙酸酐(2.7ml)和三乙胺(3.1ml)，于室溫?cái)嚢柙撍萌芤哼^夜，然后回流8小時(shí)。該混合物經(jīng)洗滌(1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水)，干燥，并蒸發(fā)則產(chǎn)出此N-乙酰苯胺(6.5g)，呈不純黃色油狀，MSm/z＝353(M+1)。
e.4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶。在氫氣氛(1.01巴)下，將1-芐氧羰基-4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶(6.5g)和碳披20%氫氧化鈀(1.0g)溶于乙醇(100ml)的溶液攪拌過夜。通過硅藻土過濾該混合物，將濾液蒸發(fā)。將所得油狀物溶于二氯甲烷中并用1N鹽酸萃取。用2N氫氧化鈉堿化該分離的酸性水相，并用二氯甲烷萃取。將混合的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出此N-乙酰苯胺，呈白色固體(1.5g);MSm/z＝219(M+1);NMR7.40(m，3)，7.08(m，2)，4.72(m，1)，3.58(m，1)，3.06(m，2)，2.71(m，2)，1.75(m，5)，1.29(m，2)。
實(shí)施例7N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
將N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(870mg)溶于甲醇(2.4ml)的溶液加到4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶(0.460g)和乙酸(0.16ml)溶于甲醇(2.4ml)的溶液中。5分鐘后，以單份加入氰基氫硼化鈉(0.173g)溶于甲醇(2.4ml)的溶液中。在攪拌3小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋此反應(yīng)混合物，攪拌30分鐘，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥、蒸發(fā)、并色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作為洗脫液。將所得物質(zhì)溶于二氯甲烷中，與乙醚的氯化氫一起以鹽酸鹽沉淀出來，將其蒸發(fā)，并置于高真空下過夜，則產(chǎn)出標(biāo)題化合物(1.0g)，呈白色固體，MSm/z＝502(M+1)。對C27H33CL2N3O2·1.5HCl分析計(jì)算值C，58.20;H，6.24;N，7.54;實(shí)測值C，58.18;H，6.27;N，7.44。
中間體4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶的制備如下a.1-芐氧羰基-4-叔-丁氧羰基氨基哌啶。向N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺(58.5g)溶于二氯甲烷(300ml)的溶液中順序地加入三乙胺(36.0ml)和4-叔-丁氧羰基氨基哌啶(由實(shí)施例1，j制得)(47.0g)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物洗滌(0.1N鹽酸，稀碳酸氫鈉水溶液)，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出油狀物。加入乙醚產(chǎn)生沉淀，將其過濾則產(chǎn)出1-芐氧羰基-4-叔-丁氧羰基氨基哌啶(75g)，呈白色固體，NMR7.35(m，5)，5.12(s，2)，4.53(1，m)，4.10(m，2)，3.60(m，1)，2.92(m，2)，1.92(m，2)，1.44(s，9)，1.31(m，2)。
b.4-氨基-1-芐氧羰基哌啶。向上述哌啶(55.0g)溶于二氯甲烷(300ml)的溶液中加入三氟乙酸(90ml)，這是在20分鐘內(nèi)以10ml遞增量的形式加入的。攪拌4小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用水(1L)稀釋并用二氯甲烷萃取。將水液相用1.0N氫氧化鈉堿化(直至pH10)并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出此胺，呈油狀，它緩慢固化成白色固體(36.5g)，NMR7.36(m，5)，5.12(s，2)，4.12(m，2)，2.83(m，3)，1.80(m，2)，1.51(m，2)，1.25(m，2)。
c.1-芐氧羰基-4-(4-氯丁酰氨基)哌啶。將4-氯丁酰氯(1.5ml)加到冷至0℃的上述胺(2.5g)和吡啶(1.8ml)溶于二氯甲烷(35ml)的溶液中。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用0.1N氫氧化鈉稀釋該反應(yīng)混合物，并攪拌過夜。將分離的二氯甲烷層洗滌(1.0N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液)，干燥，蒸發(fā)，經(jīng)從乙醚中沉淀并過濾則產(chǎn)出此酰胺，呈白色固體(3.0g)，MSm/z＝303(M+1-HCl)，NMR7.35(m，5)，5.59(d，1，J＝7.7)，5.12(s，2)，4.13(m，2)，3.95(m，1)，3.60(m，2)，2.93(m，2)，2.34(m，2)，2.10(m，2)，1.92(m，2)，1.32(m，2)。
d.1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶。將上述酰胺(2.9g)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液經(jīng)管加到氫化鈉(0.412g)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液中。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用水驟冷，濃縮、用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將混合有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)。將所得物質(zhì)色譜分析，用乙酸乙酯∶甲醇(梯度100∶0，90∶10)作為洗脫液，則產(chǎn)出此吡咯烷，呈油狀物(2.5g);MSm/z＝303(M+1);NMR7.36(m，5)，5.13(s，2)，4.30(m，2)，4.15(m，1)，3.31(m，2)，2.86(m，2)，2.40(m，2)，2.01(m，2)，1.65(m，4)。
e.4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶。在氫氣氛(1巴)下，將上述吡咯烷(0.970g)和碳披20%氫氧化鈀(0.100g)溶于乙醇(15ml)的溶液攪拌5小時(shí)。通過硅藻土將反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)則產(chǎn)出4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶(0.50g)，呈吸濕的半固體;MSm/z＝169(M+1);NMR(CD3OD)4.08(m，1)，3.37(m，2)，3.16(m，2)，3.02(m，1)，2.73(m，2)，2.40(m，2)，2.01(m，2)，1.66(m，4)。
實(shí)施例8N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
除了用4-(2-氧代哌啶子基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，可獲得該標(biāo)題化合物，呈白色固體;MSm/z＝516(M+1)。對C28H35Cl2N3O2·2.20HCl 分析計(jì)算C，56.36;H，6.28;N，7.04;實(shí)測C，56.37;H，6.43;N，6.94。
中間體4-(2-氧代哌啶子基)哌啶的制備如下a.1-芐氧羰基-4-(5-氯戊酰氨基)哌啶。在0℃將5-氯戊酰氯(1.8ml)加入到4-氨基-1-芐氧羰基哌啶(3.0g)和吡啶(2.2ml)溶于二氯甲烷(40ml)的溶液中。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，洗滌(水，硫酸銅(Ⅱ)水溶液、和水)，干燥，蒸發(fā)，懸浮在乙醚中，過濾則產(chǎn)出此酰胺(3.7g)，呈白色固體;MSm/z＝353(M+1)，317(M+1-HCl);NMR7.35(m，5)，5.43(d，1，J＝7.7)，5.12(s，2)，4.13(m，2)，3.93(m，1)，3.54(m，2)，2.92(m，2)，2.18(m，2)，1.92(m，2)，1.78(m，4)，1.29(m，2)。
b.1-芐氧羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。使用類似于實(shí)施例7、d的步驟，除了用1-芐氧羰基-4-(5-氯戊酰氨基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(4-氯丁酰氨基)哌啶外，可獲得1-芐氧羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶，呈油狀物;MSm/z＝317(M+1);NMR7.36(m，5)，5.13(s，2)，4.71(m，1)，4.26(m，2)，3.13(m，2)，2.89(m，2)，2.41(m，2)，1.76(m，4)，1.61(m，4)。
c.4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。使用類似于實(shí)施例7.e中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷基)哌啶，可獲得4-(2-氧代哌啶子基)哌啶，呈白色固體;MSm/z＝183(M+1);NMR(CD3OD)4.48(m，1)，3.27(m，2)，3.12(m，2)，2.68(m，2)，2.36(m，2)，1.83-1.58(m，8)。
實(shí)施例9(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似于實(shí)施例7所述的步驟，但用4-(2-硫代哌啶子基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶和用(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺代替N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺，可獲得標(biāo)題鹽酸化物，呈白色固體;MSm/z＝532(M+1);對C28H35Cl2N3OS·1.4 HCl 分析計(jì)算值C，57.62;H，6.29;N，7.20;實(shí)測值C，57.64;H，6.55;N，6.93。
中間體(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺的制備如下a.2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺。向經(jīng)機(jī)械攪拌的2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃)-2-基氧基)丁胺(550g)溶于甲醇(3.3L)的溶液中加一份6.0N鹽酸(352ml)，使其稍微放熱。在攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物用水稀釋到3L體積。用乙醚萃取該溶液(2次，每次500ml)，用氫氧化鈉片(100g)堿化，并用乙酸乙酯萃取(4次，每次500ml)。該合并的乙酸乙酯萃取物經(jīng)洗滌(800ml飽和氯化鈉)、干燥、并蒸發(fā)則產(chǎn)生此醇，呈琥珀油狀(367g)，它在高真空下固化;NMR7.39(d，1，J＝8.2)，7.28(d，1，J＝2.0)，7.04(dd，1，J＝8.2，2.0)，3.65(m，1)，3.50(m，1)，2.90(m，2)，2.71(m，1)，2.25(m，2)，1.86(m，2)。
b.(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺。在回流下向經(jīng)機(jī)械攪拌的D-酒石酸(222g)溶于甲醇(4L)的溶液中一批地加入上述醇(342g)溶于熱甲醇(2L)的溶液，隨后加入另外的甲醇(1L)。將該混合物加熱至回流。在到達(dá)沸點(diǎn)之前開始形成晶體?；亓?.5小時(shí)后，將該溶液逐步冷至室溫并攪拌3天。通過吸濾收集第一次收得的酒石酸鹽，并在60℃的真空烘箱中干燥則得到此產(chǎn)物(232g)。將該物質(zhì)溶于沸騰的甲醇(13.5L)中，保持回流1小時(shí)使1L的甲醇蒸發(fā)掉。將該混合物逐步冷至室溫并攪拌4天。通過吸濾收集第一次收得的晶體并干燥，則產(chǎn)出一種固體(178.8g)。將該甲醇濾液蒸發(fā)至約3L體積。將所得懸浮體加熱到回流以產(chǎn)出清澈的溶液，將其伴隨攪拌緩冷至室溫。收集第二次收得的晶體(43.8g)。將合并的已拆分了的氨基醇酒石酸鹽(222.6g)收得物溶于1.0N氫氧化鈉(1.5L)中并用二氯甲烷萃取(4次，500ml)。將該合并的有機(jī)萃取物洗滌(鹽水)、干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出旋光純的醇(135.4g)，呈灰白固體，mp 80-2℃;MSm/z＝324(M+1);NMR(CD3OD)7.47(d，1，J＝8.3)，7.42(d，1，J＝2.1)，7.17(dd，1，J＝8.2，2.1)，3.47(m，1)，3.34(m，1)，2.83(m，3)，1.92(m，1)，1.74(m，1)。
c.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]氨基甲酸乙酯。用20分鐘將氯甲酸乙酯(25.5g)滴加到經(jīng)機(jī)械攪拌的上述醇(50.0g)和三乙胺(24.9g)溶于二氯甲烷(600ml)的溶液中。在滴加時(shí)將內(nèi)部溫度保持在-20～-25℃。用4小時(shí)將該反應(yīng)混合物緩暖至室溫，并且洗滌(1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液)。將分離的二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出此氨基甲酸酯，呈黃色油狀物(65.3g)。MSm/z＝306(M+1);NMR(CD3OD)7.44(d，1，J＝8.3)，7.38(d，1，J＝2.1)，7.15(dd，1，J＝8.3，2.1)，3.99(q，2，J＝7.1)，3.45(m，1)，3.29(m，3)，2.97(m，1)，1.92(m，1)，1.75(m，1)，1.16(t，3，J＝7.1)。
d.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁基]甲胺。用30分鐘將上述氨基甲酸酯(65.3g)溶于四氫呋喃(500ml)的溶液滴加到經(jīng)機(jī)械攪拌的氫化鋁鋰(16.0g)在四氫呋喃(200ml)中的懸浮體中。在滴加期間，內(nèi)部溫度升至45℃。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)，冷至室溫并攪拌過夜。將該混合物在冰浴中冷卻，并用45分鐘滴加飽和硫酸鈉水溶液(50ml)。再攪拌1小時(shí)后，加入固體無水硫酸鈉(50g)。在攪拌30分鐘后，用硅藻土過濾該混合物，將濾液蒸發(fā)則產(chǎn)出此胺(52.9g)，呈黃色油狀;MSm/z＝248(M+1);NMR7.37(d，1，J＝8.2)，7.27(d，1，J＝2.0)，7.01(dd，1，J＝8.2，2.1)，3.69(m，1)，3.53(m，1)，3.40(m，2)，2.76(m，3)，2.45(m，3)，1.89(m，2)。
e.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁基]-N-甲基苯甲酰胺。將苯甲酰氯(31.5g)溶于二氯甲烷(200ml)的溶液用45分鐘滴加到經(jīng)機(jī)械攪拌的上述胺(52.9g)和三乙胺(54.0g)溶于二氯甲烷(1L)的溶液中。在滴加過程中使用冰浴以保持內(nèi)部溫度在5-8℃。于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，并洗滌(1N鹽酸，鹽水)。將分離的二氯甲烷層蒸發(fā)則產(chǎn)出黃色油狀物，將其色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度100∶0，95∶5)作洗脫液，則產(chǎn)出此苯甲酰胺(65.6g)，呈白色固體，mp123-5℃;MSm/z＝352(M+1)，[α]D＝-18.3°(C＝2.46，CH3OH)。
f.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺。將上述苯甲酰胺(12.9g)溶于二氯甲烷(150ml)的溶液經(jīng)套管加到1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(18.6g)和叔丁醇(4.5ml)溶于二氯甲烷(150ml)的溶液中。在攪拌5分鐘后，用乙醚(600ml)以及碳酸氫鈉(19.7g)和硫代硫酸鈉五水合物(64.5g)溶于水(825ml)的溶液稀釋該反應(yīng)混合物。激烈攪拌該兩相體系直至兩層均清澈(約30分鐘)。該分離的有機(jī)層經(jīng)洗滌(飽和碳酸氫鈉水溶液)、干燥并蒸發(fā)。將此粗料進(jìn)行色譜分析，用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)作洗脫液，再由乙醚中沉淀和過濾后，則產(chǎn)出此醛、呈白色固體(9.7g);MSm/z＝350(M+1)。
中間體4-(2-硫代哌啶子基)哌啶的制備如下g.1-芐氧羰基-4-(2-硫代哌啶子基)哌啶。將1-芐氧羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(3.1g)溶于四氫呋喃(10ml)的溶液經(jīng)管加到2，4-雙(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiaphosphe tane(2.0g)于四氫呋喃(40ml)中的懸浮液中。5分鐘內(nèi)可得清澈的溶液。攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并色譜分析，用二氯甲烷∶乙醚(梯度90∶10，83∶17)作為洗脫液，產(chǎn)出此硫代化合物(2.9g)，呈粘油狀;MSm/z＝333(M+1);NMR7.35(m，5)，5.79(m，1)，5.14(s，2)，4.32(m，2)，3.27(m，2)，3.04(m，2)，2.92(m，2)，1.82(m，4)，1.72(m，2)，1.61(m，2)。
h.4-(2-硫代哌啶子基)哌啶。于0℃將三氟甲磺酸(3.4ml)滴加到上述哌啶(2.4g)和苯甲醚(2.5ml)溶于二氯甲烷(40ml)的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，加入固體碳酸鉀/硫酸鈉以產(chǎn)出固體物質(zhì)。通過過濾收集該固體，再將其懸浮在二氯甲烷和甲醇的混合物液中，再過濾。將濾液蒸發(fā)則產(chǎn)出非晶固體，該固體經(jīng)過弱堿離子交換樹脂柱，隨后經(jīng)過反相硅膠柱，每次都用甲醇作為洗脫液。將所得物質(zhì)溶于二氯甲烷中，過濾去除未溶的白色固體。將濾液蒸發(fā)并色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度95∶5，90∶10)作洗脫液，則產(chǎn)出此哌啶(0.930g)，呈白色的非晶固體;MSm/z＝199(M+1);NMR(CD3OD)5.79(m，1)，3.50(m，2)，3.41(m，2)，3.31(m，1)，3.12(m，2)，2.98(m，2)，2.09-1.84(m，6)，1.72(m，2)。
實(shí)施例10N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-N-甲基乙酰氨基)哌啶子基]丁基-N-甲基苯甲酰胺。
使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，但使用4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶并省去醚的氯化氫處理，可獲得標(biāo)題化合物，呈白色固體，MSm/z＝490(M+1)。對C26H33Cl2N3O2·0.50H2O 分析計(jì)算值C，62.52;H，6.86;N，8.41;實(shí)測值C，62.56;H，6.50;N，8.70。
中間體4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶的制備如下a.4-乙酰氨基-1-芐氧羰基哌啶。將乙酐(4.4ml)加到4-氨基-1-芐氧羰基-哌啶(10g)和三乙胺(6.5ml)溶于二氯甲烷(200ml)的溶液中。在攪拌過夜后，該反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌(1.0N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液，水)，干燥，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃的溶液和1.0N氫氧化鈉(以去除過量的酸酐)攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)成含水混合物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出灰白固體。將該物質(zhì)懸浮在乙醚中，并過濾則產(chǎn)出此乙酰胺(10.3g)，呈白色固體;MSm/z＝277(M+1)，233[(M+1)-乙?；鵠;NMR7.34(m，5)，5.51(d，1，J＝7.2)，5.11(s，2)，4.12(m，2)，3.92(m，1)，2.91(m，2)，1.96(s，3)，1.91(m，2)，1.29(m，2)。
b.1-芐氧羰基-4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶。向氫化鈉(500mg，97%)于二甲基甲酰胺(25ml)中的懸浮液中加入上述的乙酰胺(2.3g)。15分鐘后，滴加碘甲烷(1.0ml)。攪拌3小時(shí)后，用水將此反應(yīng)混合物較緩地急冷，用水(1.5L)稀釋，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出標(biāo)題化合物(2.3g)，呈粘油狀;MSm/z＝291(M+1)，247[(M+1)-乙?；鵠。
c.4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例7.e中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷基-1-基)哌啶，可得到4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶，呈油狀物;MSm/z＝157(M+1);NMR(CD3OD)約1.3∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，4.46(m，0.56)，3.79(m，0.44)，3.10(m，2)，2.91(s，1.68)，2.80(s，1.32)，2.67(m，2)，2.14(s，1.32)，2.09(s，1.68)，1.74-1.54(m，4)。
實(shí)施例11N-[4-[4-(N-烯丙基乙酰氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，但用4-(N-烯丙基乙酰氨基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可獲得標(biāo)題化合物，呈白色固體，MSm/z＝516(M+1)，對C28H35Cl2N3O2·2.0 HCl 分析計(jì)算值C，57.06;H，6.33;N，7.13;實(shí)測值C，56.91;H，6.31;N，7.13。
中間體4-(N-烯丙基乙酰氨基)哌啶的制備如下a.4-(N-烯丙基乙酰氨基)-1-芐氧羰基哌啶。使用類似于實(shí)施例7.b所述的步驟，但用烯丙基溴代替碘甲烷，可獲得4-(N-烯丙基乙酰氨基)-1-芐氧羰基哌啶，呈油狀物;MSm/z＝317(M+1)，273[(M+1)-乙?；鵠;NMR(CDCl3/CF3COOH)7.36(m，5)，5.76(m，1)，5.36(m，1)，5.23(m，1)，5.16(s，2)，4.65(m，1)，4.30(m，2)，3.99(m，2)，2.92(m，2)，2，30(s，3)，1.78(m，2)，1.66(m，2)。
b.4-(N-烯丙基乙酰氨基)哌啶。于0℃將碘三甲硅烷(2.7ml)滴加到4-(N-烯丙基乙酰氨基)-1-芐氧羰基哌啶(1.5g)溶于乙腈(30ml)的溶液中。攪拌20分鐘后，將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)，溶于1.0N鹽酸中，并用二氯甲烷(棄去)萃取。用1.0N氫氧化鈉堿化該酸性含水層并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出標(biāo)題化合物(0.72g)，呈油狀;MSm/z＝183(M+1);NMR(CD3OD)約2∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，5.88(m，1)，5.27-5.07(m，2)，4.44(m，0.7)，3.98(m，2.3)，3.24(m，1.7)，2.99(m，0.3)，2.83(m，1.7)，2.58(m，0.3)，2.19(m，0.9)，2.09(m，2.1)，1.87-1.67(m，4)。
實(shí)施例12N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-丙基乙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，但用4-(N-丙基乙酰氨基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，則可獲得標(biāo)題化合物，呈白色固體;MSm/z＝518(M+1)。對C28H37Cl2N3O2·1.9HCl分析，計(jì)算值C，57.21;H，6.67;N，7.15;實(shí)測值C，57.25;H，6.97;N，6.94。
中間體4-(N-丙基乙酰氨基)哌啶的制備如下a.4-(N-丙基乙?；?哌啶。使用類似于實(shí)施例7.e中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-烯丙基乙酰氨基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，則可獲得4-(N-丙基乙酰氨基)哌啶，呈油狀;MSm/z＝185(M+1);NMR約2∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，4.45(m，0.65)，3.57(0.35)，3.15(m，4)，2.69(m，2)，2.26(m，1)，2.13(s，1.05)，2.11(s，1.95)，1.74-1.51(m，6)，0.90(m，3)。
實(shí)施例13N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，但用4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，則可獲得標(biāo)題化合物，呈白色固體;MSm/z＝518(M+1)，對C28H37Cl2N3O2·2.8Hcl 分析計(jì)算值C，54.19;H，6.46;N，6.77;實(shí)測值C，54.29，H，6.74;N，6.39。
中間體4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶的制備如下a.1-芐氧羰基-4-(異丙基氨基)哌啶。將1-芐氧羰基-4-氧代哌啶(2.0g)溶于甲醇(5ml)的溶液加到異丙胺(1.5ml)和乙酸(1.0ml)溶于甲醇(30ml)的溶液中。10分鐘后，以單份加入氰基硼氫化鈉(1.1g)溶于甲醇(3ml)的溶液。在攪拌過夜后，用碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應(yīng)混合物，攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物濃縮并溶于1.0N鹽酸中。將該酸性水溶液用二氯甲烷(棄去)萃取，用1.0氫氧化鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出標(biāo)題化合物(1.0g)，呈油狀;MSm/z＝277(M+1);NMR(CDCl3/CF3COOH)7.34(m，5)，5.16(s，2)，4.35(m，2)，3.60(m，1)，3.46(m，1)，2.92(m，2)，2.08(m，2)，1.65(m，2)，1.38(d，6，J＝6.5)。
b.1-芐氧羰基-4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例10.a中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-異丙氨基)哌啶代替4-氨基-1-芐氧羰基哌啶，經(jīng)色譜分析后可獲得標(biāo)題化合物，呈油狀，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，96∶4)作洗脫液;MSm/z＝319(M+2);NMR(CDCl3/CF3COOH)約1.6∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，7.35(m，5)，5.17(m，2)，4.34(m，2)，4.17(m，0.6)，3.91(m，0.4)，3.83-3.50(m，1)，2.90(m，2)，2.45(m，4)，1.87(m，2)，1.62(m，1)，1.41(d，2，4，J＝6.8)，1.36(d，3，6，J＝6.7)。
c.4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例7.e中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可獲得呈油狀的4-(N-異丙基乙酰氨基)哌啶;MSm/z＝185(M+1);NMR約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，3.93(m，0.5)，3.50(m，0.5)，3.15(m，2)，2.63(m，2)，2.48(m，1)，2.10(m，4)，1.70(m，2)，1.48(m，1)，1.37(d，3，J＝6.8)，1.22(d，3，J＝6.8)。
實(shí)施例14N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似實(shí)施例7中所述的步驟，但用4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可得到呈白色固體的標(biāo)題化合物;MSm/z＝518(M+1)。對C28H37Cl2N3O2·1.6HCl 分析計(jì)算值C，58.30;H，6.74;N，7.28;實(shí)測值C，58.23;H，6.73;N，7.17。
中間體4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶的制備如下a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基-N-叔-丁氧羰基氨基)哌啶。向氫化鈉(4.0g)于二甲基甲酰胺(100ml)中的懸浮液中加入1-芐氧羰基-4-叔-丁氧羰基氨基哌啶(46.7g)溶于二甲基甲酰胺(50ml)的溶液。20分鐘后，用2小時(shí)緩慢地滴加碘乙烷(22.0ml)。攪拌過夜后，用水將反應(yīng)混合物稍緩地驟冷，用水(1.5L)稀釋，用二氯甲烷萃取(3次，100ml)。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出呈油狀的標(biāo)題化合物(50.6g);MSm/z＝263[(M+1)-叔-丁氧羰基]。
b.1-芐氧羰基-4-(乙氨基)哌啶。將三氟乙酸(108ml)加入到上述哌啶(50.6g)溶于二氯甲烷(200ml)的溶液中，結(jié)果導(dǎo)致強(qiáng)烈的氣體放出。在攪拌3小時(shí)后，該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，溶于稀鹽酸水溶液，并用乙酸乙酯(棄去)萃取。用1.0N氫氧化鈉堿化該酸性水溶液層直至pH為10，并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)萃取物干燥、蒸發(fā)并蒸餾(178-179℃，8.7Pa)則產(chǎn)出無色油狀的標(biāo)題化合物(30.0g);MSm/z＝263(M+1);NMR(CD3OD/CF3COOH)7.35(m，5)，5.13(s，2)，4.27(m，2)，3.32(m，1)，3.10(q，2，J＝7.3)，2.91(m，2)，2.09(m，2)，1.49(m，2)，1.31(t，3，J＝7.3)。
c.1-芐氧羰基-4-(乙基丙酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例10.a中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4(N-乙氨基)哌啶代替4-氨基-1-芐氧羰基哌啶和用丙酐代替乙酐，可得到油狀的標(biāo)題化合物;MSm/z＝319(M+1)，NMR約1.5∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，7.36(m，5)，5.13(m，2)，4.59(m，0.58)，4.28(m，2)，3.74(m，0.42)，3.22(m，2)，2.84(m，2)，2.34(m，2)，1.64(m，4)，1.13(m，6)。
d.4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例7.e.中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可獲得油狀的4-(N-乙基丙酰氨基)哌啶;MSm/z＝185(M+1);NMR(CD3OD)約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，4.34(m，0.47)，3.79(m，0.53)，3.32(m，2)，3.09(m，2)，2.63(m，2)，2.40(m，2)，1.68(m，4)，1.22-1.08(m，6)。
實(shí)施例15-20使用類似于實(shí)施例7中所述的方法，但用所必需的哌啶代替其中的所用的4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可制備通式Ⅰ的下列化合物。
實(shí)施例15N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基丁酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物，MSm/z＝532(M+1)，對C29H39Cl2N3O2·1.3 HCl分析，計(jì)算值C，60.06;H，7.00;N，7.24;實(shí)測值C，60.11;H，7.07;N，6.97。
實(shí)施例16N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基異丁酰氨基)哌啶子基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物，MSm/z＝532(M+1)，對C29H39Cl2N3O2·1.35 HCl 分析，計(jì)算值C，59.87;H，6.99;N，7.22;實(shí)測值C，59.90;H，7.03;N，7.37。
實(shí)施例17N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基三氟乙酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物;MSm/z＝558(M+1)，對C27H32Cl2F3N3O2·1.75HCl分析，計(jì)算值C，52.11;H，5.47;N，6.75;實(shí)測值C，52.08;H，5.59;N，7.13。
實(shí)施例18N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基-N′-甲脲基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物，MSm/z＝519(M+1)，對C27H36Cl2N4O2·0.7H2O的分析，計(jì)算值C，60.94;H，7.08;N，10.53;實(shí)測值C，60.93;H，6.84;N，10.95。
實(shí)施例19N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基-N′，N′-二甲脲基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物，MSm/z＝533(M+1)，對C28H38Cl2N4O2·1.45 HCl 分析，計(jì)算值C，57.35;H，6.78;N，9.55;實(shí)測值C，57.35;H，6.73;N，9.52。
實(shí)施例20N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙基甲酰氨基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物，MSm/z＝490(M+1)，對C26H33Cl2N3O2·2.0HCl分析，計(jì)算值C，55.43;H，6.26;N，7.46;實(shí)測值C，55.53，H，6.17;N，7.78。
實(shí)施例15-20中所用的原料哌啶制備如下。
實(shí)施例15.a.-20.a.
實(shí)施例15.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基丁酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例10.a.中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶代替4-氨基-1-芐氧羰基哌啶和用丁酐代替乙酐，可得到此油狀的酰胺，MSm/z＝333(M+1)，NMR約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，7.36(m，5)，5.13(M，2)，4.58(m，0.5)，4.28(m，2)，3.74(m，0.5)，3.22(m，2)，2.84(m，2)，2.29(m，2)，1.67(m，6)，1.14(m，3)，0.96(m，3)。
實(shí)施例16.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基異丁酰氨基)哌啶。使用類似于實(shí)施例10.a.中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶代替4-氨基-1-芐氧羰基哌啶和用異丁酐代替乙酐，可獲得此油狀的酰胺，MSm/z＝333(M+1)，289[(M+1)-乙?；鵠;NMR約1.3∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，7.35(m，5)，5.12(m，2)，4.59(m，0.57)，4.28(m，2)，3.74(m，0.43)，3.21(m，2)，2.84(m，2)，2.72(m，1)，1.63(m，4)，1.10(m，9)。
實(shí)施例17.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基三氟乙酰氨基)哌啶。將三氟乙酐(1.6ml)加入到1-芐氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶(2.0g)和三乙胺(1.7ml)溶于二氯甲烷(40ml)的溶液中。攪拌3小時(shí)后，該反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌(1.0N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，水)，干燥并蒸發(fā)則產(chǎn)出油狀的酰胺(2.0g)，MSm/z＝359(M+1);NMR(CDCl3/CF3COOH)約1.3∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，7.36(m，5)，5.18(s，2)，4.35(m，2)，4.20(m，0.56)，3.98(m，0.44)，3.50(m，0.88)，3.42(m，1.12)，2.93(m，2)，1.83(m，4)，1.29(t，1.32，J＝7.1)，1.21(t，1.68，J＝7.0)。
實(shí)施例18.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基-N′-甲脲基)哌啶。于室溫?cái)嚢?-芐氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶(4.0g)和異氰酸甲酯(11ml)的溶液30小時(shí)。用氯仿稀釋該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)則產(chǎn)出此油狀的脲，MSm/z＝320(M+1)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例19.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基-N′，N′-二甲脲基)哌啶。使用類似實(shí)施例10.b.中所述的步驟，但用1-芐氧羰基-4-(N-乙基-N′-甲脲基)哌啶代替1-芐氧羰基-4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶，經(jīng)色譜分析后則可獲得此油狀的N′，N′-二甲脲基化合物，所用的洗脫液為二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，96∶4);MSm/z＝334(M+1);NMR(CDCl3/CF3COOH)7.36(m，5)，5.16(s，2)，4.31(m，2)，3.82(m，1)，3.35(q，2，J＝7.1)，3.06(s，6)，2.89(m，2)，1.82(m，4)，1.16(t，3，J＝7.1)。
實(shí)施例20.a.1-芐氧羰基-4-(N-乙基甲酰氨基)哌啶。將經(jīng)攪拌的1-芐氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶(1.5g)的含催化量的對甲苯磺酸的溶于原甲醇三乙酯(10ml)的溶液在90℃加熱12小時(shí)。用1.0N鹽酸(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物，攪拌30分鐘，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物洗滌(碳酸氫鈉水溶液，水)，干燥，并蒸發(fā)殘油，該油緩慢固化。將該固體懸浮在乙醚中并過濾則產(chǎn)出甲酰氨基化合物(1.0g)，呈白色固體，MSm/z＝291(M+1);NMR約1.5∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，8.15(s，0.6)，8.11(s，0.4)，7.36(m，5)，5.14(m，2)，4.30(m，2.4)，3.43(m，0.6)，3.25(m，2)，2.82(m，2)，1.73(m，4)，1.21(t，1.2，J＝7.2)，1.15(t，1.8，J＝7.1)。
實(shí)施例15.b.-20.b.
使用類似于實(shí)施例7.e.中所述的步驟，但用所必需的1-芐氧羰基保護(hù)的哌啶(如實(shí)施例15.a.-20.a.中所述而制得)來代替1-芐氧羰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶，可制得下述化合物。
實(shí)施例15.b.4-(N-乙基丁酰氨基)哌啶，MSm/z＝199(M+1);NMR(CD3OD)約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，4.34(m，0.5)，3.82(m，0.5)，3.33(m，2)，3.12(m，2)，2.68(m，2)，2.37(m，2)，1.78-1.58(m，6)，1.21(t，1.5，J＝7.1)，1.11(t，1.5，J＝7.0)，0.96(m，3)。
實(shí)施例16.b.4-(N-乙基異丁酰氨基)哌啶，MSm/z＝198(M+1);NMR(CD3OD)約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，4.35(m，0.5)，3.87(m，0.5)，3.33(m，2)，3.10(m，2)，2.93(m，0.5)，2.83(m，0.5)，2.64(m，2)，2.40(m，0.5)，1.70(m，3.5)，1.23-1.07(m，9)。
實(shí)施例17.b.4-(N-乙基三氟乙酰氨基)哌啶，MSm/z＝225(M+1);NMR3.82(m，1)，3.42(m，2)，3.25(m，2)，2.71(m，2)，1.99-1.74(m，4)，1.21(m，3)。
實(shí)施例18.b.4-(N-乙基-N′-甲脲基)哌啶，MSm/z＝186(M+1);NMR(CD3OD/CF3COOH)4.22(m，1)，3.48(m，2)，3.23(q，2，J＝7.1)，3.09(m，2)，2.76(s，3)，2.07(m，2)，1.90(m，2)，1.16(t，3，J＝7.1)。
實(shí)施例19.b.4-(N-乙基-N′，N′-二甲脲基)哌啶，MSm/z＝200(M+1);NMR(CD3OD/CF3COOH)3.59(m，1)，3.44(m，2)，3.16(q，2，J＝7.1)，3.05(m，2)，2.85(m，6)，2.09(m，2)，1.95(m，2)，1.08(t，3，J＝7.1)。
實(shí)施例20.b.4-(N-乙基甲酰氨基)哌啶，MSm/z＝157(M+1);NMR約1.5∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，8.15(s，0.6)，8.11(s，0.4)，4.21(m，0.4)，3.31(m，2.6)，3.17(m，2)，2.68(m，2)，1.96(m，1)，1.74(m，4)，1.23(t，1.2，J＝7.2)，1.17(t，1.8，J＝7.1)。
實(shí)施例21(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺鹽酸化物。
使用類似于實(shí)施例7中所述的步驟，但用4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶代替4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶和用(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺代替N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基)-N-甲基苯甲酰胺，可獲得此白色固體的標(biāo)題化合物，MSm/z＝514(M+1);對C28H33Cl2N3O2·2.50 HCl·0.30 Et2O 分析;計(jì)算值C，55.86;H，6.18;N，6.69;實(shí)測值C，55.83;H，6.43;N，6.66。
中間體4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶的制備如下a.1-芐氧羰基-4-(2-氧代-3-苯基硒基哌啶子基)哌啶。于-78℃將丁基鋰(27ml，1.6M于己烷中)滴加到經(jīng)攪拌的二異丙胺(6.1ml)溶于四氫呋喃(100ml)的溶液中。10分鐘后，滴加1-芐氧羰基-4-(2-氧代-哌啶子基)哌啶(9.8g)溶于四氫呋喃(25ml)的溶液。1小時(shí)后，借助于聚四氟乙烯套管將預(yù)混的二苯二硒(7.3g)和溴(1.2ml)溶于四氫呋喃(25ml)溶液快速加到該烯醇化物溶液中。在攪拌45分鐘后，用飽和氯化銨水溶液驟冷該混合物，將其暖至室溫，并蒸發(fā)。用水稀釋所得的水溶液，用0.4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為7，用二氯甲烷萃取。該有機(jī)萃取物經(jīng)干燥，蒸發(fā)及色譜分析，用乙醚∶二氯甲烷(10∶1)作洗脫液。所得物質(zhì)再作色譜分析，用二氯甲烷再用乙醚作洗脫液，則產(chǎn)出此淺黃色粘油狀的標(biāo)題化合物(9.2g)，MSm/z＝473(M+1);NMR7.68(m，2)，7.36(m，4)，7.28(m，4)，5.12(s，2)，4.65(m，1)，4.26(m，2)，4.04(m，1)，3.13(m，2)，2.87(m，2)，2.09(m，1)，1.98(m，2)，1.75-1.55(m，5)。
b.1-芐氧羰基-4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶。于-78℃向經(jīng)攪拌的1-芐氧羰基-4-(2-氧代-3-苯基硒基哌啶子基)哌啶(9.0g)溶于二氯甲烷(80ml)的溶液中加入3-氯過苯甲酸(4.1g，80-85%)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物暖至0℃，并加入三乙胺(6.6ml)。10分鐘后，洗滌該混合物(碳酸氫鈉水溶液，0.4N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液)，干燥并蒸發(fā)。該粗料經(jīng)色譜分析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作洗脫液，則產(chǎn)出此粘油狀的標(biāo)題化合物(5.7g)，MSm/z＝315(M+1);NMR7.34(m，5)，6.54(dt，1，J＝4.2，9.7)，5.95(dt，1，J＝1.7，9.7)，5.13(s，2)，4.67(m，1)，4.29(m，2)，3.26(t，2，J＝7.0)，2.90(m，2)，2.31(m，2)，1.64(m，4)。
c.4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶。于0℃將三氟甲磺酸(1.4ml)滴加到1-芐氧羰基-4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)哌啶(1.6g)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液中。攪拌15分鐘后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(廢的)萃取。用10N氫氧化鈉將該酸性含水相的pH調(diào)為10，并用二氯甲烷徹底地萃取。該有機(jī)萃取物經(jīng)干燥和蒸發(fā)則產(chǎn)出此白色固體的標(biāo)題化合物(540mg);MSm/z＝181(M+1);NMR(CD3OD)6.68(dt，1，J＝4.2，9.7)，5.86(dt，1，J＝1.8，9.8)，4.47(m，1)，3.39(t，2，J＝7.1)，3.09(m，2)，2.66(m，2)，2.36(m，2)，1.68(m，2)，1.61(m，2)。
實(shí)施例22下面說明代表性的藥物劑型，它們將式Ⅰ(或式Ⅰc)的化合物、或者由△表示的哌啶子基氮的N-氧化物、或者其可藥用的鹽、或者其季銨鹽(以下均以“化合物Ⅹ”表示)用于治療性或預(yù)防性給藥。
(ⅰ)片劑1 mg/每片“化合物Ⅹ” 100.0乳糖 77.5聚乙烯基吡咯烷酮 15.0Croscarmellose sodium 12.0微晶纖維素 92.5硬脂酸鎂 3.0300.0(ⅱ)片劑2 mg/每片“化合物Ⅹ” 20.0微晶纖維素 410.0淀粉 50.0淀粉甘醇酸鈉 15.0硬脂酸鎂 5.0500.0
(ⅲ)膠囊 mg/每膠囊“化合物Ⅹ” 10.0膠態(tài)二氧化硅 1.5乳糖 465.5預(yù)凝膠的淀粉 120.0硬脂酸鎂 3.0600.0(ⅳ)注射液1(1mg/ml) mg/ml“化合物Ⅹ”(游離酸式) 1.0磷酸二氫鈉 12.0磷酸氫二鈉 0.7氯化鈉 4.51.0N氫氧化鈉溶液 適量(pH調(diào)至7.0～7.5)注射用水 足量加至1ml
(ⅴ)注射液2(10mg/ml) mg/ml“化合物Ⅹ”(游離酸式) 10.0磷酸氫二鈉 0.3磷酸二氫鈉 1.1聚乙二醇400 2000.1N氫氧化鈉溶液 足量(pH調(diào)至7.0～7.5)注射用水 適量加至1ml(ⅵ)煙霧劑 mg/每聽“化合物Ⅹ” 20.0油酸 10.0三氯一氟甲烷 5000.0二氯二氟甲烷 10000.0二氯四氟乙烷 5000.0應(yīng)理解的是，根據(jù)公知的藥物學(xué)技術(shù)，依據(jù)所提供的活性組分“化合物Ⅹ”的不同用量和類型，上述的藥物組合物可以變化。該煙霧劑(ⅵ)可以與標(biāo)準(zhǔn)的、計(jì)量的劑量煙霧劑分配器一起使用。
通式
序列表(1)SEQ ID NO1的信息(ⅰ)序列特征(A)長度15堿基對(B)類型核酸(C)股單(D)拓?fù)鋵W(xué)線性(ⅹⅰ)序列描述SEQ ID NO1GCGCAAGCTT ATGGG(2)SEQ ID NO2的信息(ⅰ)序列特征(A)長度18個(gè)堿基對(B)類型核酸(C)股單(D)拓?fù)鋵W(xué)線性(ⅹⅰ)序列描述SEQ ID NO2GTCCCCATAA GCTTGCGC
權(quán)利要求
1.一種通式(Ⅰ)(通式列于后面)的化合物，其中J是氧、硫或NRn，其中Rn是氫或(1-3C)烷基；R1是氫、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基(其中乙烯基碳不與氮連接)，2-羥乙基，(3-7C)環(huán)烷基、苯基或含有1或2個(gè)氮作為雜原子的6節(jié)雜芳基，其中的苯基或雜芳基可帶有獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、硝基、氨基和羥基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R2是氫，(1-6C)烷基，它可帶有一羥基取代基和/或1-3個(gè)氟取代基，(3-6C)環(huán)烷基，只有當(dāng)J是氧時(shí)的(1-5C)烷氧基，只有當(dāng)J為氧時(shí)的(3-6C)環(huán)烷氧基，或者含0-約7個(gè)碳原子的通式NRaRb的氨基基團(tuán)，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或Ra和Rb與其被連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或可在4位上帶有甲基或乙基的哌嗪基團(tuán)；或者R1和R2一起形成二價(jià)烴基基團(tuán)L，其中的1位與帶有基團(tuán)J的碳原子結(jié)合，該二價(jià)基團(tuán)L選自三亞甲基、順-亞丙烯基、四亞甲基、順-亞丁烯基、順-亞丁-3-烯基、順、順-亞丁二烯基，五亞甲基和順-亞戊烯基，該二價(jià)基團(tuán)L自身可帶有1個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；m是2或3；M是通式Ib或通式Ic的殘基，其中Q是可帶有獨(dú)立選自鹵、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亞甲二氧基的1個(gè)或兩個(gè)取代基的苯基；或者Q是噻吩基，咪唑基、苯并[b]硫代苯基或萘基，它們的任何一個(gè)都可帶有1個(gè)鹵取代基；或者Q是聯(lián)苯基，或Q是可在1位上帶有芐基取代基的碳連接的吲哚基；Qa是氫、(1-4C)烷基，或式-(CH2)q-NR7R8的殘基，其中q是2或3，R7和R8獨(dú)立地是(1-4C)烷基或者NR7R8是哌啶子基或4-芐基哌啶子基；R3是氫、甲基或(2-6C)n烷基，它可帶有末端氨基基團(tuán)；R4是-COR5，-COOR5或-C(=J1)NHR5，其中J1是氧或硫而R5是氫、(1-6C)烷基、苯基(1-3C)烷基，其中的苯基可以帶有1個(gè)或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基，吡啶基(1-3C)烷基，萘基(1-3C)烷基，吡啶基(1-3C)烷基，萘基(1-3C)烷基，吡啶基硫代(1-3C)烷基，苯乙烯基，1-甲基咪唑-2-基硫代(1-3C)烷基，可以帶有1個(gè)或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基芳基，可以帶有1個(gè)或多個(gè)鹵、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基的雜芳基，或者當(dāng)R4是-COR5時(shí)是α-羥基芐基；n是0、1、2或3；p是1或2，且當(dāng)p是2時(shí)，n是1而J2是二個(gè)氧；J2是氧或兩個(gè)氫；L1是羰基或亞甲基；r是0、1、2或3，以及R6是可帶有1個(gè)或多個(gè)鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基，特別是1個(gè)或多外個(gè)氯或氟取代基的苯基；可以帶有1個(gè)或多個(gè)鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基或羥基取代基的萘基；吡啶基；噻吩基；吲哚基；喹啉基；苯并噻吩基或咪唑基；或當(dāng)L1是羰基時(shí)，基團(tuán)-(CH2)r-R6可以表示帶有羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4)烷基的α取代基的芳基、雜芳基或芐基基團(tuán)，另外，其中該芐基基團(tuán)中的芳基、雜芳基或苯基部份可帶有1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基、羧基和(1-4C)烷基，羥基和(1-4C)烷氧基的取代基，特別是1個(gè)或多個(gè)氯或氟取代基；而前提條件是該化合物不是一種其中J為氧，R1為苯基或取代苯基或R1是吡啶基，而R2是(1-6C)烷基的化合物；或者用△標(biāo)記的哌啶子基氮的N-氧化物；或者其可藥用的鹽；或者其季銨鹽，其中用△表示的哌啶子基氮是四配價(jià)的銨氮，其中在在氮R9上的第四個(gè)殘基是(1-4C)烷基或芐基，而締合的抗衡離子A是藥學(xué)上可接受的陰離子。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是通式Ⅰc(通式列于下面)的化合物;或由△表示的哌啶子基氮的N-氧化物，或其可藥用的鹽;或其季銨鹽;其中J、R1、R2、Q、R9和A具有權(quán)利要求1中所定義的任何含義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中J是氧、硫、亞氨基、甲基亞氨基或乙基亞氨基;R1是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、烯丙基或環(huán)己基;R2是氫、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、甲基氨基或二甲基氨基;L是三亞甲基、四亞甲基或順-亞丁烯基;m是2;Qa是氫、R3是甲基;R4是-COR5;R5是可以帶有1或2個(gè)氯或氟取代基的芳基;n是1或2;P是1;J2是兩個(gè)氫;L1是羰基;r是0或1;R6是可帶有1個(gè)或2個(gè)鹵或(1-4C)烷氧基取代基的苯基;Q是可帶有1個(gè)或2個(gè)選自鹵基、三氟甲基和亞甲二氧基的取代基的苯基;R9是甲基或芐基;而A是氯化物、溴化物或甲基磺酸鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中J是氧或硫;R5是苯基，該苯基可以帶有1個(gè)或2個(gè)氯或氟取代基;R6是可帶有1個(gè)氯、氟或異丙氧基取代基的苯基;以及Q是3，4-二氯苯基或3，4-亞甲二氧基苯基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中J是氧、硫、亞氨基、甲基亞氨基或乙基亞氨基;R1是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、烯丙基或環(huán)己基;R2是氫、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氨基或二甲氨基;L是三亞甲基、四亞甲基或順-亞丁烯基;以及Q是苯基，它可帶有1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、三氟甲基和亞甲二氧基的取代基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中的J是氧或硫;而Q是3，4-二氯苯基或3，4-亞甲二氧基苯基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2一起形成二價(jià)烴基基團(tuán)L。
8.一種通式Ⅰc(通式列在下面)的化合物，其中J是氧;Q是3，4-二氯苯基;R1是氫、(1-6C)烷基、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、苯基或含1或2個(gè)氮作為雜原子的6節(jié)雜芳基，其中苯基或雜芳基基團(tuán)可以帶有1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、硝基、氨基和羥基的取代基;以及R2是氫，可以帶一羥基取代基和/或1-3個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基，(3-6C)環(huán)烷氧基或含0～約7個(gè)碳原子的式NRaRb的氨基基團(tuán)，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或Ra和Rb與其所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基基團(tuán)，該哌嗪基基團(tuán)是可在4位上帶有甲基或乙基的;或者R1和R2一起形成其自身可帶有1個(gè)或兩個(gè)甲基取代基的1，3-丙二基，即三亞甲基;而前提條件是該化合物不是其中J是氧、R1是苯基或取代苯基或R1是吡啶基，而R2是(1-6C)烷基的化合物;或其可藥用的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺，N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺;N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺，以及N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺;或其可藥用的鹽，它們或者以外消旋形式或者以(S)-對映體形式存在。
10.權(quán)利要求1所述的鹽，該鹽是用能提供藥學(xué)可接受的陰離子的強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸制得的。
11.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的通式Ⅰ(列在下面)化合物、或用△表示的哌啶子基氮的N-氧化物、或其可藥用的鹽、或其季銨鹽的方法，其特征是(a)對于通式Ⅰ化合物除了其中R1和R2一起形成二價(jià)烴基基基團(tuán)L的該類化合物外，?；ㄊ舰蚧衔?(b)對于其中J是氧而R1不是氫、苯基或雜芳基的通式Ⅰ化合物，除了其中R1和R2一起形成二價(jià)烴基基團(tuán)L的該類化合物外，用相應(yīng)的其中X是離去基團(tuán)而R1不是氫的通式R1X的烷化劑將相應(yīng)的，其中R1是氫的通式Ⅰ化合物烷基化;(c)通過還原性烷基化，用通式Ⅳ的醛，或者用其中Y是離去基團(tuán)的通式Ⅴ的烷基化劑，將通式Ⅲ的哌啶烷基化;(d)對于通式Ⅰ化合物的用△表示的哌啶子基氮的N-氧化物，則氧化該通式Ⅰ化合物的用△表示的哌啶子基氮;(e)對于通式Ⅰ化合物的季銨鹽，用通式R9Y的烷基化劑將通式Ⅰ化合物的用△表示的哌啶子基氮烷基化，或者用式Ⅴ的烷基化劑將通式Ⅲa的哌啶烷基化，其中的Y是離去基團(tuán)，隨后，如果需要，用常規(guī)方法以不同的抗衡A更換抗衡離子Y;以及此后，對于任何上述步驟而言，當(dāng)需要通式Ⅰ化合物的可藥用鹽時(shí)，則將通式Ⅰ化合物與能提供藥理學(xué)上可接受的抗衡離子的酸進(jìn)行反應(yīng)或者采用任何其它的常規(guī)方法;以及其中的化學(xué)通式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa、Ⅳ、和Ⅴ列在下面;而其中的J、R1、R2、m、M、R9和A中的每一個(gè)，除了在更特別說明之處外，均具有權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所定義的含義。
12.列于后面的通式Ⅱ或Ⅱc的化合物，其中R1、m、M及Q的意義如權(quán)利要求1的定義，條件是該化合物不是其中的R1為苯或被取代的苯基或吡啶基的該類化合物。
13.一種藥物組合物，它含有列于后面的通式Ⅰ的，如權(quán)利要求1中所定義的化合物，或其用△表示的哌啶子基氮的N-氧化物，或其可藥用的鹽，或其季銨鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。權(quán)利要求的通式
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的新的羧酰胺衍生物，該羧酰胺衍生物拮抗在神經(jīng)激肽2(NK2)受體上的一種內(nèi)源快速激動(dòng)素的藥物作用，這使它們在需要時(shí)可用于這種拮抗，例如治療氣喘及相關(guān)癥狀。本發(fā)明還提供了含有用于這種治療的新的羧酰胺衍生物的藥物組合物，它們的使用方法，以及用于生產(chǎn)該新羧酰胺衍生物的生產(chǎn)方法及其中間體。
文檔編號A61K31/454GK1094723SQ9312072
公開日1994年11月9日 申請日期1993年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月3日
發(fā)明者S·C·米勒 申請人:曾尼卡有限公司