專利名稱：肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑、制備方法及其增效方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗肺結(jié)核病的藥物制劑及抗結(jié)核藥的增效方法。
近年來宣傳媒介及臨床上曾多次報(bào)道，肺結(jié)核病近年來在全世界范圍內(nèi)里高發(fā)趨勢(shì)，借此提請(qǐng)公眾提高對(duì)肺結(jié)核病的防治意識(shí)。目前臨床應(yīng)用的抗結(jié)核藥物主要是通過口服或注射等兩個(gè)途徑給藥。由于藥物特性、細(xì)菌特性及給藥途徑的限制，當(dāng)給藥劑量小時(shí)，經(jīng)過吸收入血，全身分布，分布到肺部病灶時(shí)藥物已達(dá)不到使病菌全部抑制或殺滅的應(yīng)有濃度，因此將誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥菌株而出現(xiàn)耐藥性，為了達(dá)到治療的目的，則必須加大給藥劑量，然而給藥劑量增大時(shí)，則累及相關(guān)臟器而產(chǎn)生毒性以致在治療的過程中經(jīng)常需要停藥、換藥、配藥(配用對(duì)其它相關(guān)臟器解毒的藥)，從而給醫(yī)患雙方帶來很大不必要的麻煩及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了解決上述問題已有部分醫(yī)藥工作者將注意力轉(zhuǎn)到霧化吸入，局部病灶給藥，以期提高病灶部位的藥物濃度，減少全身用藥總量，提高療效、降低毒副反應(yīng)。如《臨床醫(yī)學(xué)》1989、9(5)205-206新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院、二附院、劉多伍等用超聲霧化吸入抗癆藥(異煙肼、鏈霉素、卡那霉素等其中兩種)治療長(zhǎng)期排菌肺結(jié)核。38例(其中III型肺結(jié)核30例IV型肺結(jié)核8例，III型肺結(jié)核中有16例胸部X線顯示有肺空洞存在)中除2例痰持續(xù)陽性外36例均于霧化吸入給藥后痰菌轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰時(shí)間為15--45天，平均30天，16例有空洞的III型肺結(jié)核中，4例空洞閉合，6例空洞縮小，對(duì)照組(維持原化療方案給藥)38例僅4例痰菌轉(zhuǎn)陰，34例持續(xù)陽性，12例有空洞的肺結(jié)核，無一例空洞縮小、《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》1983、3(2)-5-7，上海市盧灣區(qū)中心醫(yī)院湯國(guó)柱等研制的利福平氣霧劑臨床療效亦屬上乘；《藥學(xué)通報(bào)》1980、15(8)-15，蘇州市傳染病結(jié)核病醫(yī)院藥劑科喬章星試制并應(yīng)用的鏈霉素粉末氣霧劑，其臨床應(yīng)用也獲令人滿意的結(jié)果。但是若從藥劑學(xué)或工業(yè)化大生產(chǎn)的角度來看，上述三例均有各自的不足。起聲霧化吸入器械成本太高故只能在醫(yī)院進(jìn)行應(yīng)用，不能進(jìn)入千家萬戶，不適于廣大患者隨身攜帶使用；利福平粉末氣霧劑，由于原料藥在溶媒三氯一氟甲烷及拋射劑二氧二氟甲烷中均有一定溶解度，同時(shí)又由于該氣霧劑的組方中沒有加入比重調(diào)節(jié)劑，因此該氣霧劑放置一段時(shí)間后產(chǎn)生重結(jié)晶使部分結(jié)晶變大，同時(shí)顆粒上浮相互粘連從而阻塞噴頭現(xiàn)象的發(fā)生是不可避免的(原文獻(xiàn)中提及該氣霧劑易阻塞噴頭)；鏈霉素粉末氣霧劑的組方中沒有加入為了便于分裝而增大容積的潛溶媒三氯一氟甲烷，以致于其分裝工序的劑量控制很難適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，同時(shí)由于組方中也沒有加入比重調(diào)節(jié)劑，因此也同樣導(dǎo)致了該氣霧劑放置一段時(shí)間后顆粒上浮，相互粘連而阻塞噴頭的現(xiàn)象發(fā)生(原文有提及)，在這種粒徑下，藥物即使不阻塞噴頭也很難進(jìn)入肺泡而起治療作用。同時(shí)由于結(jié)核菌與機(jī)體免疫力相互斗爭(zhēng)出現(xiàn)的特異性病理變化，使藥物對(duì)潛伏于包裹性干酪中的活菌尚無理想的殺滅效果，至使臨床上常以全程1-2年鞏固治療后出現(xiàn)的干酪中心鈣化或暫時(shí)失去活性等為臨床治愈的指標(biāo)，但由于干酪中的細(xì)菌只是在低氧張力、低酸堿度及高脂肪酸環(huán)境中處于潛伏狀態(tài)。一旦機(jī)體免疫力衰退，巨噬細(xì)胞及菌碎屑的蛋白酶、核酸酶、脂酶等水解的干酪物釋出即成為適于細(xì)菌生長(zhǎng)的培養(yǎng)基，干酪潰入支氣管，空氣進(jìn)入液化區(qū)，其高氧分則起助長(zhǎng)原干酪中活菌增殖和擴(kuò)展的作用。此即可成為臨床治愈多年后發(fā)作的根源。
本發(fā)明的目的是在對(duì)抗結(jié)核藥物加以修飾成鹽、緩釋及增效的基礎(chǔ)上向社會(huì)提供可病灶直接給藥的肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑及抗結(jié)核藥的增效方法。
本發(fā)明的抗結(jié)核藥物對(duì)一般結(jié)核的增效方法是與抗結(jié)核藥同時(shí)配伍給予能使藥物順利進(jìn)入包裹性干酪及結(jié)核性肉芽組織的改善缺血區(qū)血流的藥物及能使藥物順利進(jìn)入包裹性于酪、結(jié)核性肉芽組織，能使干酪液化、包裹軟化的酶制劑，然而對(duì)于肺結(jié)核來說還是以增效藥物與抗結(jié)核藥物同時(shí)或單獨(dú)制成氣霧劑噴入肺部于病灶中直接起作用為好。
本發(fā)明的肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑可分為溶媒型、溶液緩釋型、混懸型和混懸緩釋型四種?，F(xiàn)分述如下溶液型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑是由藥物、增效劑、潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成。其中藥物可選用鹽酸乙胺丁醇，力復(fù)霉素鈉、甲哌利福霉素鈉，異丁基哌嗪力復(fù)霉素鈉、環(huán)戊基哌嗪利福霉素鈉等其中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的1-22％；增效劑可選用鹽酸地爾硫等，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-10％；潛溶媒可選用水、乙醇、丙二醇、二甲基亞砜等基中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的10-90％；拋射劑可選用壓縮空氣，氧化亞氮、氮?dú)?、二氧化碳，液化氣體，碳?xì)浠衔?、氟氯代烷化合物等其中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的10-80％。其制備方法是通過投料、調(diào)劑、檢驗(yàn)、分裝、壓蓋、充入拋射劑等幾道工序完成。
溶液緩釋型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑。此氣霧劑除加入可溶性緩釋載體材料外，其處方、工藝均與溶液型相同故從略?？扇苄跃忈屳d體材料可選用可溶于潛溶媒及拋射劑的微囊載體材料、(毫)微球載體材料、及脂質(zhì)體包封材料等其中至少一種，其用量應(yīng)為氣霧劑總重量的0-30％，并在調(diào)劑工序中溶入潛溶媒。此類氣霧劑需噴出時(shí)拋射劑及潛溶媒迅速蒸發(fā)后，構(gòu)成微囊、(毫)微球、脂質(zhì)體等。從而在病灶處起緩釋作用。
混懸型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑是由藥物、增效劑、比重調(diào)節(jié)劑，助懸劑、增加容積的潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成。其中藥物可選用異煙肼磺鈉、鹽酸異煙肼、鹽酸吡嗪酰胺、甲哌利福霉素鈉、異丁基哌嗪利福霉素鈉、環(huán)戍基哌嗪利福霉素鈉、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉等其中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-22％；增效劑可選用胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠蘿酶、鏈激酶、脫氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、膠原酶、尿激酶、中性蛋白酶等其中至少一種，其量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-10％；比重調(diào)節(jié)劑可選用無水硫酸鈉或無水乳糖，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-30％；助懸劑可選用司盤-85或油酸乙酯，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-20％；潛溶媒可選用三氯一氟甲烷或植物油等，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的10-50％；拋射劑可選用碳?xì)浠衔?、氟氯代烷化合物等液化氣體中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的30-80％，其制備方法是通過粉碎、投料、調(diào)劑、分裝、充入拋射劑等幾道工序完成。
混懸緩釋型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑是由藥物、增效劑、緩釋載體材料、助懸劑、比重調(diào)節(jié)劑、潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成，其中藥物可選用鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、異煙肼、異煙腙、乙(丙)硫異煙胺、異煙肼磺鈉、對(duì)氨基水場(chǎng)酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氨硫脲、抗癆患、環(huán)絲氨酸、紫霉素、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素鈉等其中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-22％；增效劑可選用地爾硫、胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、鏈激酶、脫氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、膠原酶、尿激酶等其中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-10％；緩釋載體材料可選用微囊載體材料、微球載體材料、毫微球載體材料、脂質(zhì)體包封材料及包合物主體材料等其中至少一種，其用量應(yīng)為氣霧劑總重量的0-30％；比重調(diào)節(jié)劑可選用無水硫酸鈉或無水乳糖，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-30％；助懸劑可選用司盤-85或油酸乙脂，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的0-20％；潛溶媒可選用三氯一氟甲烷或植物油等，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的10-50％；拋射劑可選用碳?xì)浠衔?、氯氟代烷化合物等液化氣體之中至少一種，其用量應(yīng)占?xì)忪F劑總量的30-80％；其制備方法是通過將所選藥物及增效劑依其理化特性將其制備成包合物、微囊、微球、毫微球或脂質(zhì)體，干燥、粉碎(或噴霧干燥)，投料、調(diào)劑、分裝、壓蓋、充入拋射劑等幾道工序完成?；?qū)⒖扇苡跐撊苊郊皰伾鋭┑奈⒛逸d體材料、(毫)微球載體材料或脂質(zhì)體包封材料等在調(diào)劑工序溶于潛溶媒，其余可完全依據(jù)混懸型氣霧劑的制務(wù)工藝完成。
本發(fā)明生產(chǎn)出的肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，除具備筆者93114694.1申請(qǐng)中“由于氣霧劑是通過呼吸道直接向病灶給藥，在治療方面具有給藥劑量小，局部病灶藥物濃度高，療效高，見效快、毒副作小等特點(diǎn)；在預(yù)防肺結(jié)核傳播方面由于氣霧劑是通過呼吸道向肺部給藥，呼吸道內(nèi)殘留的藥物與呼吸道內(nèi)逐步上移的痰液中的細(xì)菌有足夠的時(shí)間與空間充分接觸，可使患者咳出的痰液中的結(jié)核桿菌數(shù)量迅速減少或轉(zhuǎn)陰，從而阻斷了肺結(jié)核的正常傳播途徑，可望使肺結(jié)核病的社會(huì)總體發(fā)病率降低或根除等特點(diǎn)外，采用了緩釋技術(shù)，藥物的微球到達(dá)病灶后緩釋給藥，克服了由于肺血循環(huán)旺盛93114694.1申請(qǐng)方法所給藥物在肺病灶只能短時(shí)間停留的弊病，從而可進(jìn)一步提高療效。另外，由于采用了增效手段，能促進(jìn)藥物對(duì)病灶的滲透與擴(kuò)散。使藥物可直接作用于潛伏在包裹性干酪中的細(xì)菌，以達(dá)到突破性的縮短肺結(jié)核病療程的目的，與此同時(shí)由于增效劑中含有酶制劑可使慢性纖維空洞型肺結(jié)核(W型肺結(jié)核)的干酪液化、纖維空洞壁軟化，殘余空腔恢復(fù)成大肺泡，從而打破了以往此類病灶所在肺葉瘺縮、氣管與縱隔移向病側(cè)，余肺里代嘗性氣腫，直至發(fā)展成肺心病的定局為了對(duì)發(fā)明作進(jìn)上步說明，給出如下實(shí)施例實(shí)施例1溶液型鹽酸乙胺丁醇?xì)忪F劑的制備方法處方鹽酸乙胺丁醇75g、鹽酸地爾硫25g、丙二醇25g、乙醇400g、二氯二氟甲烷825g、制法將鹽酸乙胺丁醇、鹽酸地爾硫溶于相當(dāng)于3/4量的乙醇中，然后加入丙二醇，再用乙醇稀釋至足量，濾過、檢驗(yàn)合格后，分裝于100瓶中壓蓋、通過蓋體上閥門每瓶充入8.25g二氯二氟甲烷即得。
實(shí)施例2混懸型復(fù)方利福平氣霧劑的制備方法取經(jīng)由氣流式粉碎機(jī)粉碎的粒徑在5μm以下的甲哌利福霉素鈉60g、異煙肼磺鈉40g菠蘿酶20g無水硫酸鈉60g低溫低溫條件下與50g司盤-85、100g三氯一氟甲烷研磨成勻漿，并移至于調(diào)劑缸中，再加入300g三氯一氟甲烷，攪拌均勻，檢驗(yàn)合格后，分裝于100個(gè)鋁廳瓶中、壓蓋、并通過蓋體上閥門每瓶充入8g二氯二氟甲烷即得。
實(shí)施例3、混懸緩釋型復(fù)方利福平氣霧劑的制備方法取經(jīng)由氣流式粉碎機(jī)粉啐的粒徑在3μm以下的甲派利福霉素鈉60g、異煙肼磺鈉40g、菠蘿酶20g、無水硫酸鈉40g，在低溫低濕的條件下與大豆磷脂60g、司盤-85、20g、三氯一氟甲烷380g混合均勻，檢驗(yàn)合格后，分裝于100個(gè)鋁廳瓶中、壓蓋、并通過蓋體上閥門每瓶充入8g二氧二氟甲烷即得。
注實(shí)施例3是由實(shí)施例2加大豆磷脂變得，此氣霧劑噴射時(shí)由于潛溶媒及拋射劑的迅速蒸發(fā)，到達(dá)病灶時(shí)即成為緩釋給藥的固體核芯脂質(zhì)體。同時(shí)溶液緩釋型氣霧劑也可由實(shí)施例1變得。從略。
權(quán)利要求
1.一種溶液型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑是由藥物、增效劑、潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成，其中藥物可選用鹽酸乙胺丁醇，力復(fù)霉素鈉、甲哌利福霉素鈉，異丁基哌嗪力復(fù)霉素鈉、環(huán)戊基哌嗪利福霉素鈉等其中至少一種；增效劑可選用鹽酸地爾硫等；潛溶媒可選用水、乙醇、丙二醇、二甲基亞砜等其中至少一種；拋射劑可選用壓縮空氣二氧化碳、氧化亞氮、氮?dú)?、液化氣體碳?xì)浠衔?、氟氮代烷化合等其中至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于構(gòu)成氣霧劑內(nèi)溶物的各組分占?xì)忪F劑內(nèi)容物總重量的百分比為藥物1-22％；增效劑0-10％；潛溶媒10-80％，拋射劑10-80％。
3.一種溶液型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑是通過投料、調(diào)劑、檢驗(yàn)、分裝、壓蓋、充入拋射劑等至少四道工序完成。
4.一種溶液緩釋型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑除于調(diào)劑工序中加入可溶性緩釋載體材料外，其處方、工藝均與權(quán)利要求1、2、3所述溶液中型氣霧劑相同，可溶性緩釋體材料可選用可溶于潛溶媒及拋射劑的微囊載體材料、(毫)微球載體材料及脂質(zhì)體包封材料等其中至少一種，其用量應(yīng)為氣霧劑總重量的0-30％。
5.一種混懸型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑的內(nèi)容物是由藥物、增效劑、比重調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成，其中藥物可選用異煙肼磺鈉、鹽酸異煙肼、鹽酸吡嗪酰胺、甲哌利福霉素鈉、異丁基哌嗪利福霉素鈉，環(huán)戊基哌嗪利福霉素鈉、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對(duì)安基水楊酸鈉等其中至少一種；增效劑可選用胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠蘿酶、鏈激酶、脫氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、膠原酶、尿激酶、中性蛋白酶等其中至少一種；比重調(diào)節(jié)劑可選用無水硫酸鈉或無水乳糖；助懸劑可選用司盤-85或油酸乙酯；潛溶媒可選用三氯一氟甲烷或植物油；拋射劑可選用碳?xì)浠衔?、氟氯代烷化合物等液化氣體中至少一種。
6.一種混懸緩釋型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑的內(nèi)容物是由藥物、增效劑、緩釋載體材料、比重調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潛溶媒、拋射劑等構(gòu)成，其中藥物可選用鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、異煙肼、異煙腙、乙(丙)硫異煙胺、異煙肼磺鈉、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氨硫脲、抗癆患、環(huán)絲氨酸、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素鈉等其中至少一種；增效劑可選用地爾硫#、胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、鏈激酶、脫氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、膠原酶、尿激酶等其中至少一種，緩釋載體材料可選用微囊載體材料、(毫)微球載體材料、脂質(zhì)體包封材料、包合物主體材料等其中至少一種；比重調(diào)節(jié)劑可選用無水硫酸鈉或無水乳糖；助懸劑可選用司盤-85或油酸乙酯；潛溶媒可選用碳?xì)浠衔?、氟氯代烷化合物等液化氣體中至少一種。
7.如權(quán)利要求5及權(quán)利要求6所述的混懸型及混懸型緩釋肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此兩類氣霧劑內(nèi)容物的各組分占?xì)忪F劑內(nèi)容物總重量的百分比為藥物0-22％；增效劑0-10％；緩釋載體材料0-30％；比重調(diào)節(jié)劑0-30％；助懸劑0-20％；潛溶媒10-50％；拋射劑30-80％。
8.一種混懸型肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑是通過粉碎、投料、調(diào)劑、分裝、壓蓋、充入拋射劑等至少五道工序完成。
9.一種混懸型緩釋肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑，其特征在于此氣霧劑是通過將一種或多種藥物及增效劑依其理化性質(zhì)制成微囊、微球、毫微球、包合物或脂質(zhì)體后干燥、粉碎(或噴霧干燥)，投料、調(diào)劑、分裝、壓蓋、充入拋射劑等至少六道工序完成，或?qū)⒖扇苡跐撊苊郊皰伾鋭┑木忈屳d體材料在調(diào)劑工序溶于潛溶媒，其余可完全依據(jù)權(quán)利要求8所述混懸型氣霧劑的制備工藝完成。
10.權(quán)利要求8利要求9述的混懸型及混懸型緩釋肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑的制備方法，其特征在于投料用的固體藥物、藥物緩釋體、比重調(diào)節(jié)劑等無論經(jīng)由何種粉碎方式進(jìn)行粉碎或噴霧干燥，其粒度必須達(dá)到10μm以下；調(diào)劑、分裝、壓蓋等三道工序操作系統(tǒng)的溫度必須控制在23℃以下；粉碎、投料、調(diào)劑、分裝、壓蓋等幾道工序及所有的原料、輔料都應(yīng)采取嚴(yán)格的控制水分的措施，成品含水量應(yīng)控制在300ppM以下。
全文摘要
本發(fā)明為肺結(jié)核病防傳播及治療用氣霧劑、制備方法及抗結(jié)核藥的增效方法。它是在筆者的申請(qǐng)?zhí)枮?3114694.1專利申請(qǐng)的基礎(chǔ)上，增加緩釋機(jī)制以延長(zhǎng)藥物在肺部的作用時(shí)間，加入增效機(jī)制以使肺結(jié)核病的療程大大縮短及愈后良好等內(nèi)容完成的。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1134278SQ9410423
公開日1996年10月30日 申請(qǐng)日期1994年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月13日
發(fā)明者叢繁滋 申請(qǐng)人:叢繁滋