專利名稱：制備2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法 Lesopitro(E-4424)是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有藥理活性、表現(xiàn)出抗焦慮和精神安定活性(EP-A382，637)的化合物。另外，它可以用于治療其它行為疾病(EP-A429，360和EP-A497，658)。
本申請(qǐng)人描述了合成Lesopitron的不同方法(EP-A382，637和Ep-A502，786)。一般來說，這些合成方法都是基于最終產(chǎn)品的下面三個(gè)片段a)嘧啶基哌嗪(Ⅱ)，
b)含4個(gè)碳原子的二取代脂肪鏈，及c)4-氯吡唑(Ⅳ) 在通式(Ⅲ)中，X和Y表示離去基團(tuán)如甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸螓u原子。
此種合成主要進(jìn)行兩步-碳鏈(Ⅲ)與片段(Ⅱ)或(Ⅳ)之一縮合，然后-所得產(chǎn)品與下一部分(Ⅳ)或(Ⅱ)縮合。
本發(fā)明涉及制備2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法，其中上面三個(gè)片段的縮合用一步完成。
此方法可能獲得極高產(chǎn)率Lesopitron并從工業(yè)觀點(diǎn)改進(jìn)合成。
按照本發(fā)明，通過在適當(dāng)溶劑中使2-(1-哌嗪基)嘧啶(Ⅱ)，4-氯吡唑(Ⅳ)和通式(Ⅲ)的碳鏈反應(yīng)可制備化合物Ⅰ，
其中，Y和Y可以相同或不同，每個(gè)表示適當(dāng)?shù)碾x去基。X和Y獨(dú)立地表示選自碘，溴或氯的鹵素或甲磺?；趸蚣妆交酋；趸?。
Y和Y最好相同。
在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜，醇如異丙醇或叔丁醇或芳香烴如甲苯或二甲苯中進(jìn)行該反應(yīng)。
在適當(dāng)堿存在下發(fā)生反應(yīng)，堿可以是有機(jī)的或無機(jī)的，最好是無機(jī)的如堿金屬碳酸鹽。
反應(yīng)溫度在80℃到180℃之間，反應(yīng)壓力最好在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之間。反應(yīng)可在無催化劑情況下或在一種或多種相轉(zhuǎn)移劑如四丁基銨鹽存在下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在1到24小時(shí)之間。
通過執(zhí)行本發(fā)明的步驟，得到純的且極高產(chǎn)率的化合物Ⅰ。另外，本發(fā)明方法實(shí)質(zhì)上簡化了工業(yè)方法的過程，節(jié)省了時(shí)間。能源和對(duì)此反應(yīng)必需的產(chǎn)品。
其它特征將借助于下面實(shí)施例出現(xiàn)。
實(shí)施例2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶的制備向2-(1-哌嗪基)嘧啶(32.8g;0.2mol)，1，4-二溴丁烷(47.5g;0.22mol)和K2CO3(69g;0.5mol)在400mol二甲基甲酰胺的混合物中加入4-氯吡唑(20.5g;0.2mol)，然后混合物回流17小時(shí)。熱過濾反應(yīng)混合物并蒸干。殘余物溶在HCl中，用CHCl3洗，用稀NaOH使其呈堿性，在堿性介質(zhì)中用CHCl3萃取。然后干燥有機(jī)相，隨后蒸干，得到61g(95%)2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶。
光譜數(shù)據(jù)IR(film);2843，1586，1547，1358，983cm-1。
1H NMR(δ，CDCl3)8.25(d，2H，J＝4.7Hz);7.39(s，1H);7.35(s，1H);6.44(t，1H，J＝4.7Hz);4.0(t，2H，J＝6.8Hz);3.80(m，4H);2.43(m，6H);1.90(m，2H);1.52(m，2H)。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶(Lesopitron)的方法 其特征在于2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(Ⅲ)的碳鏈之間的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?式(Ⅲ)中，X和Y可以相同或不同，表示適當(dāng)?shù)碾x去基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于X和Y可以相同或不同，表示選自碘，溴或氯的鹵素，甲磺?；趸蚣妆交酋；趸?br> 3.按照權(quán)利要求1和2任一個(gè)的方法，其特征在于X和Y是相同的。
4.按照權(quán)利要求1到3中任一個(gè)的方法，其特征在于適當(dāng)?shù)娜軇┦菢O性非質(zhì)子溶劑，醇或芳族烴。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于溶劑選自二甲基甲酰胺，二甲亞砜，異丙醇，叔丁醇，甲苯，二甲苯，等。
6.按照權(quán)利要求1到5中任一個(gè)的方法，其特征在于反應(yīng)在有機(jī)或無機(jī)堿，最好是無機(jī)堿，尤其是堿金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行。
7.按照權(quán)利要求1到6中任一個(gè)的方法，其特征在于反應(yīng)溫度在80℃到180℃之間。
8.按照權(quán)利要求1到7中任一個(gè)的方法，其特征在于反應(yīng)壓力在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之間。
9.按照權(quán)利要求1到8中任一個(gè)的方法，其特征在于在一種或多種相轉(zhuǎn)移劑如四丁基銨鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)。
10.按照權(quán)利要求1到9中任一個(gè)的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間在1至24小時(shí)之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基}-1-哌嗪基}嘧啶(Lcsopitron)的方法，其特征在于在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(III)碳鏈之間的反應(yīng)，式(III)中X和Y可相同或不同，表示適當(dāng)?shù)碾x去基。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1100096SQ9410535
公開日1995年3月15日 申請(qǐng)日期1994年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月10日
發(fā)明者R·默塞-維達(dá)爾, J·弗里格拉-康斯坦塞 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司