專利名稱：環(huán)狀衍生物、含該衍生物的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的環(huán)狀衍生物， 其互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，包括其混合物及其鹽，特別是和無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，尤其是它們具有寶貴的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是凝集抑制活性，本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物，它們的用途以及制備它們的方法。
在上述通式(Ⅰ)及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽中X表示在氮原子上被烷基、芳基、雜芳基或氰基任選取代的甲亞氨基(Carbimino)，或表示羰基、硫代羰基、硫?；?、1-硝基-2，2-亞乙基或者1，1-二氰基-2，2-亞乙基;
Y表示被Rc或Rd或者被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-4亞烷基或亞烯基，它們還可被一或兩個(gè)烷基取代并且其中的一或兩個(gè)亞甲基可各被羰基代替，
或表示含5～7個(gè)碳原子并任選地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代的1，2-亞環(huán)烷基，或是含5～7個(gè)碳原子并任選地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代的1，2-亞環(huán)烯基，或是1，2-亞芳基，或是1，2-亞苯基，其中一或兩個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者其中一或兩個(gè)-CH＝CH-基可各被-CO-NH-基代替，或者其中一個(gè)次甲基被氮原子代替并且一個(gè)-CH＝CH-基被-CO-NH-基代替，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是被Rc或Rd任選取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-基團(tuán)，Ra-Rd基團(tuán)的第一個(gè)含義是指基團(tuán)A-B，其中A是下式之一
其中，上述基團(tuán)的苯并部分可被R25單取代，或者被R26單或雙取代，或者被R25單取代及還被R26單取代，其中取代基R25和R26可相同也可不同并且定義如下，另外，在上述苯并部分中有1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者-CH＝CH-基被-CO-NR1-基代替，或者次甲基可被氮原子代替且-CH＝CH-基被-CO-NR1基代替，其中，R1表示氫原子或烷基，G1和G4各自表示一個(gè)鍵或亞甲基，該亞甲基可被烷基、芳基或雜芳基單或雙取代，其中的取代基可相同也可不同，G2是一個(gè)鍵或是被R7和R8取代的亞甲基，G3是一個(gè)鍵或是被R9和R10取代的亞甲基，或者，若G2不表示一個(gè)鍵，G3可表示一個(gè)羰基，G5是氮原子或者選擇地被烷基、芳基或雜芳基取代的次甲基，R2是氫原子或是烷基、芳基或雜芳基，或者，假如G2和G3中至少有一個(gè)不是鍵的話，R2也可以是羥基或烷氧基;
R3是氫原子或是烷基、芳基或雜芳基，或者，假如G2和G3中至少有一個(gè)不是鍵的話，R3和R2一起也可以是氧原子，R4和R14各代表氫原子或在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，C1-8烷基，C3-8鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基部分連到氮原子上)，或是羥烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基、N，N-二烷氨基羰基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲?；?、乙酰基、三氟乙?；?、烯丙氧羰基、脒基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基團(tuán)，其中R11是C1-8烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基或芳烷基R12是氫原子、烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基，以及R13是氫原子或烷基，或者R4和R3一起可以是有2～4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，或假如G2不代表一個(gè)鍵時(shí)，R4可以是亞甲基，R5是氫原子、烷基、芳基或雜芳基，或者若G1不表示一個(gè)鍵時(shí)，R5也可是羥基或烷氧基，或者若G1表示鍵時(shí)，R4和R5一起可以是另一個(gè)鍵，及R6表示氫原子、烷基、芳基或雜芳基，或者若G1代表一個(gè)鍵且R4和R5一起表示另一個(gè)鍵時(shí)，R6也可表示氯原子或羥基、甲氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基，或者若G1不是一個(gè)鍵時(shí)，R6和R5一起可以是氧原子，R7是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，R8是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者R8和R4一起可以是直鏈C2-5亞烷基，R9是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者若G2不表示一個(gè)鍵時(shí)，R9也可表示羥基或烷氧基，R10是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R4一起是直鏈C2-4亞烷基，R15是氫或氯原子或烷基、芳基、雜芳基、羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，R16是氫原子或是在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-8烷基、C3-8鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基連到氮原子上)，或是羥烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、或芳烷基，R17是氫原子或烷基或者，若R4是一個(gè)鍵，R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若G4表示一個(gè)鍵并且R16和R17一起表示另一個(gè)鍵，則R18可以是氟、氯或溴原子，或是羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，以及n表示1或2，以及B是一個(gè)鍵，或C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或亞芳基，或者是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、或亞噠嗪基，其中的一或兩個(gè)-CH＝N-基可各被-CO-NH基代替，并且其中一個(gè)氮原子不連于氫原子而是連于基團(tuán)A上，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或者B是被一或兩個(gè)烷基任選取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是被一或兩個(gè)烷基任選取代的C5-7亞環(huán)烷基，并且其中>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)，在上述5～7元環(huán)中，鄰近氮原子的亞甲基還可被羰基取代;
Ra至Rd基團(tuán)的第二個(gè)含義是指下式的基團(tuán)F-E-D-其中D是C1-6亞烷基，其中的亞甲基可被氧或硫原子或者被亞硫?；?、硫?；騈R19基代替，或者其中的亞乙基可被-CO-NR20-或-NR20-CO-基團(tuán)代替(其中R19是氫原子、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基或芳基磺酰基并且R20是氫原子或烷基)，或是C2-6亞烯基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH＝N-基團(tuán)可各被-CO-NH-基代替，并且其中一個(gè)氮原子不鍵連于氫原子而是連于基團(tuán)E，其條件是它本身不表示一個(gè)鍵或者不以雜原子或羰基連于基團(tuán)D，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或D是2，3-二氫化茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫化萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其中一個(gè)環(huán)連于基團(tuán)E而另一環(huán)連于通式Ⅰ的環(huán)基，同時(shí)，飽和環(huán)可各被一或兩個(gè)烷基取代，并且每個(gè)芳環(huán)可被氟、氯、溴、碘原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；蚯杌〈?，或是被一或兩個(gè)烷基任選取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是被一或兩個(gè)烷基任選取代的C5-7亞環(huán)烷基，而且其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中的鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，
或是被一或兩個(gè)烷基任選取代的亞哌嗪基，其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E表示環(huán)亞氨基，D也可是總數(shù)為2～6個(gè)碳原子的亞烷基羰基，其中的羰基連到基團(tuán)E的環(huán)狀亞氨基的氮原子上，或者，若E不表示一個(gè)鍵，D可表示一個(gè)鍵，E表示一個(gè)鍵，或是可被下述基團(tuán)取代的C1-6亞烷基一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基，C1-8烷氧基，C1-8烷氨基，碳原子總數(shù)為2～10的二烷基氨基，HNR21，N-烷基-NR21基團(tuán)，其中R21代表在烷基部分各有1～8個(gè)碳原子的烷氧羰基或烷基磺?；荚涌倲?shù)為2～5的烷氧羰基，在環(huán)烷基部分有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺酰基，或是芳烷基羰基、芳烷磺酰基、芳烷氧羰基、芳烷羰基或芳基磺?；?，或是C2-6亞鏈烯基，或是亞芳基，或是被一或二個(gè)烷基選擇取代的亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，或是被一或二個(gè)烷基選擇取代的C5-7亞環(huán)烷基，其中>CH單元可被連接于基團(tuán)D碳原子上的氮原子代替，或是被下述基團(tuán)選擇取代的C4-7亞環(huán)烷基一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基，C1-8烷氧基或C1-8烷氨基，總數(shù)為2～10個(gè)碳原子的二烷基氨基或HNR21或N-烷基-NR21-基團(tuán)(其中R21定義同上)，或者，若D不是一個(gè)鍵，E也可是通過基團(tuán)W連到基團(tuán)D上的亞烷基，其中W是氧或硫原子或亞硫酰基、硫?；?、NR19、-NR20-CO-或-CO-NR20，其中R19和R20定義同前，并且該亞烷基還可被下述基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基、C1-8烷氧基或C1-8烷氨基，總數(shù)為2～10個(gè)碳原子的二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基團(tuán)，其中取代基中的雜原子和基團(tuán)W中的雜原子至少間隔二個(gè)碳原子且R21定義如前，以及F是被羥基、C1-8烷氧基、芳烷氧基或是被R22O基團(tuán)所取代的羰基，其中R22表示在環(huán)烷基部分有3～8個(gè)碳原子的C4-8環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中的環(huán)烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基或者被烷基和1～3個(gè)甲基取代，其中在4～8元環(huán)烷基部分中的亞甲基還可被氧原子或被烷基亞氨基所代替，或者R22是C9-12苯并環(huán)烷基或芳基，或者F是硫、膦?；?、O-烷基膦?；?、O，O′-二烷基膦?；⑺倪?5-基或R23CO-O-CHR24-O-CO基團(tuán)，其中R23是C1-8烷基或C1-8烷氧基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，且R24是氫原子或烷基，且基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為十一個(gè)鍵;
基團(tuán)Ra-Rd中的第三個(gè)含義是氫原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基或芳烷基;以及Ra-Rd基團(tuán)的第四個(gè)含義是氫原子或烷基或芳基;
除另有說明以外，在上述定義中所述的每個(gè)芳基部分是苯基，該苯基可被R25單取代，被R26單、雙或三取代，或被R25單取代和還被R26單或雙取代，其中的取代基可相同或不同，且R25是氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺酰氨基、苯基烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、N-烷基烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺?；蚏26是烷基、羥基或烷氧基，或是氟、氯、溴或碘原子，并且若兩個(gè)R26基團(tuán)連到鄰近的碳原子上時(shí)，它們也可表示C3-6亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，并且在上述定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是亞苯基，它可被R25單取代，被R26單或雙取代，或被R25單取代且被R26單取代，其中取代基可相同或不同并且定義同上，在上述定義中所述的每個(gè)雜芳基部分是5元雜芳環(huán)，它含氧、硫或氮原子，或含氮原子及氧、硫或氮原子，或含兩個(gè)氮原子及一個(gè)氧、硫或氮原子，或者是含1，2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)，并且其中一或兩個(gè)-CH＝N-基團(tuán)可各被-CO-NR20基代替(其中R20定義同上)，上述雜芳環(huán)還可被一或兩個(gè)烷基取代，或在碳架上被氟、氯、溴或磺原子或被羥基或烷氧基取代，
以及除另有說明以外，上述烷基、亞烷基和烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，并且在上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的各個(gè)碳原子最多連到一個(gè)雜原子上。
上述通式(Ⅰ)中的優(yōu)選化合物是如下述的化合物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽X是在氮原子上被烷基或氰基選擇取代的甲亞氨基，或者X是羰基、硫代羰基或硫?；?
Y表示被Rc或Rd或是被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-3亞烷基，并且它還可被1或2個(gè)烷基取代，其中的亞甲基還可被羰基代替，或是選擇地被Rc或Rd或是被Rc和Rd取代的直鏈C2-3亞烯基，其中任何存在的亞甲基可被羰基代替，或是1，2-亞環(huán)烷基，它有5～7個(gè)碳原子并選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代，或是1，2-亞環(huán)烯基，它有5～7個(gè)碳原子，或是1，2-亞芳基，或是1，2-亞苯基，其中1或2個(gè)次甲基可各被氮原子代替，其中上述的雜環(huán)基還可以被1或2個(gè)烷基取代，或是-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-，它們可選擇地被Rc或Rd取代，Ra-Rd中的第一個(gè)含義是基團(tuán)A-B，其中A是下式基團(tuán)
其中，上述基團(tuán)中的苯并部分可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R26單取代，其中的取代基R25和R26可相同或不同，并定義如下，另外在上述苯并部分中，1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者-CH＝CH-基可被-CO-NR1基代替，或次甲基被氮原子代替且-CH＝CH-被-CO-NR1基代替，其中R1是氫原子或烷基，G1和G4各表示一個(gè)鍵或被烷基或芳基單或雙取代的亞甲基，其中的取代基可相同或不同，
G2是一個(gè)鍵或是被R7和R8取代的亞甲基，G3是一個(gè)鍵或是被R9和R10取代的亞甲基，G5是氮原子或是選擇地被烷基或芳基取代的次甲基，R2是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者若至少G2和G3中的一個(gè)不代表鍵時(shí)，R2也可是羥基或烷氧基，R3是氫原子或烷基或芳基，R4和R14各代表氫原子，在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(其中烯基不能通過乙烯部分連到氮原子上)、羥烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲?；?、乙酰基、三氟乙?；?、烯丙氧羰基、脒基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO-基，其中R11是C1-8烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基或芳烷基，R12是氫原子、烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基，R13是氫原子，或者R4和R3一起可以是直鏈C2-4亞烷基，或者如果G2不表示鍵時(shí)，還可以是亞甲基，R5是氫原子、烷基或芳基，或者若G1不表示一個(gè)鍵，R5是羥基或烷氧基，或者若G1表示一個(gè)鍵，R4和R5一起可表示另一個(gè)鍵，以及R6是氫原子、或烷基或芳基，或者若G1是一個(gè)鍵并且R4和R5一起是另一鍵時(shí)，R6可以是氯原子，或是羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，R7是氫原子或烷基或芳基，
R8是氫原子或烷基或芳基，或者R8和R4一起是直鏈C2-5亞烷基，R9是氫原子，或烷基或芳基，或者若G2不是一個(gè)鍵，R9是羥基或烷氧基，R10是氫原子或烷基或芳基，或者R10和R4一起是直鏈C2-4亞烷基，R15是氫原子或氯原子或烷基、芳基、羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R16是氫原子，在環(huán)烷部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基連到氮原子上)、羥烷基、烷氧基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基或芳烷基，R17表示氫原子或烷基，若G4是一個(gè)鍵，R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若G4表示一個(gè)鍵且R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18可以是氟、氯或溴原子，或是羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，以及n表示1或2，以及B是鍵或亞烷基或亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同時(shí)，上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)，在上述5～7元環(huán)中，鄰近于氮原子的亞甲基可被羰基代替，
基團(tuán)Ra-Rd中的第二個(gè)含義是下式基團(tuán)F-E-D-其中D是C1-6亞烷基，其中的亞甲基可被氧原子或硫原子或被亞硫?；蛄蝓；騈R19代替，或者其中的亞乙基可被-CO-NR20，或-NR20-CO-基代替(其中R19是氫原子或烷基、烷基羰基、烷基磺?；⒎蓟驶蚍蓟酋；?，R20是氫原子或烷基)，或是C2-6亞烯基或亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是2，3-二氫化茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其中一個(gè)環(huán)連到基團(tuán)E上，另一環(huán)連于通式Ⅰ的環(huán)基，同時(shí)，飽和環(huán)可各被一或兩個(gè)烷基取代及芳香環(huán)可各被氟、氯、溴或碘原子或被烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蚯杌〈?，或是任選地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是任選地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基且其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或亞哌嗪基，它可選擇地被一或兩個(gè)烷基取代并且其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E表示環(huán)亞氨基，D也可以是總數(shù)為2～6個(gè)碳原子的亞烷基羰基，該羰基連到基團(tuán)E的環(huán)亞氨基的氮原子上，
或若E不表示鍵，D也可表示一個(gè)鍵，E是一個(gè)鍵，或是C1-6亞烷基，它可被以下基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基或芳基，或各有1～6個(gè)碳原子的烷氧或烷氨基，或總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基，或HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21是在烷基部分各有1～6個(gè)碳原子的烷基羰基或烷基磺?；?，總數(shù)為2～5個(gè)碳原子的烷氧羰基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺?；⒎纪轸驶?、芳烷基磺酰基、芳烷氧羰基、芳羰基或芳磺?；?，或是C2-6亞烯基，或是亞芳基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基并且其中的>CH單元可被連于基團(tuán)D的碳原子的氮原子代替，或是在亞環(huán)烷基部分有4～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，可選擇地被下述取代基取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基或芳基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基，總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21定義同前)，或者，若D不表示一個(gè)鍵，E可以是通過基團(tuán)W連于基團(tuán)D上的亞烷基，其中W表示氧或硫原子、亞硫?；?、硫酰基、-NR19-、-NR20-CO-或-CO-NR20-基，其中R19和R20定義如前，并且上述亞烷基還可被下述基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基、芳基，各有1～6個(gè)碳原子的烷氧基或烷氨基，總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基，或HNR21、N-烷基-NR21-基，其中另外取代基的雜原子和W基團(tuán)中的雜原子至少間隔兩個(gè)碳原子并且R21定義同前，和F是被羥基、被C1-6烷氧基、被芳烷氧基或被R22O基團(tuán)取代的羰基(其中R22是在環(huán)烷基部分有3～7個(gè)碳原子的C4-7環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中的環(huán)烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基取代，或被烷基和1～3個(gè)甲基取代，此外，在5～7元環(huán)烷基環(huán)中的亞甲基可被氧原子或被烷基亞氨基代替，或者R22是C9-11苯并環(huán)烷基)，或是膦酰基、O-烷基膦?；，O′-二烷基膦酰基、四唑-5-基或R23CO-O-CHR24-O-CO基，其中R23是C1-8烷基或C1-8烷氧基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或是芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，且R24是氫原子或烷基，且基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為11個(gè)鍵;
Ra-Rd中的第三個(gè)含義是氫原子、烷氧基(該烷氧基不能連于氮原子)，或烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基;以及Ra-Rd中的第四個(gè)含義是氫原子或烷基;
同時(shí)，除另有說明以外，在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)芳基部分是被R25單取代，被R26單、雙或三取代，或是被R25單取代并被R26單或雙取代的苯基，其中的取代基可相同或不同，并且R25是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或三氟甲基，和R26是烷基、羥基或烷氧基或氟、氯或溴原子，但若兩個(gè)R26基連于鄰近的碳原子時(shí)，它們還可表示C3-6亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，并且在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R25單取代且被R26單取代的亞苯基，其中的取代基可相同或不同且定義同上;
并且除另有說明以外，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子至多連一個(gè)雜原子。
通式(Ⅰ)中特別優(yōu)選的化合物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽是，其中X是在氮原子上被氰基取代的甲亞氨基，或X是羰基或硫?；?
Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CO-或-COCH2-，它們可選擇地被Rc或被Rc和Rd取代，或是選擇地被Rc或Rd取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-;
Ra-Rd中的第一個(gè)含義是基團(tuán)A-B，其中A是一個(gè)下式的基團(tuán)
其中上述基團(tuán)中的苯并部分可被氟、氯或溴原子取代，或被烷基、氰基、三氟甲基、羥基、烷氧基取代，或者1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，G1是一個(gè)鍵或可被烷基單或雙取代的亞甲基，取代基可相同或不同，G2是一個(gè)鍵或被R7和R8取代的亞甲基，G3是被R9和R10取代的亞甲基，G4是一個(gè)鍵，
G5是氮原子或選擇地被烷基取代的次甲基，R2是氫原子或烷基，R3是氫原子或烷基，R4是氫原子，在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(該鏈烯基不是通過乙烯基連到氮原子上)或羥烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳基甲氧羰基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；騌11CO-O-(R12CR13)-O-CO-基(其中R11是烷基，R12是氫原子或烷基，R13是氫原子)，或R4和R3一起是直鏈C2-3亞烷基，R5是氫原子或烷基，或者若G1是一個(gè)鍵，R4和R5一起是另一鍵，R6是氫原子或烷基，或者若G1是一個(gè)鍵并且R4和R5一起是另一鍵，R6可以是氨基，R7是氫原子或烷基，R8是氫原子或烷基，或者R8和R4一起可以是直鏈C3-4亞烷基，R9是氫原子或烷基，R10是氫原子或烷基，或R10和R4一起可以是直鏈C3-4亞烷基，R14是氫原子或烷基，R15是氫原子或烷基，R16是氫原子或烷基，R17是氫原子或烷基，或R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若R16和R17一起是另一鍵，R18可以是氯原子或氨基，
n表示1或2，以及B是一個(gè)鍵，或是亞烷基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基，它們可選擇地被1或2個(gè)烷基取代，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的亞環(huán)己基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的亞哌啶基，并且其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替;
Ra-Rd中的第二個(gè)含義是下式基團(tuán)F-E-D-其中D是亞烷基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，它們可選擇地被1或2個(gè)烷基取代，或是2，3-二氫化茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其中一個(gè)環(huán)連于基團(tuán)E，另一環(huán)連于通式Ⅰ的環(huán)基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，并且其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中，鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E是環(huán)亞氨基，D可以是亞烷基羰基，其中的羰基連到基團(tuán)E的環(huán)亞氨基的氮原子上，
或者若E不表示一個(gè)鍵，D可以是一個(gè)鍵，E是一個(gè)鍵，或是可被下述基團(tuán)取代的亞烷基被C1-6烷基，或被氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21是在烷基部分各有1～6個(gè)碳原子的烷基羰基或烷基磺酰基，或是總數(shù)為2～5個(gè)碳原子的烷氧羰基，或在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺?；?，或是芳烷羰基、芳烷基磺?；?、芳烷氧羰基、芳基羰基或芳磺酰基)，或是C2-4亞鏈烯基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基，它們可選擇地被一或兩個(gè)烷基取代，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，且其中的>CH單元可被連于基團(tuán)D的碳原子上的氮原子代替，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或者，若D不表示一個(gè)鍵，E可以是通過基團(tuán)W連于基團(tuán)D的亞烷基，其中基團(tuán)W是氧或硫原子或亞硫?；?、硫?；?NR20-CO-或-CO-NR20-，其中R20是氫原子或烷基并且該亞烷基還可被C1-6烷基，被氨基、芳基、烷氨基、二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基取代，其中取代基的雜原子和基團(tuán)W中的雜原子至少隔開兩個(gè)碳原子，并且R21如上述定義，和F是被羥基、烷氧基、芳氧基或R22O基取代的羰基(其中R22是在環(huán)烷基部分有5～7個(gè)碳原子的C5-7環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，或是R23CO-O-CHR24-O-CO-、膦酰基或O-烷基膦?；渲?br> R23是烷基、烷氧基，或在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，并且R24是氫原子或烷基，并且，基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為11個(gè)鍵;
Ra-Rd中第三個(gè)含義是氫原子、烷氧基(該烷氧基可不連于氮原子上)，或烷基、三氟甲基或芳基，并且Ra-Rd中第四個(gè)含義是氫原子或烷基，同時(shí)除另有說明以外，在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)芳基部分是可被R25單取代，被R26單、雙或三取代，被R25單取代并被R26單或雙取代的苯基，其中的取代基可相同或不同，并且，R25是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑷谆?，以及R26是烷基、羥基或烷氧基，或氟、氯或溴原子，如兩個(gè)R26連到相鄰的碳原子上時(shí)也可表示直鏈C3-4亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，并且在上述定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R25單取代并被R26單取代的亞苯基，其中的取代基可相同或不同并且定義如上述，并且除另有說明以外，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，并且在上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連到一個(gè)雜原子上。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中基團(tuán)定義如下的化合物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽X表示羰基或硫酰基;
Y表示被一或兩個(gè)甲基任選取代的CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2CO或COCH2，或表示被Rc任選取代的CO-NH、CH＝N或N＝CH基團(tuán);
Ra至Rd中的第一個(gè)含義表示A-B基團(tuán)，其中A表示下式之一的基團(tuán)
其中在上述基團(tuán)的苯并部分中一或兩個(gè)次甲基可各自被氮原子替代，G1表示一個(gè)鍵或是亞甲基，G2表示一個(gè)鍵，G3表示亞甲基，G4表示一個(gè)鍵，G5表示氮原子或次甲基，R2表示氫原子，R3表示氫原子，R4表示氫原子、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C1-6烷基、烯丙基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或芐基，R5表示氫原子，R6表示氫原子，R14表示氫原子或烷基，R15表示氫原子或烷基，R16表示氫原子或烷基，R17表示氫原子，或R16與R17一起表示另一鍵，R18表示氫原子，或者在R16與R17一起表示另一鍵時(shí)，R18表示氨基，n表示數(shù)字1或2，和B表示一個(gè)鍵或亞苯基;
Ra-Rd的第二個(gè)含義表示下式基團(tuán)F-E-D-其中
D表示亞烷基，或亞苯基，或亞環(huán)己基，或亞哌啶基，其中的環(huán)氮原子與基團(tuán)E中任選取代的直鏈亞烷基相連，或是一個(gè)鍵，E表示可被烷基或苯基任選取代的直鏈亞烷基，或C2-4亞鏈烯基，或亞苯基基團(tuán)，或者，在D不表示一個(gè)鍵時(shí)，E表示通過氧原子連接于基團(tuán)D的直鏈O-亞烷基，以及F表示被羥基或烷氧基取代的羰基，以及從基團(tuán)F到離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的A-B基團(tuán)中的氮原子之間的最小距離至少為11個(gè)鍵，和Ra-Rd中的第三個(gè)含義表示氫原子、烷氧基(該烷氧基不能鍵連于氮原子)，或者是烷基或苯基;
除非另有說明，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含有1～4個(gè)碳原子，以及上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連于一個(gè)雜原子。
最優(yōu)選的通式Ⅰ化合物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及鹽具有下述定義X表示羰基，Y表示CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2CO或COCH2基團(tuán)，或任選甲基取代的N＝CH基團(tuán);
Ra基團(tuán)表示A-B基團(tuán)，其中A表示下式基團(tuán)之一 其中在上述基團(tuán)的苯并部分中可有一或二個(gè)次甲基可各被氮原子取代，G1表示一個(gè)鍵或亞甲基，G2表示一個(gè)鍵，G3表示亞甲基，G4表示一個(gè)鍵，
G5表示次甲基，R2表示氫原子，R3表示氫原子，R4表示氫原子、C1-4烷基或烯丙基或芐基，R5表示氫原子，R6表示氫原子，R14表示氫原子或甲基，R15表示氫原子，R16與R17一起表示一個(gè)鍵，R18表示氫原子或氨基，和n表示數(shù)字1，B表示一個(gè)鍵;
基團(tuán)Rb表示下式基團(tuán)F-E-D-其中D表示CH2CH2基團(tuán)，或1，4-亞苯基，或1，4-亞環(huán)己基，E表示任意選擇的甲基取代的CH2CH2、CH＝CH、1，4-亞苯基或O-CH2基團(tuán)，其中O-CH2-基團(tuán)的氧原子連接于基團(tuán)D，和F表示被羥基或C1-4烷氧基取代的羰基;
以及從基團(tuán)F至離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的A-B基團(tuán)中的氮原子之間的最小距離為至少11個(gè)鍵。
下面例舉特別優(yōu)選的化合物
(a)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(b)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(c)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(d)1-[4-[2-(異丁氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(e)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(f)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(g)1-[4-[2-(異丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(h)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(i)4-[4-[2-(羧乙基)苯基]-5-甲基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮，(j)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(k)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(l)1-[4-[2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，
(m)1-[4-[2-(異丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(n)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(o)1-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(p)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(q)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(r)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(s)1-[反式4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-乙內(nèi)酰尿，(t)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的新化合物可用例如下述方法獲得a)為了得到其中F表示羧基的通式Ⅰ化合物，可通過使下式化合物轉(zhuǎn)化成其中F表示羧基的通式Ⅰ化合物
其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示F′-E-D基團(tuán)，其中的E和D如上文定義，F(xiàn)′為通過水解、酸處理、熱分解或氫化能轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)。
例如，羧基的官能衍生物如未取代或取代的酰胺、酯、硫代酯、三甲基甲硅烷基酯、原酸酯、亞氨基酯、脒或酸酐，或者氰基均可水解成羧基;叔醇的酯，如叔丁醇酯，其可用酸處理或熱解轉(zhuǎn)化成羧基;芳烷醇的酯，如芐酯可通過氫化可轉(zhuǎn)化成羧基。
水解適于在酸存在下，如在鹽酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸或它們的混合物存在下進(jìn)行，或者在堿，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀存在下，于適當(dāng)溶劑，如水、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇、乙醇、水/四氫呋喃或水/二噁烷中，在-10℃至120℃之間，如在室溫至反應(yīng)混合物的沸騰溫度之間進(jìn)行。
在上述反應(yīng)條件下，存在的任一N-酰氨基或N-酰亞氨基如N-三氟乙酰亞氨基能轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基或亞氨基。還有，在用有機(jī)酸如三氯乙酸或三氟乙酸處理的過程中，任一醇式羥基可同時(shí)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氧基如三氟乙酰氧基。
在式Ⅱ化合物中，如果F′表示氰基或氨基羰基，這些基團(tuán)也可在酸，如硫酸存在下，在0℃～50℃溫度下，用亞硝酸鹽如亞硝酸鈉轉(zhuǎn)化成羧基，所用的酸同時(shí)也適于用作溶劑。
如果式Ⅱ化合物的F′表示例如叔丁氧羰基，叔丁基也可通過用酸處理進(jìn)行裂解，所用酸如三氟乙酯、甲酸、對甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸?？蛇x擇在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷中，優(yōu)選在-10℃～120℃溫度下，如在0℃～60℃溫度下進(jìn)行，或者用加熱方法，任選在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃或二噁烷中，并優(yōu)選在催化劑量的酸如對甲苯磺酸、硫酸、磷酸、多磷酸存在下，優(yōu)選在溶劑的沸騰溫度，如40℃～100℃的溫度下進(jìn)行。在上述反應(yīng)條件下，任何存在的N-叔丁氧羰基氨基或N-叔丁氧羰基亞氨基都可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基或亞氨基。
如果式Ⅱ化合物的F′表示例如芐氧羰基，芐基還可在氫化催化劑如鈀/碳存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、乙?水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在溫度為0℃～50℃，如室溫下，在氫氣壓力1至5bar下進(jìn)行氫化裂解。在氫化過程中，其它基團(tuán)也可能被同時(shí)還原，例如硝基被還原成氨基或芐氧基還原成羥基，以及N-芐氨基、N-芐基亞氨基、N-芐氧羰基氨基或N-芐氧羰基亞氨基基團(tuán)可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基或亞氨基。
b)為制備其中R16和R17一起表示另一個(gè)鍵、G4表示一個(gè)鍵且R15或R18之中至少有一個(gè)表示羥基、甲氧基、氨基、在其烷基部分有1～4個(gè)碳原子的烷氨基或二烷基氨基的通式Ⅰ化合物，使下述通式化合物 其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如上文定義，A表示下式基團(tuán);
其中苯并部分和G5如上所述，Z1和Z2可相同也可不同，各表示親核離去基團(tuán)例如鹵原子，如氯或溴原子，但Z1基團(tuán)還可以是如上文關(guān)于R15的定義或Z2基團(tuán)可以是如上文關(guān)于R18的定義，與下面通式化合物反應(yīng)H-R27(Ⅳ)其中R27表示羥基、甲氧基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、烷基部分有1～4個(gè)碳原子的烷氨基或二烷基氨基。
反應(yīng)適宜在溶劑如水、丙酮、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行，但可選擇以過量的通式(Ⅳ)化合物作為溶劑和選擇在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氨基化鈉或氫化鈉存在下，于0℃～250℃溫度，優(yōu)選在50℃～225℃進(jìn)行。
c)為了制備其中R16和R17一起表示另一鍵、G4表示一個(gè)鍵和R18表示氯或溴原子的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅴ)化合物與酰鹵進(jìn)行反應(yīng)
其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如上文定義，和A表示下式基團(tuán) 其中的苯并部分和G5如上文定義，且R15′表示氫原子或表示上文關(guān)于R15述及的烷基或芳基。
反應(yīng)用酰鹵如磷酰氯或磷酰溴進(jìn)行，可選擇在溶劑如苯、二氯苯、硝基苯或四氯化碳中，選擇在有相應(yīng)氫鹵酸鹽如氯化鈉或溴化鈉存在下，于較高的溫度下，如在50℃～250℃，但優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行。
d)要制備X表示氰基取代的甲亞氨基或羰基或硫?；约癥表示被Rc或Rd，或被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-4亞烷基的式Ⅰ化合物，使通式(Ⅵ)化合物環(huán)化
其中Ra和Rb如上文定義X′表示氰基取代的甲亞氨基或羰基或硫?；?，U1或U2之一表示氫原子，另一個(gè)表示被Rc或Rd或被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-4亞烷基，在Rc和Rd端基上連接有親核離去基團(tuán)如鹵原子、羥基或磺酰酯基，例如氯、溴或磺原子或羥基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，可選擇在堿，如氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀或N-乙基-二異丙基胺存在下，或選擇在有脫水劑如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，于-20℃～100℃，優(yōu)選在0℃～60℃溫度下進(jìn)行。
e)為了制備X表示羰基和Y表示如上文述及的亞烷基或亞烯基的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅶ)化合物R28-NH-T(Ⅶ)與通式(Ⅷ)的異氰酸酯反應(yīng)并任選地進(jìn)行隨后的氫化作用，O＝C＝N-R29(Ⅷ)其中R28或R29之一具有上文關(guān)于Ra的定義，R28或R29的另一個(gè)具有上文關(guān)于Rb的定義，且T表示下式基團(tuán)-(CH2)m-HC(OR30)2
并在亞烷基部分任選地被Rc或Rd或者Rc和Rd取代，其中m表示數(shù)字1、2或3，以及R30表示C1-4烷基。
反應(yīng)可任選在惰性溶劑如二噁烷或甲苯中，在20℃～200℃，優(yōu)選在20℃～160℃溫度下進(jìn)行，但反應(yīng)也可在無溶劑情況下進(jìn)行。
如需要，隨后將在通式Ⅶ化合物與通式Ⅷ的異氰酸酯反應(yīng)中得到的中間產(chǎn)物開鏈脲在酸，如乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或鹽酸存在下，任意地在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氯甲烷中，于0℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度下轉(zhuǎn)化成目的產(chǎn)物。
可選的隨后步驟氫化優(yōu)選在催化劑如鈀/碳或鉑存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中，任選地加入酸如鹽酸，于0℃～100℃，優(yōu)選在室溫至50℃下，在氫氣壓力1至7巴，優(yōu)選3至5巴下與氫氣進(jìn)行反應(yīng)。
f)要制備G1和G2各表示一個(gè)鍵，G3表示被C1-4烷基任選取代的亞甲基，R2、R4和R5各表示氫原子，且R3和R6相同或不同，各表示氫原子或C1-4烷基的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅸ)化合物氫化制得。
其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如上文定義，且A表示下式基團(tuán)
其中苯并部分如上文定義，G5′表示由C1-4烷基任選取代的次甲基，R15″和R18′可相同或不同，各表示氫原子或C1-4烷基。
此氫化作用優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状肌⒓状?水、乙酸、乙酸乙酯、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中，在氫化催化劑如Raney鎳、鉑、二氧化鉑、銠或鈀/碳存在下，可選擇加入酸如鹽酸在0℃～100℃，優(yōu)選在20℃～80℃溫度下進(jìn)行。在式(Ⅸ)化合物上所有的任意選擇取代的亞鏈烯基基團(tuán)可轉(zhuǎn)化成選擇取代的亞烷基基團(tuán)。
g)要制備F表示羰基的通式Ⅰ化合物，其中的羰基被C1-6烷氧基取代，或是被芳烷氧基基團(tuán)取代(其烷氧基部分有1～4個(gè)碳原子，芳基部分如上文定義)，或是被R22O基團(tuán)取代，使通式(Ⅹ)化合物
其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示F″-E-D基團(tuán)，其中E和D如上文定義，F(xiàn)″表示羧基或烷氧羰基，與通式(Ⅺ)的醇進(jìn)行反應(yīng)HO-R31(Ⅺ)其中R31具有上文關(guān)于R22的定義，或者表示C1-6烷基，或是其中的芳基部分如上文定義且其烷基部分有1～4個(gè)碳原子的芳烷基基團(tuán)。
羧基化合物的上述反應(yīng)任選在溶劑或溶劑混合物，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷，或者特別優(yōu)先是在通式(Ⅺ)相應(yīng)的醇中，任選在酸如鹽酸存在下或在脫水劑如氯甲酸異丁基酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三乙酯、2，2-二甲氧基丙烷、四甲氧基硅烷、硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，可任選加入堿如吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺，以及適于在溫度為0℃～150℃，優(yōu)選在0℃～100℃之間進(jìn)行。
相應(yīng)的烷氧羰基化合物與通式(Ⅺ)的醇的反應(yīng)優(yōu)選以相應(yīng)的醇作為溶劑，可任選存在有另一溶劑，如二氯甲烷或乙醚，優(yōu)選在酸如鹽酸存在下，在溫度為0℃～150℃，優(yōu)選在50℃～100℃進(jìn)行反應(yīng)。
h)要制備R4、R14或R16之一表示上文關(guān)于R4、R14或R16定義所述及的任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基基團(tuán)之一的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅻ)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中A和B如上文定義，條件是R4、R14和R16各表示氫原子，與通式(XIII)化合物反應(yīng)Z3-R32(XIII)其中R32表示C1-8烷基、環(huán)烷基或其環(huán)烷基部分有3～7個(gè)碳原子和其烷基部分有1～4個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、C3-8鏈烯基、或芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、氰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基，或N，N-二烷基氨基羰基，其中的芳基部分和烷基部分的定義如上，以及Z3表示親核離去基團(tuán)，例如鹵原子，如氯、溴或碘原子，或磺酸酯基，如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸騔3與基團(tuán)R32的相鄰氫原子一起表示氧原子。
當(dāng)Z3表示親核離去基團(tuán)時(shí)，式XIII化合物的烷基化反應(yīng)適于在溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，可任選在堿，如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液存在下或在有機(jī)叔堿如N-乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行，它們也可同時(shí)用作溶劑，反應(yīng)在溫度為-30℃～150℃，優(yōu)選在20℃～120℃之間進(jìn)行。
式XIII羰基化合物的還原烷基化反應(yīng)在復(fù)合金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉存在下，適宜在pH為6-7，室溫下，或在氫化催化劑，如鈀/碳存在下，于氫氣壓力為1-5巴情況下與氫反應(yīng)。但是，甲基化反應(yīng)優(yōu)選在以甲酸為還原劑條件下，在較高的溫度，如在60℃～120℃之間進(jìn)行。
i)要制備X表示在其氮原子上被氰基取代的甲亞氨基，或X表示羰基或硫?；耐ㄊ舰窕衔?，使通式(XIV)化合物 與通式(XV)化合物反應(yīng)Z4-R34(XV)其中Y如上文定義，X″表示在其氮原子上被氰基取代的甲亞氨基團(tuán)，或X″表示羰基或硫?；?，R33或R34之一具有上文關(guān)于Ra的定義，另一個(gè)具有上文關(guān)于Rb的定義，且
Z4表示親核離去基團(tuán)，如鹵原子、羥基或磺酸酯基，如氟、氯、溴或碘原子或者甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、或N-甲基吡咯烷酮中，任選存在一種或多種堿如氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、N-乙基二異丙基胺、三-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺或N，N，N′，N′-四甲基亞乙基二胺，和任選存在有脫水劑如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯，和任選存在有銅粉或一種或多種銅鹽例如碘化銅(Ⅰ)作為反應(yīng)加速劑下進(jìn)行，當(dāng)Z4鍵連于脂肪族碳原子上時(shí)，反應(yīng)可在溫度為-20℃～250℃，優(yōu)選在0℃～60℃之間進(jìn)行，或者如果Z4鍵連于芳族碳原子上，反應(yīng)在溫度60℃～180℃之間進(jìn)行，在這種情況下Z4只能表示鹵原子。
j)為制備R4或R14表示烷氧羰基、芳基甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧羰基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基團(tuán)的通式Ⅰ化合物，其中R11至R13和芳基部分如上文定義且烷氧基部分含1～4個(gè)碳原子，使通式(XVI)化合物 (其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是R4或R14表示氫原子)與通式(XVII)化合物反應(yīng)Z5-R35(XVII)其中
R35表示碳原子總數(shù)為2～5的烷氧羰基、其芳基部分如上文定義的芳基甲氧基羰基、或甲酰基、乙?；⑾┍豸驶?、R11CO-O-(R12CR13)-O-CO或三氟乙酰基，其中的R11至R13如上文定義，且Z5表示親核離去基團(tuán)，例如鹵原子，或芳氧基、芳硫基、烷氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基或N-咪唑基，如氯或溴原子或4-硝基苯氧基基團(tuán)。
?；磻?yīng)適于在溶劑，如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、水或這些溶劑的混合物之中，任選在堿，如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液存在下，或在可同時(shí)用作溶劑的有機(jī)叔堿如三乙胺、N-乙基-二異丙基胺、N-甲基嗎啉或吡啶存在下，在-30℃～100℃，優(yōu)選在-10℃～60℃溫度下進(jìn)行。
k)要制備其中F表示被C1-6烷氧基，或被芳基烷氧基(其中芳基部分如上文定義且烷氧基部分有1～4個(gè)碳原子)，或被R22O或R23CO-O-CHR24O基團(tuán)取代的羰基的通式Ⅰ化合物，其中R22至R24如上文定義，使通式(XVIII)化合物 (其中Ra、Rb、X和Y如上文定義，條件是Ra至Rd之一表示F″′-E-D-基團(tuán)，其中E和D如上文定義F″′表示羰基基團(tuán))
與通式(XIX)化合物反應(yīng)Z6-R36(XIX)R36表示C1-6烷基、芳烷基(其芳基部分如上文定義且烷基部分含有1～4個(gè)碳原子)或R22-或R23CO-O-CHR24-基團(tuán)，R22至R24如上文定義，且Z6表示親核離去基團(tuán)，如鹵原子或磺酸酯基，例如氯或溴原子或甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜或二甲基甲酰胺中，任選在有反應(yīng)加速劑如鈉或鉀的碘化物，且優(yōu)選在堿，如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液存在下或在可同時(shí)用作溶劑的有機(jī)叔堿如N-乙基-二異丙胺或N-甲基嗎啉的存在下，或任選在碳酸銀或氧化銀存在下，于-30℃～100℃，但優(yōu)選在-10℃～80℃溫度下進(jìn)行。
l)要制備X表示羰基和Y表示被Rc或Rd或Rc和Rd任選取代的且其端基位置的亞甲基被羰基替代的直鏈C2-4亞烷基的通式Ⅰ化合物，使在反應(yīng)混合物中選擇性地形成的通式(XX)化合物環(huán)化， (其中Ra和Rb如上文定義，X″表示羰基，U3和U4基團(tuán)之一表示氫而另一個(gè)表示直鏈C2-4亞烷基，該亞烷基被Rc或Rd，或Rc和Rd選擇取代，且其中端基的亞甲基基團(tuán)被Z7-CO基團(tuán)替代，其中Z7表示親核離去基團(tuán)，如鹵原子或羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，如氯或溴原子、羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，任選在堿如氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀或N-乙基二異丙基胺存在下，或任選在有脫水劑如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯或N，N′-羰基二咪唑存在下，于-20℃～200℃，優(yōu)選在0℃～160℃溫度下進(jìn)行。
如果根據(jù)本發(fā)明得到的通式Ⅰ化合物含有碳-碳不飽和鍵時(shí)，可通過催化氫化方法將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ飽和化合物。
催化氫化優(yōu)選在催化劑如鈀/碳存在下，于溶劑，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中，可任選加入酸，如鹽酸，在0℃～100℃，優(yōu)選在20℃～60℃溫度下，和在氫氣壓力1至7巴，優(yōu)選為3至5巴下與氫氣反應(yīng)。
在上述反應(yīng)中，所存在的任何反應(yīng)活性基團(tuán)如羥基、羧基、磷?；?、脒基、O-烷基膦?；?、氨基、烷氨基、亞氨基或脒基在反應(yīng)過程中可用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，在反應(yīng)后再脫去。
例如，羥基的保護(hù)基可以是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲?；?、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基;
羧基保護(hù)基可以是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基;
膦?；Ｗo(hù)基可以是烷基，如甲基、乙基、異丙基或正丁基、苯基或芐基;
選擇性烷基取代的脒基的保護(hù)基可以是芐氧羰基;
氨基、烷氨基或亞氨基的保護(hù)基可以是甲酰基、乙?；?、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧芐基或2，4-二甲氧基芐基;對亞氨基還可以是甲基，對氨基還可以考慮使用鄰苯二甲?；?br> 隨后任選的脫除保護(hù)基可以在，例如可通過在含水溶劑如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水之中，在有酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下，或者在有堿金屬如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下水解，或者在例如有碘代三甲基甲硅烷存在下進(jìn)行醚裂解，反應(yīng)在溫度為0℃～120℃，優(yōu)選在10℃～100℃進(jìn)行。
但是，芐基、甲氧芐基或芐氧羰基基團(tuán)可在例如催化劑如鈀/碳存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸之中，任選加入酸如鹽酸，在溫度為0℃～100℃，優(yōu)選在20℃～60℃，在氫氣壓力1至7巴，優(yōu)選3至5巴條件下用氫氣進(jìn)行氫化作用脫去。但2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選在三氟乙酸中，在苯甲醚存在下脫去。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選用酸如三氟乙酸或鹽酸處理，或用碘代三甲基甲硅烷處理，反應(yīng)可選擇在溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚中進(jìn)行。
三氟乙?；鶅?yōu)選在溶劑如乙酸或甲醇中，在溫度為50℃～120℃條件下用酸如鹽酸進(jìn)行處理脫去，或者選擇在溶劑如四氫呋喃或甲醇中，于溫度為0℃～50℃下，用氫氧化鈉溶液進(jìn)行處理除去。
從甲基亞氨基上脫去甲基優(yōu)選在1-氯烷基氯甲酸酯如1-氯乙基氯甲酸酯存在下，優(yōu)選有堿如1，8-雙(二甲氨基)萘存在下，于溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或二噁烷中，在溫度為0℃～150℃，優(yōu)選在20℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行，隨后用醇如甲醇在溫度20℃至所用醇的沸騰溫度之間進(jìn)行處理。
鄰苯二甲?；鶅?yōu)選在肼或伯胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中，于20℃～50℃溫度下裂解除去。
要從O，O′-二烷基膦?；鶊F(tuán)上僅裂解掉一個(gè)烷基優(yōu)選與碘化鈉，在溶劑如丙酮、甲乙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，于40℃～150℃，優(yōu)選在60℃～100℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
要從O，O′-二烷基膦?；鶊F(tuán)上裂解掉二個(gè)烷基優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在溫度為0℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度，優(yōu)選在20℃～60℃使其與例如碘代三甲基甲硅烷、溴代三甲基甲硅烷或氯代三甲基甲硅烷/碘化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
再者，得到的通式Ⅰ化合物可拆分成為其前述的對映體和/或非對映異構(gòu)體。這就是說，順式/反式混合物可拆分成它們的順式和反式異構(gòu)體，而具有至少一個(gè)光學(xué)活性碳原子的化合物可拆分成它們的對映體。
因此，舉例來說，得到的順/反混合物可用色譜方法拆分成其順式和反式異構(gòu)體，外消旋形式的通式Ⅰ化合物可用本身是已知的方法(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.在“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，wiley Interscience，1971)分離成為它們的光學(xué)對映體，對于至少有二個(gè)不對稱碳原子的通式Ⅰ化合物，以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)用已知的方法，如色譜和/或分步結(jié)晶的方法分離成它們的非對映體，如果有外消旋形式，可接著上述方法再分離成對映體。
對映體的分離優(yōu)選用手性相進(jìn)行柱分離，或由光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶，或與光學(xué)活性物質(zhì)反應(yīng)，特別是酸或其活性衍生物或醇與外消旋化合物反應(yīng)生成鹽或衍生物如酯或酰胺，分離如此得到的非對映體鹽混合物或衍生物，例如根據(jù)它們不同的溶解度進(jìn)行分離，而與適當(dāng)試劑作用可從純的非對映體鹽得到游離的對映體。最常用的光學(xué)活性酸包括例如D-和L-形式的酒石酸和二苯甲?；剖帷⒍?O-甲苯基酒石酸、馬來酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎寧酸。光學(xué)活性醇的實(shí)例包括(+)或(-)-甲醇，酰胺中光學(xué)活性?；膶?shí)例包括(+)或(-)- 氧羰基。
而且，所得通式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成它們的鹽，特別是與無機(jī)或有機(jī)酸形成生理上可接受的鹽供藥用。適宜酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
此外，在得到的通式Ⅰ新化合物中，如果含有羧基、磺基、膦?；-烷基-膦?；蛩倪?5-基，在需要時(shí)可接著用無機(jī)或有機(jī)堿將它們轉(zhuǎn)化成加成鹽，最好是轉(zhuǎn)變成生理上可接受的加成鹽供藥用。適宜的堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。
某些情況下用作起始物的化合物在文獻(xiàn)中是已知的，或者可用文獻(xiàn)中已知的方法得到(參見實(shí)施例)。
例如，“The Organic Chemistry of Heterocyclic Compounds”，Vol.37，C.Temple Jr.，由John wiley & sons出版，1981，在第13、14和19章描述了相應(yīng)三唑化合物的制備。在Houben-Wegl，“Methoden der Organischen Chemie”，Vol.E4，H.Hagemann，Georg Thieme Verlag，1983的P368之前述及相應(yīng)的環(huán)脲化合物制備，在同一卷中，P355之前還述及可能要用作起始化合物的相應(yīng)開鏈脲化合物的制備實(shí)例。
舉例來說，相應(yīng)的環(huán)脲衍生物由環(huán)化相應(yīng)的取代脲得到(它可依次由相應(yīng)的胺與相應(yīng)的異氰酸酯反應(yīng)獲得)，或者可由相應(yīng)的取代二胺與碳酸衍生物如碳酰氯反應(yīng)獲得，或者相應(yīng)的三唑酮衍生物是由環(huán)化相應(yīng)的氨基脲得到的，它是由相應(yīng)的異氰酸酯與相應(yīng)的酰肼反應(yīng)獲得的。
如果需要，可接著將所得到的環(huán)狀脲衍生物中的羰基用已知方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫代羰基或甲亞氨基。
在所得到的環(huán)狀起始物或制備它們所需的起始物中，可把存在的任一酯基水解成羧基，或把存在的任一羧基轉(zhuǎn)化成酯基。
正如已經(jīng)提到過的，通式Ⅰ的新環(huán)狀衍生物及其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的加成鹽，特別是生理上可接受的加成鹽具有有價(jià)值的性能。因此，通式Ⅰ化合物具有有價(jià)值的藥用性能，此外對炎癥和骨骼軟化有抑制作用，特別是具有抗血栓形成、抗凝聚和腫瘤或轉(zhuǎn)移抑制作用。
通過實(shí)施例對通式Ⅰ化合物的生物作用進(jìn)行研究，結(jié)果如下1、對3H-BIBU52與人體血小板結(jié)合的抑制作用用3H-BIBU 52代替文獻(xiàn)中已知的配位體125Ⅰ-纖維蛋白原(參見同一申請人的德國專利申請P 4214245.8(1992，4，30)，內(nèi)部參考序號Case 5/1093-FL)，將人體血小板于血漿中的懸浮液與3H-BIBU 52 [＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-聯(lián)苯基)氧甲基]-3-[羧甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-聯(lián)苯基]]以及各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)一起孵育。離心分離開游離和鍵合的配位體，用閃爍計(jì)數(shù)的方法定量測定，由所得測定值確定由試驗(yàn)物質(zhì)引起的3H-BIBU 52結(jié)合的抑制作用。
為進(jìn)行此試驗(yàn)，由anticubital靜脈取供體血液并用檸檬酸三鈉抗凝聚(最終濃度13mM)。將血液在170×g離心10分鐘，移出富集血小板的上清液血漿(PRP)。為回收血漿把余下的血再次高速離心。PRP用自體血漿稀釋1∶10。室溫下取750μl與50μl生理鹽水溶液、100μl試驗(yàn)物質(zhì)溶液、50μl14C-蔗糖(3700Bq)和50μl3H-BIBU 52(最終濃度5nM)一起培育20分鐘。為測定非特異性結(jié)合，用5μl BIBU 52(最終濃度30μM)代替試驗(yàn)物質(zhì)。將樣品在10000×g離心20秒，吸出上清液，其中100μl用于測定游離配位體。將血小板溶于500μl 0.2N NaOH，把450μl與2ml閃爍劑和25μl 5N HCl混合，并測量。留在血小板中的殘留血漿由14C-含量測定，結(jié)合配位體由3H-測定值測定。減去非特異性結(jié)合后，把血小板活性對試驗(yàn)物質(zhì)濃度作圖，測得抑制50%結(jié)合的濃度。
2、抗血栓形成活性方法用Born和Cross方法(J.Physiol，170∶397(1964))對取自健康志愿人員的富血小板血漿測定其血小板凝集作用。為抑制凝聚把血與3.14%的檸檬酸鈉以體積比1∶10混合。
膠原誘導(dǎo)的凝集作用在加入激發(fā)凝集作用的物質(zhì)后對血小板懸浮液的光密度降低形式進(jìn)行光度測量并予以記錄。由光密度曲線的傾斜角測定凝集速率。曲線上有最大透光率的點(diǎn)用來計(jì)算光密度。
膠原的用量應(yīng)盡可能少但要足以得到不可逆的反應(yīng)曲線。使用慕尼黑Hormonchemie生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)市售膠原。
在加入膠原前將血漿于30℃下與試驗(yàn)物質(zhì)一起培育10分鐘。
由所得測定值通過作圖確定EC50，它為表示抑制凝聚作用的光密度變化50%時(shí)的值。
表中列出結(jié)果物質(zhì)3H-BIBU 52-結(jié)合試驗(yàn)抑制血小板凝集作用(實(shí)施例編號) IC50[nM] EC50[nM]1 190 >100002(1) 5400 >100002(2) 24 406 110 408(1) 36 1509 85 1909(1) 760 99019 59 23019(1) 120 35019(3) 81 430
而且，舉例來說，實(shí)施例7和19的化合物在口服1mg/kg以后，對Rhesus猴在活體外膠原誘導(dǎo)的血小板凝聚作用的抑制分別為5小時(shí)以上和8小時(shí)以上。
本發(fā)明化合物有很好的耐藥性，給三只小鼠靜脈給藥30mg/kg實(shí)施例(8)1和19化合物后，三只試驗(yàn)動物無一死亡。
關(guān)于它們對細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的抑制作用，通式Ⅰ的新的環(huán)狀脲衍生物和其生理上可接受的加成鹽適用于治療或預(yù)防其中有過少或過多細(xì)胞凝集體存在的或其中細(xì)胞-基質(zhì)相互作用起一定作用引起的疾病，例如用于治療和預(yù)防靜脈和動脈血栓形成、腦血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞、動脈硬化、骨質(zhì)疏松和腫瘤轉(zhuǎn)移，以及治療在細(xì)胞與另一細(xì)胞或與固體結(jié)構(gòu)之間相互作用上由遺傳引起或形成的失調(diào)。它們還適用于用溶解纖維蛋白進(jìn)行的血栓溶解，或血管處置如經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)，或在治療休克、牛皮癬、糖尿病和炎癥時(shí)作平行治療。
在治療和預(yù)防上述疾病時(shí)，劑量為0.1μg至30mg/kg體重，優(yōu)選1μg至15mg/kg體重之間，每天最多以4次劑量施用。為此目的，本發(fā)明制備的式Ⅰ化合物可選擇與其它活性物質(zhì)一起使用，這些物質(zhì)如血栓烷受體拮抗劑、血栓烷合成抑制劑，或上述兩者的結(jié)合，血清素拮抗劑、血栓烷合成抑制劑，或上述兩者的結(jié)合，血清素拮抗劑、α-受體拮抗劑、硝酸烷基酯如三硝酸甘油酯、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素及其類似物、溶解纖維蛋白如tPA、尿激酶前體(prourokinase)、尿激酶、鏈球菌激酶，或抗凝血藥，如肝素、硫酸皮膚素、活性蛋白C、維生素K拮抗劑、水蛭素、凝血酶抑制劑或其它活性凝塊因子，它們可與一種或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑結(jié)合，制成常規(guī)的蓋倫制劑如普通的或包衣的片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑、溶液、噴霧劑或栓劑，所用載體和/或稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬油脂，或其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br> 下面的實(shí)施例用來說明本發(fā)明實(shí)施例Ⅰ1-(異喹啉-N-氧代-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-咪唑烷-2-酮加熱下將2.6gl-(異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-咪唑烷-2-酮溶于175ml二氯甲烷中。將該混合物在冰浴中冷卻并與1.46g3-氯過氧苯甲酸(濃度90%)混合。于0℃攪拌24小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋該混合物并用碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉溶液萃取兩次，然后用水萃取兩次。分出有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)量2.4g(理論值的88%)Rf值0.15(硅膠;二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝20∶1∶1)實(shí)施例ⅡN-(2-羥乙基)-N′-(異喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲于0℃至10℃下，向在100ml二甲基甲酰胺中的7.2g咪唑和10.1g N，N′-羰基二咪唑中滴加在70ml二甲基甲酰胺中的9.0g 6-氨基異喹啉。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，滴加入在20ml二甲基甲酰胺中的15.3g N-(2-羥乙基)-4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯胺并于室溫下將該混合物攪拌兩天半。用750ml乙酸乙酯稀釋該混合物并用水和飽和鹽水溶液萃取兩次。分離有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。在硅膠柱上將殘留物用色譜法進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝70∶30∶10。
產(chǎn)量4.8g(理論值的19%)Rf值0.48(硅膠;二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝20∶1∶1)用類似實(shí)施例Ⅱ的方法得到下述化合物(1)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(異喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)(2)N-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-脲熔點(diǎn)101-104℃。
Rf值0.63(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶2)(3)N-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-脲與1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)進(jìn)行熔點(diǎn)100-102℃。
Rf值0.41(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)計(jì)算值C 62.40 H 8.73 N 13.48實(shí)測值62.19 8.79 13.62(4)N-(7-芐基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]環(huán)己基]-脲與1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)進(jìn)行Rf值0.23(反向硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例ⅢN-(3-叔丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N-(2-羥基乙基)-N′-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲將4.5g3-(叔丁氧基羰基)-7-[(2-羥乙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因和3.7g4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯基-異氰酸酯(通過與碳酰氯反應(yīng)由相應(yīng)的胺制備)于室溫在35ml二噁烷中攪拌3.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用叔丁基甲基醚研制并抽吸過濾。用叔丁基甲基醚洗滌產(chǎn)物并干燥。
產(chǎn)量6.3g(理論值的76%)熔點(diǎn)115-117℃Rf值0.30(硅膠;環(huán)己烷/乙酯乙酯＝1∶1)用類似實(shí)施例Ⅲ的方法得到下述化合物(1)1-乙?；?4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-氨基脲(乙酰肼與4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯基異氰酸酯反應(yīng))熔點(diǎn)159-165℃Rf值0.37(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-(2-羥基乙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]-環(huán)己基]-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲熔點(diǎn)150-152℃Rf值0.31(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
(3)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-脲所用的[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]異氰酸酯是通過與碳酰氯反應(yīng)從相應(yīng)的胺-氫氯化物得到的，所用的7-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因[Rf值0.76(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶2)]是通過使7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因與溴代乙醛-二乙基乙縮醛在N-乙基-二異丙基胺存在下反應(yīng)得到。
Rf值0.26(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶2)(4)N-[反式-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]環(huán)己基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通過與碳酰氯反應(yīng)從相應(yīng)的胺氫氯化物得到所用的[反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]環(huán)己基]異氰酸酯。
Rf值0.20(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(5)N-(2-羥乙基)-N-[4-[反式-2-(甲氧羰基)-乙烯基]苯基]-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通過與碳酰氯反應(yīng)從相應(yīng)的胺得到所用的(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)異氰酸酯。
熔點(diǎn)從118℃Rf值0.18(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(6)N-[4-(2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通過使相應(yīng)的胺與碳酰氯反應(yīng)得到所用的[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]異氰酸酯。
Rf值0.35(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)(7)N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-N′-[(芐氧羰基)甲基]-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲所用的7-[[(芐氧羰基)甲基)氨基]-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因[Rf值0.24(硅膠環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶1)]是在N-乙基-二異丙基胺存在下使7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因與溴代乙酸芐基酯反應(yīng)得到。
Rf值0.51(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(8)N-(3-羥丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲熔點(diǎn)129-130℃(9)1-乙?；?4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-氨基脲熔點(diǎn)176-179℃Rf值0.24(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝95∶5)(10)1-甲酰基-4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-氨基脲熔點(diǎn)169-171℃(11)N-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通過與碳酰氯反應(yīng)從相應(yīng)的胺得到所用的[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]異氰酸酯。
該粗產(chǎn)物直接用于制備實(shí)施例5(6)的化合物。
(12)1-甲酰基-4-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)氨基脲Rf值0.41(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例Ⅳ3-(叔丁氧羰基)-7-[(2-羥乙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因攪拌下，將在130ml甲醇中的7.2g 7-氨基-3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因(通過與焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)并接著在鈀/碳存在下氫化從7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因制備)與1.53ml冰醋酸和1.8g乙醇醛(二聚物)混合。然后加入1.9g氰基氫硼化鈉并于室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠柱上通過色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶6)。
產(chǎn)量5.4g(理論值的64%)熔點(diǎn)86-89℃Rf值0.39(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶6)用類似實(shí)施例Ⅳ的方法得到下述化合物(1)反式-4-[(2-羥乙基)氨基]肉桂酸甲酯熔點(diǎn)117-118℃
Rf值0.25(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例Ⅴ(4aRS，6RS，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉向9.0g(4aRS，8aRS)-2-甲基-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉和68g氨基乙醛-二甲基乙縮醛的90ml乙腈溶液中加入31ml 3N鹽酸并于室溫下將混合物攪拌30分鐘。然后將其在冰浴中冷卻并將4.4g氰基氫硼化鈉分批加入。室溫下攪拌30分鐘并放置過夜后，蒸發(fā)該混合物，用冰水稀釋并調(diào)節(jié)pH至10-11。用乙酸乙酯萃取該混合物三次。用飽和鹽水溶液將合并的乙酸乙酯萃取液洗滌兩次。將該殘留物在氧化鋁柱(堿性的)上用色譜法純化。
產(chǎn)量7.35g(理論值的53%)Rf值0.25(氧化鋁;乙酸乙酯)(1)作為實(shí)施例Ⅴ的副產(chǎn)物(4aRS，6SR，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉被分離得到。
Rf值0.56(氧化鋁;乙酸乙酯)實(shí)施例Ⅵ7-碘-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因攪拌下將2.6g7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因與50ml 10%的鹽酸一起加熱，然后冷至0℃并于0℃進(jìn)一步冷卻下向其中滴加入在14ml水中的695mg亞硝酸鈉。于0℃向其中滴加入1.7g碘化鉀和1.3g碘在10ml水中的溶液，并于室溫下將該混合物攪拌過夜。然后將其潷析出并將所得殘留物溶于二氯甲烷。用二亞硫酸鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，分離，干燥，過濾并蒸發(fā)。在硅膠柱上將粗產(chǎn)物用色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶1)。
產(chǎn)量2.4g(理論值的65%)熔點(diǎn)80-82℃Rf值0.61(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶1)實(shí)施例Ⅶ7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因室溫下，50Psi氫壓下，使3g7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因在200ml乙酸乙酯中用3g10%鈀/碳?xì)浠?小時(shí)。抽濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物與叔丁基甲基醚一起加熱，然后冷卻。抽濾出沉淀，用叔丁基甲基醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量12.2g(理論值的79%)熔點(diǎn)102-104℃Rf值0.31(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)用類似實(shí)施例Ⅶ的方法得到下述化合物(1)7-氨基-3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因在氫氧化鈉溶液存在下，通過使7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-鹽酸化物與焦碳酸二叔丁基酯反應(yīng)得到用作起始物質(zhì)的3-叔丁氧羰基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因(熔點(diǎn)100～102℃)。
Rf值0.40(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7∶3)(2)7-氨基-3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因在甲醇中與阮內(nèi)鎳進(jìn)行。
Rf值0.58(硅膠;甲苯/二噁烷/甲醇/濃氨水溶液＝20∶50∶20∶3)(3)3-(4-氨基苯基)-3-苯基-丙酸乙酯氫氯化物在乙醇鹽酸存在下于乙醇中進(jìn)行。通過使4-硝基二苯酮與三乙基膦?；宜岱磻?yīng)得到起始物質(zhì)3-(4-硝基苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯[Rf值0.36(硅膠;環(huán)己烷/二氯甲烷＝1∶1)]。
Rf值0.40(反向硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例Ⅷ7-硝基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因向23.3g3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因[Rf值0.76(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)通過使2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因在N-乙基二異丙基胺存在下與三氟乙酸酐反應(yīng)制得]的60ml濃硫酸溶液中于0℃至8℃、1.5小時(shí)內(nèi)，滴加入9.7g硝酸鉀和50ml濃硫酸的混合物。將該混合物熱至室溫，傾入1升冰中并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水溶液洗滌合并的乙酸乙酯相，干燥并蒸發(fā)。將殘留物與叔丁基甲基醚一起加熱。然后將其冷卻，并抽濾該產(chǎn)物，用叔丁基甲基醚洗滌。
產(chǎn)量16.2g(理論值的59%)熔點(diǎn)116-119℃Rf值0.57(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)用類似實(shí)施例Ⅷ的方法得到下述化合物(1)7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因氫氯化物與硫酸/硝酸鉀進(jìn)行并分離出氫氯化物。
熔點(diǎn)235-238℃(分解)
計(jì)算值C 52.52 H 5.74 N 12.25 Cl 15.50實(shí)測值52.44 5.80 12.07 15.36實(shí)施例Ⅸ4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮將8.1g1-乙酰基-4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-氨基脲在蒸汽浴上與60ml 1N 氫氧化鈉溶液一起加熱1.5小時(shí)。將該混合物稍微冷卻，過濾并將濾液用檸檬酸稍微酸化。將其過濾并將濾液與濃鹽酸混合。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。使中間產(chǎn)物在甲醇中與一些甲醇鹽酸攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物用叔丁基甲基醚研制，進(jìn)行抽濾并干燥。
產(chǎn)量4.98g(理論值的65%)Rf值0.40(硅膠;甲苯/二噁烷/乙醇/冰醋酸＝90∶10∶10∶6)計(jì)算值C 59.76 H 5.79 N 16.08實(shí)測值59.54 5.86 16.05用類似實(shí)施例Ⅸ的方法得到下述化合物(1)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔點(diǎn)179-181℃(2)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔點(diǎn)142-144℃(3)4-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮起始物質(zhì)實(shí)施例Ⅲ(12)化合物將中間體與焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)，而不是與甲醇鹽酸反應(yīng)。
熔點(diǎn)185-186℃Rf值0.25(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶3)實(shí)施例ⅩN-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-乙醇胺用1.0g10%鈀/碳，于50℃、50Psi氫壓下將5.0gN-芐基-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-乙醇胺在150ml甲醇中氫化1小時(shí)45分鐘。過濾該混合物并蒸發(fā)。
產(chǎn)量3.3g(理論值的92%)Rf值0.20(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝9∶1∶0.4)用類似實(shí)施例Ⅹ的方法得到下述化合物(1)(反式-4-氨基環(huán)己基)氧基乙酸叔丁酯在甲苯/50%氫氧化鈉溶液中，在硫酸氫四丁基銨存在下，使反式-4-(二芐基氨基)環(huán)己醇與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)得到起始物質(zhì)[反式-(4-二芐基氨基)環(huán)己基]氧基乙酸叔丁酯[Rf值0.51;(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶1)]。
Rf值0.56(反向硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(2)N-(3-羥丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]胺Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(3)[[反式-4-[2-甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]氨基]乙酸甲酯氫氯化物熔點(diǎn)166-168℃
在甲醇鹽酸存在下氫化。
Rf值0.69(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝95∶5∶1)實(shí)施例ⅪN-芐基-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]乙醇胺將6.2gN-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]芐胺氫氯化物，12.8gN-乙基-二異丙基胺和5.0g2-溴乙醇于100℃攪拌22小時(shí)，然后冷卻。將該混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用乙酸乙酯萃取水相并用飽和鹽水溶液洗滌合并的乙酸乙酯相。蒸發(fā)乙酸乙酯相，在硅膠柱上對殘留物用色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)。
產(chǎn)量5.1g(理論值的80%)Rf值0.67(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)用類似實(shí)施例Ⅺ的方法得到下述化合物(1)N-(3-羥丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]芐基胺Rf值0.70(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-芐基-[[反式-4-[(2-甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]氨基]乙酸甲酯Rf值0.86(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶7)(3)3-乙基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因Rf值0.32(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝95∶5)實(shí)施例ⅫN-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]芐胺氫氯化物用1.0g阮內(nèi)鎳，于50℃、50 Psi氫氣壓下，將8.0g3-(反式-4-氨基環(huán)己基)丙酸甲酯氫氯化物、4.3g苯甲醛和5.0ml三乙胺在150ml甲醇中氫化4小時(shí)。冷卻后，抽濾該混合物并蒸發(fā)濾液。在乙酸乙酯和水之間分配殘留物，用氫氧化鈉水溶液將水相調(diào)至pH 8-9并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌合并的乙酸乙酯相，干燥并蒸發(fā)。將殘留物懸浮于二乙醚中并與甲醇鹽酸混合。抽濾出沉淀，用二乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量7.4g(理論值的66%)熔點(diǎn)170-172℃計(jì)算值C 65.47 H 8.40 N 4.49 Cl 11.37實(shí)測值65.38 8.44 4.46 11.40實(shí)施例XIII(反式-4-氨基環(huán)己基)氧基乙酸甲酯氫氯化物在冰浴冷卻下，將鹽酸氣體經(jīng)59.4g(反式-4-氨基環(huán)己基)氧基乙酸叔丁酯的500ml甲醇溶液通過1小時(shí)，然后于室溫下將混合物攪拌過液。將其蒸發(fā)至干，用丙酮研制殘留物，抽濾出固體并干燥。
產(chǎn)量34.3g(理論值的59%)熔點(diǎn)157-160℃實(shí)施例XIV2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物a)N-(2-氯乙基)-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硫酸二酰胺向在70ml二氯甲烷中的7.6g 7-氨基-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因和7.7ml N-乙基-二異丙基胺的混合物中于-5℃滴加入在30ml二氯甲烷中的4.8g[(2-氯乙基)氨基]磺酰氯。將該混合物于0℃攪拌1小時(shí)并于室溫過液。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用水，1N鹽酸并再用水洗滌。干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，將殘留物在硅膠柱上用色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)。
產(chǎn)量7.8g(理論值的72%)熔點(diǎn)128-130℃Rf值0.64(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)b)2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物將7.8g實(shí)施例XIVa的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中并與2.5g叔丁醇鉀混合。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將其加入300ml 15%檸檬酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)，將殘留物在硅膠柱上用色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)。
產(chǎn)量2.1g(理論值的30%)熔點(diǎn)165-167℃Rf值0.30(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例XV(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硼酸向7.1g 7-碘-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因[Rf值0.85(硅膠;甲苯/二噁烷/甲醇/濃氨水溶液＝20∶50∶20∶5);通過與氫氧化鈉溶液/甲醇反應(yīng)接著與甲醛水溶液/甲酸反應(yīng)從實(shí)施例Ⅵ化合物制備]的50ml乙醚溶液中于-70℃至75℃加入17.7ml溶于己烷中的1.6M正丁基鋰。于70℃攪拌30分鐘后，將5.7ml在30ml乙醚中的硼酸三異丙酯加入反應(yīng)混合物中。接著于-75℃將該混合物攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?50℃。加入70ml水并于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，分離水相。用冰醋酸將水相調(diào)至pH為8至8.5。濾出沉淀，用少量冷水洗滌并于60℃干燥。
產(chǎn)量3.7g(理論值的73%)熔點(diǎn)153-155℃(從148℃燒結(jié))Rf值0.80(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例XVI1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮a)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-芐氧基-苯胺在N-乙基-二異丙胺存在下由4-芐氧基苯胺和溴乙醛-二乙基乙縮醛制備。
Rf值0.42(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酸＝85∶15)b)N-(4-芐氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[2-(乙氧基羰基)乙基]脲由N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-芐氧基苯胺和[2-(乙氧羰基)乙基]異氰酸酯制備。
Rf值0.45(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)c)1-(4-芐氧基苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]-3H-咪唑-2-酮在二氯甲烷中從N-(4-芐氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[2-(乙氧羰基)乙基]脲和三氟乙酸制備。
熔點(diǎn)66-68℃Rf值0.41(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
d)1-(4-羥苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]咪唑烷-2-酮通過在鈀/碳存在下，于乙醇中，在40℃并于50 Psi氫壓下氫化1-(4-芐氧基苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]-3H-咪唑-2-酮制備。
Rf值0.20(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝100∶2)e)1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮在吡啶中，于0℃從1-(4-羥苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]咪唑烷-2-酮和三氟甲磺酸酐制備。
熔點(diǎn)81-83℃Rf值0.66(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝100∶1)計(jì)算值C 43.90 H 4.18 N 6.83 S 7.81實(shí)測值43.92 4.20 6.98 7.91實(shí)施例11-(1-氨基異喹啉-6-基)-3-[4-(2-羧乙基)苯基]-咪唑烷-2-酮×1水×1.2乙酸將300mg 3-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(1-氯異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮，895mg乙酰胺和524mg碳酸鉀在乳缽中充分混合，然后于攪拌下，氮?dú)夥障拢?00℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將該混合物與20ml水混合，并用1N鹽酸將pH調(diào)至8-9。抽濾出沉淀并用水洗滌數(shù)次。干燥后，將沉淀懸浮于50ml二氯甲烷/甲醇(4∶1)中并于超聲波浴中超聲30分鐘。抽濾出沉淀，重復(fù)兩次在超聲波浴中用二氯甲烷/甲醇處理。將過濾殘留物在30ml甲醇和10ml冰醋酸的混合物中在緩緩加熱下攪拌。濾去不溶物質(zhì)并將母液蒸發(fā)至干。將殘留物再與甲苯混合一次并蒸發(fā)。然后于60℃真空干燥。
產(chǎn)量70mg(理論值的20%)熔點(diǎn)>250℃Rf值0.78(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝8∶4)計(jì)算值C 60.25 H 5.79 N 12.01實(shí)測值60.20 5.43 11.54質(zhì)譜M+＝376實(shí)施例23-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(1-氯異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮室溫下，將1g 1-(1-氯異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮，100ml二噁烷，80ml水和8.5ml 1N氫氧化鈉溶液攪拌3小時(shí)。加入9ml 1N鹽酸，蒸發(fā)該混合物并將沉淀物抽濾出。用水洗滌產(chǎn)物并于50℃干燥。
產(chǎn)量0.78g(理論值的80%)熔點(diǎn)236-240℃(分解)Rf值0.36(硅膠;二氯甲烷/乙醇/乙酸乙酯＝20∶∶1∶1)用類似實(shí)施例2的方法得到下述化合物(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(異喹啉-6-基)-3H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)305-310℃Rf值0.49(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)計(jì)算值C 70.18 H 4.77 N 11.69實(shí)測值69.95 4.93 11.64(2)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮Rf值0.44(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)
計(jì)算值C 67.54 H 6.21 N 11.25實(shí)測值67.58 6.42 11.23(3)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮(4)2-[反式-4-(2-甲氧羰基)乙基]-5-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物在甲醇/氫氧化鈉溶液中進(jìn)行;
起始物質(zhì)實(shí)施例18的化合物。
Rf值0.36(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(5)3-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2，4-二酮(6)1-[4-[2-羧基-2-(正丁基磺酰氨基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(7)1-[4-[2-羧基-2-(正戊基羰基氨基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(8)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)咪唑烷-2-酮(9)1-[4-[(羧甲基)磺酰基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(10)1-[(4-羧基-1-哌啶基)羰基甲基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(11)1-[2-[(2-羧乙基)氨基羰基]乙基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(12)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮(13)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮實(shí)施例31-(1-氯異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮將2.2g 1-(異喹啉-N-氧-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮和25ml磷酰氯回流2小時(shí)。然后蒸餾出磷酰氯并將殘留物與冰混合。用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物的pH調(diào)至8-9。用二氯甲烷將其萃取數(shù)次，干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，在硅膠柱上將殘留物用色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)。
產(chǎn)量1.0g(理論值的43%)Rf值0.66(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)實(shí)施例41-(異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮向3.0gN-(2-羥乙基)-N′-(異喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]脲和2.0g三苯膦的105ml乙腈溶液中，于42℃～52℃溫度下，加入在36ml乙腈中的1.31ml偶氮二羧酸二乙酯。于45℃攪拌2小時(shí)后將該混合物冷至-5℃并再攪拌2小時(shí)。抽濾出沉淀并用少量冷乙腈洗滌。
產(chǎn)量2.6g(理論值的90%)熔點(diǎn)213-215℃Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)
用類似實(shí)施例4的方法得到下述化合物(1)1-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)165-167℃Rf值0.77(硅膠;二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)(2)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)250-255℃(分解)Rf值0.45(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(3)1-[4-[反式-2-(甲氧羰基)乙烯基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)216-220℃Rf值0.38(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氫-1H-嘧啶-2-酮熔點(diǎn)125-127℃Rf值0.54(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶2)實(shí)施例51-(異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3H-咪唑-2-酮室溫下將7.3gN-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(異喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]脲在35ml三氟乙酸中攪拌2小時(shí)。然后部分蒸發(fā)該混合物并加入冰水。在攪拌和冷卻下用氫氧化鈉溶液將其堿化，抽濾出沉淀并用少量甲醇洗滌。然后從甲醇中重結(jié)晶該產(chǎn)物。
產(chǎn)量4.45g(理論值的76%)熔點(diǎn)158-161℃Rf值0.29(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝95∶5)計(jì)算值C 70.76 H 5.13 N 11.25實(shí)測值70.52 5.08 11.35用類似實(shí)施例5的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮干熱至160℃-170℃進(jìn)行。
熔點(diǎn)121-124℃Rf值0.35(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酸＝1∶1)(2)1-[反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)148-149℃Rf值0.28(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷＝2∶1)(3)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮Rf值0.32(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚基-7-基)-3H-咪唑-2-酮Rf值0.30(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)135-136℃計(jì)算值C 64.61 H 7.78 N 16.38實(shí)測值64.82 7.84 16.27(6)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮Rf值0.24(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7∶3)(7)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(7-芐基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮熔點(diǎn)131-134℃Rf值0.38(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)實(shí)施例61-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-乙酸化物用0.5g氧化鉑，室溫、50Psi氫壓下將2.0g 1-(異喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3H-咪唑-2-酮于50ml冰醋酸中氫化40分鐘。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液并從甲醇中重結(jié)晶殘留物。
產(chǎn)量1.7g(理論值的72%)熔點(diǎn)170-173℃(分解)計(jì)算值C 65.59 H 6.65 N 9.56實(shí)測值65.90 6.78 9.69Rf值0.30(硅膠;甲苯/二噁烷/甲醇/濃氨水溶液＝20∶50∶20∶5)質(zhì)譜M+＝379
用類似實(shí)施例6的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-乙酸化物(2)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5，5a，6，7，8，9，9a-十氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.35 HCl×1.9H2O使用二噁烷/水和鈀-銠催化劑。
用實(shí)施例19化合物作起始物質(zhì)。
質(zhì)譜M+＝405計(jì)算值C 56.49 H 9.10 N 8.5 Cl 9.79實(shí)測值56.63 8.81 8.60 9.92(3)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5，5a，6，7，8，9，9a-十氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.05 HCl×0.9H2O使用二噁烷/水和鈀-銠催化劑。用實(shí)施例14(1)的化合物作起始物質(zhì)。
質(zhì)譜M+＝391計(jì)算值C 59.43 H 9.03 N 9.45 Cl 8.05實(shí)測值59.49 8.83 9.35 8.30實(shí)施例71-[4-[2-(異丁氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-氫氯化物×1水?dāng)嚢柘拢瑢Ⅺ}酸通過150mg 1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮在4.6ml異丁醇中的懸浮液30分鐘。室溫下將該混合物攪拌過夜，加入丙酮并抽濾出沉淀。將該產(chǎn)物懸浮于丙酮中，抽濾，用丙酮和二乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量140mg(理論值的77%)計(jì)算值C 65.56 H 7.04 N 9.18 Cl 7.74實(shí)測值65.38 7.03 9.47 7.92Rf值0.19(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝421用實(shí)施例7的類似方法得到下述化合物(1)1-[4-[2-(異丙氧基羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然镉?jì)算值C 63.08 H 7.20 N 8.83 Cl 7.45實(shí)測值62.79 7.14 8.83 7.80Rf值0.21(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝421(2)1-[4-[2-(環(huán)己氧基羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?3)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩?.75 H2O熔點(diǎn)248-250℃計(jì)算值C 63.01 H 6.94 N 9.19 Cl 7.75實(shí)測值63.09 6.98 9.22 7.88Rf值0.28(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(4)1-[4-[2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?br> Rf值0.22(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(5)1-[4-[2-(異丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.19(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(6)1-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
熔點(diǎn)>250℃Rf值0.17(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 65.32 H 8.43 N 8.79 Cl 7.42實(shí)測值65.10 8.41 8.91 7.66(7)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
熔點(diǎn)>250℃Rf值0.24(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 64.71 H 8.25 N 9.09 Cl 7.64實(shí)測值64.09 8.22 9.08 7.72(8)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
熔點(diǎn)>250℃Rf值0.29(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 64.05 H 8.04 N 9.34 Cl 7.88
實(shí)測值64.10 7.97 9.52 8.11(9)1-[反式-4-[2-(異丙氧基羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
Rf值0.20(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(10)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
Rf值0.23(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 64.05 H 8.06 N 9.34 Cl 7.88實(shí)測值63.77 8.23 9.07 7.91(11)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锸褂脕喠蝓Ｂ群望}酸氣體。
Rf值0.26(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 63.36 H 7.86 N 9.64 Cl 8.13實(shí)測值63.34 7.88 9.73 8.11實(shí)施例81-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮×0.2水將350mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮乙酸化物、0.7ml水、0.15ml甲酸和0.7ml37%甲醛水溶液于65℃攪拌1小時(shí)。加入甲苯并蒸發(fā)該混合物，再將其與甲苯混合并蒸發(fā)。將殘留物與2ml四氫呋喃、1ml水和0.8ml 4N氫氧化鈉溶液于室溫?cái)嚢鑳商彀?。加?20mg氯化銨的1ml水溶液并將該混合物攪拌2小時(shí)。部分蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用冰冷卻并抽濾出固體產(chǎn)物。用水、丙酮和二乙醚洗滌該固體，然后干燥。
產(chǎn)量220mg(理論值的72%)熔點(diǎn)245-248℃計(jì)算值C 68.98 H 6.68 N 10.97實(shí)測值68.91 6.69 10.92Rf值0.41(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝379用實(shí)施例8的類似方法得到下述化合物(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩?.5水用冰醋酸/鹽酸進(jìn)行分解最終的酯而不是用氫氧化鈉溶液。
計(jì)算值C 60.45 H 6.84 N 9.20 Cl 7.76實(shí)測值60.45 6.86 9.18 8.09Rf值0.31(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝4∶1∶0.2)質(zhì)譜M+＝393實(shí)施例91-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮將800mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锱c10ml半濃鹽酸和10ml冰醋酸一起攪拌。2小時(shí)后，再加入一份5ml半濃鹽酸和5ml冰醋酸并于室溫下將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物懸浮于10ml水中。使用2N氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到6，抽濾出固體，用冰水洗滌，然后干燥。
產(chǎn)量560mg(理論值的79%)Rf值0.40(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝379用類似實(shí)施例9的方法得到下述化合物(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4aRS，6RS，8aRS)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然镒鳛闅渎然锉环蛛x。
Rf值0.41(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝371(2)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.36(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝407(3)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-異丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?4)1-(2-羧乙基)-3-[4-(異喹啉-6-基)苯基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然?5)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?6)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-丁基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?br> Rf值0.33(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝435(7)1-[4-(羧乙基)苯基]-3-(1-氨基-3，4-二氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?8)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?9)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4，4-二甲基-3，4-二氫喹唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?10)3-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物熔點(diǎn)>250℃Rf值0.36(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 60.61 H 6.94 N 9.64 Cl 8.13實(shí)測值60.45 6.90 9.61 8.28(11)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-噠嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮×2 HCl×0.9 H2O熔點(diǎn)283-286℃Rf值0.46(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 52.36 H 7.35 N 13.88 Cl 14.05實(shí)測值52.70 7.44 13.86 14.01(12)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮?dú)渎然铩?.5 H2ORf值0.38(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 63.08 H 7.72 N 9.19 Cl 7.76
實(shí)測值63.26 7.69 9.28 7.64(13)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物Rf值0.16(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝80∶20∶2)計(jì)算值C 60.61 H 6.94 N 9.64 Cl 8.13實(shí)測值60.34 6.94 9.58 8.27(14)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氫-1H-嘧啶-2-酮×1.65 HCl×0.7H2O熔點(diǎn)230-235℃Rf值0.40(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 58.27 H 7.71 N 8.86 Cl 12.33實(shí)測值58.04 7.70 8.82 12.43(15)1-(2-羧乙基)-3-[4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)苯基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>250℃Rf值0.20(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(16)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.60(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(17)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?18)1-[反式-4-(2-羧甲基)環(huán)己基]-3-(6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?br> (19)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?20)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3-二甲基-3，4-二氫唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?21)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>270℃Rf值0.35(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(22)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.07 HCl×1H2O熔點(diǎn)>250℃Rf值0.32(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 61.96 H 8.33 N 8.67 Cl 7.83實(shí)測值62.10 8.14 8.77 7.94(23)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.1 HCl×1.5H2O熔點(diǎn)>250℃Rf值0.30(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 60.94 H 8.00 N 8.53 Cl 7.91實(shí)測值61.32 7.63 8.47 7.82(24)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-異丁基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?25)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-[3-(2-羧乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)257-260℃Rf值0.46(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(26)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-[3-(羧甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>280℃Rf值0.39(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(27)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>250℃Rf值0.21(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(28)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-[3-(環(huán)丙基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>280℃Rf值0.31(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(29)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-環(huán)丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然?30)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-[3-(環(huán)己基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然?31)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-環(huán)己基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然飳?shí)施例101-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然飳?.3g 1-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮在30ml甲醇鹽酸中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物與冰水一起攪拌，抽濾，用少量甲醇和叔丁基甲基醚洗滌，然后干燥。
產(chǎn)量1.8g(理論值的90%)計(jì)算值C 64.25 H 6.56 N 9.77 Cl 8.25實(shí)測值64.08 6.60 9.92 8.51Rf值0.26(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝393實(shí)施例111-[(4aRS，6RS，8aRS)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基]-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然锵?16mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基]咪唑烷-2-酮和185mg 1，8-雙(二甲氨基)萘的5ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.09ml氯甲酸1-氯乙基酯，室溫下將該混合物攪拌20分鐘，然后回流2.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物與10ml甲醇混合并回流3小時(shí)。用甲醇鹽酸酯化該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)并在硅膠柱上用色譜法將其純化，使用二氯甲烷/甲醇(92∶8)。
產(chǎn)量200mg(理論值的87%)Rf值0.35(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例121-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基]咪唑烷-2-酮將950mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基]-3H-咪唑-2-酮于50ml乙酸乙酯中，在鈀/碳存在下，于50psi氫壓下，室溫下氫化5小時(shí)，然后再于50℃下氫化5小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘余物與叔丁基甲基醚一起于攪拌下緩慢加熱，然后冷卻。抽濾出固體，用叔丁基甲基醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量300mg(理論值的31%)熔點(diǎn)155-157℃Rf值0.29(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)用類似實(shí)施例12的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)165-168℃Rf值0.44(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)(2)1-反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)146-147℃Rf值0.62(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3∶1)(3)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑烷-2-酮Rf值0.32(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)(4)1-[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)143-144℃Rf值0.46(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)從230℃開始(分解)Rf值0.22(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(6)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮熔點(diǎn)136-138℃Rf值0.33(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(7)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-3-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮Rf值0.22(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7∶3)實(shí)施例131-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基]-3H-咪唑-2-酮向在30ml二噁烷中的6.9g(4aRS，6RS，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉中加入6.4g 4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基異氰酸酯。于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，置入100ml甲醇中，與甲醇鹽酸混合并回流20分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物與200ml水一起攪拌。抽濾除去沉淀并用乙酸乙酯萃取濾液。除去有機(jī)相。用碳酸鉀溶液堿化水相并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。用飽和鹽水溶液洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥并蒸發(fā)。使用乙酸乙酯在氧化鋁柱(堿性)上用色譜法純化粗產(chǎn)物，接著用叔丁基甲基醚研制。
產(chǎn)量1.03g(理論值的9%)
Rf值0.55(硅膠;甲苯/二噁烷/甲醇/濃氨水溶液＝20∶50∶20∶5)用類似實(shí)施例13的方法得到下述化合物(1)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6SR，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氫異喹啉-6-基)-3H-咪唑-2-酮×0.3水熔點(diǎn)140-145℃計(jì)算值C 68.56 H 7.91 N 10.43實(shí)測值68.49 7.97 10.51(2)1-[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮將胺和異氰酸酯于二噁烷中先于室溫，然后于蒸汽浴上攪拌。省去用甲醇鹽酸處理這一步驟。使用相應(yīng)的胺-氫氯化物與碳酰氯反應(yīng)得到所使用的[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基異氰酸酯。
熔點(diǎn)165-167℃Rf值0.31(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例144-[4-[2-(羧乙基)苯基]-5-甲基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然锼衔飳?10mg 4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮與10ml冰醋酸和10ml半濃鹽酸一起于90℃攪拌7小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)該混合物，將殘留物與水一起攪拌，抽濾并用水和丙酮洗滌。
產(chǎn)量240mg(理論值的57%)
熔點(diǎn)>250℃Rf值0.43(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 59.12 H 6.09 N 12.53 Cl 7.93實(shí)測值58.96 6.13 12.31 7.74用類似實(shí)施例14的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>250℃Rf值0.46(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 62.62 H 7.64 N 9.98 Cl 8.40實(shí)測值62.24 7.67 10.01 8.86(2)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯并吖辛因-8-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?3)2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?4)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-5-苯基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?5)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?6)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氫-1H-嘧啶-2-酮?dú)渎然?7)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-5-乙基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?8)5-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-甲基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?9)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-甲基-1-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?10)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-2H-4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮?dú)渎然?11)1-[3-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?12)1-[4-(羧甲基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?13)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-5-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物Rf值0.50(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(14)1-[4-(2-羧基-1-辛基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?15)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-1-甲基-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮?dú)渎然?16)1-[4-(3-羧丙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?17)1-(5-羧戊基)-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?18)1-[4-(2-羧乙基)-2-氟苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?19)1-[4-(2-羧乙基)-3-甲基-苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?20)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)316-317℃(分解)Rf值0.66(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 59.50 H 7.13 N 9.91 Cl 8.36實(shí)測值59.26 7.13 9.94 8.44(21)1-[4-(反式-2-羧乙烯基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.64(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝377(22)1-[4-(2-羧基-1-丙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩罤2ORf值0.34(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 61.66 H 6.71 N 9.38 Cl 7.91實(shí)測值61.56 6.75 9.30 8.14(23)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮?dú)渎然?24)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?25)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然锸褂?N鹽酸并用實(shí)施例18(1)的化合物作起始物質(zhì)。
熔點(diǎn)>220℃
Rf值0.50(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 59.92 H 6.94 N 13.31 Cl 8.42實(shí)測值60.03 6.99 13.32 8.46(26)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?27)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?28)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然锶埸c(diǎn)>240℃Rf值0.64(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(29)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然颮f值0.48(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 60.75 H 7.18 N 12.88 Cl 8.15實(shí)測值60.54 7.26 12.68 8.54(30)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?31)1-[4-(2-羧基-1-苯基-乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.31(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)(32)1-[1-(2-羧乙基)哌啶-4-基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?33)1-(反式-4-羧基環(huán)己基)-3-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然?34)1-[2-(4-羧基苯基)乙基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩罤2ORf值0.40(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝379計(jì)算值C 60.89 H 6.50 N 9.68 Cl 8.17實(shí)測值60.57 6.62 9.77 8.22實(shí)施例154-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮將1.6g 7-碘-3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因、1.1g 4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮、0.19ml 三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、130mg氯化銅(Ⅰ)、130mg碘化銅(Ⅰ)和1.1g碳酸鉀在30ml二甲基甲酰胺中回流2小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)該混合物并將殘留物在水和二氯甲烷間進(jìn)行分配。抽濾出固體，分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥過濾并蒸發(fā)。在硅膠柱上用色譜法純化該殘留物，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1。
產(chǎn)量340mg(理論值的16%)熔點(diǎn)160-162℃Rf值0.51(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)用實(shí)施例15的類似方法得到下述化合物(1)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔點(diǎn)175-177℃Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)(2)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮Rf值0.40(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝100∶1)實(shí)施例161-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲向4.1g(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)異氰酸酯和3.7g[[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]氨基]乙酸甲酯氫氯化物在50ml乙腈中加入3.2ml N-乙基-二異丙胺并將該混合物于室溫下攪拌兩天半。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物置于乙酸乙酯中并用水和鹽水溶液洗滌。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，在冰浴中用少量甲醇結(jié)晶殘留物。抽濾出產(chǎn)物，用冷甲醇洗滌并干燥。
產(chǎn)量4.1g(理論值的56%)熔點(diǎn)118-120℃Rf值0.85(硅膠;乙酸乙酯)實(shí)施例171-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然飳?30mg 1-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然镉?0ml異丙醇中，于30℃、50psi氫氣壓下，在50mg 10%鈀/碳存在下氫化6小時(shí)。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。
產(chǎn)量240mgRf值0.55(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝95∶5∶1)實(shí)施例182-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-5-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物向于2ml乙腈中的1.25g 2-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氫-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物、0.64g 3-(順式-4-羥基環(huán)己基)丙酸甲酯[Rf值0.58(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1);使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅膠柱上用色譜法從順/反式混合物中分離出]和0.90g三苯基膦中加入0.54ml偶氮二羧酸二乙酯。再加入1.5g 3-(順式-4-羥基環(huán)己基)丙酸甲酯和在2ml乙腈中的0.90g三苯基膦和0.54ml偶氮二羧酸二乙酯的混合物。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，再次加入0.90g三苯基膦和0.54ml偶氮二羧酸二乙酯的混合物。室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)該混合物并在硅膠柱上用色譜法純化殘留物，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1∶1)。
產(chǎn)量700mg(理論值的38%)熔點(diǎn)169-173℃Rf值0.61(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1∶1)用類似實(shí)施例18的方法得到下述化合物(1)2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-4-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔點(diǎn)162-164℃Rf值0.43(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1∶1)實(shí)施例191-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锵?.0g 1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩?.5ml甲酸、3.6ml 37%甲醛水溶液和20ml水的混合物中加入2.0g碳酸氫鈉，同時(shí)用冰冷卻，然后將該混合物加熱至65℃。8小時(shí)后將其冷卻，攪拌過夜并蒸發(fā)該混合物。將殘留物與水一起攪拌并再次蒸發(fā)。然后將殘留物與水再次攪拌并用鹽酸將pH調(diào)至1。將其蒸發(fā)，殘留物與少量水一起攪拌并抽濾。將濾餅與丙酮一起攪拌，抽濾出產(chǎn)物，用丙酮洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量3.7g(理論值的71%)熔點(diǎn)292-295℃(分解)Rf值0.38(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)用類似實(shí)施例19的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩罭aCl×0.5H2ORf值0.62(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 52.28 H 6.58 N 8.31 Cl 13.49實(shí)測值52.28 6.68 8.33 14.03
(2)1-[4-(2-羧基-1-丙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然铩?.5H2ORf值0.29(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 63.63 H 6.90 N 9.28 Cl 7.83實(shí)測值63.32 6.99 9.32 7.81(3)3-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物熔點(diǎn)>250℃Rf值0.32(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 61.39 H 7.17 N 9.34 Cl 7.88實(shí)測值61.39 7.25 9.37 7.92(4)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物Rf值0.37(反相硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝80∶20∶2)計(jì)算值C 61.39 H 7.17 N 9.34 Cl 8.88實(shí)測值61.11 7.26 9.36 7.86(5)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-1-甲基-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮?dú)渎然?6)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然铩?.1水熔點(diǎn)>220℃Rf值0.48(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 58.10 H 7.36 N 12.32 Cl 7.80
實(shí)測值58.07 7.36 12.28 7.83(7)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?8)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?9)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?10)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮×1.1HCl×0.2H2O熔點(diǎn)238-240℃Rf值0.37(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 60.55 H 7.40 N 12.28 Cl 8.55實(shí)測值60.68 7.53 12.31 8.36(11)4-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)渎然?12)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氫-1H-嘧啶-2-酮×1.05HCl×0.3H2O熔點(diǎn)237-240℃Rf值0.37(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 63.04 H 8.07 N 9.18 Cl 8.14實(shí)測值62.97 8.05 9.15 8.16(13)1-[4-(2-羧基-1-苯基-乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?14)1-[1-(2-羧乙基)哌啶-4-基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?15)1-(反式-4-羧基環(huán)己基)-3-[2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙基]咪唑烷-2-酮?dú)渎然?16)1-[2-(4-羧基苯基)乙基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?17)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.56(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)質(zhì)譜M+＝401(18)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?19)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?20)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?21)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?22)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯并吖辛因-8-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然?23)2-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮?dú)渎然飳?shí)施例20
1-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基-咪唑烷-2-酮將600mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锖?28mg氫化鈉(在石蠟油中55%)在15ml二甲基甲酰胺中于超聲波浴中處理2.5小時(shí)。加入125μl乙基碘并將該混合物再2.5處理小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與50ml水混合，抽濾出沉淀，用水洗滌并干燥。在硅膠柱上用色譜法純化粗產(chǎn)物，使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液(9∶1∶0.1)產(chǎn)量260mg(理論值的44%)熔點(diǎn)168-170℃Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝4∶1∶0.2)用類似實(shí)施例20的方法得到下述化合物(1)1-(3-丁基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮Rf值0.64(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝4∶1∶0.2)(2)1-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然锱c烯丙基溴/N-乙基-二異丙基胺在乙腈中進(jìn)行。
Rf值0.63(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝95∶5∶1)(3)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然颮f值0.30(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝95∶5)(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-[3-(環(huán)丙基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮?dú)涞饣镌诘饣c和N-乙基二異丙基胺存在下使用乙腈和溴代環(huán)丙基甲烷。
熔點(diǎn)225-230℃(分解)Rf值0.72(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶2)(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-[3-(2-羥乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮?dú)涞饣镌诘饣c和N-乙基二異丙胺存在下使用乙腈和2-溴乙醇。
熔點(diǎn)>200℃Rf值0.55(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶2)(6)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-[3-(甲氧基羰基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮在碘化鈉和N-乙基二異丙基胺存在下使用乙腈和2-溴乙酸甲酯，作為游離堿被分離出。
熔點(diǎn)127-129℃Rf值0.28(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例213-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物將鹽酸氣體通過在50ml甲醇中的920mg 3-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-1-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲10分鐘，然后將混合物回流5小時(shí)。將其冷卻，抽濾出產(chǎn)物，用甲醇和二乙醚洗滌并于80℃干燥。
產(chǎn)量770mg(理論值的95%)熔點(diǎn)>250℃Rf值0.23(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)用類似實(shí)施例21的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲氫氯化物熔點(diǎn)>250℃Rf值0.43(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)計(jì)算值C 61.39 H 7.17 N 9.34 Cl 7.88實(shí)測值61.10 7.21 9.29 8.03(2)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氫-1H-嘧啶-2-酮?dú)渎然颮f值0.31(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)實(shí)施例223-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-1-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙內(nèi)酰脲將40mg叔丁醇鉀加入在25ml沸騰甲苯中的2.1g N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-N′-[(芐氧羰基)甲基]-N′-(3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)脲中并將該混合物回流30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，與幾滴冰醋酸一起攪拌，蒸發(fā)并在硅膠柱上用色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(8∶2至7∶3)，并將其從甲醇中結(jié)晶。
產(chǎn)量0.95g(理論值的55%)
熔點(diǎn)132-134℃Rf值0.59(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例231-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮將1.0g 1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(7-芐基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮在15ml甲醇中，于500mg鈀/碳(10%鈀)存在下，于室溫、50psi氫壓下氫化17小時(shí)。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。該殘留物直接用于制備實(shí)施例9(16)化合物。
Rf值0.44(反相硅膠;甲醇/5%鹽水溶液＝6∶4)用類似實(shí)施例23的方法得到下述化合物(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮?dú)渎然飳?shí)施例241-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)苯基]咪唑烷-2-酮將3.1g(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硼酸、4.1g 1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮、3.5g四(三苯基膦)鈀和6.5ml三乙胺在25ml二甲基甲酰胺中，于氮?dú)夥障拢?00℃攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)并將所得殘留物溶于二氯甲烷。在硅藻土上過濾該混合物，蒸發(fā)濾液，在硅膠柱上用色譜法純化所得殘留物，使用二氯甲烷/甲醇(100∶7)。
產(chǎn)量2.7g(理論值的63%)Rf值0.31(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝100∶7)實(shí)施例25每1ml含2.5mg活性物質(zhì)的干燥安瓿配方活性物質(zhì) 2.5mg甘露醇 50.0mg注射水a(chǎn)d 1.0ml制備將活性物質(zhì)和甘露醇溶于水中。將該溶液移至安瓿后，將其凍干。
使用時(shí)，用注射用水配成溶液。
實(shí)施例26每2ml含35mg活性物質(zhì)的干燥安瓿配方活性物質(zhì) 35.0mg甘露醇 100.0mg注射水a(chǎn)d 2.0ml制備將活性物質(zhì)和甘露醇溶于水中。將該溶液移至安瓿后，將其凍干。
使用時(shí)，用注射用水配成溶液。
實(shí)施例27
含50mg活性物質(zhì)的片劑配方(1)活性物質(zhì) 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg215.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合在一起并與(4)的水溶液一起造粒。將(5)加入干燥的顆粒中。將此混合物壓制成片劑，在片的兩側(cè)呈平面，一側(cè)上帶有凹槽。片的直徑9mm。
實(shí)施例28含350mg活性物質(zhì)的片劑配方(1)活性物質(zhì) 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸鎂 4.0mg600.0mg制備
將(1)、(2)和(3)混合在一起并與(4)的水溶液一起造粒。將(5)加入干燥的顆粒中。將此混合物壓制成片劑，在片的兩側(cè)呈平面，一側(cè)上帶有凹槽。片的直徑12mm。
實(shí)施例29含50mg活性物質(zhì)的膠囊配方(1)活性物質(zhì) 50.0mg(2)干玉米淀粉 58.0mg(3)粉狀乳糖 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg160.0mg制備用(3)研制(1)。將此研制物加入(2)和(4)的混合物中，同時(shí)充分?jǐn)嚢琛Ｔ谀z囊填充機(jī)中，將粉狀混合物裝入3號橢圓形硬質(zhì)膠囊中。
實(shí)施例30含350mg活性物質(zhì)的膠囊配方(1)活性物質(zhì) 300.0mg(2)干玉米淀粉 46.0mg(3)粉狀乳糖 30.0mg(4)聚脂酸鎂 4.0mg
430.0mg制備用(3)研制(1)。將此研制物加入(2)和(4)的混合物中，同時(shí)充分?jǐn)嚢琛Ｔ谀z囊填充機(jī)中，將粉狀混合物裝入0號橢圓形硬質(zhì)膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ表示的環(huán)狀衍生物及互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽， 其中X表示在氮原子上選擇地被烷基、芳基、雜芳基或氰基取代的甲亞氨基(Carbimino)，或是羰基、硫代羰基、硫酰基、1-硝基-2，2-亞乙基或者1，1-二氰基-2，2-亞乙基；Y表示選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代的直鏈C2-4亞烷基或亞烯基，它們還可被一或兩個(gè)烷基取代并且其中的一或兩個(gè)亞甲基可各被羰基代替，或是含5～7個(gè)碳原子并選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代的1，2-亞環(huán)烷基，或是含5～7個(gè)碳原子并選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代的1，2-亞環(huán)烯基，或是1，2-亞芳基，或是1，2-亞苯基，其中一或兩個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者其中一或兩個(gè)-CH=CH-基可各被-CO-NH-基代替，或者其中一個(gè)次甲基被氮原子代替并且一個(gè)-CH=CH-基被-CO-NH-基代替，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是選擇地被Rc或Rd取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH=N-或-N=CH-基團(tuán)，Ra-Rd中的第一個(gè)含義是指基團(tuán)A-B，其中A是下式之一 其中，上述基團(tuán)的苯并部分可被R25單取代，或者被R26單或雙取代，其中取代基R25和R26可相同也可不同并且定義如下，另外，在上述苯并部分中有1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者-CH=CH-基被-CO-NR1-基代替，或者次甲基可被氮原子代替和-CH=CH-基被-CO-NR1基代替，其中，R1表示氫原子或烷基，G1和G4各自表示一個(gè)鍵或亞甲基，該亞甲基可被烷基、芳基或雜芳基單或雙取代，其中的取代基可相同或不同，G2是一個(gè)鍵或是被R7和R8取代的亞甲基，或者，若G2不是一個(gè)鍵，G3也可是羰基，G3是一個(gè)鍵或是被R9和R10取代的亞甲基，或者，若G2不是鍵，G3也可是羰基，G5是氮原子或者選擇地被烷基、芳基或雜芳基取代的次甲基，R2是氫原子或是烷基、芳基或雜芳基，或者，假如G2和G3中的至少一個(gè)不是鍵的話，R2也可以是羥基或烷氧基，R3是氫原子或是烷基、芳基或雜芳基，或者，假如G2和G3中的至少一個(gè)不是鍵的話，R3和R2一起也可以是氧原子，R4和R14各是氫原子、在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-8烷基、C3-8鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基部分連到氮原子上)，或是羥烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基、N，N-二烷氨基羰基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲?；?、乙?；⑷阴；?、烯丙氧羰基、脒基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基，其中R11是C1-8烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基或芳烷基R12是氫原子、烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基，以及R13是氫原子或烷基，或者R4和R3一起可以是有2～4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，或假如G2不代表一個(gè)鍵，它們也可是亞甲基，R5是氫原子、烷基、芳基或雜芳基，或者若G1不表示鍵，R5也可是羥基或烷氧基，或者若G1表示鍵，R4和R5一起可以是另一個(gè)鍵，及R6表示氫原子、烷基、芳基或雜芳基，或者若G1代表一個(gè)鍵和R4和R5一起表示另一個(gè)鍵時(shí)，R6也可表示氯原子或羥基、甲氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基，或者若G1不是一個(gè)鍵，R6和R5一起可以代表氧原子，R7是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，R8是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者R8和R4一起可以是直鏈C2-5亞烷基，R9是氫原子或烷基、芳基或雜芳基、或者若G2不表示一個(gè)鍵，R9也可以表示羥基或烷氧基，R10是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者R10和R4一起是直鏈C2-4亞烷基，R15是氫或氯原子或烷基、芳基、雜芳基、羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，R16是氫原子、一個(gè)在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-8烷基、C3-8鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基連到氮原子上)，或者是羥烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、或芳烷基，R17是氫原子或烷基或者，若R4是一個(gè)鍵，R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若G4表示一個(gè)鍵并且R16和R17一起表示另一個(gè)鍵，則R18可以是氟、氯或溴原子，或者羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，以及n表示1或2，以及B是一個(gè)鍵，或C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或亞芳基，或者是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、或亞噠嗪基，其中的一或兩個(gè)-CH=N-基可各被-CO-NH基代替，并且其中一個(gè)氮原子不是連于氫原子而是連于基團(tuán)A上，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或者B是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，并且其中＞CH單元可被氮原子代替，同時(shí)，在上述5～7元環(huán)中，鄰近氮原子的亞甲基還可被羰基取代；Ra-Rd中的第二個(gè)是指下式的基團(tuán)F-E-D-其中D是C1-6亞烷基，其中的亞甲基可被氧或硫原子或者被亞硫?；⒘蝓；騈R19基代替，或者其中的亞乙基可被-CO-NR20-或-NR20-CO-基代替(其中R19是氫原子、烷基、烷基羰基，烷基磺酰基、芳基羰基或芳基磺?；⑶襌20是氫原子或烷基)，或是C2-6亞烯基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH=N-基可各被-CO-NH-基代替，并且其中一個(gè)氮原子不鍵連于氫原子而是連于基團(tuán)E，其條件是它本身不表示一個(gè)鍵或者不以雜原子或羰基連接基團(tuán)D，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或D是2，3-二氫化茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫化萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其中一個(gè)環(huán)連于基團(tuán)E而另一環(huán)連于通式Ⅰ的環(huán)基，同時(shí)，每個(gè)飽和環(huán)可被一或兩個(gè)烷基取代，每個(gè)芳環(huán)可被氟、氯、溴、碘原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蚯杌〈蚴沁x擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，而且其中的＞CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中的鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的亞哌嗪基，其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E表示環(huán)亞氨基，D也可是總數(shù)為2～6個(gè)碳原子的亞烷基羰基，其中的羰基連到基團(tuán)E的環(huán)狀亞氨基的氮原子上，或者，若E不表示一個(gè)鍵，D可表示一個(gè)鍵，E表示一個(gè)鍵，或是可被下述基團(tuán)取代的C1-6亞烷基一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷氨基，總數(shù)為2～10個(gè)碳原子的二烷基氨基、HNR21、N-烷基-NR21基團(tuán)，(其中R21表示在烷基部分各有1～8個(gè)碳原子的烷氧羰基或烷基磺?；?、碳原子總數(shù)為2～5的烷氧羰基、在環(huán)烷基部分有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺?；?，或是芳烷基羰基、芳烷磺?；⒎纪檠豸驶?、芳烷羰基或芳基磺酰基)，或是C2-6亞鏈烯基，或是亞芳基，或是選擇地被一或二個(gè)烷基取代的亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，或是選擇地被一或二個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，其中＞CH單元可被連接于基團(tuán)D碳原子上的氮原子代替，或是選擇地被下述基團(tuán)取代的C4-7亞環(huán)烷基一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基、C1-8烷氧基或C1-8烷氨基，總數(shù)為2～10個(gè)碳原子的二烷基氨基或NHR21或N-烷基-NR21-基(其中R21定義同上)，或者，若D不是一個(gè)鍵，E也可是通過基團(tuán)W連到基團(tuán)D上的亞烷基，其中W是氧或硫原子或亞硫?；⒘蝓；?、NR19、-NR20-CO-或-CO-NR20-，其中R19和R20定義同前，并且該亞烷基還可被下述基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-8烷基、C2-4鏈烯基，或C2-4炔基、羥基、氨基、芳基或雜芳基、C1-8烷氧基或C1-8烷氨基，總數(shù)為2～10個(gè)碳原子的二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基團(tuán)，其中取代基中的雜原子和基團(tuán)W中的雜原子至少間隔二個(gè)碳原子且R21定義如前，和F是被羥基，C1-8烷氧基，芳烷氧基或是被R22O基團(tuán)所取代的羰基，其中R22表示在環(huán)烷基部分有3～8個(gè)碳原子的C4-8環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中的環(huán)烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基或者被烷基和1～3個(gè)甲基取代，其中在4～8元環(huán)烷基部分中的亞甲基還可被氧原子或被烷基亞氨基所代替，或者R22是C9-12-苯并環(huán)烷基或芳基，或者F是磺基、膦酰基、O-烷基膦?；?、O，O′-二烷基膦?；?、四唑-5-基或R23CO-O-CHR24-O-CO基團(tuán)，其中R23是C1-8烷基或C1-8烷氧基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，和R24是氫原子或烷基，以及基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為十一個(gè)鍵；基團(tuán)Ra-Rd中的第三個(gè)是氫原子，或是烷基、全氟烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、雜芳基或芳烷基；以及Ra-Rd中的第四個(gè)是氫原子或烷基或芳基；同時(shí)除另有說明以外，在上述定義中所述的每個(gè)芳基部分是苯基，該苯基可被R25單取代，被R26單、雙或三取代，或被R25單取代且被R26單或雙取代，其中的取代基可相同或不同，和R25是氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺酰氨基、苯基烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基磺酰氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；蚨榛被酋；?，R26是烷基、羥基或烷氧基，或是氟、氯、溴或碘原子，以及若兩個(gè)R26基團(tuán)連到鄰近的碳原子上時(shí)，它們也可表示C3-6亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，并且在上述定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是亞苯基，它可被R25單取代，被R26單或雙取代，或被R25單取代且被R26單取代，其中取代基可相同或不同并且定義同上，在上述定義中所述的每個(gè)雜芳基部分是5元雜芳環(huán)，該環(huán)含氧、硫或氮原子，或含一個(gè)氮原子和氧、硫或氮原子，或含兩個(gè)氮原子和氧、硫或氮原子，或者是含1，2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)，其中一或兩個(gè)-CH=N-基可各被-CO-NR20-基代替(其中R20定義同上)，上述雜芳環(huán)還可被一或兩個(gè)烷基取代，或在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或被羥基或烷氧基取代，以及除另有說明以外，上述烷基、亞烷基和烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，并且在上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連到一個(gè)雜原子上。
2.按照權(quán)利要求1的通式Ⅰ環(huán)狀衍生物，和互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中X是在氮原子上選擇地被烷基或氰基取代的甲亞氨基，或者X是羰基、硫代羰基或硫酰基;Y表示選擇地被Rc或Rd或是被Rc和Rd取代的直鏈C2-3亞烷基，并且它還可被1或2個(gè)烷基取代，其中的亞甲基還可被羰基代替，或是選擇地被Rc或Rd或是被Rc和Rd取代的直鏈C2-3亞烯基，其中存在的任何亞甲基可被羰基代替，或是1，2-亞環(huán)烷基，它有5～7個(gè)碳原子并選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代，或是1，2-亞環(huán)烯基，它有5～7個(gè)碳原子，或是1，2-亞芳基，或是1，2-亞苯基，其中1或2個(gè)次甲基可各被氮原子代替，其中上述的雜環(huán)基還可以被1或2個(gè)烷基取代，或是-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-，它們可選擇地被Rc或Rd取代，Ra-Rd中的第一個(gè)是基團(tuán)A-B，其中A是下式基團(tuán) 其中，上述基團(tuán)中的苯并部分可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R25單取代并被R26單取代，其中的取代基R25和R26可相同或不同，并定義如下，另外在上述苯并部分中，1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，或者-CH＝CH-基可被-CO-NR1基代替，或次甲基被氮原子代替和-CH＝CH-基被-CO-NR1基代替，其中R1是氫原子或烷基，G1和G4各表示一個(gè)鍵或被烷基或芳基單或雙取代的亞甲基，其中的取代基可相同或不同，G2是一個(gè)鍵或是被R7和R8取代的亞甲基，G3是一個(gè)鍵或是被R9和R10取代的亞甲基，G5是氮原子或是選擇地被烷基或芳基取代的次甲基，R2是氫原子或烷基、芳基或雜芳基，或者若至少G2和G3中的至少一個(gè)不代表鍵時(shí)，R2也可是羥基或烷氧基，R3是氫原子或烷基或芳基，R4和R14各代表氫原子、在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(其中的烯基不能通過乙烯部分連到氮原子上)，或羥烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲?；⒁阴；?、三氟乙?；⑾┍豸驶?、脒基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO-基，其中R11是C1-8烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基或芳烷基，R12是氫原子、烷基、C5-7環(huán)烷基或芳基，R13是氫原子，或者R4和R3一起可以是直鏈C2-4亞烷基，或者若G2不表示鍵，它們還可以是亞甲基，R5是氫原子、烷基或芳基，或者若G1不表示一個(gè)鍵，R5是羥基或烷氧基，或者若G1表示一個(gè)鍵時(shí)，R4和R5一起可表示另一個(gè)鍵，以及R6是氫原子，或烷基或芳基，或者若G1是一個(gè)鍵并且R4和R5一起是另一鍵時(shí)，R6也可以是氯原子，或是羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，R7是氫原子或烷基或芳基，R8是氫原子或烷基或芳基，或者R8和R4一起是直鏈C2-5亞烷基，R9是氫原子，或烷基或芳基，或者若G2不是一個(gè)鍵，R9是羥基或烷氧基，R10是氫原子或烷基或芳基，或者R10和R4一起是直鏈C2-4亞烷基，R15是氫原子或氯原子或烷基、芳基、羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R16是氫原子、在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基連到氮原子上)、羥烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基或芳烷基，R17表示氫原子或烷基，若G4是一個(gè)鍵，R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若G4表示一個(gè)鍵且R16和R17一起表示另一個(gè)鍵，R18可以是氟、氯或溴原子，或是羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷氨基，以及n表示1或2，以及B是鍵或亞烷基或亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同時(shí)，上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，并且其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)，在上述5～7元環(huán)中，鄰近于氮原子的亞甲基可被羰基代替，基團(tuán)Ra-Rd中的第二個(gè)是下式基團(tuán)F-E-D-其中D是C1-6亞烷基，其中的亞甲基可被氧原子或硫原子或被亞硫?；蛄蝓；騈R19代替，或者其中的亞乙基可被-CO-NR20、或-NR20-CO-基代替(其中R19是氫原子或烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、芳基羰基或芳基磺酰基，R20是氫原子或烷基)，或是C2-6亞鏈烯基或亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，其中一或兩個(gè)-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同時(shí)上述雜環(huán)基還可被一或兩個(gè)烷基取代，或是2，3-二氫化茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其一個(gè)環(huán)連到基團(tuán)E上，另一環(huán)連于通式Ⅰ的環(huán)基，同時(shí)，飽和環(huán)可各被一或兩個(gè)烷基取代并且芳香環(huán)每個(gè)可被氟、氯、溴或碘原子或被烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或氰基取代，或是任選地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基且其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或亞哌嗪基，它可選擇地被一或兩個(gè)烷基取代并且其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E表示環(huán)亞氨基，D也可以是總數(shù)為2～6個(gè)碳原子的亞烷基羰基，該羰基連到基團(tuán)E的環(huán)亞氨基的氮原子上，或若E不表示鍵，D也可表示一個(gè)鍵，E是一個(gè)鍵，或是C1-6亞烷基，它可被以下基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基或芳基，或各有1～6個(gè)碳原子的烷氧基或烷氨基，或總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基，或HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21是在烷基部分各有1～6個(gè)碳原子的烷基羰基或烷基磺?；?，總數(shù)為2～5個(gè)碳原子的烷氧羰基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺?；⒎纪轸驶?、芳烷基磺?；?、芳烷氧羰基、芳羰基或芳磺?；?，或是C2-6亞烯基，或是亞芳基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基并且其中的>CH單元可被連于基團(tuán)D的碳原子上的氮原子代替，或是在亞環(huán)烷基部分有4～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，可選擇地被下述取代基取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基或芳基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基，總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21定義同前)，或者，若D不表示一個(gè)鍵，E可以是通過基團(tuán)W連于基團(tuán)D上的亞烷基，其中W表示氧或硫原子、亞硫?；?、硫酰基、-NR19-、-NR20-CO-或-CO-NR20-基，其中R19和R20定義如前，并且上述亞烷基另外可被下述基團(tuán)取代一或兩個(gè)C1-6烷基、羥基、氨基、芳基、各有1～6個(gè)碳原子的烷氧基或烷氨基、總數(shù)為2～8個(gè)碳原子的二烷基氨基、或HNR21、N-烷基-NR21-基，其中該另外取代基的雜原子和W基團(tuán)中的雜原子至少間隔兩個(gè)碳原子并且R21定義同前，和F是被羥基、被C1-6烷氧基、被芳烷氧基或被R22O基團(tuán)取代的羰基(其中R22是在環(huán)烷基部分有3～7個(gè)碳原子的C4-7環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基取代，或被烷基及1～3個(gè)甲基取代，此外，在5～7元環(huán)烷基環(huán)中的亞甲基可被氧原子或被烷基亞氨基代替，或者R22是C9-11苯并環(huán)烷基)，或是膦?；?、O-烷基膦?；，O′-二烷基膦酰基，四唑-5-基或R23CO-O-CHR24-O-CO基，其中R23是C1-8烷基或C1-8烷氧基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，并且R24是氫原子或烷基，以及基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為11個(gè)鍵;Ra-Rd中的第三個(gè)是氫原子、烷氧基(該烷氧基不能連至氮原子)、或烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基;和Ra-Rd中的第四個(gè)是氫原子或烷基;同時(shí)，除另有說明以外，在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)芳基部分是被R25單取代，被R26單、雙或三取代，或是被R25單取代并被R26單或雙取代的苯基，其中的取代基可相同或不同，和R25是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；蛉谆蚏26是烷基，羥基或烷氧基或氟、氯或溴原子，但若兩個(gè)R26基連于鄰近的碳原子上時(shí)，它們還可表示C3-6亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R25單取代并被R26單取代的亞苯基，其中的取代基可相同或不同且定義同上;并且除另有說明以外，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連一個(gè)雜原子。
3.按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)環(huán)狀衍生物，和互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中X是在氮原子上被氰基取代的甲亞氨基，或X是羰基或硫?；?Y是-CH2CH2-、CH2CH2CH2-、CH＝CH-、-CH2CO-或-COCH2-，它們可選擇地被Rc或被Rc和Rd取代，或是選擇地被Rc或Rd取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝H-;Ra-Rd中的第一個(gè)是基團(tuán)A-B，其中A是一個(gè)下式的基團(tuán) 其中上述基團(tuán)中的苯并部分可被氟、氯或溴原子，或被烷基、氰基、三氟甲基、羥基、烷氧基取代，或者1～3個(gè)次甲基可各被氮原子代替，G1是一個(gè)鍵或可被烷基單或雙取代的亞甲基，取代基可相同或不同，G2是一個(gè)鍵或被R7和R8取代的亞甲基，G3是被R9和R10取代的亞甲基，G4是一個(gè)鍵，G5是氮原子或選擇地被烷基取代的次甲基，R2是氫原子或烷基，R3是氫原子或烷基，R4是氫原子或在環(huán)烷基部分各有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C1-6烷基、C3-6鏈烯基(該鏈烯基不能通過乙烯基連到氮原子上)或羥烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳基甲氧羰基、甲?；⒁阴；?、三氟乙?；騌11CO-O-(R12CR13)-O-CO-基(其中R11是烷基，R12是氫原子或烷基，R13是氫原子)，或R4和R3一起是直鏈C2-3亞烷基，R5是氫原子或烷基，或者若G1是一個(gè)鍵，R4和R5一起是另一鍵，R6是氫原子或烷基，或者若G1是一個(gè)鍵并且R4和R5一起是另一鍵，R6可以是氨基，R7是氫原子或烷基，R8是氫原子或烷基，或者R8和R4一起可以是直鏈C3-4亞烷基，R9是氫原子或烷基，R10是氫原子或烷基，或R10和R4一起可以是直鏈C3-4亞烷基，R14是氫原子或烷基，R15是氫原子或烷基，R16是氫原子或烷基，R17是氫原子或烷基，或R16和R17一起可以是另一個(gè)鍵，R18是氫原子或烷基，或者若R16和R17一起是另一鍵，R18可以是氯原子或氨基，n表示1或2，以及B是一個(gè)鍵，或是亞烷基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基，它們可選擇地被1或2個(gè)烷基取代，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的亞環(huán)己基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的亞哌啶基，并且其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替;Ra-Rd中的第二個(gè)是下式基團(tuán)F-E-D-其中D是亞烷基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基，它們可選擇地被1或2個(gè)烷基取代，或是2，3-二氫茚亞基、亞萘基、1，2，3，4-四氫萘亞基或苯并環(huán)庚亞基，其中一個(gè)環(huán)連基團(tuán)E，另一環(huán)連通式Ⅰ的環(huán)基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或是選擇地被1或2個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，其中的>CH單元可被氮原子代替，同時(shí)在上述5～7元環(huán)中，鄰近氮原子的亞甲基可被羰基代替，或者，若E是環(huán)亞氨基，D可以是亞烷基羰基，其中的羰基連到基團(tuán)E的環(huán)亞氨基的氮原子上，或者若E不表示一個(gè)鍵，D可以是一個(gè)鍵，E是一個(gè)鍵，或是可被下述基團(tuán)取代的亞烷基被C1-6烷基，或被氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基(其中R21是在烷基部分各有1～6個(gè)碳原子的烷基羰基或烷基碘酰基，總數(shù)為2～5個(gè)碳原子的烷氧羰基，在環(huán)烷基部分有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷羰基或環(huán)烷磺?；?，或是芳烷羰基、芳烷基磺?；?、芳烷氧羰基、芳基羰基或芳磺?；?，或是C2-4亞鏈烯基，或是亞芳基，或是亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基，它們可選擇地被一或兩個(gè)烷基取代，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C5-7亞環(huán)烷基，其中的>CH單元可被連于基團(tuán)D的碳原子上的氮原子代替，或是選擇地被一或兩個(gè)烷基取代的C4-7亞環(huán)烷基，或者，若D不表示一個(gè)鍵，E可以是通過基團(tuán)W連于基團(tuán)D的亞烷基，其中基團(tuán)W是氧或硫原子或亞硫酰基、硫?；?、-NR20-CO-或-CO-NR20-，其中R20是氫原子或烷基并且該亞烷基還可被C1-6烷基，被氨基、芳基、烷氨基、二烷基氨基、HNR21或N-烷基-NR21-基取代，其中取代基的雜原子和基團(tuán)W中的雜原子至少隔開兩個(gè)碳原子，并且R21如上述定義，和F是被羥基、烷氧基、芳氧基或R22O基取代的羰基(其中R22是在環(huán)烷基部分有5～7個(gè)碳原子的C5-7環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，或是R23CO-O-CHR24-O-CO-、膦酰基或O-烷基膦?；渲蠷23是烷基、烷氧基，在環(huán)烷基部分各有5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，和R24是氫原子或烷基，并且，基團(tuán)F和離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的基團(tuán)A-B中的氮原子之間的最短距離至少為11個(gè)鍵;Ra-Rd中第三個(gè)是氫原子，烷氧基(該烷氧基可不連于氮原子上)，或烷基、三氟甲基或芳基，并且Ra-Rd中第四個(gè)是氫原子或烷基，同時(shí)除另有說明以外，在上述基團(tuán)定義中所述的每個(gè)芳基部分是可被R25單取代，被R26單、雙或三取代，或被R25單取代并被R26單或雙取代的苯基，其中的取代基可相同或不同，和R25是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑷谆?，以及R26是烷基、羥基或烷氧基，或氟、氯或溴原子，如兩個(gè)R26連到相鄰的碳原子上時(shí)也可表示直鏈C3-4亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-亞基或亞甲二氧基，并且在上述定義中所述的每個(gè)亞芳基部分是可被R25單取代，或被R26單或雙取代，或被R25單取代并被R26單取代的亞苯基，其中的取代基可相同或不同并且定義如上述，并且除另有說明外，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含1～4個(gè)碳原子，并且在上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連到一個(gè)雜原子上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ環(huán)狀衍生物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中X表示羰基或硫酰基;Y表示被一或兩個(gè)甲基選擇取代的CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2CO或COCH2，或表示被Rc選擇取代的CO-NH、CH＝N或N＝CH基團(tuán);Ra至Rd中的第一個(gè)表示A-B基團(tuán)，其中A表示下式之一的基團(tuán) 其中在上述基團(tuán)的苯并部分可有一或兩個(gè)次甲基可各自被氮原子替代，G1表示一個(gè)鍵或是亞甲基，G2表示一個(gè)鍵，G3表示亞甲基，G4表示一個(gè)鍵，G5表示氮原子或次甲基，R2表示氫原子，R3表示氫原子，R4表示氫原子、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、C1-6烷基、烯丙基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或芐基，R5表示氫原子，R6表示氫原子，R14表示氫原子或烷基，R15表示氫原子或烷基，R16表示氫原子或烷基，R17表示氫原子，或R16與R17一起表示另一鍵，R18表示氫原子，或者如R16與R17一起表示另一鍵時(shí)，R18表示氨基，n表示數(shù)字1或2，和B表示一個(gè)鍵或亞苯基;Ra-Rd中的第二個(gè)表示下式基團(tuán)F-E-D-其中D表示亞烷基，或亞苯基，或亞環(huán)己基，或亞哌啶基，其中的環(huán)氮原子與基團(tuán)E中選擇取代的直鏈亞烷基相連，或是一個(gè)鍵，E表示可被烷基或苯基選擇取代的直鏈亞烷基，或C2-4亞鏈烯基，或亞苯基基團(tuán)，或者，如D不表示一個(gè)鍵時(shí)，E表示通過氧原子連接于基團(tuán)D的直鏈O-亞烷基，以及F表示被羥基或烷氧基取代的羰基，且從基團(tuán)F到離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的A-B基團(tuán)上的氮原子之間的最小距離至少為11個(gè)鍵，和Ra-Rd基團(tuán)中的第三個(gè)表示氫原子、烷氧基(該烷氧基不能鍵連于氮原子)，或者是烷基或苯基;除非另有說明，上述烷基、亞烷基或烷氧基部分可各含有1～4個(gè)碳原子，以及上述亞烷基和亞環(huán)烷基部分中的每個(gè)碳原子最多連于一個(gè)雜原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ環(huán)狀衍生物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其鹽，其中X表示羰基，Y表示CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2CO或COCH2基團(tuán)，或選擇性甲基取代的N＝CH基團(tuán);Ra基團(tuán)表示A-B基團(tuán)，其中A表示下式基團(tuán)之一 其中在上述基團(tuán)的苯并部分中可有一或兩個(gè)次甲基可各自被氮原子取代，G1表示一個(gè)鍵或亞甲基，G2表示一個(gè)鍵，G3表示亞甲基，G4表示一個(gè)鍵，G5表示次甲基，R2表示氫原子，R3表示氫原子，R4表示氫原子、C1-4烷基或烯丙基或芐基，R5表示氫原子，R6表示氫原子，R14表示氫原子或甲基，R15表示氫原子，R16與R17一起表示一個(gè)鍵，R18表示氫原子或氨基，和n表示數(shù)字1，B表示一個(gè)鍵;基團(tuán)Rb表示下式基團(tuán)F-E-D-其中D表示CH2CH2基團(tuán)，或1，4-亞苯基，或1，4-亞環(huán)己基，E表示選擇性甲基取代的CH2CH2、CH＝CH、1，4-亞苯基或O-CH2基團(tuán)，其中O-CH2-基團(tuán)的氧原子連接于基團(tuán)D，和F表示被羥基或C1-4烷氧基取代的羰基;以及從基團(tuán)F至離基團(tuán)F最遠(yuǎn)的A-B基團(tuán)中的氮原子之間的最小距離為至少11個(gè)鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的下述化合物及其互變異構(gòu)體及其鹽(a)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(b)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(c)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(d)1-[4-[2-(異丁氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，(e)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(f)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(g)1-[4-[2-(異丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(h)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(i)4-[4-[2-(羧乙基)苯基]-5-甲基-2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮，(j)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(k)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(l)1-[4-[2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(m)1-[4-[2-(異丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(n)1-[反式-4-[2-(羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(o)1-[反式-4-[2-(異丙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(p)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(q)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(r)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]環(huán)己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，(s)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-乙內(nèi)酰尿，(t)1-[反式-4-(2-羧乙基)環(huán)己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 -7-基)-咪唑烷-2-酮，
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的至少一種化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽。
8.含有根據(jù)權(quán)利要求1至6的至少一種化合物或權(quán)利要求7的生理上可接受的鹽的藥物組合物，任選與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑結(jié)合。
9.至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到7的化合物制備藥物組合物的應(yīng)用，該組合物適用于治療或預(yù)防由于出現(xiàn)過少或過多細(xì)胞凝集體發(fā)生或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用而引起的疾病。
10.制備權(quán)利要求8的藥物組合物的方法，其特征在于把至少一種權(quán)利要求1至7的化合物用非化學(xué)方法與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑混合。
11.制備權(quán)利要求1至7環(huán)狀衍生物的方法，其特征在于，a)為了得到其中F表示羧基的通式Ⅰ化合物，通過水解、用酸處理、熱分解和氫化使通式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化成F為羧基的通式Ⅰ化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示F′-E-D基團(tuán)，其中的E和D如權(quán)利要求1至6定義，F(xiàn)′為通過水解、酸處理、熱分解或氫化能轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán);或b)為制備其中R16和R17一起表示另一個(gè)鍵、G4表示一個(gè)鍵且R15或R18之中至少有一個(gè)表示羥基、甲氧基、氨基、在其烷基部分有1～4個(gè)碳原子的烷氨基或二烷基氨基的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅲ)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如權(quán)利要求1至6定義，和A表示下式基團(tuán) 其中苯并部分和G5如權(quán)利要求1至6定義，Z1和Z2相同或不同，各表示親核離去基團(tuán)，但Z1基團(tuán)還可是權(quán)利要求1至6關(guān)于R15的定義或Z2基團(tuán)也可是權(quán)利要求1至6關(guān)于R18的定義，與下面通式化合物反應(yīng)H-R27(Ⅳ)其中R27表示羥基、甲氧基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、烷基部分有1～4個(gè)碳原子的烷氨基或二烷基氨基，或c)為了制備其中R16和R17一起表示另一鍵、G4表示一個(gè)鍵和R18表示氯或溴原子的通式Ⅰ化合物，使下述通式化合物與酰鹵進(jìn)行反應(yīng) Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rb基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如權(quán)利要求1至6定義，和A表示下式基團(tuán) 其中的苯并部分和G5如權(quán)利要求1至6定義，和R15′表示氫原子或表示權(quán)利要求1至6中對于R15所提及的烷基和芳基;或d)要制備X表示被氰基取代的甲亞氨基或羰基或硫酰基以及Y表示被Rc或Rb，或被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-4亞烷基的式Ⅰ化合物，使通式(Ⅵ)化合物環(huán)化 其中Ra和Rb如權(quán)利要求1至6定義，X′表示氰基取代的甲亞氨基或羰基或硫?；?，U1或U2之一表示氫原子，另一個(gè)表示被Rc或Rd，或被Rc和Rd選擇取代的直鏈C2-4亞烷基，其末端上連接有親核離去基團(tuán);或者e)為了制備X表示羰基和Y表示如權(quán)利要求1至6提及的亞烷基或亞烯基的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅶ)化合物R28-NH-T (Ⅶ)與通式(Ⅷ)的異氰酸酯反應(yīng)O＝C＝N-R29(Ⅷ)其中R28或R29之一具有權(quán)利要求1至6關(guān)于Ra的定義，R28或R29的另一個(gè)具有權(quán)利要求1至6關(guān)于Rb的定義，T表示下式基團(tuán)-(CH2)m-HC(OR30)2并且在亞烷基部分選擇地被Rc或Rd或者被Rc和Rd取代，其中m表示數(shù)字1、2或3，以及R30表示C1-4烷基，并隨后將如此得到的化合物選擇性地進(jìn)行氫化;或者f)要制備G1和G2各表示一個(gè)鍵，G3表示被C1-4烷基選擇性取代的亞甲基，R2、R4和R5各表示氫原子，R3和R6相同或不同，各表示氫原子或C1-4烷基的通式Ⅰ化合物，氫化通式(Ⅸ)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中B如權(quán)利要求1至6定義，和A表示下式基團(tuán) 其中苯并部分如權(quán)利要求1至6定義，G5′表示由C1-4烷基選擇取代的次甲基，R15″和R18′可相同或不同，各表示氫原子或C1-4烷基;或g)要制備F表示羰基的通式Ⅰ化合物，其中的羰基被C1-6烷氧基取代，或是被其烷氧基部分有1至4個(gè)碳原子，芳基部分如權(quán)利要求1至6定義的芳烷氧基基團(tuán)取代，或是被R22O基團(tuán)取代，使通式(Ⅹ)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示F″-E-D基團(tuán)，其中E和D如權(quán)利要求1至6定義，F(xiàn)″表示羧基或烷氧羰基，與通式(Ⅺ)的醇進(jìn)行反應(yīng)HO-R31(Ⅺ)其中R31具有權(quán)利要求1至6關(guān)于R22的定義，或者表示C1-6烷基，或是其中的芳基部分如權(quán)利要求1至6定義和其烷基部分有1至4個(gè)碳原子的芳烷基基團(tuán);或h)要制備R4、R14或R16之一表示在權(quán)利要求1至6中關(guān)于R4、R14或R16定義述及的選擇性取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基基團(tuán)之一的通式Ⅰ化合物，使通式(Ⅻ)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd基團(tuán)之一表示A-B基團(tuán)，其中A和B如權(quán)利要求1至6定義，條件是R4、R14和R16各表示氫原子，與通式(XIII)化合物反應(yīng)Z3-R32(XIII)其中R32表示C1-8烷基、環(huán)烷基或其環(huán)烷基部分有3～7個(gè)碳原子和其烷基部分有1～4個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、C3-8鏈烯基、或芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、氰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基或N，N-二烷基氨基羰基，其中的芳基部分和烷基部分的定義如權(quán)利要求1至6，和Z3表示親核離去基團(tuán)，或Z3與R32基團(tuán)的一個(gè)鄰近氫原子一起表示氧原子，反應(yīng)任選在還原劑存在下進(jìn)行;或者i)要制備X表示在其氮原子上被氰基取代的甲亞氨基，或X表示羰基或硫?；耐ㄊ舰窕衔?，使通式(XIV)化合物 與通式(XV)化合物反應(yīng)Z4-R34(XV)其中Y如權(quán)利要求1至6定義，X″表示在其氮原子上被氰基取代的甲亞氨基團(tuán)，或X″表示羰基或硫?；?，R33或R34之一具有權(quán)利要求1至6關(guān)于Ra的定義，另一個(gè)具有權(quán)利要求1至6關(guān)于Rb的定義，和Z4表示親核離去基團(tuán);或者j)為制備R4或R14表示烷氧羰基、芳基甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧羰基或R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基團(tuán)的通式Ⅰ化合物，其中R11至R13和芳基部分如權(quán)利要求1至6定義以及烷氧基部分含1～4個(gè)碳原子，使通式(XVI)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是R4或R14表示氫原子，與通式(XVII)化合物反應(yīng)Z5-R35(XVIII)其中R35表示碳原子總數(shù)2～5的烷氧羰基、其芳基部分如權(quán)利要求1至6定義的芳基甲氧基羰基、或甲?；⒁阴；⑾┍豸驶?、R11CO-O-(R12CR13)-O-CO或三氟乙酰基，其中的R11至R13如權(quán)利要求1至6定義，和Z5表示親核離去基團(tuán);或者k)要制備其中F表示被C1-6烷氧基，被其中芳基部分如權(quán)利要求1至6定義和烷氧基部分有1～4個(gè)碳原子的芳烷氧基，或被R22O或R23CO-O-CHR24O-基團(tuán)取代的羰基的通式Ⅰ化合物，其中R22至R24如權(quán)利要求1至6定義，使通式(XVIII)化合物 其中Ra、Rb、X和Y如權(quán)利要求1至6定義，條件是Ra至Rd之一表示F″′-E-D-基團(tuán)，其中E和D如權(quán)利要求1至6定義，F(xiàn)″′表示羧基基團(tuán)，與通式(XIX)化合物反應(yīng)Z6-R36(XIX)其中R36表示C1-6烷基、其芳基部分如權(quán)利要求1至6定義和烷基部分含有1～4個(gè)碳原子的芳烷基、或R22至R24如權(quán)利要求1至6定義的R22-或R23CO-O-CHR24基團(tuán)，和Z6表示親核離去基團(tuán);或者1)要制備X表示羰基和Y表示被Rc或Rd或Rc和Rd選擇取代的以及其端基位置的亞甲基被羰基替代的直鏈C2-4亞烷基的通式Ⅰ化合物，使通式(XX)化合物環(huán)化，選擇性地形成于該反應(yīng)混合物， 其中Ra和Rb如權(quán)利要求1至6定義，X″表示羰基，U3或U4基團(tuán)之一表示氫而另一個(gè)表示直鏈C2-4亞烷基，該基團(tuán)被Rc或Rd，或Rc和Rd選擇取代，其中端基的亞甲基基團(tuán)被Z7-CO基團(tuán)替代，其中Z7表示親核離去基團(tuán)，以及如果需要，將如此得到的含有不飽和碳-碳鍵的通式Ⅰ化合物通過催化氫化轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的飽和的通式Ⅰ化合物，和/或如果必要將反應(yīng)中為保護(hù)任何反應(yīng)基團(tuán)使用的保護(hù)基團(tuán)裂解掉，和/或?qū)⑷绱说玫降耐ㄊ舰窕衔锊鸱殖蔀槠淞Ⅲw異構(gòu)體，和/或?qū)⑷绱说玫降耐ㄊ舰窕衔锱c有機(jī)或無機(jī)酸或堿作用轉(zhuǎn)化成它們的鹽，特別是藥用的生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的環(huán)狀衍生物，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，包括其混合物及其鹽，特別是與有機(jī)或無機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61K31/41GK1099755SQ9410225
公開日1995年3月8日 申請日期1994年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月22日
發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 赫爾穆特·皮珀, 沃爾克哈德·奧斯特爾, 岡特·林茨, 布賴恩·克思, 托馬斯·米勒, 約翰尼斯·韋森伯格 申請人:卡爾·托馬博士公司