專利名稱：2-(2-取代的吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥理領(lǐng)域作為治療劑用于治療細(xì)菌感染病的新碳青霉烯類衍生物。
最近，在自然界發(fā)現(xiàn)在其結(jié)構(gòu)中如在青霉素衍生物中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。作為其典型例子，具有下面結(jié)構(gòu)式的硫霉素首先通過鏈霉菌微生物發(fā)酵分離出來(Journal of American.Assoc.100卷，6491頁，1978) 硫霉素＝〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-3-〔(2-氨基乙基)-硫代〕-6-(1-羥基乙基)-7-氧代-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸。
根據(jù)抗微生物活性試驗(yàn)結(jié)果，已證實(shí)硫霉素對革蘭陽性菌和陰性菌具有廣譜和強(qiáng)的抗微生物活性。這樣，期望硫霉素成為具有高度臨床應(yīng)用價(jià)值的β-內(nèi)酰胺抗菌物質(zhì)。然而，已有報(bào)導(dǎo)由于硫霉素本身化學(xué)不穩(wěn)定且可容易地被腎中脫氫酶-1(DHP-Ⅰ酶)在體內(nèi)分解，當(dāng)硫霉素被臨床給藥時，體內(nèi)抗菌活性表現(xiàn)出下降趨勢，且在尿中的回收率極低(Antimicro.Agent.Chemother.22卷，62頁，1982)。這樣，為了制備化學(xué)穩(wěn)定性更好同時保持硫霉素好的抗菌活性的化合物，合成了大量的硫霉素衍生物。在這些硫霉素衍生物中，尤其是imipenem，即(5R，6S，8R)-3-〔〔2-(甲亞氨?；被?乙基〕硫代〕-6-(1-羥基乙基)-7-氧代-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸水合物，它是通過硫霉素中氨基甲?；苽涞?，其對包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶菌株的不同菌的抗菌活性等于或高于硫霉素的抗菌活性，尤其是對綠膿桿菌強(qiáng)的抗菌活性，比硫霉素的高2到4倍，且與硫霉素相比，在溶液中表現(xiàn)出稍好的穩(wěn)定性。因此，imipenem被發(fā)展成能臨床實(shí)際應(yīng)用的藥劑(J.Med.Chem.22卷，1435頁，1979)。然而，與硫霉素一樣，由于imipenem可容易地被人腎中DHP-I酶分解，它不能用于治療尿道感染，而且，由DHP-I酶分解產(chǎn)生的物質(zhì)可導(dǎo)致嚴(yán)重的腎毒性。因此，imipenem不能單獨(dú)給藥，應(yīng)該與DHP-I酶抑制劑如Cilastatin一起給藥(J.Antimicrob.Chemo.12卷(補(bǔ)充D)1頁(1983))。而且，最近臨床上大量使用imipenem用于預(yù)防和治療感染病，導(dǎo)致imipenem對抗劑金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的顯著增加。
imipenem對由這些對抗菌株引起的疾病不能給出適當(dāng)?shù)闹委熥饔谩?br> 由于解決這些不利因素努力的結(jié)果，已開發(fā)出許多與imipenem化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性相適，但不具有imipenem中上述缺點(diǎn)的抗菌素。例如，歐洲專利No.411664A，272456，272457，280771，341557等中公開的抗菌素。在這些專利說明書中，歐洲專利No.411664A公開了在碳青霉烯類基本結(jié)構(gòu)的2-位具有2-〔2-(氨基羰基)乙烯基〕吡咯烷-4-基〕-硫代的碳青霉烯類衍生物，具體例子有(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(E)-2-(氨基羰基)乙烯基〕吡咯烷-4-基-硫代〕-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(B0-2171，實(shí)施例3的化合物)。這種β-內(nèi)酰胺抗菌素一般表現(xiàn)出選擇性地對病原菌產(chǎn)生毒性作用，而對動物細(xì)胞基本無毒性作用。因此，在臨床上它們被廣泛而安全地用于治療細(xì)菌引起的感染病。然而，由于這些β-內(nèi)酰胺抗菌素對引起醫(yī)不好感染病的微生物如耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌沒有足夠地顯示出令人滿意的抗菌作用，所以它們的臨床應(yīng)用極大地受到限制，尤其是在從中大量分離這種耐藥菌株的免疫缺欠病人身上。而且，雖然這些已知的抗菌素一定程度上對DHP-I酶具有對抗作用，但是它沒有達(dá)到所需要的程度。因此，一直要求開發(fā)對這些耐藥菌株表現(xiàn)出更好抗菌活性的抗菌素。具體地說，開發(fā)新的碳青霉烯類抗菌素主要在于增加抗DHP-I酶活性，減少腎毒性和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，以及增加抗菌活性。
因而，為了提供具有極好抗菌活性和對DHP-I酶強(qiáng)抵抗力的新碳青霉烯類化合物，本專利發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)在碳青霉烯類結(jié)構(gòu)的2-位具有下式(A)部分的一族新碳青霉烯類化合物滿足上述要求，然后完成了本發(fā)明
其中，R3表示氫或低級烷亞胺?；?alkanimdoyl)，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；被柞；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?，氨基甲?；趸寤?，氨基(低級)烷基，氨基甲?；趸?低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?(低級)烷基，脲基(低級)烷基或 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
下面定義的含上面部分結(jié)構(gòu)(A)的式(Ⅰ)化合物是至今為止未在先有技術(shù)中公開的新化合物。已鑒定化合物(Ⅰ)對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌如綠膿桿菌表現(xiàn)出優(yōu)良的抗菌活性，并對DHP-Ⅰ酶表現(xiàn)出好的穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供由下面通式(Ⅰ)表示的新的2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代碳青霉烯類衍生物及其可藥用鹽， 其中，R1代表氫或(低級)烷基，R2代表氫或陰離子，R3表示氫或低級烷亞胺?；?alkanimidoyl)，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；?，氨基甲?；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；被柞；趸寤?，氨基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基，脲基(低級)烷基或 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
進(jìn)一步來說，本發(fā)明另一個目的是提供制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法 其中，R1，R2，R3，Z和m如上定義，它包括用式(Ⅱ)的化合物 其中R1如上定義，R7代表羧基保護(hù)基，或在其氧代基上的活性衍生物或其鹽，與式(Ⅲ)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中，Z和m如上定義，R10代表亞氨基保護(hù)基，得到通式(Ⅳ)的中間體化合物或其鹽
其中，R1，R7，R10，Z和m如上定義，然后把所得式(Ⅳ)化合物或其鹽進(jìn)行羧基-和亞氨基-保護(hù)基的消除反應(yīng)，如果需要，把所得式(Ⅰ-b)的化合物或其鹽 其中R1，R2，Z和m如上定義，與低級烷亞胺?；噭┓磻?yīng)。
本發(fā)明的另一個目的是提供由下面通式(Ⅲ)代表的新2-取代的巰基吡咯烷化合物，它是用于制備需要的通式(Ⅰ)化合物的中間體， 其中，Z，R10和m如上定義，以及制備式(Ⅲ)化合物的方法。
進(jìn)一步來說，本發(fā)明的另一個目的是提供含上述式(Ⅰ)的新碳青霉烯類化合物的藥物組合物。
一方面，本發(fā)明涉及具有下面通式(Ⅰ)的新2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類衍生物及其可藥用的鹽 其中，R1代表氫或(低級)烷基，R2代表氫或陰離子，R3代表氫或(低級)烷亞胺酰基，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；?，氨基甲酰基(低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?，氨基甲?；趸?，脲基，氨基(低級)烷基，氨基甲?；趸?低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基，脲基(低級)烷基或式 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
本發(fā)明的化合物具有下面基本結(jié)構(gòu) 此基本結(jié)構(gòu)名為7-氧代-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。在本發(fā)明中，為了方便，根據(jù)更普通和廣泛應(yīng)用的命名系統(tǒng)它被命名為1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
由于出現(xiàn)在碳青霉烯部分的1-，5-，6-和8-位以及連到其6-位的側(cè)鏈的不對稱碳原子本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物包括光學(xué)異構(gòu)體。在這些異構(gòu)體化合物中，最優(yōu)選的化合物是在5和6位具有反式構(gòu)型(5S，6S)，在8-位具有R-構(gòu)型，在出現(xiàn)在1-位的低級烷基上具有R-構(gòu)型的化合物，即具有全部構(gòu)型為(1R，5S，6S，8R)的化合物。

另外，在(2-取代吡咯烷-4-基)硫代基中，它是出現(xiàn)在碳青霉烯結(jié)構(gòu)2-位上的側(cè)鏈，由于在吡咯烷的2-位和4-位上存在不對稱碳原子，可能有異構(gòu)體化合物，其中具有(2S′，4S′)或(2R′，4R′)構(gòu)型的化合物是最優(yōu)選的。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物也包括在吡咯烷部分的異構(gòu)體，此吡咯烷部分是出現(xiàn)在碳青霉烯結(jié)構(gòu)2-位的側(cè)鏈。
本發(fā)明所需要的化合物也包括式(Ⅰ)化合物可藥用鹽。這種可藥用鹽可包括堿加成鹽如無機(jī)堿鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如鎂鹽，鈣鹽，等)，等，或有機(jī)堿鹽，如具有有機(jī)堿的鹽(如三乙胺鹽，二環(huán)已基胺鹽，乙醇胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，等);酸加成鹽如無機(jī)酸加成鹽(如氯化氫，溴化氫，硫酸鹽，磷酸鹽等)或有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，苯磺酸鹽，等);分子間的四價(jià)鹽和類似物。
本發(fā)明也提供了制備如上述式(Ⅰ)的2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類衍生物及其鹽的方法。
根據(jù)本發(fā)明制備所需要的式(Ⅰ)化合物的方法可由下面反應(yīng)圖舉例說明方法1) 或在其氧化基上的活性衍生物或其鹽

在上述反應(yīng)圖示中，R1，R2，R3，Z和m如上述定義，R7代表羧基保護(hù)基，R10代表亞氨基保護(hù)基。
這里所用的術(shù)語“低級烷基”是指含1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，可以包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，已基，等，優(yōu)選的低級烷基是甲基，乙基，丙基，叔丁基，適當(dāng)?shù)摹鞍被柞；?低級)烷基”可以包括例如，氨基甲?；谆?，氨基甲酰基乙基，氨基甲?；?，1-(氨基甲?；谆?乙基，1-氨基甲?；?1-甲基乙基，氨基甲?；』?，1-二甲基-2-氨基甲酰基乙基，氨基甲?；旎?，氨基甲?；鸦?，和類似基，其中優(yōu)選的是氨基甲酰基(C1-C4)烷基，且最優(yōu)選的是氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基和氨基甲?；?。適當(dāng)?shù)摹暗图壨閬啺孵；笨梢园ê?到6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷亞胺?；缂讈啺孵；襾啺孵；麃啺孵；?，丁亞胺?；?，異戊亞胺?；?，戊亞胺?；褋啺孵；?，和類似基，其中最優(yōu)選的是甲亞胺?；蛞襾啺孵；?。
適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基R7可以包括能形成酯化羧基的基團(tuán)。酯化羧基的酯部分優(yōu)選的例子包括低級烷基酯如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，已酯，等;可含適當(dāng)取代基的低級烷?；趸?低級)烷基酯如乙酰氧基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，丁酰氧基甲基酯，戊酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，己酰氧基甲基酯，1(或2)-乙酰氧基乙酯，1(或2，或3)-乙酰氧基丙基酯，1(或2，或3，或4)-乙酰氧基丁基酯，1(或2)-丙酰氧基乙基酯，1(或2，或3)-丙酰氧基丙基酯，1(或2)丁酰氧基乙基酯，1(或2)-異丁酰氧基乙基酯，1(或2)-新戊酰氧基乙基酯，1(或2)-已酰氧基乙基酯，異丁酰氧基甲基酯，(2-乙基丁酰基)氧基甲基酯，(3，3-二甲基丁?；?氧基甲基酯，1(或2)-戊?；趸一ィ?單-(或二-或三-)鹵(低級)烷基酯如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等;低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基酯，2-甲氧基羰基氧基乙基酯，1-乙氧基羰基氧基乙基酯，1-異丙氧基羰基氧基乙基酯，等;Phthalidinyl(低級)烷基酯;(5-低級烷基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)(低級)烷基酯，如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙基酯，等;低級烯基酯如乙烯酯，烯丙酯;等;低級炔基酯如乙炔酯，丙炔酯，等;或可含適當(dāng)取代基的芳香(低級)烷基酯，如芐基酯，4-甲氧基芐基酯，4-硝基芐基酯，苯基乙基酯，三苯甲游基酯，二苯甲基酯，雙(甲氧基苯基)甲基酯，3，4-二甲氧基芐基酯，4-羥基-3，5-丁基芐基酯，和類似物;或含適當(dāng)取代基的芳香酯，如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯磺酰基酯，叔丁基苯基酯，基酯，異丙苯基酯，2-苯并〔c〕呋喃酮基酯，和類似酯。在這些酯部分中，尤其優(yōu)選的可能是取代的芳香(低級)烷基酯，最優(yōu)選的是4-硝基芐基或苯基(C1-C4)烷基酯。
適當(dāng)?shù)膩啺被Ｗo(hù)基R10可包括?；缬梅枷慊螂s環(huán)基取代的從羧酸，碳酸，磺酸或氨基甲酸衍生出來的脂肪酰基，或氨基甲?；?，脂肪酰基，芳香酰基或雜環(huán)?；?。適當(dāng)?shù)闹觉；砂柡偷幕虿伙柡偷姆黔h(huán)或環(huán)?；?，如，低級烷?；缂柞；阴；；□；惗□；?，戊?；愇祯；?，新戊?；氧；?，等;(低級)烷基磺?；缂谆酋；?，乙磺?；酋；?，異丙磺?；?，丁磺?；惗』酋；?，戊磺酰基，已磺?；?，等;N-烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，乙基氨基甲酰基，等;(低級)烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，丁氧基羰基，等;(低級)烷基氧基羰基如乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，等;(低級)烯?；绫；谆；?，丁烯?；?，等;環(huán)(低級)烷基羰基如環(huán)戊基羰基，環(huán)丙基羰基，環(huán)已基羰基，等，及類似物。適當(dāng)?shù)姆枷沲；砂s環(huán)羰基如呋喃甲?；绶贼驶?，煙?；悷燉；?，噻二唑基羰基，四唑基羰基，等。用芳香基取代的脂肪酰基可包括芳基烷?；绫交?低級)烷?；?，如苯基乙?；?，苯基丙?；?，苯基已?；?，等;芳基烷氧基羰基如苯基(低級)烷氧基羰基，例如，芐氧基羰基，苯乙氧基羰基，等;芳基氧基烷酰基如苯氧基(低級)烷?；?，例如，苯氧基乙?；?，苯氧基丙酰基，等;及類似物。用雜環(huán)基取代的脂肪?；砂s環(huán)基(低級)烷酰基如噻吩基乙?；溥蚧阴；拎せ阴；?，四唑基乙酰基，噻唑基乙酰基，噻二唑基乙?；?，噻吩基丙?；?，噻二唑基丙?；?，等。上述?；珊换蚨鄠€取代基且適當(dāng)取代基的優(yōu)選例子如下(低級)烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，已基，等;鹵素如氯，溴，碘，氟，等;(低級)烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基，已氧基，等;(低級)烷基硫代如甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代，異丙基硫代，丁基硫代，戊基硫代，已基硫代，等;單-(或二-或三-)鹵烷?；缏纫阴；?，溴乙?；?，二氯乙酰基，三氟乙?；?單-(或二-或三-)鹵烷氧基羰基如氯甲氧基羰基，二氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，等;或硝基(或鹵或低級烷氧基)芳基-氧基羰基如硝基芐基氧基羰基，氯芐基氧基羰基，甲氧基芐基氧基羰基，等，及類似物。如上定義亞氨基保護(hù)基更優(yōu)選的例子可以是(C2-C4)烯?；趸驶虮交?C1-C4)烷氧基羰基，它可能含有硝基取代基，且最優(yōu)選的例子可能是烯丙基氧基羰基或4-硝基芐基氧基羰基。
例如，適當(dāng)?shù)摹暗图墎喭榛笨砂▉喖谆瑏喴一?，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞已基，甲基亞甲基，乙基亞乙基，亞丙基，等;其中更優(yōu)選的例子可能是C1-C4亞烷基且最優(yōu)選的可能是亞甲基。在上面R5和R6定義中， 表示可能含有另外雜原子，最好是氮原子的3-到6-員雜環(huán)基，如取代的或未取代的氮雜環(huán)丙烯基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中優(yōu)選取代基可能是氨基甲酰基，(低級)烷基，羥基(低級)烷基，氰基(低級)烷基，氨基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基或氨基。適于R4的“取代或未取代雜環(huán)胺”最好指含N雜環(huán)基，尤其是氮雜環(huán)丙烯基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，它可以是未取代的或用氨基甲?；?，(低級)烷基，羥基(低級)烷基，氰基(低級)烷基，氨基(低級)烷基，氨基甲?；?低級)烷基，脲基(低級)烷基，氨基甲酰基(低級)烷基或單或二-(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基取代的。
按照本發(fā)明在式(Ⅰ)的2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類化合物中，優(yōu)選的是這樣化合物，其中R1代表氫或低級烷基，R2代表氫或陰離子，R3代表氫或直鏈或支鏈(C1-C6)烷亞胺?；?，Z代表 或R9，R4代表 ，其中R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，CN，氨基甲?；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基，脲基(低級)烷基或取代或未取代的哌嗪基，假設(shè)R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(C1-C6)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到4的整數(shù)。
按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是這樣化合物，其中R1代表甲基，R2代表氫，R3代表氫或乙亞胺?；?，Z代表 或R9，R4代表 ，其中R5和R6獨(dú)立代表氫，羥基，羥基(C1-C4)烷基，氰基，氰基(C1-C4)烷基，氨基甲?；趸?C1-C4)烷基，脲基(C1-C4)烷基，或用選自氨基甲?；?，(C1-C4)烷基，羥基(C1-C4)烷基，氰基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，氨基甲?；趸?C1-C4)烷基，脲基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基和單-或二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基的取代基任意單-取代的哌嗪基，條件是R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(C1-C4)烷基或氨基甲?；趸襪是1到2的整數(shù)。
按照本發(fā)明下面例子可能是提到的最優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲酰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；一被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-乙亞氨酰基-2-｛(2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-乙亞氨酰基-2-｛(2-氨基甲?；谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1，2-二羥基乙基氨基甲酰基)甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氰基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1，2-二羥基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氰基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基甲酰基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-氨基甲?；一被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲酰基甲基)-2-脲基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲酰基甲基)-2-氰基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲?；谆?-2-氨基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N，N-二甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛1-乙亞胺?；?2-(氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛1-乙亞胺?；?2-(N-甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-羥基乙基)-哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-氨基甲?；趸一?哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-氨基乙基)哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-羥基乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(3-羥基丙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(3-(氨基甲?；趸?丙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-羥基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲酰基氧基乙基哌啶基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(脲基乙基哌啶基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲酰基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(脲基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氰基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲基氨基甲?；趸谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氧基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-甲亞氨?；?2-｛(羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲酰基乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，本發(fā)明新穎的目的式(Ⅰ)化合物可通過如同上述步驟1～4的方法制得。這些方法詳細(xì)說明如下。
(1)步驟1在本發(fā)明方法的步驟1中，式(Ⅱ)的碳青霉烯類衍生物或其氧代基團(tuán)上的活性衍生物或其鹽與式(Ⅲ)的巰基吡咯烷衍生物或其鹽反應(yīng)得到式(Ⅳ)的化合物或其鹽。在該反應(yīng)中，較可取的是，把式(Ⅱ)的碳青霉烯類衍生物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ-a)的活性衍生物，然后與式(Ⅲ)的巰基吡咯烷衍生物反應(yīng)。該活性衍生物可通過式(Ⅱ)化合物與?；噭┓磻?yīng)而制得，如下圖所示 在上邊的圖解中，R1和R7如上定義，R8為?；?，如同亞氨基保護(hù)基R10中的舉例或衍生而來的0，0-取代的膦?；?，例如，由下述的有機(jī)磷酸衍生而來。
能用于上面反應(yīng)的合適酰化試劑包括常用的那些?；噭?，它們能把?；瓷鲜瞿菢右牖衔?Ⅱ)中。優(yōu)選的酰化試劑可以是有機(jī)磺酸，有機(jī)磷酸，或它的象酰鹵或酸酐之類的活性衍生物，例如，芳基磺酰鹵，如苯磺酰氯，對-甲苯磺酰氯，對-硝基苯磺酰氯，對-溴苯磺酰氯，等等;芳基磺酸酐，如苯磺酸酐，對-甲苯磺酸酐，對-硝基苯磺酸酐，等等;任意鹵代的(低級)烷烴基磺酰鹵，如甲基磺酰氯，乙基磺酰氯，三氟甲基磺酰氯，等等;任意鹵代的(低級)烷磺酸酐，如甲磺酸酐，乙磺酸酐，三氟甲基磺酸酐，等等;鹵代磷酸二(低級)烷基酯(di(lower)alkyl phosphorohalor-idate)如氯代磷酸二乙酯，等;鹵代磷酸二芳基酯如氯代磷酸二苯基酯等，及類似物，且氯代磷酸二苯基酯是最優(yōu)選的。
把式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ-a)活性衍生物的?；磻?yīng)最好是在一種溶劑存在下進(jìn)行。為此，可用對該反應(yīng)無不利影響的任何常用有機(jī)溶劑，例如，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，等等。尤其最優(yōu)選的溶劑可能是乙腈或苯。
在該酰化反應(yīng)中，當(dāng)所用的?；噭┏视坞x酸或其鹽的狀態(tài)時，反應(yīng)通常在一種縮合劑的存在下進(jìn)行。為此，合適的縮合劑是，例如，碳化二亞胺化合物，如N，N-二乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，等等;咪唑化合物，如N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基雙(2-甲基咪唑)，等等;烯酮亞胺化合物，如1，5-亞戊基烯酮-N-環(huán)己基亞胺，二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺，等等;1-烷氧基-1-氯乙烯;乙氧基乙炔;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;三氯氧磷;三氯化磷;噻吩基氯;草酰氯;三苯膦和四氯化碳或二氮烯二羧酸酯的混合物;2-乙基-7-羥基苯異噁唑鎓鹽，等等中，其中N，N′-羰基二咪唑是最優(yōu)選的。另外，該酰化反應(yīng)可在一種無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。為此，合適的堿是堿金屬，如鋰，鈉，鉀等，和堿土金屬，如鈣，鎂等的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽或鏈烷酸鹽，例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，乙酸鈉，碳酸鎂和碳酸鈣;或三(低級)烷基胺，如三乙胺，三甲胺，N，N-二異丙基-N-乙基胺，等等;吡啶化合物，如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，等等;N，N-二(低級)烷基氨基吡啶;N-(低級)烷基嗎啉;N，N-二(低級)烷基苯胺，等等。最可取的堿是N，N-二異丙基-乙基胺或三乙胺。
?；磻?yīng)一般在冷卻到暖熱下進(jìn)行，例如，在-40℃～50℃的溫度，較可取的是-20℃～20℃的溫度。反應(yīng)時間一般在0.5～3小時范圍內(nèi)，較可取的是1～2小時。在該酰化反應(yīng)中，對于1摩爾的式(Ⅱ)化合物，一般用1～3摩爾，優(yōu)先的是1～1.5摩爾的堿和1～3摩爾，優(yōu)先的是1～1.5摩爾的酰化試劑。
關(guān)于化合物(Ⅱ)，眾所周知下面式(Ⅱ-b)的3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚烷環(huán)體系與下面式(Ⅱ-c)的3-羥基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-酮環(huán)體系是互變異構(gòu)關(guān)系。因此，應(yīng)理解為這兩個環(huán)體系實(shí)際上是相同的。
式(Ⅱ)化合物或式(Ⅱ-a)化合物或其鹽隨后能與式(Ⅲ)化合物或其鹽反應(yīng)得到式(Ⅳ)中間體化合物或其鹽。在該反應(yīng)中，通過上面?；磻?yīng)得到的式(Ⅱ-a)化合物可經(jīng)分離應(yīng)用或最好不經(jīng)分離應(yīng)用?；衔?Ⅱ)或(Ⅱ-a)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)可在對反應(yīng)無不利影響的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。這種溶劑的例子，在?；磻?yīng)的解釋中提到。最優(yōu)先的是乙腈或苯。反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在冷卻到暖熱下進(jìn)行。
(2)步驟2在步驟2中，化合物(Ⅳ)或其鹽經(jīng)歷了羧基保護(hù)基R7的消去反應(yīng)得到化合物(Ⅰ-a)或其鹽。該除去羧基保護(hù)基的反應(yīng)通常用一種象水解、還原，等常用方法進(jìn)行。
(ⅰ)水解水解除去羧基保護(hù)基最好在一種酸或堿的存在下進(jìn)行。
能用于該酸性水解反應(yīng)中的合適的酸可以是有機(jī)酸，如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，等等;及無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，等等。當(dāng)用三氟乙酸進(jìn)行酸性水解時，可加入象苯酚，苯甲醚等的陽離子捕集劑加速反應(yīng)。
堿性水解的合適堿是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，等;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鎂，氫氧化鈣，等;堿土金屬氫化物，如氫化鈣，等;堿金屬氫化物，如氫化鈉，等;堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，等;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，等;或如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等的堿金屬碳酸氫鹽，等等。
該水解反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的一種溶劑存在下進(jìn)行，如水，醇，例如甲醇，乙醇等，四氫呋喃，等等，其中優(yōu)先的是甲醇。當(dāng)水解所用的酸或堿呈液態(tài)時，酸或堿也可用作溶劑。
(ⅱ)還原用于羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)的還原方法包括用一種金屬，如鋅或鋅汞齊或鉻化合物的鹽如氯化亞鉻或乙酸亞鉻，與一種有機(jī)或無機(jī)酸，如乙酸，丙酸，鹽酸，硫酸等混合的還原;及通常用的催化還原，在常用的金屬催化劑存在下，如鈀催化劑，例如，海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀炭，氫氧化鈀炭，膠體鈀，載于硫酸鋇上的鈀，載于碳酸鋇上的鈀，等等，鎳催化劑，例如，還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳，等，或鉑催化劑，例如，鉑片，鉑黑，鉑炭，膠體鉑，氧化鉑等，諸如此類的還原方法。在這些還原方法中，用氧化鈀或鈀炭的催化還原是最優(yōu)先可取的。如果用催化還原，反應(yīng)最好在中性條件下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常可在對反應(yīng)無不利影響的一種溶劑中進(jìn)行。為此，合適的溶劑包括，例如，水，象甲醇，乙醇，丙醇等之類的醇，二噁烷，四氫呋喃，乙酸，磷酸鹽緩沖液，等等，或它們的混合物，其中水和乙醇或水和四氫呋喃的混合溶劑最優(yōu)選的。在該反應(yīng)中，優(yōu)先的反應(yīng)溫度是0～30℃，最可取的是20～30℃，反應(yīng)時間一般為0.5～4小時，最可取的是2～3小時。相對于1摩爾式(Ⅳ)化合物而言。用于該反應(yīng)的催化劑的量通常為0.01～1摩爾，較可取的是0.01～0.5摩爾。氫氣壓力為1～4大氣壓，較可取的是3～4大氣壓。
如果羧基保護(hù)基是烯丙基，可在鈀化合物的存在下氫解去保護(hù)。該去保護(hù)反應(yīng)中所用的合適鈀化合物包括鈀炭，氫氧化鈀炭，氯化鈀，四(三苯基膦)鈀(O)，二(二亞芐基丙酮)鈀(O)，二〔(1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(O)，四(三苯基亞磷酸酯)鈀(O)，四(三乙基亞磷酸酯)鈀(O)。該反應(yīng)較可取的是在就地產(chǎn)生的烯丙基清除劑的存在下進(jìn)行。為此，所用的合適的清除劑包括，例如，胺，如嗎啉，N-甲基苯胺，等;活化的亞甲基化合物，如雙甲酮，苯甲?；宜狨?，2-甲基-3-氧代戊酸，等;氰基醇化合物，如α-四氫吡喃基氧基芐基氰化物，等;低級鏈烷酸，如甲酸，甲酸銨，乙酸鈉，等;N-羥基琥珀酰亞胺，等等。該反應(yīng)也可在象低級烷基胺的堿存在下進(jìn)行，例如，丁胺，三乙胺等，吡啶，等等。當(dāng)鈀-配位體絡(luò)合物用于該反應(yīng)中時，反應(yīng)較可取的是在相應(yīng)的配位體存在下進(jìn)行，例如，三苯基膦，三苯基亞磷酸酯，三乙基亞磷酸酯，等等。該反應(yīng)通常在一種反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行，如水，甲醇，乙醇，丙醇，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，等。反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化，反應(yīng)一般在冷卻到加熱下進(jìn)行。
保護(hù)基的消除反應(yīng)所用的適當(dāng)?shù)倪€原劑根據(jù)要消除的羧基保護(hù)基的種類來選擇。
(3)步驟3在步驟3的反應(yīng)中，式(Ⅰ-a)化合物或其鹽經(jīng)過亞氨基保護(hù)基(R10)的消除反應(yīng)得到式(Ⅰ-b)化合物或其鹽。此亞氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)的進(jìn)行一般用常用的方法，如水解，還原，等等。水解和還原的方法及反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度，溶劑，等)實(shí)際上與上面方法2中羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)中的說明相同。如果必要，步驟3的反應(yīng)可直接在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，無需分離出步驟2生成的化合物(Ⅰ-a)。
步驟3的除去亞氨基保護(hù)基的反應(yīng)與步驟2的除去羧基保護(hù)基的反應(yīng)以相同的方法進(jìn)行。
或者，步驟3與步驟2同時進(jìn)行并且這種情況也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
(4)步驟4在步驟4中，式(Ⅰ-b)的化合物或其鹽與低級烷亞胺酰基化試劑反應(yīng)生成其中的R3是低級烷亞胺?；氖?Ⅰ)化合物，即式(Ⅰ-c)的化合物，或其鹽。
在該反應(yīng)中，合適的低級烷亞胺?；噭┦侨魏慰蓪⒌图壨閬啺孵；胧?Ⅰ-b)化合物中的常用試劑。下面提到的化合物是此低級烷亞胺?；噭┑木唧w實(shí)例(低級)烷亞胺酸低級烷基酯，如甲亞氨酸甲酯，甲亞胺酸乙酯，乙亞氨酸甲酯，乙亞氨酸乙酯，丙亞氨酸乙酯，丁亞氨酸甲酯，異戊亞氨酸乙酯，戊亞氨酸乙酯，已亞氨酸乙酯，等等;低級烷亞氨酰鹵，如甲亞氨酰氯，甲亞氨酰溴，乙亞氨酰氯，乙亞氨酰溴，丙亞氨酰溴，丁亞氨酰氯，異戊亞氨酰氯，戊亞氨酰氯，已亞氨酰氯，等，等等，其中最可取的是甲亞氨酸甲酯或乙亞氨酸甲酯。
該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃，二噁烷，水，甲醇，乙醇等，或其一種混合物。最可取的溶劑是水和乙醇的混合物。反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化并且反應(yīng)一般在冷卻到暖熱的溫度下進(jìn)行，最可取的反應(yīng)溫度是-10℃到0℃，反應(yīng)時間為0.5到3小時，較可取的是1到1.5小時。
在該反應(yīng)中，對1摩爾化合物(Ⅰ-b)而言，低級烷亞氨?；噭┑挠昧繛?～2摩爾，較可取的是1到1.5摩爾，尤其是1.2摩爾。
該反應(yīng)也可以在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行?？捎糜诖朔磻?yīng)的合適的堿是在步驟1的反應(yīng)的說明中給出的那些堿。在此反應(yīng)中，所用的堿的量足以維持反應(yīng)液的PH值在弱堿水平，較可取的是PH范圍為8到9，更可取的PH值范圍是8.5到8.7。
以本發(fā)明步驟1到4得到的式(Ⅰ)化合物及其鹽可通過常用的方法分離和純化，例如，萃取，沉淀，分級結(jié)晶，重結(jié)晶，柱色譜等等。
用作起始原料和反應(yīng)物或作為在上述步驟1～4中反應(yīng)產(chǎn)物得到的式(Ⅱ)，(Ⅱ-a)，(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅰ-a)，(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物合適的鹽與關(guān)于式(Ⅰ)化合物鹽的具體實(shí)施例中的相同。
在上面制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的步驟1中用作反應(yīng)物的式(Ⅲ)的巰基吡咯烷衍生物是以前文獻(xiàn)中從未報(bào)道的新化合物。因此，本發(fā)明的另一目的是提供一種下面式(Ⅲ)的化合物 或其鹽，其中R10代表亞氨基保護(hù)基，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，每一個基團(tuán)可以是未取代的或被基團(tuán) 取代的，未取代或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲酰基氧基(低級)烷基，R5和R6相互獨(dú)立各自分別代表氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基(低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲酰基，氨基甲?；趸寤?，氨基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基，脲基(低級)烷基，或式 或 的基團(tuán)，其中的 表示未取代的或取代的3-到6-員雜環(huán)基，此雜環(huán)基還可以含有另外的雜原子，前提條件是R5和R6不能同時是氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，以及m是1～6的整數(shù)，前提條件是當(dāng)m是1并且X是0時，R4不是未取代的氨基(-NH2)。
此外，本發(fā)明提供了制備式(Ⅲ)化合物及其鹽的方法。這種制備本發(fā)明式(Ⅲ)化合物的方法可用下面的方法A和B描述。

在上面的反應(yīng)圖解中，R11代表巰基保護(hù)基，并且R10，Z和m如上定義。
合適的“巰基保護(hù)基”R11包括如上關(guān)于亞氨基保護(hù)基中提到的?；?芳基(低級)烷基，象單-或二-或三-苯基(低級)烷基，例如芐基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等;等等，其中較可取的是C1-C4的烷?；?，芳酰基和三苯基(C1-C4)烷基并且最可取的巰基保護(hù)基是乙?；?。
用于制備式(Ⅲ)新穎化合物及其鹽的方法A和B詳細(xì)說明如下a)方法A在方法A中，式(Ⅴ)的化合物或其鹽在羥基上的活性衍生物或其鹽可與式(Ⅵ)的硫醇衍生物或其鹽反應(yīng)制得式(Ⅲ-a)的衍生物或其鹽。
式(Ⅴ)化合物在羥基上的合適活性衍生物包括常用的，象鹵化物，例如，氯化物，溴化物，碘化物等;磺酸酯，例如，甲磺酸酯，苯磺酸酯，甲苯磺酸酯等;等等，其中最可取的是磺酸酯化合物，尤其是甲磺酸酯。如果式(Ⅴ)化合物是一種甲磺酸酯衍生物，方法A的反應(yīng)可以進(jìn)行，例如，-當(dāng)量重的式(Ⅵ)化合物與1～2當(dāng)量重的，尤其是1.2當(dāng)量重的式(Ⅴ)的甲磺酸酯化合物及1～2當(dāng)量重，尤其是1.2當(dāng)量重的有機(jī)或無機(jī)堿，在象二氯甲烷之類鹵代烷溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，更可取的是-5℃～0℃，反應(yīng)時間為1～3小時，更可取的是1～1.5小時。
在方法A反應(yīng)中用作反應(yīng)物的式(Ⅵ)的硫醇衍生物較可取的舉例是芳(低級)烷基硫醇，象單-或二-或三-苯基(低級)烷基硫醇，例如，苯基甲基硫醇，二苯基甲基硫醇，三苯基甲基硫醇等;硫代(低級)鏈烷基-S-酸，象硫代乙基-S-酸等;硫代芳基-S-酸，象硫代苯甲-S-酸等;等等，其中更可取的舉例是三苯基(C1-C4)鏈烷基硫醇，硫代(C1-C4)鏈烷基-S-酸和硫代(C6-C10)芳基-S-酸及其鹽。最可取的硫醇衍生物(Ⅵ)是硫代乙基-S-酸或其鉀鹽。如果化合物(Ⅵ)是硫代乙基-S-酸鉀鹽，方法A的反應(yīng)可按化學(xué)計(jì)量的方法進(jìn)行，例如，1當(dāng)量重的化合物(Ⅴ)與1～2當(dāng)量重，較可取的是1.5當(dāng)量重的硫代乙酸鉀(Ⅵ)，在象二甲亞砜，六甲基磷酰胺或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑，較可取的是在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度在60～100℃范圍內(nèi)，更可取的是80～90℃，反應(yīng)時間為2～5小時，更可取的是2.5～3小時。
在方法A中，當(dāng)式(Ⅵ)化合物是芳(低級)烷基硫醇時，式(Ⅴ)化合物較可取的是以其在羥基上的活性衍生物的形式應(yīng)用，并且此反應(yīng)可方便地在一種無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行。用于這一反應(yīng)的合適的無機(jī)或有機(jī)堿是上面步驟1中列舉的那些。
如果化合物(Ⅵ)是硫代(低級)鏈烷基-S-酸或硫代芳基-S-酸，方法A的反應(yīng)較可取的是在一種常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，常規(guī)縮合劑象三芳基膦，例如三苯基膦等，和二(低級)烷基偶氮二羧酸酯，例如二乙基偶氮二羧酸酯等的混合物。此反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利的影響的常用溶劑中進(jìn)行，象二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃，其中四氫呋喃最可取。在這種情況下，方法A的反應(yīng)較可取的是用1當(dāng)量重的式(Ⅴ)化合物與1～2當(dāng)量重，較可取的是1.5當(dāng)量重的硫代(低級)鏈烷基-S-酸，1～2當(dāng)量重，較可取的是1.5當(dāng)量重的二乙基偶氮二羧酸酯，以及1～5當(dāng)量重，較可取的是2當(dāng)量重的三苯基膦在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-40℃～10℃，較可取的是0～5℃，反應(yīng)時間為2～5小時，較可取的是2～3小時。
方法A反應(yīng)的結(jié)果是化合物(Ⅴ)中被羥基取代的碳原子的構(gòu)型在產(chǎn)物(Ⅲ-a)中發(fā)生了翻轉(zhuǎn)。
b)方法B在方法B中，從方法A中得到的式(Ⅲ-a)化合物或其鹽經(jīng)巰基保護(hù)基的消除反應(yīng)生成式(Ⅲ)化合物或其鹽。
方法B中巰基保護(hù)基的消除反應(yīng)是通過下述常規(guī)方法進(jìn)行的，并且可根據(jù)要消除的巰基保護(hù)基的類型進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。例如，當(dāng)保護(hù)基是芳基(低級)烷基時，此保護(hù)基一般可用一種銀化合物，象硝酸銀，碳酸銀等處理而消除。此用銀化合物的消除反應(yīng)較可取的是在一種象吡啶等有機(jī)堿存在下進(jìn)行。若必要，生成的式(Ⅲ)化合物的銀鹽可用堿金屬鹵化物，象碘化鈉，碘化鉀等處理而轉(zhuǎn)變成式(Ⅲ)化合物的堿金屬鹽。
另外，如果巰基保護(hù)基是?；?，此保護(hù)基一般用溶劑分解消除，象醇解或用酸或堿水解?？捎糜诖朔磻?yīng)的合適酸和堿是上面步驟2中關(guān)于水解列舉的那些，其中甲醇鈉和氫氧化鈉最可取。此水解通常在一種對反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，象醇，例如甲醇，乙醇等，水，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等等，或其一種混合物，其中最優(yōu)先的溶劑是甲醇或水。
如果方法B的反應(yīng)是在堿性水解下進(jìn)行，此反應(yīng)對1摩爾式(Ⅲ-a)化合物而言用1～2摩爾，較可取的是1～1.5摩爾堿，在一種溶劑，象水，醇或四氫呋喃，最可取的是在甲醇溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20℃～50℃，更可取的是-10～10℃，反應(yīng)時間為0.5～2小時，更可取的是0.5～1小時。該反應(yīng)實(shí)際上是按化學(xué)計(jì)量的方式進(jìn)行。
從上面A和B得到的式(Ⅲ)化合物可按常用的方法分離和純化，例如用萃取，沉淀，分級結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜法等等。
本發(fā)明新型式(Ⅰ)的碳青霉烯類衍生物及其藥物學(xué)上的可接受鹽對各種革蘭化陽性和革蘭化陰性細(xì)菌株表現(xiàn)出強(qiáng)的抗菌活性，因此在臨床上用于預(yù)防和治療各種細(xì)菌感染疾病。本發(fā)明目的化合物的抗菌活性通過下列實(shí)驗(yàn)證明，其中包括體外抗菌活性試驗(yàn)。
試驗(yàn)例試驗(yàn)1體外抗菌活性試驗(yàn)本發(fā)明化合物(Ⅰ)的抗菌活性是通過按下述抗菌活性試驗(yàn)方法測出最小抑制濃度(MIC)來確定。本發(fā)明實(shí)施例1，2，3和4的化合物用作試驗(yàn)化合物，Imipenem用作對照化合物。
用Mueller Hinton Agar(MHA)介質(zhì)逐漸稀釋試驗(yàn)化合物和對照化合物。將列于下表的試驗(yàn)菌株以106個活細(xì)胞/ml的量接種到介質(zhì)中，然后在37℃培育18小時。然后測出MIC值、并以μg/ml表示。試驗(yàn)結(jié)果列于下表1中。
表1，化合物(Ⅰ)和Imipenem的最低抑制濃度
從上表1中給出的結(jié)果可以看出，與先有技術(shù)中的已知化合物imipenem相比，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物及其藥物學(xué)上的可受鹽具有相當(dāng)高的抗菌活性。
試驗(yàn)2抗腎脫氫酶DHP-I的穩(wěn)定性試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1，2，3和4的每一種新穎化合物和對照化合物imipenem分別溶于10mM的磷酸鹽緩沖液中，所得溶液與從豬腎中提取的脫氫酶以一定當(dāng)量比例混合。在37℃保溫所得混合物2小時，其間測定化合物的分解率。其結(jié)果用剩余量占化合物初始加量的百分?jǐn)?shù)的形式列于下表2中。
表2化合物(Ⅰ)和Imipenem對DHP-I酶的穩(wěn)定性 從上表2中給出的結(jié)果可以看出，先有技術(shù)中已知化合物Imipenem，在混合保溫開始后約2小時內(nèi)分解了約40%，而本發(fā)明的新穎的式(Ⅰ)化合物實(shí)際上基本不分解并表現(xiàn)出高的穩(wěn)定性。此試驗(yàn)結(jié)果證明Imipenem有這樣的缺點(diǎn)，它應(yīng)與象Cilastatin之類的酶抑制劑一起給藥，而本發(fā)明化合物即使當(dāng)單獨(dú)給藥時也表現(xiàn)出穩(wěn)定的高抗菌活性。
上面試驗(yàn)1和2的結(jié)果證明，本發(fā)明的式(Ⅰ)的碳青霉烯類衍生物及其藥物學(xué)上的可受鹽可臨床用于預(yù)防和治療感染病。為此，可將式(Ⅰ)的化合物及其藥物學(xué)上的可受鹽與藥物學(xué)上的可受載體，象固體或液體賦型劑一起制成適于給藥的藥物學(xué)上可接受的制劑。此藥物制劑可以是固體或液體，例如，片劑，膠囊劑，粒劑，粉劑，丸劑，溶液，懸浮劑，糖漿，乳劑等等。若需要，該藥物制劑還可以含有常用添加劑，例如，配方助劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，增粘劑，崩解劑，香料，顏料，粘合劑等等。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物及其藥物學(xué)上的可受鹽的劑量根據(jù)所治疾病的種類和病情，病人的年令和狀況以及服用的式(Ⅰ)化合物的種類的不同而變化。一般地，每個成年病人每天可服用100～500mg，一次服用或分多次服用。
通過下面的實(shí)施例和參考實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解為本發(fā)明無論如何不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)將580mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝-4-巰基吡咯烷溶于25ml乙腈中。在-10到-5℃，氮?dú)夥障孪蛩萌芤褐械渭?.25mlN，N-二異丙基乙胺，然后在5℃時攪拌反應(yīng)混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)液。向殘余物中加入20ml 15%的碳酸氫鈉溶液，用30ml乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯丙酮＝3∶2V/V)得到760mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基甲基氨基甲酰基)甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(液體石蠟，以下同)(Nujol)cm-11755，1751，1710，1653NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝8Hz)，1.37(3H，d，J＝8Hz)，1.78-1.90(1H，m)，2.30-2.80(7H，m)，3.31-3.76(4H，m)，5.04-5.54(6H，m)，7.44-7.50(2H，dd，J＝18Hz)，7.55-7.65(4H，d，J＝9Hz)，8.17-8.25(6H，m)(2)將690mg上面(1)中得到的化合物溶于10ml四氫呋喃中。向所得溶液中加入18ml0.1M的4-嗎啉代丙烷磺酸鹽溶液(PH＝7.0)，1.8ml乙醇和0.3g 10%的鈀碳并加壓氫化混合物。反應(yīng)4小時后，濾掉催化劑，濾液用20ml二氯甲烷洗滌。分出水層并用聚合物色譜(CHP-20，洗脫劑5%THF-H2O)純化。然后冷凍干燥洗脫液得170mg標(biāo)題化合物。
Melting Point173-174.5℃(dec.)(分解)，以下同)(熔點(diǎn)，以下同)IR(KBr)cm-11750，1580，1390NMR(D2O)δ1.20(3H，d，J＝8Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)，1.40-2.10(2H，m)，2.55-3.95(6H，m)實(shí)施例2制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用480mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和320mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到580mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11780，1750，1620NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝8Hz)，1.30(3H，d，J＝8Hz)，3.02-3.85(12H，m)，4.80(2H，br.s)，5.25(2H，s)，5.38(2H，dd，J＝18Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，8.26(6H，m)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到120mg標(biāo)題化合物。
Melting Point175-175.5℃(dec.)IR(KBr)cm-11750，1580NMR(D2O)δ1.23(3H，d，J＝7.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(1H，dd，J＝18Hz，J＝8.5Hz)，2.70-3.34(5H，m)，3.45-3.85(3H，m)，4.25-4.27(2H，m)實(shí)施例3
制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
(1)用550mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和410mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到420mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-13400，1770-1740，1710-1680，1605NMR(CDCl3)δ1.1-1.6(6H，m)，5.1-5.6(4H，m)，7.3-7.7(4H，m)，8.21(4H，d，J＝9Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到250mg標(biāo)題化合物。
Melting Point172-173℃(dec.)IR(KBr)cm-11765-1725，1590-1550NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝8Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.52-2.0(4H，m)，2.49-2.9(3H，m)實(shí)施例4
制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-氨基甲?；谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用650mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和350mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到450mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-氨基甲?；谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11770，1705，1610，1525NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6Hz)，3.10-4.83(3H，m)，4.81(2m，br.s)，5.24(2H，s)，5.38(2H，dd，J＝18Hz)，7.56-7.68(4H，dd，J＝18Hz)，8.24(4H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到120mg標(biāo)題化合物。
Melting Point168-172℃(dec.)IR(KBr)cm-11755，1680NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝9Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)，
實(shí)施例5制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-亞氨代乙?；?2-｛(2-氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸將120mg實(shí)施例4-(2)中得到的化合物，(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸溶于30ml蒸餾水中。自所得溶液中加入1.4g乙酸乙酯亞氨的鹽酸鹽。然后在0～4℃時通過加入10%的碳酸鈉水溶液調(diào)反應(yīng)混合物的PH值至8.4～8.6。反應(yīng)完成后，加入1N的鹽酸水溶液調(diào)反應(yīng)混合物的PH至6.5，并用50ml乙酸乙酯和10ml四氫呋喃的混合物洗滌此反應(yīng)混合物。除去有機(jī)層，水層經(jīng)聚合物色譜(CHP-20，洗脫劑5%丙酮-H2O)純化。冷凍干燥洗脫液得到80mg標(biāo)題化合物。
IR(KBr)cm-11800-1720NMR(D2O)δ1.27(6H，t，J＝7.4Hz)，2.30-2.80(3H，s)實(shí)施例6制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；?1-(羥基)乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(1)用580mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和310mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲?；?1-(羥基)乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到620mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲酰基-1-(羥基)乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-11765，1725-1700，1605NMR(CDCl3)δ1.1-1.7(6H，m)，5.0-5.6(4H，m)，7.4-7.8(4H，m)，8.21(4H，d，J＝8.5Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到170mg標(biāo)題化合物。
Melting Point176-177.5℃(dec.)IR(KBr)cm-11765，1705-1675NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝9Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.42-2.03(2H，m)，2.53-4.36(10H，m)實(shí)施例7制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥基-1-(羥基甲基)乙基氨基甲酰基)甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用720mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和310mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥基-1-(羥甲基)乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到840mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥基-1-(羥甲基)乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯IR(Nujol)cm-11760，1725-1710，1705，1605NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝9Hz)，1.36(3H，d，J＝6Hz)，5.15-5.45(6H，m)，7.40-7.75(6H，m)，8.25(6H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到225mg標(biāo)題化合物。
Melting Point168-171℃(dec.)IR(Nujol)cm-11750，1725-1700，1580NMR(D2O)δ1.2(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.49-2.90(2H，m)
實(shí)施例8制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；?1-(羥甲基)乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用760mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和350mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲酰基-1-(羥甲基)乙基氨基甲?；?4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到840mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲?；?1-(羥乙基)乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11765，1725，1710，1690NMR(CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝9Hz)，1.33(3H，d，J＝8Hz)，4.42-4.56(2H，m)，4.82-5.5(10H，m)，7.4-7.70(4H，m)，8.25(6H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到250mg標(biāo)題化合物。
Melting Point163-167℃(dec.)IR(KBr)cm-11750，1725-1710NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，
1.45-2.00(4H，m)，2.46-2.95(3H，m)，3.01-3.13(3H，m)實(shí)施例9制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-氰基-1-(氨基甲酰基甲基)乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用820mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基-1-(氨基甲?；谆?乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到920mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氰基-1-(氨基甲?；谆?乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11765，1715-1705，1665NMR(CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝9Hz)，1.26(3H，d，J＝9Hz)，5.15-5.47(6H，m)，7.40-7.75(6H，m)，8.25(6H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到270mg標(biāo)題化合物。
Melting Point163-164℃(dec.)IR(Nujol)cm-11750，1725-1705，1665NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.60-1.90(2H，m)，2.50-3.10(4H，m)實(shí)施例10制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用520mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和270mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲酰基乙基)巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到480mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11775-1760，1690-1660NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.15(2H，m)，2.30-2.80(2H，m)，4.50-4.83(4H，m)，7.40-7.65(4H，m)，8.25(6H，d，J＝8Hz)
(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到120mg標(biāo)題化合物。
Melting Point162-163℃(dec.)IR(KBr)cm-11765，1715-1690，1580NMR(D2O)δ1.27(3H，d，J＝8Hz)，1.33(3H，d，J＝8Hz)，2.17-2.50(4H，m)，2.65-2.95(2H，m)實(shí)施例11制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用480mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和210mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基)巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到325mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-11765，1715-1705，1665NMR(CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝9Hz)，1.26(3H，d，J＝9Hz)，5.15-5.47(6H，m)，7.40-7.75(6H，m)，8.25(6H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到80mg標(biāo)題化合物。
Melting Point172-174℃(dec.)IR(KBr)cm-11760-1730，1595-1775NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝8Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.51-2.1(1H，m)，2.99-2.9(1H，m)實(shí)施例12制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基)羰基乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用720mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和250mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基)羰基乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到870mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基)羰基乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-13400，1760-1750，1690，1525NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6Hz)，1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.80-2.18(4H，m)，2.27-2.38(4H，m)，5.10-5.63(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，8.16-8.27(4H，d，J＝8Hz)
(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到210mg標(biāo)題化合物。
Melting Point168-170℃(dec.)IR(KBr)cm-13400，1760-1735，1600-1580NMR(D2O)δ1.23(3H，d，J＝8Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)，1.45-1.85(2H，m)，2.30-2.66(3H，m)，2.88-3.0(3H，m)實(shí)施例13制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用680mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和290mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到580mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(4-(2-羥乙基)哌嗪基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-13400，1770，1705，1650NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6Hz)，2.21-2.38(2H，m)，3.10-4.83(4H，m)，4.85(2H，br.s)，5.24(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，8.25(4H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到90mg標(biāo)題化合物。
Melting Point180-182℃(dec.)IR(KBr)cm-13400，1755，1680NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝8Hz)，1.30(3H，d，J＝8Hz)，1.57-2.35(6H，m)，3.01-3.55(2H，m)實(shí)施例14制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基羰基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用420mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和280mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基羰基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到380mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-13400，1765，1725-1715，1610-1600，1512，1360NMR(CDCl3)δ1.1-1.6(6H，m)，4.25-5.8(6H，m)，7.4-8.2(4H，m)，8.15(4H，d，J＝8.5Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到110mg標(biāo)題化合物。
Melting Point＞170℃(dec.)IR(KBr)cm-11750，1700-1690，1600-1580NMR(D2O)δ1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，1.29(3H，d，J＝6Hz)，1.6-2.1(2H，m)，2.5-3.0(2H，m)實(shí)施例15制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(脲基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用580mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和275mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(脲基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到425mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(脲基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Neat)cm-13400，1775，1710-1690，1610，1525-1510，1350NMR(CDCl3)δ1.25-1.35(6H，m)，3.05-4.25(10H，m)，4.80(2H，br.s)，5.20(2H，s)，5.40(2H，dd，J＝14Hz)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，8.26(4H，d，J＝8Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到90mg標(biāo)題化合物。
Melting Point＞175℃(dec.)IR(KBr)cm-11760，1710，1650，1580NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝9Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.42-2.10(4H，m)，2.53-4.36(14H，m)實(shí)施例16制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(1)用620mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-((4-硝硝基芐氧基羰基)甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到420mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-((4-硝基芐氧基羰基)甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11765-1700，1710-1690，1660-1650，1530-1510(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到190mg標(biāo)題化合物。
Melting Point＞180℃(dec.)IR(Nujol)cm-11760-1750，1590-1580，1350NMR(D2O)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.40-2.1(4H，m)，2.55-3.08(4H，m)，3.12-4.35(9H，m)實(shí)施例17制備(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1)用510mg4-硝基芐基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和250mg(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基〕吡咯烷作原料，按與實(shí)施例1-(1)相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到420mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基芐酯。
IR(Nujol)cm-11750，1700，1685，1516NMR(CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.37(3H，d，J＝7Hz)，1.65-2.10(3H，m)，2.35-2.85(2H，m)，2.94(3H，s)，5.25(4H，s)，5.40-5.75(2H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，8.26(4H，d，J＝9Hz)(2)按與實(shí)施例1-(2)相同的方法氫化上面(1)中得到的化合物得到110mg標(biāo)題化合物。
Melting Point＞178℃(dec.)IR(KBr)cm-11760-1750，1590-1580，1350NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.45-2.10(4H，m)，2.24-2.95(2H，m)，3.13(3H，s)
下列實(shí)施例18～27的化合物可按與實(shí)施例1相同的方法、用相應(yīng)的原料制得。
實(shí)施例18(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-((4-氰基乙基哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-13600，1765，1710-1685，1610，1520NMR(CDCl3)δ1.30-1.38(6H，dd，J＝18Hz)，2.25-2.83(7H，m)，3.18-3.50(3H，m)，5.20-5.52(4H，m)，7.56-7.69(4H，m)，8.28(4H，d，J＝9Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-((4-氰基乙基哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 298.2nmIR(Nujol)cm-11755，1710，1585NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.31(3H，d，J＝6Hz)，1.75-2.35(5H，m)實(shí)施例19(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-((4-對-硝基芐氧基羰基氨基乙基哌嗪基)羰基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-11765-1750，1710，1660-1640，1530-1510NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.38(3H，d，J＝7Hz)，1.75-2.10(3H，m)，2.80-3.90(10H，m)，3.90-4.40(4H，m)，5.20-5.50(6H，m)，7.55(4H，d，J＝8Hz)，7.66-8.25(4H，dd)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-((4-氨基乙基哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 297.8nmIR(Nujol)cm-11750，1590-1580NMR(D2O)δ1.22(5H，d，J＝7Hz)，1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.45-1.95(3H，m)，2.55-3.08(4H，m)，3.12-4.35(10H，m)實(shí)施例20(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；一鶐€基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR(Neat)cm-11765-1755，1700，1685，1516，1392NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.34(3H，d，J＝7Hz)，2.76(4H，m)，3.30(3H，s)，5.21(2H，s)，7.50-7.69(4H，m)，8.28(4H，d，J＝9Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基)羰基甲基氨基甲酰基乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 298nmIR(Nujol)cm-11745-1750，1650，1585，1380NMR(D2O)δ1.19(3H，d，J＝7Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)，2.72(3H，s)，2.79-3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，4.05-4.20(4H，m)實(shí)施例21(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-(4-(2-氨基甲?；趸一?哌嗪基羰基)甲基氨基甲?；一鶐€基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-11785，1740，1705，1525，1348NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6Hz)，1.48(3H，d，J＝7Hz)，1.95-2.05(2H，m)，2.65-3.40(3H，m)，5.22(2H，s)，7.5-7.8(4H，dd，J＝19Hz)，8.20(4H，d，J＝8Hz)
(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(4-(2-氨基甲?；趸一?哌嗪基羰基)甲基氨基甲?；一鶐€基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 297.8nmIR(Nujol)cm-11750，1725-1710，1600-1580NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.9(1H，m)實(shí)施例22(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛2-((4-(2-脲基乙基)哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Nujol)cm-11770，1700，1610，1525，1350NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.32(3H，d，J＝6Hz)，2.85-3.90(11H，m)，4.80(2H，br.s)，5.25(2H，s)，5.37(2H，dd，J＝18Hz)，7.56-7.68(4H，dd，J＝18Hz)，8.26(4H，d，J＝8Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(4-(2-脲基乙基)哌嗪基)羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
298.5nmIR(Nujol)cm-11755，1700，1650，1580NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.42-2.03(2H，m)，2.53-4.50(45H，m)實(shí)施例23(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-11765-1750，1700，1680NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.34(3H，d，J＝7Hz)，2.25-2.60(3H，m)，3.35(3H，s)，5.21(2H，s)，7.55-7.70(4H，m)，8.26(4H，d，J＝9Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-甲氧基甲基氧基甲基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸UV298.7nmIR(Nujol)cm-11750-1745，1700，1655，1580，1350NMR(D2O)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.73(3H，s)，2.77-3.15(4H，m)，3.33(3H，s)，4.10-4.15(3H，m)實(shí)施例24(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-甲基氨基甲?；趸谆被柞；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-13500-3400，1765，1720-1700，1605NMR(CDCl3)δ1.1-1.8(6H，m)，5.10-5.75(4H，m)，7.4-7.8(4H，m)，8.21(4H，d，J＝8.5Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-甲基氨基甲?；趸谆被柞；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 297.8nmIR(Nujol)cm-11750，1725-1705，1580NMR(D2O)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.4-2.9(2H，m)實(shí)施例25(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-脲基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR(Neat)cm-11770-1760，1710-1705，1610-1605，1525NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝7Hz)，3.10-3.95(13H，m)，4.85(2H，br.s)，5.24(2H，s)，5.50(2H，d，J＝7Hz)，7.56-7.68(4H，dd，J＝18Hz)，8.26(4H，d，J＝8Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 298.2nmIR(Nujol)cm-11755，1650，1580NMR(D2O)δ1.20(3H，d，J＝9Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.45-2.10(4H，m)，2.53-4.35(14H，m)實(shí)施例26(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-(對-硝基芐氧基羰基)氨基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-11765-1750，1710，1665-1650，1510NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.36(3H，d，J＝7Hz)，2.35-2.50(2H，m)，3.15-3.46(3H，m)，3.56-4.40(12H，m)，5.12-5.50(6H，m)，7.36-7.80(6H，m)，8.24(6H，d，J＝8Hz)
(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-氨基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸 298.5nmIR(Nujol)cm-11770，1705，1610，1525，1350NMR(D2O)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.43-2.15(4H，m)，2.55-4.25(14H，m)實(shí)施例27(1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-甲氧基甲基氧基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕-硫代-6-〔(R)-1-羥甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸IR(Neat)cm-11770-1750，1710-1700，1690，1605，1520NMR(CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.37(3H，d，J＝7Hz)，1.65-2.10(5H，m)，2.35-2.85(4H，m)，2.94-3.10(4H，m)，3.25(3H，s)，5.40-5.74(2H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，8.26(4H，d，J＝9Hz)(2)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-甲氧基甲基氧基乙基氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕-硫代-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
299.0nmIR(Nujol)cm-11760-1750，1700，1590-1580，1380NMR(D2O)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.48-2.00(4H，m)，2.46-2.95(2H，m)，3.15(3H，s)可按與實(shí)施例1相同方法制備的式(Ⅰ)化合物的具體實(shí)施例列于下表中。
1 Me H H H CH O 12 Me H H H CN O 13 Me H H H NH2O 14 Me H H H CONH2O 15 Me H H H CONHCH3O 16 Me H H H CON(CH3)2O 17 Me H H H OCONH2O 18 Me H H H NHCONH2O 19 Me H H H CH O 210 Me H H H CN O 211 Me H H H NH2O 212 Me H H H CONH2O 213 Me H H H CONHCH3O 214 Me H H H CON(CH3)2O 215 Me H H H OCONH2O 2









190 Me H H CN CH2OH O 1191 Me H H CN CH2CN O 1192 Me H H CN CH2NH2O 1193 Me H H CN CH2CONH2O 1194 Me H H CN CH2CONHCH3O 1195 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 1196 Me H H CN CH2OCONH2O 1197 Me H H CN CH2NHCONH2O 1198 Me H H CN CH2OH O 2199 Me H H CN CH2CN O 2200 Me H H CN CH2NH2O 2201 Me H H CN CH2CONH2O 2202 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 2203 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 2204 Me H H CN CH2NHCONH2O 2205 Me H H CN CH2OCONH2O 2

236 Me H H CH2OH CH2OH O 1237 Me H H CH2OH CH2CN O 1238 Me H H CH2OH CH2NH2O 1239 Me H H CH2OH CH2OCONH2O 1240 Me H H CH2OH CH2NHCONH2O 1241 Me H H CH2OH CH2CONH2O 1242 Me H H CH2OH CH2CONHCH3O 1243 Me H H CH2OH CH2CON(CH3)2O 1
244 Me H H CH2OH CH2OH O 2245 Me H H CH2OH CH2CN O 2246 Me H H CH2OH CH2NH2O 2247 Me H H CH2OH CH2OCONH2O 2248 Me H H CH2OH CH2NHCONH2O 2249 Me H H CH2OH CH2CONH2O 2250 Me H H CH2OH CH2CONHCH3O 2251 Me H H CH2OH CH2CON(CH3)2O 2252 Me H H CH2OH CH2CH2OH O 1253 Me H H CH2OH CH2CH2CN O 1254 Me H H CH2OH CH2CH2NH2O 1255 Me H H CH2OH CH2CH2CONH2O 1256 Me H H CH2OH CH2CH2NHCONH2O 1257 Me H H CH2OH CH2CH2OCONH2O 1258 Me H H CH2OH CH2CH2OH O 2259 Me H H CH2OH CH2CH2CN O 2260 Me H H CH2OH CH2CH2NH2O 2261 Me H H CH2OH CH2CH2OCONH2O 2262 Me H H CH2OH CH2CH2CONH2O 2



330 Me H H CH2CONH2CH2CH2OH O 1331 Me H H CH2CONH2CH2CH2CN O 1332 Me H H CH2CONH2CH2CH2NH2O 1333 Me H H CH2CONH2CH2CH2CONH2O 1334 Me H H CH2CONH2CH2CH2OCONH2O 1335 Me H H CH2CONH2CH2CH2NHCONH2O 1336 Me H H CH2CONH2CH2OH O 2337 Me H H CH2CONH2CH2CN O 2338 Me H H CH2CONH2CH2NH2O 2














573 H H H (CH2)2OH O 2574 H H H (CH2)3OH O 2575 H H H (CH2)4OH O 2576 H H H (CH2)2OCONH2O 1577 H H H (CH2)3OCONH2O 1578 H H H (CH2)4OCONH2O 1579 H H H (CH2)2OCONH2O 2580 H H H (CH2)3OCONH2O 2581 H H H (CH2)4OCONH2O 2582 H H H NH2O 2
參考實(shí)施例1混合44.6g2-氨基-2-甲基-1-丙醇，65g碳酸二乙酯和7g碳酸鉀，邊攪拌邊加熱至120～140℃，然后用一脫水器除去反應(yīng)中生成的甲醇。濃縮此反應(yīng)液，然后置冰箱中冷藏得一白色沉淀。將所得產(chǎn)物溶于乙醚中，過濾除去不溶物。濃縮濾液，然后冰浴中放置得一白色固體，過濾，干燥得到25.7g目的產(chǎn)物4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮。
熔點(diǎn)52-53℃1H NMR(DCCl3)δ1.35(s，6H，2CH3)，4.00(s，2H，CH2)，6.70(bs，1H，NH1)參考實(shí)施例2將11.5g參考實(shí)施例1中制得的化合物溶于200ml無水四氫呋喃中，冷卻此溶液至-50～-60℃，在氮?dú)夥罩邢蛉芤褐新尤?0ml正丁基鋰。在同樣的溫度攪拌滴加22g2-溴丙酰溴。在該溫度下攪拌1小時后，慢慢暖熱此反應(yīng)混合物至0℃，然后攪拌1小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙醚萃取。合并有機(jī)層，干燥并減壓濃縮得到18g目的產(chǎn)物3-(2-溴丙?；?-4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮。
1H NMR(DCCl3)δ1.60(s，6H，2CH3)，1.82(d，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，5.80(q，1H，CH，CH3)參考實(shí)施例3將0.59g氮雜環(huán)丁烯酮和0.5g活化鋅加到40ml無水四氫呋喃中。加熱回流的同時滴入1.06g參考實(shí)施例2中制得的化合物并加熱反應(yīng)混合物繼續(xù)回流30分鐘。向混合物中加入飽和氯化銨溶液使反應(yīng)完全。向此混合物中加入乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)品，合并萃取的有機(jī)層，用蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮得到470mg目的產(chǎn)物(3S，4S)-3-(1R-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基乙基)-4-〔(1R″-1-羧乙基)-2-(4″，4″-二甲基-2″-噁唑烷?；?〕氮雜環(huán)丁-2-酮。
熔點(diǎn)171-172℃1H NMR(DCCl3)δ0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.87(s，9H)，1.19(d，3H，J＝6Hz)，1.21(d，3H，J＝6Hz)，1.58(s，6H)，3.01-3.04(s，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，6.00(s，1H，NH)參考實(shí)施例4將5.1g參考實(shí)施例3中制得的化合物溶于200ml四氫呋喃中，然后加入3.5ml30%的過氧化氫溶液。在5～10℃時，攪拌下向反應(yīng)混合物中慢慢滴入1N的氫氧化鈉溶液，在同樣的溫度下攪拌全部反應(yīng)混合物30分鐘，減壓蒸發(fā)除去四氫呋喃溶劑并用乙酸乙酯萃取。加10%的鹽酸溶液調(diào)萃取液的PH為3～4，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到2.6g白色目的產(chǎn)物(3S，4S)-3-〔(1R-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-4-(1R-1-羧乙基)〕-氮雜環(huán)丁-2-酮。
熔點(diǎn)148.5～151.5℃1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.08(s，6H)，0.89(s，9H)，1.19(d，3H，J＝6Hz)，1.27(d，3H，J＝7Hz)，2.78-2.74(m，1H)，3.05(d，1H，J＝4.4Hz，2H)，3.98(d，1H，J＝4.82Hz)，4.25-4.17(m，2H)，6.50(s，1H，NH)參考實(shí)施例5將0.6g參考實(shí)施例4中制備的化合物溶于5ml無水乙腈中并攪拌所得溶液30分鐘。然后加入2.0g對-硝基芐基丙二酸鎂并在65℃時攪拌此混合物18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去溶劑，殘余物懸浮于50ml乙酸乙酯中，并依次用1N鹽酸溶液，10%碳酸鉀和鹽水洗滌。除去溶劑后，殘余物經(jīng)柱色譜純化得70mg目的產(chǎn)物(3S，4S)-3-〔(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基〕-4-〔(R)-1-(對-硝基芐基乙酰氧基)羧乙基〕-氮雜環(huán)丁-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H，CH3X2)，0.9(s，9H)，1.10(d，3H，CH3)，1.23(d，3H，CHX3)，2.29(dd，1H)，2.92(m，1H)，3.66(s，2H)，3.96(dd，1H)，4.20(m，1H)，5.30(s，2H)，7.56 and 8.25(d，2H，φ).
參考實(shí)施例6將2.87g參考實(shí)施例5中制得的化合物溶于30ml甲醇中并加入3ml6N的鹽酸溶液。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物2小時，然后用0.1N的磷酸鹽緩沖液和10%碳酸鉀調(diào)至PH7～8。從反應(yīng)混合物中除去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得1.7g目的產(chǎn)物(3S，4S)-3-〔(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基〕-4-〔(R)-1-(對-硝基芐基乙酰氧基)羧乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，6H)，2.90(dd，1H，CH)，2.94(q，1H，CH)，3.65-3.70(ABq，2H，CH2)，3.84(dd，1H，CH)，4.15(m，1H，CH)，7.50 and 8.25(d，2H，φ)參考實(shí)施例7將0.4g參考實(shí)施例6中制得的化合物溶于5ml無水乙腈中并加入7.4g甲苯磺?；B氮化物和0.2g三乙胺。室溫下攪拌反應(yīng)液2小時，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得400mg目的產(chǎn)物(3S，4S)-3-〔(R)-1-羥乙基〕-4-〔(R)-1-甲基-3-二重氮基-3-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-氧代丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)，2.95(dd，1H)，3.77(q，1H，CH)，3.86(dd，1H，CH)，4.15(m，1H，CH)，5.38(s，2H，CH2)，7.55 and 8.30(d，2H，φ)參考實(shí)施例8將0.4g參考實(shí)施例7中制得的化合物加到20ml無水乙酸乙酯和無水已烷的混合溶劑中并加熱所得混合物回流1小時。加熱下加入催化量的乙酸銠。于回流溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后經(jīng)硅藻土過濾，除去溶劑得380mg目的產(chǎn)物對-硝基芐基-(1R，5S，6S)-2-氧代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，3H，β-methyl)，1.40(d，3H，CH3CHOH)，2.86(q，1H，CH)，3.30(dd，1H，CH)，4.30(dd，1H，CH)，4.36(q，1H，CH)，4.78(s，1H，CH)，5.28 and 5.42(ABq，2H，CH2)，7.58 and 8.30(d，2H，φ)參考實(shí)施例9將13.2g反-4-羥基-L-脯氨酸溶于111ml2N的氫氧化鈉溶液中，冰冷卻下攪拌加入23.76g對-硝基芐氧基羰基氯甲酸酯的20ml二氯甲烷溶液，并在同樣溫度下攪拌此混合物2小時。然后加入50ml 2N的氫氧化鈉使混合物分層。除去有機(jī)層，向水層中加入18.5g濃硫酸沉淀產(chǎn)物。過濾所得產(chǎn)物，用蒸餾水洗滌并干燥得目的產(chǎn)物反-1-(對-硝基芐氧基羰基)-4-羥基-L-脯氨酸，收率83%。
熔點(diǎn)132-135℃IR(Nujol)cm-13300，1738，1660，1665，1520參考實(shí)施例10將120g參考實(shí)施例9中制得的化合物溶于50ml甲醇中并將所得溶液滴加到50ml四氫呋喃中，在氮?dú)夥罩校鋮s并攪拌下向此混合物中滴加60ml重氮甲烷的乙醚溶液，并攪拌全部混合物20小時。減壓濃縮反應(yīng)液得到目的產(chǎn)物反-1-(對-硝基芐氧基羰基)-4-羥基-L-脯氨酸甲酯，收率70%。
IR(Neat)cm-11748，1695，1518，1438，1360，1250，1175參考實(shí)施例11將5.18g參考實(shí)施例10中制得的化合物，3.79g三甲胺和3.77g叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌所得溶液3小時，用蒸餾水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)層并依次用蒸餾水，1.0N鹽酸溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮得到目的的產(chǎn)物反-1-〔(對-硝基芐氧基羰基)-4-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕-L-脯氨酸甲酯，收率68%。
〔α〕19D＝-36.2°(C＝1.00，CHCl3)IR(Neat)cm-11750，1710，1517，1415，1355，1250，1115NMR(CDCl3)δ0.08(9H，s)，1.8-2.4(2H，s)，3.3-3.8(2H，m)，3.63(3H，s)，3.72(3H，s)，5.20(1H，J＝14Hz)，5.23(1H，s)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，8.15(2H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例12將5.64g參考實(shí)施例11中制得的化合物溶于60ml無水四氫呋喃中并加入1.01g氫硼化鈉和3.52g氯化鈣。反應(yīng)液加熱回流1小時，用蒸餾水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)層，用蒸餾水和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率75%。
〔α〕19D＝-40.1°(C＝1.00 CHCl3)IR(Neat)cm-11670，1504，1420，1405，1240，1100NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.4-2.1(2H，m)，3.38-3.84(4H，m)，3.9-4.5(2H，m)，5.22(2H，s)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)
參考實(shí)施例13將32.6g參考實(shí)施例12中制得的化合物溶于64ml無水吡啶中并加入28g對-甲苯磺酰氯，然后室溫下攪拌此混合物12小時。用蒸餾水稀釋反應(yīng)液，然后用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)相，用鹽水，1.0N鹽酸溶液和蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(對-甲苯磺酰氧基甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率75%。
IR(Neat)cm-11700，1518，1342，1265，1172，1090參考實(shí)施例14將35.8g參考實(shí)施例13中制得的化合物和19g硼化鈉加到90ml甲乙酮中并加熱回流。冷卻反應(yīng)液至室溫后過濾。減壓濃縮濾液，殘余物溶于乙酸乙酯中，分別用蒸餾水和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(碘甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕-吡咯烷，收率70%。
Melting Point88-92℃IR(Neat)cm-11700，1512，1405，1353，1248NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.4-2.5(2H，m)，3.1-3.8(4H，m)，3.95-4.38(2H，m)，5.22(2H，s)，7.5-8.3(4H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例15-A將5g參考實(shí)施例14中制得的化合物溶于50ml二甲基甲酰胺中，然后攪拌下向所得溶液中加入2g3-巰基丙酸乙酯，1.7g碘化鈣和1.7g三乙胺。加熱反應(yīng)混合物至60～70℃并使其反應(yīng)4小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗幾次，然后用1N的鹽酸溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-(乙基氧基羰基乙基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷，收率60%。
IR(Neat)cm-11745，1705，1695，1510，1405，1342NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.9(9H，s)，1.55-2.5(4H，m)，3.0(3H，s)，3.15-3.8(4H，m)，3.95-4.25(4H，m)，5.22(2H，s)，7.25-8.35(9H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例15-B將11g參考實(shí)施例15-A中制得的化合物溶于20ml甲醇中，并在冰冷卻中攪拌加入30ml 2N的氫氧化鈉溶液。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，通過加入1N的乙酸調(diào)節(jié)到中性PH值，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，減壓濃縮并經(jīng)柱色譜分離得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥基羰基乙基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷，收率85%。
IR(Neat)cm-13500，1725，1690，1425，1350NMR(CDCl3)δ0.08(6H，s)，0.87(9H，s)，1.45-2.20(4H，m)，3.10-3.50(4H，m)，5.22(2H，s)，7.25-8.5(4H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例15-C將4g參考實(shí)施例15-B中制得的化合物溶于40ml無水乙腈中，并在冰冷卻下向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。攪拌此混合物30分鐘并加入2.7g三乙胺和1.06g甘氨酰胺的鹽酸鹽。冰冷卻下攪拌全部混合物2小時，然后室溫下攪拌1小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次用蒸餾水，1N的鹽酸溶液，5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯二正已烷(1∶1)洗脫得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；一虼谆?-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率65%。
IR(Neat)cm-11725，1710，1695，1515，1420，1325NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.8(9H，s)，1.25-1.45(2H，m)，2.25-2.50(4H，m)，3.95-4.25(2H，m)，5.25(2H，s)，7.5-8.5(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例15-D將2.93g參考實(shí)施例15-C中制得的化合物溶于15ml甲醇中，并在冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入2ml6N的鹽酸溶液。在同樣的溫度下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，然后減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正已烷(3∶1)洗脫得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；一虼谆?-4-(羥基)〕吡咯烷，收率93.3%。
IR(Neat)cm-13600，1720，1700，1690，1510，1420NMR(CDCl3)δ1.80-2.18(2H，m)，2.65-3.05(2H，m)，3.09(2H，s)，3.30-3.35(2H，m)，3.85-4.50(2H，m)，4.96-5.24(2H，d，J＝8Hz)，7.66-8.26(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例15-E將2.17g參考實(shí)施例15-D制備的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.59g甲磺酰氯和0.71g三乙胺。然后在同樣的溫度下攪拌混合物2小時。用蒸餾水，1N鹽酸溶液和鹽水洗滌反應(yīng)液，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；一虼谆?-4-(甲磺酰基氧基)〕吡咯烷，收率66.1%。
IR(Neat)cm-11710，1700，1690，1510，1435，1350，1050NMR(CDCl3)δ2.05-2.60(3H，m)，3.03(3H，s)，5.25(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，8.25(2H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例15-F向20ml二甲基甲酰胺中加入2g參考實(shí)施例15-E制備的化合物和0.57g硫代乙酸鉀，然后在70～80℃時攪拌反應(yīng)混合物4小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用蒸餾水洗滌數(shù)次，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲酰基甲基氨基甲?；一虼谆?-4-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率65.2%。
IR(Neat)cm-11725，1710，1690，1510，1420，1350NMR(CDCl3)δ2.40-3.15(4H，m)，3.25(3H，s)，3.75-4.50(4H，m)，5.23(2H，s)，7.25-8.23(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例15-G將1.5g參考實(shí)施例15-F中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.2g甲醇鈉。在同樣的溫度下攪拌混合物15分鐘。將反應(yīng)混合物加到乙酸中中和并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲酰基甲基氨基甲?；一虼谆?-4-巰基吡咯烷，收率85.2%。
IR(Neat)cm-11710，1690，1510，1425NMR(CDCl3)δ1.75-1.95(3H，m)，2.45-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.21(2H，s)，3.25-4.30(4H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例16-A用7g參考實(shí)施例14中制得的化合物，1.8ml硫葡糖酸乙酯，2.7g碘化鈣和2.1ml三乙胺，按與參考實(shí)施例15-A相同的方法反應(yīng)得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-(乙基氧基羰基甲基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率75%。
IR(Neat)cm-11745，1700，1690，1515，1410NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.9(9H，s)，1.50-1.98(2H，m)，2.02-2.25(2H，m)，3.0(3H，s)，3.15-3.8(2H，m)，3.95-4.25(4H，m)，5.22(2H，s)，7.25-8.35(4H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例16-B用與參考實(shí)施例15-B相同的方法處理3g參考實(shí)施例16-A中得到的化合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥基羰基甲基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率60%。
IR(Neat)cm-13600，1720，1695，1520，1420NMR(CDCl3)δ0.08(6H，m)，0.85(9H，s)，1.45-2.20(2H，m)，3.10-3.45(4H，m)，5.22(2H，s)，7.25-8.5(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例16-C將5g參考實(shí)施例16-B中制得的化合物溶于30ml無水乙腈中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入2g羰基二咪唑。攪拌混合物后，依次加入3.0g三乙胺和1.5g甘氨酰胺的鹽酸鹽，然后按與參考實(shí)施例15-C相同的方法處理反應(yīng)混合物得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；谆虼谆?-4-(叔丁二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率80%。
IR(Neat)cm-11720，1705，1695，1570NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.88-2.22(2H，m)，3.22(2H，s)，5.25(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，8.25(2H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例16-D按與參考實(shí)施例15-C相同的方法處理3.2g參考實(shí)施例16-B中得到的化合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；谆虼谆?-4-(羥基)〕吡咯烷，收率85.2%。
IR(Neat)cm-13600，1715，1700，1510，1400NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(2H，m)，2.65-3.05(2H，m)，3.09(2H，s)，3.30-3.55(2H，m)，3.85-4.50(2H，m)，4.95-5.24(2H，s)，7.66-8.26(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例16-E將2g參考實(shí)施例16-D中制得的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，向所得溶液中加入0.75g三乙胺和0.6g甲磺酰氯。然后按與參考實(shí)施例15-E相同的方法處理反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；谆虼谆?-4-(甲磺酰氧基)〕吡咯烷，收率72%。
IR(Neat)cm-11715，1700，1695，1500，1410，1355NMR(CDCl3)δ2.05-2.60(3H，m)，3.03(3H，s)，5.25(2H，s)，7.53-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例16-F將1.9g參考實(shí)施例16-E中制得的化合物加到15ml二甲基甲酰胺和0.5g硫代乙酸鉀中，按與參考實(shí)施例15-E相同的方法處理所得混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；谆虼谆?-4-(乙酰基硫代)〕吡咯烷，收率57%。
IR(Neat)cm-11725，1750，1695，1500NMR(CDCl3)δ2.40-3.15(4H，m)，3.21(3H，s)，3.75-4.50(5H，m)，5.23(2H，s)，7.59-8.23(4H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例16-G將2.0g參考實(shí)施例16-F中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.25g甲醇鈉。然后按與參考實(shí)施例15-G相同的方法處理反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氨基甲?；谆被柞；谆虼谆?-4-(巰基)〕吡咯烷，收率78%。
IR(Neat)cm-11710，1695，1520，1425，1350NMR(CDCl3)δ1.75-1.95(3H，m)，2.45-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.21(2H，s)，3.25-3.50(2H，m)，3.85-4.30(2H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例17-A將4g參考實(shí)施例14中制得的化合物溶于40ml無水乙腈中，向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。攪拌混合物30分鐘后，加入2.7g三乙胺和2.3g氨基乙腈的鹽酸鹽并在冰冷卻下攪拌全部混合物2小時，然后室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，依次用蒸餾水，1N鹽酸溶液，5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯正已烷(2∶1)洗脫得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；一虼谆?-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率65%。
IR(Neat)cm-12250，1725-1710，1690-1665NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.80-2.15(4H，m)，5.25(2H，s)，7.25-8.21(4H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例17-B將3.5g參考實(shí)施例17-A中制得的化合物溶于15ml6N的鹽酸溶液。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)液2小時并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液并減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正已烷(3∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；一虼谆?-4-(羥基)〕吡咯烷，收率87.5%。
IR(Neat)cm-12250，1710，1695-1675，1610，1525NMR(CDCl3)δ1.52-1.95(2H，m)，2.75-3.50(2H，m)，4.05-4.75(4H，m)，5.23(2H，s)，7.53-8.22(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例17-C將2.78g參考實(shí)施例17-B中制得的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.62g甲磺酰氯和1.4g三乙胺。在同樣的溫度下攪拌混合物2小時。用蒸餾水，1N的鹽天溶液和鹽水洗滌反應(yīng)液，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；一虼谆?-4-(甲磺?；趸?〕吡咯烷，收率72.5%。
IR(Neat)cm-12250，1710，1700，1690，1510，1435，1350，1050NMR(CDCl3)δ2.05-2.80(4H，m)，3.03(3H，m)，7.53-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例17-D將2.8g參考實(shí)施例17-C中制得的化合物加到20ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.65g硫代乙酸鉀。在70～80℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌數(shù)次，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基)-4-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率73.5%。
IR(Neat)cm-12250，1725，1710，1690，1510，1420NMR(CDCl3)δ1.75-2.40(4H，m)，3.25-4.55(6H，m)，7.85-8.10(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例17-E將0.9g參考實(shí)施例17-D中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.1g甲醇鈉。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)液15分鐘，用乙酸中和，然后減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基)-4-巰基吡咯烷，收率63.8%。
IR(Neat)cm-11720-1690，1605，1530-1515NMR(CDCl3)δ1.65-1.94(3H，m)，2.45-2.85(2H，m)，2.90-3.30(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.24(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例18-A將6g參考實(shí)施例14中制得的化合物溶于40ml無水乙腈中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入2.5g羰基二咪唑。攪拌混合物后，依次加入3.5g三乙胺和2.1g氨基乙腈的鹽酸鹽。然后按與參考實(shí)施例15-C相同的方法進(jìn)行下面的反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；谆虼谆?-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率88.5%。
IR(Neat)cm-12250，1735-1710，1695-1665，1610NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，1.75-2.10(4H，m)，5.25(2H，s)，7.30-8.56(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例18-B按與參考實(shí)施例15-D相同的方法處理2.5g參考實(shí)施例18-A中制得的化合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；谆虼谆?-4-(羥基)〕吡咯烷，收率90.8%。
IR(Neat)cm-12250，1745-1710，1690-1675NMR(CDCl3)δ1.75-2.25(2H，m)，2.55-3.10(2H，m)，3.90(2H，s)，3.30-3.45(3H，m)，4.95-5.24(2H，s)，7.66-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例18-C將2.5g參考實(shí)施例18-B中制得的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.8g甲磺酰氯和1.0g三乙胺。按與參考實(shí)施例15-E相同的方法處理所得反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；谆虼谆?-4-(甲磺酰基氧基)〕吡咯烷，收率72%。
IR(Neat)cm-12250，1725-1690，1660，1610NMR(CDCl3)δ2.10-2.45(3H，m)，3.03(3H，s)，5.25(2H，s)，7.53-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例18-D將2.5g參考實(shí)施例18-C中制得的化合物加到15ml二甲基甲酰胺，0.8g硫代乙酸鉀中，然后按與參考實(shí)施例15-E相同的方法處理反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；谆虼谆?-4-(乙酰基硫代)〕吡咯烷，收率63.5%。
IR(Neat)cm-12250，1725，1750，1695，1500NMR(CDCl3)δ2.15-3.00(4H，m)，3.2(3H，s)，3.75-4.50(5H，m)，5.23(2H，s)，7.59-8.23(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例18-E將1.8g參考實(shí)施例18-D中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.25g甲醇鈉。按與參考實(shí)施例15-G相同的方法處理反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(氰基甲基氨基甲?；谆虼谆?-4-(巰基)〕吡咯烷，收率65.8%。
IR(Neat)cm-12250，1735-1710，1695-1675，1610NMR(CDCl3)δ1.65-1.75(3H，m)，2.45-2.85(2H，m)，2.90-3.30(5H，m)，3.50(2H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例19-A將52g參考實(shí)施例14中制得的化合物和18.3g硫代乙酸鉀加到5ml二甲基甲酰胺中，并加熱混合物至60～75℃，攪拌2小時。冷卻反應(yīng)液至室溫，用蒸餾水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水，鹽水和5%碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并減壓濃縮得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙?；虼谆?-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率55%。
IR(Neat)cm-11710-1700，1610，1530NMR(CDCl3)0.06(6H，s)，1.84(9H，s)，2.35(3H，s)，5.26(2H，s)，7.54-8.22(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例19-B將5g參考實(shí)施例19-A中制得的化合物溶于10ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入2ml28%的甲醇鈉。在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?5分鐘，然后在同樣的溫度下滴加1g2-碘乙醇的10ml甲醇溶液。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時，并減壓濃縮除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮除去溶劑得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥基乙基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率50%。
IR(Neat)cm-11710，1690-1675，1610，1525NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.88-2.22(2H，m)，3.22(2H，s)，5.25(2H，s)，7.53-8.29(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例19-C將850mg參考實(shí)施例19-B中制得的化合物和1ml6N的鹽酸溶液加到8ml甲醇中，并攪拌此混合物1小時，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-(乙酰氧基乙基硫代甲基)-4-(羥基)〕吡咯烷，收率70%。
IR(CHCl3)cm-11710，1610，1525NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.15(2H，m)，2.65-3.05(2H，m)，3.09(2H，s)，3.30-3.55(2H，m)，5.24(2H，s)，7.66-8.26(2H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例19-D分別將1.5g參考實(shí)施例19-C中制得的化合物，2.2g三苯膦和5g偶氮二羧基二乙酯加到20ml無水四氫呋喃中，冰冷卻下攪拌此混合物2小時。在同樣的溫度下向反應(yīng)混合物中加入1.2g硫羥乙酸并攪拌混合物2小時。反應(yīng)液升至室溫并攪拌20小時，減壓蒸發(fā)，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率70%。
IR(Neat)cm-11745，1710，1600，1510，1398，1360，1098NMR(CDCl3)δ1.75-1.95(3H，m)，2.45-2.85(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.21(2H，s)，3.25-3.50(2H，m)，3.58-4.30(2H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例20-A將5g參考實(shí)施例19-A中制得的化合物溶于10ml甲醇中，冰冷卻下向所得溶液中加入2ml28%的甲醇鈉。在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?5分鐘。在同樣的溫度下，向此混合物中加入1g2-碘乙醇的10ml甲醇溶液。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時并減壓濃縮除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮除去溶劑得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥基乙基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率50%。
IR(Neat)cm-13600，1740，1690，1523，1400，1345NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.51-2.1(2H，m)，2.4-2.9(2H，m)，3.22(2H，s)，5.25(2H，s)，7.53-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例20-B將1.5g參考實(shí)施例20-A中制得的化合物溶于15ml無水吡啶中并將0.8ml乙酐和0.3g二甲基氨基吡啶加到所得溶液中。室溫下攪拌混合物1小時，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙酰氧基乙基硫代甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率70%。
IR(Neat)cm-11740，1725-1710，1690，1610NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.8(9H，s)，1.52-1.95(2H，m)，2.4-2.65(2H，m)，3.15-3.35(3H，s)，5.25(2H，s)，7.53-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例20-C將850mg參考實(shí)施例20-B中制得的化合物和1ml6N的鹽酸溶液加到8ml甲醇中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，用20ml乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙酰氧基乙基硫代甲基)-4-(羥基)〕吡咯烷，收率70%。
IR(Neat)cm-13600，1720，1680，1510，1410，1342，1225NMR(CDCl3)δ1.52-1.95(2H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.35(3H，s)，4.05-4.75(2H，m)，5.25(2H，s)，7.53-8.22(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例20-D將1.5g參考實(shí)施例20-C中制得的化合物，2.2g三苯基膦和5g偶氮二羧酸二乙酯加到20ml無水四氫呋喃溶液中。冰冷卻下攪拌混合物2小時，在同樣的溫度下加入1.2g硫代乙酸。反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌20小時，減壓蒸發(fā)，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙酰氧基乙基硫代甲基)-4-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率70%。
IR(Neat)cm-11745，1710，1600，1510，1398，1360，1098參考實(shí)施例20-E將300mg參考實(shí)施例20-D中制備的化合物溶于5ml甲醇中，并向所得溶液中加入2ml1N的氫氧化鈉溶液。在氮?dú)夥罩斜鋮s下攪拌混合物20分鐘，然后加入2ml1N的鹽酸溶液。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物溶于乙酸乙酯中，用蒸餾水和鹽水洗滌、干燥，然后減壓濃縮得到油狀殘余物，此油狀殘余物經(jīng)柱色譜純化得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(羥基乙基硫代甲基)-4-(巰基)〕吡咯烷，收率46%。
IR(Neat)cm-13600，1725，1680，1522，1433，1410，1350NMR(CDCl3)δ1.85-2.22(2H，m)，2.65-3.05(2H，m)，3.09(2H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.85-4.50(2H，m)，5.24(2H，s)，7.66-8.26(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例21-A將4g參考實(shí)施例15-B中制得的化合物溶于50ml無水乙腈中，冰冷卻下向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘并加入2.5g三乙胺和2g4-氨基乙酰氧基乙基哌嗪。冰冷卻下攪拌全部混合物2小時，然后室溫下攪拌4小時以完全反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水，1N的鹽酸溶液，5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，乙酸乙酯正已烷(1∶3)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-(乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲?；?乙基巰基甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率68%。
IR(Neat)cm-11740，1710-1690，1550NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.8(9H，s)，1.25-1.55(4H，m)，2.10-2.50(4H，m)，5.25(2H，s)，7.5-8.5(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例21-B將3.15g參考實(shí)施例21-A中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入1.5ml6N的鹽酸溶液。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)液2小時，然后減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(3∶1)洗脫得目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基乙基哌嗪基)氨基甲?；一虼谆?4-(羥基)〕吡咯烷，收率87.2%。
IR(Neat)cm-13600，1720，1690，1420NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(2H，m)，2.65-3.05(4H，m)，3.90(2H，s)，3.30-3.35(2H，m)，4.96-5.29(2H，d，J＝8Hz)，7.66-8.26(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例21-C將1.85g參考實(shí)施例21-B中制得的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，并向所得溶液中加入0.45g甲磺酰氯和0.62g三乙胺。在同樣的溫度下攪拌反應(yīng)液2小時，用蒸餾水，1N的鹽酸溶液和鹽水洗滌，干燥，然后減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基哌嗪基氨基甲?；?乙基硫代甲基｝-4-(甲磺?；趸?〕吡咯烷，收率68.5%。
IR(Neat)cm-11745，1710-1695，1610，1580NMR(CDCl3)δ2.10-2.55(4H，m)，3.30-3.33(3H，m)，5.25(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，8.25(2H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例21-D將2g參考實(shí)施例21-C中制得的化合物加到20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.57g硫代乙酸鉀。在70～80℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋此混合物，用蒸餾水洗滌數(shù)次，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐基氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基乙基哌嗪基)氨基甲酰基乙基硫代甲基｝-4-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率65.2%。
IR(Neat)cm-11725，1710，1690，1510，1420，1350NMR(CDCl3)δ2.55-3.15(4H，m)，3.25-3.35(3H，m)，3.75-4.50(4H，m)，5.23(2H，s)，7.25-8.55(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例21-E將2.0g參考實(shí)施例21-D中制得的化合物溶于15ml甲醇中，并在冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.21g甲醇鈉。在同樣的溫度下攪拌此混合物15分鐘，然后用乙酸中和。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用乙酸乙酯萃取，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-〔(羥乙基哌嗪基氨基甲?；?乙基硫代甲基〕-4-巰基吡咯烷，收率70.1%。
IR(Neat)cm-11740，1690，1550NMR(CDCl3)δ1.75-1.88(3H，m)，2.45-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.21(2H，s)，3.25-4.30(4H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-A將3.5g參考實(shí)施例15-B中制得的化合物溶于50ml無水乙腈中，冰冷卻下向所得溶液中加入1.8g羰基二咪唑。攪拌混合物30分鐘，然后加入21g三乙胺和2.5g甘氨酰胺的鹽酸鹽。冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后室溫下攪拌11小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，分別用蒸餾水，1N的鹽酸溶液，5%的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正已烷(10∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥基羰基甲基氨基甲酰基)甲基氨基甲?；一虼谆?4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率65%。
IR(Neat)cm-12250，1725-1710，1690-1665NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.09(9H，s)，1.27-1.31(4H，m)，2.25-2.60(4H，m)，3.95-4.45(2H，m)，5.25(2H，s)，7.5-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-B將4.2g參考實(shí)施例22-A中制得的化合物溶于50ml無水乙腈中，冰冷卻下向所得溶液中加入2.5g羰基二咪唑。攪拌此混合物30分鐘。向此混合物中加入21g三乙胺和2.06g4-氨基羥基乙基哌嗪，并在冰冷卻下攪拌全部混合物2小時，然后室溫下攪拌10小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，分別用蒸餾水，1N的鹽酸溶液，5%的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基硫代甲基｝-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)〕吡咯烷，收率52%。
IR(Neat)cm-11730，1710，1680，1510NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.09(9H，s)，1.25-1.65(4H，m)，2.25-2.45(4H，m)，3.01-3.75(4H，m)，4.15-4.25(2H，m)，5.25(2H，s)，7.55-8.52(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-C向10ml乙酸酐中加入2.6g參考實(shí)施例22-B中制得的化合物和2.5g三乙胺并在回流條件下攪拌此混合物5小時。反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸發(fā)，殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用1N的鹽酸溶液，5%的碳酸氫鈉溶液和蒸餾水洗滌，干燥，然后減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲?；谆被柞；?乙基硫代甲基｝-4-(羥基)〕吡咯烷，收率78.2%。
IR(Neat)cm-11725，1710-1690，1610，1580NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.09(9H，s)，1.25-1.30(2H，m)，1.85-2.20(6H，m)，4.15-4.50(4H，m)，3.77-3.90(2H，m)，4.55-4.50(2H，m)，5.24(2H，d，J＝6Hz)，7.65-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-D將2.55g參考實(shí)施例22-C中制得的化合物溶于30ml無水二氯甲烷中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.61g甲磺酰氯和0.71g三乙胺。然后在同樣的溫度下攪拌此混合物2小時。反應(yīng)液用蒸餾水，1N的鹽酸溶液和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基哌嗪基氨基甲?；谆被柞；?乙基硫代甲基｝-4-(甲磺酰基氧基)〕吡咯烷，收率80.5%。
IR(Neat)cm-11710，1690，1510NMR(CDCl3)δ2.10-2.45(6H，m)，3.03(3H，m)，5.25(2H，s)，7.53-8.24(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-E向20ml二甲基甲酰胺中加入1.5g參考實(shí)施例22-D中制得的化合物，然后加入0.45g硫代乙酸鉀。在70～80℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌數(shù)次，干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲?；谆被柞；?乙基硫代甲基｝-4-(乙?；虼?〕吡咯烷，收率65.9%。
IR(Neat)cm-11725，1690，1420，1350NMR(CDCl3)δ2.15-3.00(6H，m)，3.21(2H，m)，3.75-4.50(4H，m)，5.23(2H，s)，7.59-8.23(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例22-F將2.5g參考實(shí)施例22-E中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入0.31g甲醇鈉。然后按與參考實(shí)施例15-G相同的方法處理反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(羥乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基硫代甲基｝-4-(巰基)〕吡咯烷，收率60.1%。
IR(Neat)cm-11710，1695，1520，1425，1350NMR(CDCl3)δ1.65-1.75(3H，m)，2.45-2.85(4H，m)，2.90-3.30(5H，m)，3.30(2H，s)，5.24(2H，s)，7.55-8.25(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例23-A將10g(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-羥基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼?，吡咯烷溶于30ml無水乙酸乙酯中，冰冷卻氮?dú)夥諗嚢柘孪蛩萌芤褐械渭?ml三氯乙?；惽杷狨?。冰冷卻下繼續(xù)攪拌此混合物3小時。然后用50ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，分別用碳酸氫鈉水溶液，蒸餾水和鹽水洗滌，然后干燥。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(4∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-三氯乙?；被驶趸谆被柞；?乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼量┩?，收率52%。
IR(Neat)cm-11755-1750，1725，1680，1600，1400，1335NMR(CDCl3)δ1.70-1.95(3H，m)，2.45-2.85(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.25-3.50(2H，m)，5.24-5.27(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例23-B將800mg參考實(shí)施例23-A中制得的化合物溶于5ml甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中滴加3ml1N的氫氧化鈉溶液。在氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)混合物20分鐘，用1N的鹽酸溶液調(diào)至中性PH值，然后減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，分別用鹽水和蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮得到油狀殘余物。所得油狀殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(5∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-氨基羰基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基吡咯烷，收率65%。
IR(Nujol)cm-11715，1603，1512，1398，1360NMR(CDCl3)δ1.65-1.95(3H，m)，2.45-2.95(2H，m)，3.01-3.20(3H，m)，3.25-3.50(2H，m)，3.84-4.30(2H，m)，5.24(2H，s)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例24-A向21ml無水N，N-二甲基甲酰胺中加入2g(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-碘甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼量┩楹?.2g鄰苯二甲酰亞氨化鉀。在90～95℃溫度下攪拌混合物6小時。用50ml蒸餾水稀釋反應(yīng)液，然后每次用50ml乙酸乙酯萃取三遍。合并有機(jī)層，分別用鹽水和蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(2∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-2-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼量┩?，收率72%。
IR(Neat)cm-11775，1720，1605，1522，1346，1275NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.77(3H，s)，5.18(2H，s)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，8.16(2H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例24-B向20ml無水乙醇中加入2.5g參考實(shí)施例24-A中制得的化合物和2.3g水合肼。在回流條件下攪拌此反應(yīng)混合物大約1小時，然后冷卻至室溫。混合物經(jīng)過濾除去不溶性固體物并濃縮濾液。殘余物溶于30ml無水四氫呋喃中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中加入2.1g三氯乙?；惽杷狨?。攪拌混合物3小時，然后減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(3∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-三氯乙?；被驶被谆被柞；?乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼量┩?，收率58%。
IR(Neat)cm-11710，1600，1517，1440，1270參考實(shí)施例24-C將860mg參考實(shí)施例24-B中制得的化合物溶于10ml無水甲醇中，冰冷卻攪拌下向所得溶液中滴加1.48ml1N的氫氧化鈉溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，用1.5ml1N的鹽酸溶液中和，然后減壓濃縮。殘余物用60ml乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，然后再減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(1∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-氨基羰基氨基甲基氨基甲?；?乙基硫代甲基｝-4-巰基吡咯烷，收率55%。
IR(Neat)cm-11710，1665，1590，1510，1425NMR(CDCl3)δ1.75-1.95(3H，m)，2.45-2.8(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.21(2H，s)，3.25-3.50(2H，m)，3.84-4.30(2H，m)，5.24(2H，m)，7.55-8.27(4H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)施例25-A向25ml無水乙醇中加入1.05g參考實(shí)施例24-A中制得的化合物，然后加入15ml飽和的氨-無水甲醇溶液。在回流溫度下攪拌反應(yīng)混合物8小時并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，分別用鹽水和蒸餾水洗滌，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正已烷(3∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-〔1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-氨基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-乙?；鶐€基吡咯烷，收率82%。
IR(Neat)cm-11715，1603，1512，1400-1390NMR(CDCl3)δ2.28-2.68(1H，m)，3.03-3.70(8H，m)，3.80-4.24(2H，m)，5.16(2H，s)，7.49-8.17(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例25-B向15ml無水二氯甲烷中加入610ml參考實(shí)施例25-A中制得的化合物，冰冷卻攪拌下向混合物中加入500mg對-硝基芐氧基羰基氯甲酸酯和400mg三乙胺。攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用30ml二氯甲烷稀釋，分別用1N的鹽酸溶液，10%的碳酸鈉溶液和蒸餾水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正已烷(4∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-硝基芐氧基羰基氨基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-乙?；虼量┩?，收率75%。
IR(Neat)cm-11760，1715，1690，1550，1480
NMR(CDCl3)δ2.40-3.10(5H，m)，3.15-3.60(2H，m)，5.15-5.35(4H，m)，7.35-7.70(7H，m)，7.75-8.15(2H，m)，8.22(4H，br.J＝8Hz)參考實(shí)施例25-C將710mg參考實(shí)施例25-B中制得的化合物溶于10ml無水甲醇中并按與參考實(shí)施例24-C相同的方法處理此反應(yīng)液得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(4-硝基芐氧基羰基氨基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-巰基吡咯烷，收率55%。
IR(Neat)cm-11710-1700，1610，1530-1520，1350NMR(CDCl3)δ1.60-2.00(2H，m)，2.30-3.65(8H，m)，3.80-4.35(2H，m)，5.20(4H，s)，7.50-7.55(4H，d，J＝8Hz)，8.21(4H，d，J＝8Hz)參考實(shí)施例26-A將1.3g(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-羥基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷加到30ml無水二氯甲烷中。冰冷卻攪拌下向此反應(yīng)混合物中加入2ml重氮甲烷的乙醚溶液和催化量的三氟化硼-乙醚絡(luò)合物，然后攪拌全部混合物30分鐘。反應(yīng)液用鹽水洗滌并過濾除去不溶性固體物。濾液分別碳酸氫鈉水溶液，鹽水和蒸餾水洗滌。分出有機(jī)相并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯正己烷(10∶1)洗脫得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-乙?；鶐€基吡咯烷，收率62%。
IR(Neat)cm-11710，1690，1685，1520，1390NMR(CDCl3)δ2.46-2.95(2H，m)，3.15(3H，s)，3.85-4.15(3H，m)，5.16(2H，s)，7.49-8.17(4H，br.J＝8Hz)參考實(shí)施例26-B將910mg參考實(shí)施例26-A中制備的化合物加到15ml無水甲醇中，并按與參考實(shí)施例24-C相同的方法處理此反應(yīng)混合物得到目的產(chǎn)物(2S，4S)-1-(對-硝基芐氧基羰基)-2-｛(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝-4-巰基吡咯烷，收率50%。
IR(Neat)cm-11710-1700，1690-1680，1550-1540，1390NMR(CDCl3)δ1.60-2.05(2H，m)，2.33-3.10(2H，m)，3.15(3H，s)，3.30-3.80(5H，m)，3.85-4.33(2H，m)，5.24(2H，s)，7.56-8.26(2H，d，J＝8Hz)
權(quán)利要求
1.由下面通式(Ⅰ)代表的2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類衍生物及其可藥用鹽 其中R1代表氫或(低級)烷基，R2代表氫或陰離子，R3代表氫或(低級)烷亞胺?；?，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲酰基氧基(低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；被柞；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單一或二-(低級)烷基氨基甲?；?，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基(低級)烷基，氨基甲?；趸?低級)烷基，單一或二-(低級)烷基氨基甲?；?(低級)烷基，脲基(低級)烷基或式 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且x為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫或低級烷基，R2代表氫或陰離子，R3代表氫或直鏈或支鏈(C1-C6)烷亞胺?；?，Z代 或R9，R4代表 ，其中R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，CN，氨基甲?；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基，脲基(低級)烷基或取代或未取代的哌嗪基，假設(shè)R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(C1-C6)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到4的整數(shù)。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表甲基，R2代表氫，R3代表氫或乙亞胺?；?，Z代表 或R9，R4代表 ，其中R5和R6獨(dú)立代表氫，羥基，羥基(C1-C4)烷基，氰基，氰基(C1-C4)烷基，氨基甲?；趸?C1-C4)烷基，脲基(C1-C4)烷基，或用選自氨基甲?；?C1-C4)烷基，羥基(C1-C4)烷基，氰基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，氨基甲?；趸?C1-C4)烷基，脲基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基和單-或二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基的取代基任意單-取代的哌嗪基，條件是R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(C1-C4)烷基或氨基甲?；趸襪是1到2的整數(shù)。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，它選自由下面組成的基團(tuán)-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲酰基甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氰基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(羥基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；一被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-乙亞氨酰基-2-｛(2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-乙亞氨?；?2-｛(2-氨基甲酰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1，2-二羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氰基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1，2-二羥基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氰基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-羥基-2-氨基甲?；一被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-羥基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-氨基甲?；一被柞；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(羥基甲基)-2-氨基甲?；一被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲酰基甲基)-2-脲基乙基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲?；谆?-2-氰基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(1-(氨基甲?；谆?-2-氨基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲基乙基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N，N-二甲基氨基甲?；?甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛1-乙亞胺?；?2-(氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛1-乙亞胺酰基-2-(N-甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-羥基乙基)-哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-氨基甲?；趸一?哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(N-(2-氨基乙基)哌嗪基羰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(2-羥基乙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(3-羥基丙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(3-(氨基甲?；趸?丙基)巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-羥基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲?；趸一哙せ谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(脲基乙基哌啶基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲?；趸谆被柞；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(脲基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氨基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(氰基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲基氨基甲酰基氧基甲基氨基甲?；?乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛2-(甲氧基甲基氧基乙基氨基甲酰基)乙基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-1-甲亞氨?；?2-｛(羥基乙基氨基甲酰基)甲基巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，-(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-｛(氨基甲?；一?巰基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(R)-1-羥基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
5.制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法 其中R1代表氫或(低級)烷基，R2代表氫或陰離子，R3代表氫或(低級)烷亞氨酰基，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲?；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲酰基，氨基甲?；趸寤?，氨基(低級)烷基，氨基甲?；趸?低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基，脲基(低級)烷基或式 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)，它包括1)式(Ⅱ)的化合物 其中R1如上定義且R7代表羧基保護(hù)基，或在其氧代基上的活性衍生物或其鹽與式(Ⅲ)的巰基吡咯烷衍生物或其鹽反應(yīng) 其中Z和m如上定義且R10代表亞氨基保護(hù)基，得到式(Ⅳ)的化合物或其鹽 其中R1，R7，R10，Z和m如上定義，2)把式(Ⅳ)化合物或其鹽 其中R1，R7，R10，Z和m如上定義，進(jìn)行脫羧基保護(hù)基反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ-a)的化合物或其鹽， 其中R1，R2，R10，Z和m如上定義，3)把式(Ⅰ-a)的化合物或其鹽 其中R1，R2，R10，Z和m如上定義，進(jìn)行脫亞氨基保護(hù)基反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ-b)的化合物或其鹽 其中R1，R2，Z和m如上定義，4)如果必要，式(Ⅰ-b)的化合物或其鹽 其中R1，R2，Z和m如上定義，與低級烷亞胺?；噭┓磻?yīng)產(chǎn)生式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3為低級烷亞胺?；?br> 6.按照權(quán)利要求5的方法，其中方法1中的式(Ⅱ)化合物的活性衍生物是下式(Ⅱ-a)化合物 其中R1和R7如上定義，R8代表酰基或O，O-取代的從有機(jī)磷酸中衍生出來的膦?；?。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中方法2和3中通過水解或還原除去保護(hù)基。
8.由下面通式(Ⅲ)代表的巰基吡咯烷衍生物或其鹽 其中R10代表亞氨基保護(hù)基，Z代表 或R9，X代表O或NH，R4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲酰基氧基(低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；被柞；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；被柞；趸?，脲基，氨基(低級)烷基，氨基甲?；趸?低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲酰基-(低級)烷基，脲基(低級)烷基或式 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
9.制備式(Ⅲ)化合物或其鹽的方法 其中R10代表亞氨基保護(hù)基，Z代表 或R9，X代表O或NHR4代表氨基或雜環(huán)胺基，它們每個可以是未取代的或用式 基取代的，未取代的或取代的雜環(huán)基或(低級)烷基，或代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?低級)烷基，R5和R6獨(dú)立表示氫，羥基，羥基(低級)烷基，氰基，氨基，氨基甲?；被柞；?低級)烷基，氰基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；被柞；趸?，脲基，氨基(低級)烷基，氨基甲酰基氧基(低級)烷基，單-或二-(低級)烷基氨基甲?；?(低級)烷基，脲基(低級)烷基或式 或 基，其中 表示可能含有另外雜原子的未取代或取代的3-到6-員雜環(huán)基，假定R5和R6不同時為氫，R9代表羥基(低級)烷基或氨基甲?；趸?，且m是1到6的整數(shù)，如果當(dāng)m為1且X為0時，R4不能是未取代的氨基(-NH2)，其包括A)式(Ⅴ)的化合物 其中R10，Z和m如上定義，或在其羥基上的活性衍生物或其鹽與式(Ⅵ)的化合物或其鹽反應(yīng)，其中R11代表巰基保護(hù)基，產(chǎn)生式(Ⅲ-a)化合物或其鹽， 其中R10，R11，Z和m如上定義;且B)式(Ⅲ-a)化合物或其鹽， 其中R10，R11，Z和m如上定義，進(jìn)行脫巰基保護(hù)基反應(yīng)。
10.一種抗菌組合物，其包括在權(quán)利要求1到4任一個中定義的至少一種化合物(Ⅰ)或其可藥用鹽作為活性組分。
11.如在權(quán)利要求1到4任一個中定義的化合物(Ⅰ)或其可藥用鹽作為抗菌劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及上面通式(I)代表的新2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯類衍生物及其可藥用鹽，其中的取代基，Z和m定義見說明書，還涉及制備式(I)的新化合物和其鹽的方法，制備它的中間體及中間體的方法，含化合物(I)的抗菌組合物以及化合物(I)作為抗菌劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/495GK1098104SQ94101200
公開日1995年2月1日 申請日期1994年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月21日
發(fā)明者郭孝圣, 李鐘律, 李相俊, 李洪雨, 孫會周, 金應(yīng)男, 閔庚福 申請人:株式會社鐘根堂