專利名稱：螺環(huán)哌啶類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型螺環(huán)哌啶類衍生物及其相關(guān)的化合物、含有這些化合物的藥物組合物以及利用這些化合物防治炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和其它幾種疾病的方法。本發(fā)明的有藥物活性的化合物是物質(zhì)P受體的拮抗劑。本發(fā)明還涉及合成這類物質(zhì)P受體拮抗劑所用的新型中間體。
物質(zhì)P是一種天然存在的十一肽，屬于速激肽類。速激肽(ta-chykinin)的得名是因其對(duì)平滑肌組織快速的刺激作用。特別是，物質(zhì)P是一種有藥物活性的神經(jīng)肽，可在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生，具有特定的氨基酸序列。D.F.Veber.et al.在美國(guó)專利No.4，680，283中已有描述。
下列參考文獻(xiàn)所指的喹啉、哌啶、氮雜降冰片烷衍生物及其具有物質(zhì)P受體拮抗劑活性的相關(guān)化合物美國(guó)專利5，162，339，公布于1992年11月12日;美國(guó)專利申請(qǐng)724，268，于1991年7月1日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 91/02853，于1991年4月25日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 91/03369，于1991年5月14日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 91/05776，于1991年8月20日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 92/00113，于1992年1月17日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 92/03571，于1992年5月5日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 92/03317，于1992年4月28日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 92/04697，于1992年6月11日提出;美國(guó)專利申請(qǐng)766，488，于1991年9月26日提出;美國(guó)專利申請(qǐng)790，934，于1991年11月12日提出;PCT專利申請(qǐng)PCT/US 92/04002，于1992年5月19日提出;日本專利申請(qǐng)065337/92，于1992年3月23日提出;美國(guó)專利申請(qǐng)932，392，于1992年8月19日提出;和美國(guó)專利申請(qǐng)988，653，于1992年12月10日提出。
本發(fā)明涉及下式所述化合物 其中Z是NH、O或CH2;
R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的苯基，優(yōu)選1～3個(gè)取代基，可從下列基團(tuán)中任選，它們是氫、鹵素、硝基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、羥基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、 羥基(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-芳基，其中v是0、1或2、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中每個(gè)R4和R5分別是(C1-C6)烷基，或R4和R5和它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)含一個(gè)氮、3～6個(gè)碳的飽和雜環(huán))、 (其中一或兩個(gè)烷基部分可以被1～3個(gè)氟原子任意取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2和(C1-C10)烷基 芳基;其中上述-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分可從苯基、芐基中選擇一個(gè)并且可被從(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵素中獨(dú)立選擇的1～3個(gè)取代基任意取代;
R1也可以是被一組有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)取代的苯基 其中a是0、1或2，“＊”表示與R1連接的位置是間位;
R2可從以下基團(tuán)中選擇(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(其中一個(gè)碳原子可被氮、氧或硫任意取代)、芳基(從聯(lián)苯基、苯基、2，3-二氫化茚基、萘基中選擇)、雜芳基(從噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基中選擇)、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基，其中上述每個(gè)芳基和雜芳基及上述芐基、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基中的苯基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，優(yōu)選被1～3個(gè)取代基取代，取代基從下列基團(tuán)中選擇，它們是鹵素、硝基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基- 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-、二-(C1-C6)烷氨基、 -NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基 -NH-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基;其中上述二苯甲基中的一個(gè)苯基部分可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代;
m是0～8的整數(shù)，在(CH2)m中的任一個(gè)碳-碳單鍵(其中這樣的鍵中兩個(gè)碳原子互相結(jié)合并與(CH2)m鏈中的另一個(gè)碳原子結(jié)合)可以被一個(gè)碳-碳雙鍵或一個(gè)碳-碳三鍵任意取代，(CH2)m中任一個(gè)碳原子可被R4任意取代;
R3從 、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H和R2、R6、R7所定義的基團(tuán)中選擇;
A是CH2、氮、氧、硫或羰基;
R8是(C1-C6)烷基、氫、苯基或苯基(C1-C6)烷基;
R4從肟基(＝NOH)和R2、R6、R7定義的基團(tuán)中選擇;
R5是一個(gè)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，從下列基團(tuán)中選擇嘧啶基、苯并噁唑基、2，3-二氫-3-氧代苯并異嗍 吡咯-2-基(oxobenzisosulf-onazol-2-yl)、嗎啉-1-基、硫代嗎啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下式所示基團(tuán)。
其中B和D從碳、氧、氮中選擇，B和D中至少一個(gè)不是碳;E是碳或氮;n是1～5的整數(shù);(CH2)n和(CH2)n+1中任一碳原子可被(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基任意取代;在(CH2)n和(CH2)n+1中任一對(duì)相鄰碳原子可通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)碳原子連接成橋?；蛘?CH2)n和(CH2)n+1中任一對(duì)相鄰碳原子可與1～3個(gè)碳原子(不是有環(huán)羰基上的碳原子)形成一個(gè)(C3-C5)稠合的含碳環(huán)。
X是(CH2)q，q是2或3，在(CH2)q中，一個(gè)碳-碳單鍵可被一個(gè)碳-碳雙鍵任意取代，(CH2)q中的任一個(gè)碳原子可被R6任意取代，(CH2)q中任一個(gè)碳原子可被R7任意取代;
R6和R7可從下列基團(tuán)中獨(dú)立選擇，它們是氫、羥基、鹵素、氨基、氧(＝0)、氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、 、(C1-C6)烷基- 、(C1-C6)烷基 -(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基- (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-和R2定義的基團(tuán);
Y是(CH2)z，z是0或1;
附有以下條件(a)當(dāng)A是-(CH2)-或羰基時(shí)，R5不能是呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基;(b)當(dāng)m是0時(shí)，R3和R4中之一不存在，另一個(gè)是氫;(c)當(dāng)R6和R7同相鄰于環(huán)與氮原子的一個(gè)碳原子X(jué)連接時(shí)，R6或R7必須分別是一個(gè)取代基，其中連接點(diǎn)是一個(gè)碳原子;(d)Z是O或CH2，z是1。
與式Ⅰ相同的化合物，除了Z是O或CH2和z是0以外，也可望具有物質(zhì)P受體拮抗劑的活性。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的可藥用的酸加成的鹽。制備本發(fā)明前述的堿性化合物的可藥用酸加成鹽所用的酸是那些可形成無(wú)毒酸加成鹽的酸。這些無(wú)毒酸加成鹽包括含可藥用陰離子的鹽，如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和pamoate[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽類。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”，除另有說(shuō)明外，在此指氯、氟、溴和碘。
“烷基”，除另有說(shuō)明，在此指飽和的有直鏈、支鏈或環(huán)部分的一價(jià)烴基，或以上幾部分的結(jié)合。
“烷氧基”在此指O-烷基、烷基如上所定義。
“一個(gè)或多個(gè)取代基”在此指根據(jù)可結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量，從一個(gè)到可能的最大數(shù)目的取代基。
本發(fā)明優(yōu)選的是式Ⅰ中z是1的那些化合物。
本發(fā)明還優(yōu)選式Ⅰ中Z是NH的那些化合物。
本發(fā)明還優(yōu)選式Ⅰ中q是3的那些化合物。
本發(fā)明還優(yōu)選式Ⅰ中q是3，m是0，R3是氫并且沒(méi)有R6的化合物。
本發(fā)明還優(yōu)選式Ⅰ中R1是被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基可從被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C6)烷基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基中獨(dú)立選擇。
本發(fā)明還優(yōu)選式Ⅰ中z是1，m是0，R4沒(méi)有，R3、R6和R7都是氫的化合物。
式Ⅰ中特別優(yōu)選的化合物如下(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;和(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷。
式Ⅰ的其它化合物包括如下(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-異丙基-2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰胺基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-碘苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-異丙氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷;和(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物也包括前述優(yōu)選化合物的可藥用的鹽類。
本發(fā)明還涉及下式所述化合物
其中Z、R1和R2如上定義，X′是CH2或(CH2)2，(CH2)2中的碳-碳單鍵可被雙鍵任意取代，CH2或(CH2)2中任一碳原子可被R6任意取代，R6如上定義，它的CH2或(CH2)2中任一碳原子也可以被R7任意取代，R7如上定義。這些化合物是對(duì)合成式Ⅰ化合物有用的中間體。
本發(fā)明也涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的某些疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎性疾病)、焦慮癥、抑郁癥或某些精神抑郁性疾病、胃腸道疾病(如嘔吐和結(jié)腸炎)、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性氣道阻塞病、過(guò)敏性疾病(如對(duì)毒葛過(guò)敏)、血管痙攣疾病(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維組織形成和膠原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒細(xì)胞片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、成癮性疾病(如酒精中毒)、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病(如Alzheimer氏病)、與AIDS有關(guān)的癡呆、糖尿病神經(jīng)病和多發(fā)性硬化、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕性疾病(如纖維組織炎)，這種組合物含有能有效防治上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類及其一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的某些疾病的方法，這些疾病包括炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎性疾病)、焦慮癥、抑郁癥或某些精神抑郁性疾病、胃腸道疾病(如嘔吐和結(jié)腸炎)、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性氣道阻塞病、過(guò)敏性疾病(如對(duì)毒葛過(guò)敏)、血管痙攣疾病(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維組織形成和膠原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒細(xì)胞片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合征)、成癮性疾病(如酒精中毒)、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病(如Alzhe-imer氏病)、與AIDS有關(guān)的癡呆、糖尿病神經(jīng)病和多發(fā)性硬化、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕性疾病(如纖維組織炎)，這種方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物服用能有效防治上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類。
本發(fā)明也涉及一種拮抗哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)物質(zhì)P作用的藥物組合物，該組合物含有一定量的能拮抗物質(zhì)P的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類和一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種拮抗哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)物質(zhì)P作用的方法，包括給該哺乳動(dòng)物服用拮抗物質(zhì)P的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，可防治哺乳動(dòng)物(包括人類)因物質(zhì)P過(guò)剩而引起的疾病，該組合物含有一定量的可拮抗物質(zhì)P的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類和一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種防治哺乳動(dòng)物(包括人類)因物質(zhì)P過(guò)剩引起的疾病的方法，包括給該哺乳動(dòng)物服用一定量的拮抗物質(zhì)P的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明也涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的某些疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎性疾病)、焦慮癥、抑郁癥或某些精神抑郁性疾病、胃腸道疾病(如嘔吐和結(jié)腸炎)、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性氣道阻塞病、過(guò)敏性疾病(如對(duì)毒葛過(guò)敏)、血管痙攣疾病(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維組織形成和膠原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒細(xì)胞片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、成癮性疾病(如酒精中毒)、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病(如Alzheimer氏病)、與AIDS有關(guān)的癡呆、糖尿病神經(jīng)病和多發(fā)性硬化、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕性疾病(如纖維組織炎)，這種組合物包括有能有效拮抗物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類及其一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種防治哺乳動(dòng)物(包括人類)某些疾病的方法，這些疾病包括炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎性疾病)、焦慮癥、抑郁癥或某些精神抑郁性疾病、胃腸道疾病(如嘔吐和結(jié)腸炎)、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性氣道阻塞病、過(guò)敏性疾病(如對(duì)毒葛過(guò)敏)、血管痙攣疾病(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維組織形成和膠原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒細(xì)胞片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合征)、成癮性疾病(如酒精中毒)、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病(如Alzheimer氏病)、與AIDS有關(guān)的癡呆、糖尿病神經(jīng)病和多發(fā)性硬化、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕性疾病(如纖維組織炎)，這種方法包括給該哺乳動(dòng)物服用能有效拮抗物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，可防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的一種疾病。這種防治作用是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，這種組合物包括能有效拮抗物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類和一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物一種疾病的方法，這種防治是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，這種方法包括給該哺乳動(dòng)物服用能有效拮抗物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類。
本發(fā)明也涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物一種疾病的藥物組合物，這種防治作用是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，該化合物包括能有效防治這種疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類和一種可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及一種防治包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物一種疾病的方法，這種防治是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，這種方法包括給該哺乳動(dòng)物服用能有效防治這種疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類。
式Ⅰ化合物有手性中心，因此存在不同的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物所有的旋光異構(gòu)體和所有的立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
式Ⅰ化合物可以下列反應(yīng)式和說(shuō)明的方法制備。除非特指，在反應(yīng)式和說(shuō)明中的R1、R2、R3、R4、X、X1、Z、m和Y以及結(jié)構(gòu)式Ⅰ、Ⅳ和Ⅷ的定義如前。
反應(yīng)式1
反應(yīng)式1(續(xù))
反應(yīng)式2
反應(yīng)式3
反應(yīng)式3(續(xù))
反應(yīng)式1闡明了制備式Ⅰ化合物的一種方法，其中Z是NH，z是1。反應(yīng)式2闡明了當(dāng)Z是NH，z和m都是0時(shí)，式Ⅰ化合物的一種制備方法。
反應(yīng)式3闡述了當(dāng)Z是O或CH2，z是1，m是0時(shí)，式Ⅰ化合物的制備方法。
反應(yīng)式1中，在堿金屬烷氧化物(如甲醇鋰、甲醇鈉、叔丁氧基鉀或叔丁氧基鈉)和四個(gè)(三苯膦)鈀存在下，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物。反應(yīng)一般分兩步進(jìn)行。首先，在約0℃至約室溫時(shí)，將堿金屬烷氧化物加至一種低級(jí)醇溶劑中(如乙醇、丙醇)，約10～15分鐘后將此混合物蒸發(fā)至干。在所得的固體中加入水/四氫呋喃或水/甘醇二甲醚混合物。然后再加入式Ⅲ化合物和四個(gè)(三苯膦)鈀。優(yōu)選還加入三苯膦。典型的反應(yīng)溫度是約0℃至約65℃，優(yōu)選的溫度為室溫。
上述步驟所形成的式Ⅳ化合物經(jīng)硝基的還原轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式Ⅴ化合物，還原是通過(guò)式Ⅳ化合物與一種合適的銨鹽(如氯化銨、乙酸銨或甲酸銨)和鋅反應(yīng)而完成的。優(yōu)選的銨鹽是乙酸銨。反應(yīng)一般在水、低級(jí)醇或乙酸中進(jìn)行，或者在上述兩種或兩種以上溶劑的混合液中進(jìn)行，優(yōu)選溶劑是甲醇或乙醇。反應(yīng)溫度從約室溫至100℃左右，優(yōu)選溫度為約60～65℃。
該還原反應(yīng)也可以用鋁汞齊作為還原劑進(jìn)行。用鋁汞齊時(shí)可選用的溶劑有THF、水和二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度范圍是約0℃～100℃，優(yōu)選溫度是室溫。
這樣形成的式Ⅴ化合物與37%甲醛水溶液或另一種形成的甲醛(如多聚甲醛或三烷)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅵ化合物。此反應(yīng)的適用溶劑有甲苯、苯和二甲苯，優(yōu)選的溶劑是甲苯。適用的溫度范圍為約100℃～200℃，優(yōu)選溫度是120℃左右。
式Ⅵ化合物可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅶ化合物，方法與前述的從式Ⅳ相應(yīng)的化合物制備式Ⅴ化合物的方法相同，但優(yōu)選溶劑是水/乙酸，優(yōu)選銨鹽是乙酸銨。
然后用二步反應(yīng)制備相應(yīng)的式Ⅷ化合物。第一步，式Ⅶ化合物與1，1′-硫代羰基二咪唑和有機(jī)叔胺堿(優(yōu)選用三乙胺)反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)的適用溶劑有THF、二氧六環(huán)和氯代烴，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙烷為優(yōu)選溶劑。合適的溫度范圍約為50℃～200℃，優(yōu)選溫度是75℃左右。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。
第二步，將上述反應(yīng)所得固體產(chǎn)物溶于一高沸點(diǎn)溶劑中，溶解溫度約為100℃～200℃，優(yōu)選為在約120℃左右。適用的溶劑有甲苯、二甲苯、苯和THF。甲苯為優(yōu)選溶劑。然后在反應(yīng)混合物中加入偶氮二異丁腈(AIBN)，再加入三丁基氫化物，得到所需的式Ⅷ化合物。
m是0，z是1的式Ⅰ化合物，可由還原相應(yīng)的式Ⅷ化合物來(lái)制備。合適的還原劑有氫化鋰鋁、硼烷二甲硫化物的THF溶液、硼烷的THF溶液和硼氫化鈉-鈦(Ⅳ)氯化物。用硼烷二甲硫化物的THF溶液效果最好。反應(yīng)可在室溫至約150℃中進(jìn)行，優(yōu)選在溶劑回流溫度中進(jìn)行。
z是1，m不是0的式Ⅰ化合物，可用相應(yīng)的m是0的化合物與分子式為R3-(CH2)m-X11的化合物反應(yīng)制得，其中X11是鹵素，(CH2)m中任一碳-碳單鍵(兩個(gè)碳原子互相結(jié)合并與(CH2)m鏈中另一碳原子結(jié)合的單鍵)可被一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵任意取代，(CH2)m中一個(gè)碳原子可被R4任意取代。這種反應(yīng)典型地是在一種堿，如三乙胺或叔丁醇鉀存在下進(jìn)行的，反應(yīng)溶劑為一種極性溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷，反應(yīng)溫度約從室溫至150℃。優(yōu)選的是在三乙胺存在下，反應(yīng)在二氯甲烷中以回流溫度進(jìn)行。
如上所述，z是0，m是0的式Ⅰ化合物可用反應(yīng)式2描述的方法制備。在反應(yīng)式2中式Ⅱ化合物與式Ⅸ化合物及四甲基quanidine、重氮雙環(huán)十一烷或一種堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉或甲醇鉀)反應(yīng)，生成式Ⅹ化合物。反應(yīng)一般在低級(jí)醇溶劑如甲醇、乙醇或醚溶劑如THF、二氧六環(huán)或乙醚中進(jìn)行，反應(yīng)溫度約為0℃～100℃，優(yōu)選用THF，在室溫中進(jìn)行。
還原被硝基取代的式Ⅹ化合物得到相應(yīng)的式Ⅺ的胺。適用的還原劑包括雷氏鎳/氫、10%鈀炭/氫和鋁汞齊。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用阮內(nèi)鎳、乙醇溶劑在約25℃、3atm氫氣壓中反應(yīng)。溫度從約10℃至約60℃、壓力從約1至10個(gè)大氣壓的條件也是可行的。
上述步驟得到的式Ⅺ化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式Ⅻ化合物，方法是在有溶劑或無(wú)溶劑情況下，在約80℃～150℃加熱，優(yōu)選的是在溶劑的回流溫度。適用的溶劑有甲苯、二甲苯和硝基苯。這個(gè)反應(yīng)生成式Ⅻ化合物和其對(duì)映體，所需的異構(gòu)體可用柱層析分離。
還原式Ⅻ化合物可得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物，其中z是0，m是0。合適的還原劑包括硼烷二甲基硫化物的THF溶液、氫化鋰鋁、硼烷THF溶液、硼氫化鈉-鈦(Ⅳ)氯化物。用硼烷二甲基硫化物THF溶液可獲得最佳效果。反應(yīng)溫度約為室溫至150℃，優(yōu)選的是在溶劑回流溫度進(jìn)行。
如上所述，反應(yīng)式3表示式Ⅰ化合物的制備，其中Z是O或CH2，Z是1，m是0。在反應(yīng)式3中，式ⅩⅢ化合物與式ⅩⅣ化合物反應(yīng)，其中R9是三甲硅基或叔丁基二甲硅基，生成式ⅩⅤ化合物。當(dāng)Z是氧時(shí)，反應(yīng)在路易斯酸催化下反應(yīng)，優(yōu)選用三氟化硼醚酯。其它可用的路易斯酸有氯化二乙基鋁、三氯化鋁、四氯化鈦和二溴化鋅。用路易斯酸催化的此反應(yīng)可在各種惰性溶劑中進(jìn)行，如THF、二氯甲烷和氯仿。合適的反應(yīng)溫度范圍是約-78℃～0℃，0℃左右為優(yōu)選。
Z是CH2時(shí)，式ⅩⅢ和式ⅩⅣ化合物的反應(yīng)一般在一種惰性溶劑中進(jìn)行，如苯或甲苯，加熱反應(yīng)混合物至約120℃～200℃，優(yōu)選在200℃。
所得式ⅩⅤ化合物氫化用本技術(shù)中為人熟知的方法進(jìn)行，可得到相應(yīng)的式ⅩⅥ化合物?？梢栽诮饘俅呋瘎┤玮Z炭、鉑炭或二氧化鈀(優(yōu)選用鈀炭)和酸如三氟乙酸或鹽酸存在下，用氫氣處理式ⅩⅤ化合物來(lái)進(jìn)行氫化。一般用極性惰性溶劑，優(yōu)選溶劑是乙醇。該反應(yīng)的典型壓力為約1.5～5atm，優(yōu)選壓力為3.0atm;溫度約0℃～60℃，優(yōu)選溫度為約25℃。
上步所形成的式ⅩⅥ化合物與一種氟化物陰離子反應(yīng)(如氟化氫乙腈溶液或氟化四丁基銨THF溶液)可成為相應(yīng)的式ⅩⅦ化合物。反應(yīng)可在約15℃～100℃進(jìn)行。優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
如上制備的式ⅩⅦ化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)閙是0，z是1的相應(yīng)的式Ⅰ化合物，方法與反應(yīng)式1中式Ⅶ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰窕衔锓椒ㄏ嗤?br> 用反應(yīng)式2或反應(yīng)式3的方法所制備的其中m是0的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)閙不是0的相應(yīng)式Ⅰ化合物，所用方法是反應(yīng)式1中所述的形成z是1，m不是0和式Ⅰ化合物的方法。
上述實(shí)驗(yàn)部分中未專門提到的其它式Ⅰ化合物的制備可用上述的各種反應(yīng)共同完成，這對(duì)于技術(shù)熟練者是顯而易見的。
除非另有說(shuō)明，上述反應(yīng)式1至3討論或闡述的每一個(gè)反應(yīng)中，對(duì)壓力的要求都不嚴(yán)格。從約0.5atm～5atm，一般都可接受，在常壓下，即一個(gè)大氣壓左右，因其便于操作而優(yōu)選。
式Ⅰ新型化合物及其可藥用的鹽類(下文稱為“本發(fā)明的治療化合物”)可有效用作物質(zhì)P的拮抗劑，即它們具有在哺乳動(dòng)物的受體位點(diǎn)拮抗物質(zhì)P的作用，因此，它們能夠作為治療劑用于治療患有前述疾病的哺乳動(dòng)物。
式Ⅰ化合物其實(shí)是堿性的，可與各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成多種不同的鹽。雖然這些鹽對(duì)于動(dòng)物來(lái)說(shuō)，是可服用的藥用鹽，但實(shí)踐中往往需要將式Ⅰ化合物以一種非藥用鹽的形式先從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，然后用堿處理這種鹽，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿化合物，再把游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可藥用的酸的加成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽如下制備在水溶劑介質(zhì)或一種合適的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用過(guò)量的精選的礦物酸或有機(jī)酸處理該堿性化合物，小心蒸除溶劑后，所需的固體鹽可容易地獲得。
本發(fā)明的治療化合物表現(xiàn)出與物質(zhì)P受體結(jié)合的活性，因此在防治廣泛的臨床疾病上有價(jià)值，這種防治是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的。這些疾病包括炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎性疾病)、焦慮癥、抑郁癥或某些精神抑郁性疾病、胃腸道疾病(如嘔吐和結(jié)腸炎)、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性氣道阻塞病、過(guò)敏性疾病(如對(duì)毒葛過(guò)敏)、血管痙攣疾病(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維組織形成和膠原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒細(xì)胞片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合征)、成癮性疾病(如酒精中毒)、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病(如Alzheimer氏病)、與AIDS有關(guān)的癡呆、糖尿病神經(jīng)病和多發(fā)性硬化、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕性疾病(如纖維組織炎)。因此，這些化合物很適于作為物質(zhì)P拮抗劑，以控制和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的任何一種上述臨床癥狀。
本發(fā)明的治療化合物的給藥途徑可以是口服、非腸道的或局部用藥。一般情況下，這些化合物最合適的劑量范圍為每日5.0mg～1500mg，盡管根據(jù)使用者的體重、用藥狀況及所選用的特殊給藥途徑不同，劑量會(huì)發(fā)生改變，但是，劑量范圍在約0.07mg～21mg/kg體重/日是最合適的。不過(guò)依給藥動(dòng)物種類、對(duì)所給藥物的個(gè)體敏感度及選用的藥物配方類型和給藥的時(shí)間及間隔的不同，劑量還會(huì)有所變化。某些情況下，劑量低于上述范圍的低限仍然可能性較大，而在另一種情況下，使用比上述范圍更大的劑量并未引起有害的副作用，條件是首先將大劑量分為小劑量在一天內(nèi)分幾次給藥。
本發(fā)明的治療化合物可以用前面提出的三種給藥途徑之一單獨(dú)服用或與可藥用的載體或稀釋劑一起服用，這種服用可一次進(jìn)行，也可分批進(jìn)行。特別是，本發(fā)明的新型治療藥可以多種不同劑型給藥，即它們可與多種可藥用的惰性載體結(jié)合，以片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、混懸液、注射劑、酏劑、糖漿劑等劑型。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。此外，口服用藥物組合物可適當(dāng)?shù)卦黾犹鹞痘蛳阄?。一般情況下，本發(fā)明的治療化合物在這些劑型中的濃度范圍是約占重量的5.0～70%。
用于口服的劑型，含有各種賦形劑(如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)的片劑可與各種不同崩解劑如淀粉(優(yōu)選為玉米、土豆或木薯淀粉)、海藻酸及某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，還可加入成顆粒粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，一些潤(rùn)滑劑對(duì)制片也很有用，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉等。一種類似類型的固體組合物也可在明膠膠囊中用作填充劑，優(yōu)選的材料也包括乳糖、奶糖及高分子量的聚乙烯乙二醇。當(dāng)需要口服混懸劑和/或酏劑時(shí)，活性成分可與各種甜味劑或香味劑、著色物質(zhì)或顏料結(jié)合，需要的話還可加入乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙烯乙二醇、甘油及它們的混合物等。
對(duì)于不經(jīng)腸道服用的劑型，本發(fā)明的治療化合物在芝麻油、花生油溶液或丙烯基乙二醇的水溶液中都可使用。如果需要，水溶液中應(yīng)適當(dāng)加入緩沖劑，并使稀釋液首先達(dá)到等滲。這種水溶液適用于靜脈注射。油溶劑適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液在滅菌條件下的制備，對(duì)于技術(shù)熟練者采用熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)是很容易完成的。
另外，本發(fā)明的治療化合物也可以局部給藥治療皮膚的炎癥性疾病，最好以霜?jiǎng)?、膠凍、凝膠、糊劑、軟膏等方式，以標(biāo)準(zhǔn)的用藥方法進(jìn)行。
本發(fā)明的治療化合物作為物質(zhì)P受體拮抗劑的活性可根據(jù)其抑制牛尾組織中物質(zhì)P與其受體位點(diǎn)結(jié)合的能力確定，使用放射自顯影方法用放射活性配體使速激肽受體顯影來(lái)確定。在此所述化合物的物質(zhì)P拮抗劑活性可用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)評(píng)價(jià)，參見M.A.Cascieriet al.， Journal of Biological Chemistry， Vol.258，P，5158(1983)。這種方法基本上包括在上述分離出的牛組織中，放射性標(biāo)記的物質(zhì)P配體在其受體位點(diǎn)降低50%的量所需的單個(gè)化合物的濃度，因此可以提供每個(gè)受試化合物的特征IC50值。
在此方法中，將牛尾組織從-70℃冷凍室中取出，置于50倍體積(w./v.)的冰冷的pH為7.7的50mM Tris(如trimethamine，即2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩沖液中勻化。勻漿液在30，000×G離心20分鐘。將沉淀懸浮于50倍體積的Tris緩沖液中，重新勻化后在30，000×G再離心20分鐘。將沉淀懸浮于40倍體積的冰冷的pH為7.7的50 mM的Tris緩沖液中，緩沖液中含有2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、4μg/ml桿菌肽、4μg/ml白肽素(leupeptin)、2μg/ml抑糜蛋白酶素和200 g/ml牛血清白蛋白，這個(gè)步驟完成了生成該組織制備液。
然后按下列步驟進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，注意，加入100μl濃度將近為1μM的受試化合物引發(fā)反應(yīng)，然后加入100μ1最終濃度將近0.5mM的放射活性配體，最后再加入800μl上述制備的組織制備液，最終體積是1.0ml，然后旋轉(zhuǎn)反應(yīng)混合物，在室溫(ca.20℃)下保溫20分鐘。然后將試管用細(xì)胞收集器過(guò)濾，用50 mM Tris緩沖液(pH7.7)洗玻璃纖維濾器四次，過(guò)濾之前先將濾器浸濕二小時(shí)。然后用一個(gè)Befa計(jì)數(shù)器以53%計(jì)數(shù)效率測(cè)定放射活性，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算IC50值。
本發(fā)明的治療化合物抑制物質(zhì)P的能力在體外引起的效果，用下述方法“a”～“d”可以確定(方法“a”～“c”參見Nagahisa et al.， European Journal of Pharmacology，217，191-5(1992)，本發(fā)明參考全文結(jié)合使用該方法。
a.皮下血漿外滲用戊巴比妥(25mg/kg腹腔注射)麻醉體重為450～500g的雄性Hartley豚鼠，將物質(zhì)P給藥于背部皮膚真皮內(nèi)(50μl，0.01%BSA-鹽溶液)，可引起血漿外滲。受試化合物溶于0.1%甲基纖維素水溶液中(MC)，用物質(zhì)P刺激前一小時(shí)給豚鼠口服(3 pmol/每個(gè)部位)。用物質(zhì)P刺激前5分鐘，靜脈注射Evans蘭染料(30mg/kg)。10分鐘后處死動(dòng)物，移去背部皮膚，用軟木打孔器打出蘭色斑點(diǎn)(11.5mM 口服劑量(0.d.))。過(guò)夜后測(cè)定組織中染料含量，甲酰胺抽提物在600nm處有吸收峰。
b.辣椒素引起的血漿外滲用戊巴比妥麻醉(25mg/kg，腹腔注射)豚鼠，向其腹腔內(nèi)注射辣椒素(10ml 30μM溶液于0.1% BSA-鹽水中)可引起血漿外滲。用辣椒素刺激前一小時(shí)將受試化合物溶于0.1% MC后給豚鼠口服。用辣椒素刺激前5分鐘靜脈注射Evans蘭染料(30mg/kg)。10分鐘后處死動(dòng)物，除去左右兩側(cè)輸尿管，組織染料含量的測(cè)定方法同“a”。
c.乙酸引起的腹部伸張雄性ddy鼠(SLC，日本)，體重為14～18g，試驗(yàn)前一天禁食。在注射乙酸(AA)前(0.7gAA，0.16ml/10g體重)0.5小時(shí)將受試化合物溶于0.1% MC中給豚鼠口服。將動(dòng)物置于透明的燒杯中(每杯一只)，注射AA 10分鐘后觀察10～20分鐘內(nèi)的腹部伸張反應(yīng)。
d.物質(zhì)P引起的運(yùn)動(dòng)過(guò)度本發(fā)明的治療化合物作為精神安定劑控制各種精神病的抗精神病活性，可通過(guò)研究其抑制物質(zhì)P引起或物質(zhì)P激動(dòng)劑引起的豚鼠運(yùn)動(dòng)過(guò)度的能力而確定。研究的方法是先給豚鼠服用一種對(duì)照化合物或本發(fā)明一種適當(dāng)?shù)幕衔铮缓笥貌骞苣X內(nèi)注射物質(zhì)P或其激動(dòng)劑，然后測(cè)量每個(gè)受試動(dòng)物對(duì)該刺激物所引起運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)。
本發(fā)明由以下實(shí)施例得以說(shuō)明。然而應(yīng)理解為，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例中的特殊細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷A.(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮將甲氧基鋰(3.0gm，78mmol)在0℃加至攪拌著的(±)-反-5-硝基-2-氧-6-苯基哌啶的甲醇(50ml)懸浮液中，10分鐘后，真空抽去揮發(fā)成分，在所得的白色固體中加入THF(500ml)、水(40ml)、三苯膦(1.0gm，3.9mmol)、2-甲氧基肉桂酸乙酯(16.2gm，78mmol)和四個(gè)(三苯膦)鈀(O)(4.5gm，3.9mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，真空抽去揮發(fā)物。所得固體溶于乙酸乙酯，用1N鹽酸(200ml)、水(200ml)及鹽水(100ml)各洗滌一次。干燥有機(jī)相并濃縮得到一種半固體，加入乙醚-乙醇研磨，得到(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮(24gm，產(chǎn)率84%)。
M.p. 180-183℃.(熔點(diǎn))1H NMR (500 MHz， CDCl3)δ2.21(m，1H)，2.5-2.64(m，2H)，2.82(dd，J＝4，15Hz 1H)，3.07(dd，J＝9，16Hz 1H)，3.4(dd，J＝6，15Hz 1H)，3.85(s，3H)，4.91(bd，J＝2Hz，1H)5.95(ddd，J＝6，9，15Hz 1H)，6.33(bd，J＝2Hz 1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.15-7.4(m，8H).
13C NMR(CDCl3)δ170.36，156.59，135.64，131.18，129.38，129.21，128.83，127.87，126.81，125.01，120.59，120.49，110.82，90.31，62.9，55.4，39.81，27.78，21.94.
B.(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-(羥基氨基)-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮將攪拌著的(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮(9.15gm，25mmol)和乙酸銨(9.62gm，125mmol)的甲醇溶液(400ml)置于蒸汽浴中(內(nèi)溫60℃～65℃)，攪拌下在15分鐘內(nèi)緩慢加入鋅粉(4.1gm，62.5mmol)。20分鐘后，冷卻反應(yīng)混合物，用Celite濾器過(guò)濾，真空減壓濃縮得一油狀物，溶于乙酸乙酯。先用200ml 1N氫氧化鈉洗滌有機(jī)層2次，再用水、鹽水洗，無(wú)水MgSO4干燥。濃縮有機(jī)層得到一棕色油狀物，用乙醚研磨，得到(±)-[5S[5α，5(E)，6α]]-5-(羥基氨基)-5-[3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮(6.0gm，產(chǎn)率68%)。
M.p. 187-189℃.
1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ1.59(dd，J＝7，14Hz，1H)，1.77(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.4-2.7(m，3H)，2.89(dd，J＝7，14Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.57(s，1H)，5.48(bs，1H)，6.24(quin，J＝7Hz 1H)，6.37(bs，1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，9H).
13C NMR (CDCl3)δ172.31，156.38，137，55，128.69，128.57，128.45，128.32，126.52，126.19，120.57，125.1，110.78，62.24，59.62，55.42，37.02，27.52，23.71.
C.(±)[1S-[1α，2α(S＊)，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2′-苯基-螺[7-氧-1-氮雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-(羥基氨基)-5[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮(0.176gm，0.5mmol)、37%甲醛(0.05ml，0.6mmol)和甲苯(6ml)的混合物在120℃下保溫3小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，真空下濃縮，用乙醚-己烷研磨，得到(±)-[1S-[1α，2α(S＊)，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-螺[7-氧-1-氮雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮，為一白色固體(0.11gm，產(chǎn)率為60%)。
M.p. 284-286℃.
1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.65-1.7(m，1H)，1.73(d，J＝12Hz 1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.31(dd，J＝5，12Hz 1H)，2.63(ddd，J＝8，11，19Hz 1H)，2.78(ddd，J＝2，7，19Hz 1H)，3.53(dd，J＝8，12.5Hz 1H)，3.81(s，3H)，4.57(d，J＝3Hz 1H)，4.87(d， J＝5Hz 1H)，6.07(bs，1H)，6.83(d，J＝8Hz 1H)，6.94(t，J＝7.5Hz 1H)，7.1-7.5(m，7H).
13C NMR (CDCl3)δ171.69，156，24，139.52，129.18，128.96，127.74，127.69，127.49，126.74，120.98，109.9，86.42，69.33，64.4，58.61，55.29，44.89，43.22，29.13，23.38.
D.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-4-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氯螺[5，5]十一烷-9-酮在一個(gè)攪拌著的(±)-[1S-[1α，2α(＊，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2′-苯基-螺[7-氧-1-氮雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮(4.25gm，11.6mmol)的乙酸(100ml)和水(20ml)的懸浮液中，于70℃下，用15分鐘以上的時(shí)間，在攪拌下慢慢加入鋅粉(2.5gm，38.6mmol)。一小時(shí)后冷卻反應(yīng)混合物，轉(zhuǎn)入一個(gè)含25%NaOH水溶液(300ml)和500ml乙酸乙酯的Erlenmeyer燒瓶中。燒瓶?jī)?nèi)容物用Celite濾器過(guò)濾后，再用多余的乙酸乙酯提取水相。合并乙酸乙酯層用水和鹽水洗，用無(wú)水MgSO4干燥。濃縮有機(jī)層，得(±)-[3R-[3，4α，6α(R＊)]]-4-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮(4.15gm，99%)。
M.p. 150-152℃1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.57(bs，1H)，1.72(d，J＝12Hz 1H)，2-2.15(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.5-2.7(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，4.31(bs，1H)，5.24(bs，1H)，6.03(bs，1H)，6.8，(t，J＝7.5Hz 1H)，6.86(dd，J＝1，8Hz 1H)，7.1-7.5(m，7H).
13C NMR (CDCl3)δ171.49，157.1，128.46，128.29，128.41，127.79，120.55，110.31，67.52，62.47，55.38，40.72，38.65，36.49，29.24，28.08.
E.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮將(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-4-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮(0.2gm，1.55mmol)、1，1′-硫代羰基二咪唑(0.194gm，1.1mmol)、三乙胺(0.111gm，1.1mmol)和1，2-二氯乙烷的混合物加熱至75℃持續(xù)18小時(shí)，反應(yīng)混合物溶于氯仿，用水和鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮為一黃色固體(370mg)，然后在120℃下溶于50ml甲苯中，加入25mg偶氮二異丁腈(AIBN)，然后用半小時(shí)以上的時(shí)間加入三丁基氫化物(0.32gm，1.1mmol)的甲苯溶液(5ml)。半小時(shí)后濃縮反應(yīng)混合物，再用乙烷-乙醚研磨，得到(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷-9-酮純品(0.077gm，40%)。
M.P.152-155℃.
1HNMR (500MHz，CDCl3)δ1.5-1.58(m，1H，1.6-1.7 (m，1H)，1.9-2.05(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.57-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，4.91(d，J＝3Hz 1H)，6.06(bs，1H)，6.7-7.4(m，9H).
13C NMR (CDCl3)δ171.72，157.16，138.90，132.04，128.99，128.45，128.33，128.2，127.91，127.31，126.94，125.26，120.4，110.34，59.33，55.19，51.64，47.13，35.95，32.03，30.48，l28.37，25.61.
F.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷充氮?dú)庀?，將甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液(2M，0.3ml，0.3mmol)加至(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷-9-酮(0.035gm，0.1mmol)的THF溶液(2ml)中，反應(yīng)混合物回流18小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物，滴加甲醇，小心地分解過(guò)量的甲硼烷二甲基硫。真空濃縮反應(yīng)混合物，在殘液中加入2ml乙醇和10mg碳酸鉀粉，再將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷提取殘留物(3×20ml)，用無(wú)水MgSOO4干燥。真空除去有機(jī)溶劑，得到殘留物用色譜分離，用含1%氫氧化銨、10%氫氧化銨、10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷，為一油狀物。用過(guò)量的鹽酸-乙醚處理，得到鹽酸鹽，用異丙醇重結(jié)晶，得到(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷二鹽酸鹽(34mg，得率83%)。該結(jié)構(gòu)經(jīng)X衍射結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步被確定。
M.p. 296-298℃1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.15-1.35(m，3H)，1.55-1.63(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.34(bd，J＝12.4Hz，1H)，2.77(dt，J＝3，12Hz 1H)，2.87(dd，J＝4，12Hz 1H)，3.03-3.22(m，3H)，3.51(s，1H)，3.73(s，3H)，6.52(dt，J＝1，7Hz 1H)，6.71(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.02(dt，J＝2，7Hz 1H)，7.21(dd，J＝2，7Hz 1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.45(m，J＝2，8 Hz 1H).
13C NMR(CDCl3)δ156.38，141.84，133.91，129.46，129.01，127.39，127.11，126.17，119.84，109.52，71.82，55.10，52.10，47.78，45.24，33.80，31.85，31.42，24.92，21.94.
實(shí)施例2(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷1H NMR (500MHz，CDCl3)δ1.08(m，1H)，1.28(m，2H)，1.58(m，1H)，1.7(m，3H)，2.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.58(d，J＝12 Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.98(m，1H)，3.24(dd，J＝2，11Hz，1H)，3.38(bd，1H)，3.65(s，1H)，6.75(m，2H)，7.1(m，3H)，7.38(m，3H)，7.58(bs，2H).
該結(jié)構(gòu)經(jīng)X衍射結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步被確定。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)為式Ⅰ的化合物及其可藥用的鹽類， 其中Z是NH、O或CH2；R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的苯基，優(yōu)選1～3個(gè)取代基，可從下列基團(tuán)中任選，它們是氫、鹵素、硝基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、羥基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、 基、(C1-C6)烷基 烷基、羥基(C1-C4)烷基、 烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中v是0、1或2)、-S(O)v-芳基，其中v是0、1或2、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中每個(gè)R4和R5分別是(C1-C6)烷基，或R4和R5和它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)含一個(gè)氮、3～6個(gè)碳的飽和雜環(huán))、(C1-C10)烷基 SO2-(C1-C10)烷基(其中一或兩個(gè)烷基部分可以被1～3個(gè)氟原子任意取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2和(C1-C10)烷基 芳基；其中上述-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分可從苯基、芐基中選擇一個(gè)并且可被從(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵素中獨(dú)立選擇的1～3個(gè)取代基任意取代；R1也可以是被一組有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)取代的苯基 其中a是0、1或2，“＊”表示與R1連接的位置是間位；R2可從以下基團(tuán)中選擇(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(其中一個(gè)碳原子可被氮、氧或硫任意取代)、芳基(從聯(lián)苯基、苯基、2，3-二氫化茚基、萘基中選擇)、雜芳基(從噻唑基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基中選擇)、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基，其中上述每個(gè)芳基和雜芳基及上述芐基、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基中的苯基部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，優(yōu)選被1～3個(gè)取代基取代，取代基從下列基團(tuán)中選擇，它們是鹵素、硝基、被1～3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 -(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 烷基-、二-(C1-C6)烷氨基、 -NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基 -NH-(C1-C6)烷基、 和 (C1-C6)烷基；其中上述二苯甲基中的一個(gè)苯基部分可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代；m是0～8的整數(shù)，在(CH2)m中的任一個(gè)碳-碳單鍵(其中這樣的鍵中兩個(gè)碳原子互相結(jié)合并與(CH2)m鏈中的另一個(gè)碳原子結(jié)合)可以被一個(gè)碳-碳雙鍵或一個(gè)碳-碳三鍵任意取代，(CH2)m中任一個(gè)碳原子可被R4任意取代；R3從 、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H和R2、R6、R7所定義的基團(tuán)中選擇；A是CH2、氮、氧、硫或羰基；R8是(C1-C6)烷基、氫、苯基或苯基(C1-C6)烷基；R4從肟基(=NOH)和R2、R6、R7定義的基團(tuán)中選擇；R5是一個(gè)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，從下列基團(tuán)中選擇嘧啶基、苯并噁唑基、2，3-二氫-3-氧代苯并異嗍 吡咯-2-基(oxobenzisosulf-onazol-2-yl)、嗎啉-1-基、硫代嗎啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下式所示基團(tuán)。 其中B和D從碳、氧、氮中選擇，B和D中至少一個(gè)不是碳；E是碳或氮；n是1～5的整數(shù)；(CH2)n和(CH2)n+1中任一碳原子可被(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基任意取代；在(CH2))n和(CH2)n+1中任一對(duì)碳原子可通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)碳原子連接成橋鍵?；蛘?CH2)n和(CH2)n+1中任一對(duì)相鄰碳原子可與1～3個(gè)碳原子(不是有環(huán)羰基上的碳原子)形成一個(gè)(C3-C5)稠合的含碳環(huán)。X是(CH2)q，q是2或3，在(CH2)q中，一個(gè)碳-碳單鍵可被一個(gè)碳-碳雙鍵任意取代，(CH2)q中的任一個(gè)碳原子可被R6任意取代，(CH2)q中任一個(gè)碳原子可被R7任意取代；R6和R7可從下列基團(tuán)中獨(dú)立選擇，它們是氫、羥基、鹵素、氨基、氧(=O)、氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-和R2定義的基團(tuán)；Y是(CH2)z，z是0或1；附有以下條件(a)當(dāng)A是-(CH2)-或羰基時(shí)，R5不能是呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)當(dāng)m是0時(shí)，R3和R4中之一不存在，另一個(gè)是氫；(c)當(dāng)R6或R7同相鄰于環(huán)上氮原子的一個(gè)碳原子X(jué)連接時(shí)，R6或R7必須分別是一個(gè)取代基，其中連接點(diǎn)是一個(gè)碳原子；(d)Z是0或CH2時(shí)，Z是1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是NH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中z是1。
4.一種藥物組合物，可防治哺乳動(dòng)物的下列疾病炎癥性疾病、焦慮癥、胃腸道疾病、抑郁癥或精神抑郁性疾病、精神病、疼痛、尿失禁、變態(tài)反應(yīng)、慢性氣道阻塞癥、過(guò)敏性疾病、血管痙攣疾病、纖維組織形成和膠原性疾病、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)障礙、成癮性疾病、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病、有關(guān)免疫增強(qiáng)或抑制的疾病和風(fēng)濕性疾病，該組合物包括一定量的、如權(quán)利要求1所述的、能有效防治這些疾病的化合物及一種可藥用的載體。
5.一種用于防治哺乳動(dòng)物下列疾病的方法炎癥性疾病、焦慮癥、胃腸道疾病、抑郁癥或精神抑郁性疾病、疼痛、變態(tài)反應(yīng)、慢性氣道阻塞癥、過(guò)敏性疾病、血管痙攣性疾病、纖維組織形成和膠原性疾病、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)障礙、成癮性疾病、軀體應(yīng)激方面的疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理疾病、有關(guān)免疫增強(qiáng)或抑制的疾病和風(fēng)濕性疾病，該方法包括給需要防治這些疾病的哺乳動(dòng)物服用一定量的、如權(quán)利要求1所述的、能有效防治這些疾病的化合物。
6.一種拮抗哺乳動(dòng)物物質(zhì)P作用的藥物組合物，包括一種拮抗物質(zhì)P有效量的、如權(quán)利要求1所述的化合物及一種可藥用的載體。
7.一種拮抗哺乳動(dòng)物體內(nèi)物質(zhì)P作用的方法，包括給該哺乳動(dòng)物服用一種拮抗物質(zhì)P有效的量的、如權(quán)利要求1所述的化合物。
8.一種防治哺乳動(dòng)物疾病的藥物組合物，這種防治作用是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，包括能有效拮抗物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)的作用的、一定量的如權(quán)利要求1所述的化合物和一種可藥用的載體。
9.一種防治哺乳動(dòng)物疾病的方法，這種防治是通過(guò)降低物質(zhì)P間接神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或得以促進(jìn)的，包括對(duì)需要這種防治的哺乳動(dòng)物使用一定量的、能有效拮抗物質(zhì)P在受體位點(diǎn)作用的一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽類。
10.一種結(jié)構(gòu)如下式的化合物， 其中Z、R1和R2如權(quán)利要求1定義，X1是CH2或(CH2)20
全文摘要
本發(fā)明涉及新型螺環(huán)哌啶類衍生物和其相關(guān)的化合物，特別是涉及式I化合物，其中X、Y、Z、R
文檔編號(hào)A61P25/04GK1099035SQ9410222
公開日1995年2月22日 申請(qǐng)日期1994年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月4日
發(fā)明者馬諾·C·德塞, 勞倫斯·A·文森特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司