專利名稱：預防或治療動脈硬化的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種預防或治療動脈硬化的藥物組合物和glimepiride用于制備這種組合物的應用。
動脈硬化一直被認為是由肥胖、高血壓、血小板亢進、高脂肪血癥、胰島素過多癥和吸煙等因素引起的。以前的動脈硬化治療藥包括高脂血癥治療藥，如mevalotin和抗血小板藥物，如阿可匹林。這些藥物的作用機制是通過抑制膽固醇合成中控速酶，HMG-CoA還原酶來降低血中膽固醇，或者通過抑制血小板環(huán)氧化酶來抑制血小板的聚集。盡管上面這些藥物對治療動脈硬化有效，但是人們一直希望能有一種更有效或者依賴于其它作用機制的動脈硬化治療藥。本發(fā)明有可能實現(xiàn)這個愿望。
本發(fā)明涉及一種能預防或治療動脈硬化的藥物組合物，它含有一種有效成份glimepiride，其屬名為1-[4-(2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-羧基酰胺基)乙基]-苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)-脲，如分子式(1)，或者glimepiride的一種生理能接受的鹽。
本發(fā)明進一步涉及glimepiride或者其生理上能接受的鹽用來制備這種組合物的應用。該組合物包括活性物質和如需要，可藥用的填充劑，載體和/或賦形劑。
該組合物對預防和治療腦動脈硬化，冠狀動脈硬化和動脈硬化腎病特別有效。glimepiride是一種在EP-B-0031058(美國專利Nr.4，379，785)中描述的磺酸脲類藥物(SU藥)，它被希望作為一種有效的非胰島素依賴的糖尿病降血糖藥。該藥確定的藥理作用包括刺激胰臟β細胞分泌胰島素，加速葡萄糖在外周組織的吸收和抑制環(huán)氧化酶。然而其刺激胰島素分泌作用比其它磺酰脲藥物要溫和。廣泛研究的結果表明，我們發(fā)現(xiàn)glimepiride能抑制動脈粥性瘤在喂以高膽固醇食物的老鼠中的發(fā)展。基于這發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。
Glimepiride成人每天給藥1-32mg/人/天[大約0.01-0.5mg(以體得比)/kg/天]用于預防和治療動脈硬化。
按照本發(fā)明，glimepiride或它的一種生理能接受的鹽，可以采用口服，靜脈注射，肌肉注射或其它方式給藥，它可以采用片劑，糖衣片、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑，栓劑或其它劑形服用。片劑對口服來說可能是最好的。例如一個片子最好含有0.1-20mg，特別是0.5-1mg的glimepiride。Glimepiride或它的一種生理上能接受的鹽可以與任何藥用的填充劑混和，并可以按常規(guī)方法配制成上述任一劑形。
另外，glimepiride作為降血糖藥已經(jīng)對3000多個國內外病人給藥。按上述劑量1-32mg/人/天給藥時，此藥無副反應，也無副作用。
精確的毒性試驗結果如表1。
表1動物種類給藥途徑性別 LD50(mg/kg)小鼠NMRI屬口服雄>10000雄/雌雌>100005支鼠/組/次小鼠NMRI屬腹腔雄>4000雄/雌雌>40003支鼠/組/次(在4000mg/kg時,自發(fā)運動會有輕降低)
大鼠Wistar屬口服雄>10000雄/雌雌>100005支鼠/組/次大鼠Wistar屬腹腔雄>3950雄/雌雌>39503支鼠/組/次(在3950mg/kg時,可觀察到自發(fā)運動有輕微的降低)實施例1下面這些例子將舉例說明glimipiride對動脈硬化的預防和治療作用。
對喂以高膽固醇食物的兔子的動脈粥樣硬化的預防和治療作用。
對于10周大小的雄性新西蘭屬白兔，用含1%膽固醇的食物喂10周，以引起高膽固醇血癥。一組8只兔，每天喂混有glimepiride0.1mg/kg/天的食物100g(8支兔作對照組)。劑量以人臨床使用量為基礎。血漿脂參數(shù)(總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、甘油三酯)和血漿胰島素水平按予先設置的間隔測量。在給藥期完成以后，為了測量位于血管內壁的主動脈硬化的損害，按照油紅法(Lillie，R.D.(1944)，stainTechnology，19卷，55頁)，把胸主動脈分離并染色。在胃排空時，放出血液，血漿離心分離用于測量脂肪含量。在喂以高膽固醇食物的兔中，

圖1為空腹時血漿總的膽固醇水平;圖2為高密度脂蛋白膽固醇水平;圖3為甘油三酯的水平。統(tǒng)計檢驗1學生試驗)表明在給藥組和對照組(非給藥組)之間，對于血漿脂含量沒有顯著的差異。在喂以高膽固醇合物的兔中，表2為空腹血漿胰島素水平，表3為位于血管壁的動脈硬化損傷的面積率。
表2化合物/周0246810 表3劑量動脈硬化損傷面積百分率(%)對照組:-57.50±7.13給glimepiride組: 0.1 20.61±4.79****平均值±標準誤差,P<0.01
圖1中，對照組和給藥組之間血漿脂含量沒有區(qū)別，因此表明glinepiride對脂代謝沒影響。表2中，服用glimepiride對空腹血漿水平?jīng)]有看到有大影響。表3中，給藥組和對照組相比，動脈硬化損傷的面積百分比有顯著地降低。分析這些結果即在上述試驗中，血漿脂含量和血漿胰島素水平在對照組與給藥組之間沒有區(qū)別，glimepiride對動脈硬化的抑制作用，就不能認為是通過血清脂或者胰島素起作用，它們可能是一個導致動脈硬化的危險因素，而應認為是通過其它的作用。
本發(fā)明的組合物因此用于預防或治療動脈硬化，而對脂代謝沒有影響，使空腹血漿胰島素水平?jīng)]有顯著的增加。
實施例2(組合物)使用10gglimepiride，700g乳糖，40g玉米淀粉，5g聚乙烯吡咯烷酮，100g結晶纖維素，5g硬脂酸鎂鹽，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有1mg的glimepiride。
圖表的主要內容圖1為血液中總的膽固醇水平。
圖2為血液中高密度脂蛋白膽固醇水平。
圖3為血液中甘油三酯的水平。
O對照組●給glimepiride組
權利要求
1.一種用于預防或治療動脈硬化的藥物組合物，其含有活性成份為分子式1的磺酰脲(glimepiride)或它的一種生理能接受的鹽和一種可藥用的載體或賦形劑。
2.按照權利要求1中的藥物組合物，其中動脈硬化為腦動脈硬化。
3.按照權利要求1中的藥物組合物，其中動脈硬化為冠狀動脈硬化。
4.按照權利要求1中的藥物組合物，其中動脈硬化為動脈硬化腎病。
5.預防或治療動脈硬化的方法，其包括給患者有動脈硬化的患者服用有效劑量的glimepiride或它的一種生理能接受的鹽。
6.按照權利要求5的方法，其中動脈硬化為腦動脈硬化。
7.按照權利要求5中的方法，其中動脈硬化為冠狀動脈硬化。
8.按照權利要求5中的方法，其中動脈硬化為動脈硬化腎病。
9.glimepiride或它的生理能接受的鹽用于制備預防或治療動脈硬化的藥物組合物的應用。
10.制備象權利要求1中所要求的藥物組合物的方法，其中有效量的glimepiride或它的生量能接受的鹽加到單位劑量劑形中。
全文摘要
含有有效成分glimepiride的藥物組合物。該組合物用于預防或治療動脈硬化，對脂代謝和血漿胰島素水平的增加沒有影響。
文檔編號A61K31/4015GK1104888SQ9312122
公開日1995年7月12日 申請日期1993年12月27日 優(yōu)先權日1992年12月28日
發(fā)明者佐藤右典, 伊南敏文 申請人:赫徹斯特日本有限公司