專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服使用的具有極好口服吸收性能且苦味較小的藥物組合物，它含有cefditorenpivoxil和羥丙基纖維素。
Cefditoren pivoxil是一種新前藥(-)-(6R.7R)-2.2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，它通過(guò)(新戊酰)氧甲基基團(tuán)與一種抗生素(+)-(6R、7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，72-(Z)-(0-甲基肟)(下文被稱(chēng)為“cefditoren”)的4-位羧酸形成酯鍵來(lái)制備，該前藥有廣譜的抗菌譜，旨在提供具有口服吸收性能的抗生素[K.Sakagami et al.，J.Antibiot.，43;1047-1050(1990)]。
一般認(rèn)為，通過(guò)酯化對(duì)藥物脂溶性的增加導(dǎo)致藥物在胃腸道膜的通透性增加，從而改善其經(jīng)胃腸道的吸收性能。雖然藥物的吸收性能與其溶解性密切相關(guān)，但由于酯化，脂溶性的提高降低了藥物的其它性質(zhì)、例如水濕潤(rùn)性、分散性、溶解性等。因此，這存在著嚴(yán)重不足，即通過(guò)這種方式不能使藥物的吸收性能得到滿(mǎn)意改善。為克服這一問(wèn)題，近年來(lái)嘗試運(yùn)用增溶劑例如有機(jī)酸、環(huán)糊精等來(lái)改善藥物的吸收性能[T.kikkojietal.Yakuzaigaku，52，120-127(1992)和JP-A-1-268637;本文所用術(shù)語(yǔ)“JP-A”意指“未審公開(kāi)向日本專(zhuān)利申請(qǐng)”]。但當(dāng)使用有機(jī)酸時(shí)，它強(qiáng)烈的酸性給服藥帶來(lái)困難。環(huán)糊精的使用在服藥中也產(chǎn)生另一嚴(yán)重問(wèn)題，因?yàn)樗ccefditorenpivoxil形成水溶性復(fù)合物，該復(fù)合物的形成使該藥物本身的溶解性大大增加，因而大大加重了該藥物固有的苦味。
通過(guò)在藥片或顆粒表面進(jìn)行膜包衣可能會(huì)在某種程度上解決這類(lèi)問(wèn)題。然而在臨床上或內(nèi)服時(shí)，通常藥物制劑經(jīng)粉碎或?qū)⑺鼈儜腋∮谒?，象干糖漿一樣來(lái)施用，以便于老人和兒童服用。因此，通過(guò)包衣來(lái)掩蔽味道在實(shí)際使用中不足以作為解決這類(lèi)問(wèn)題的主要手段。
本發(fā)明者進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，含有cefditorenpivoxil和一種水溶性高聚物，羥丙基纖維素的藥物組合物顯示了改善的水濕潤(rùn)性和分散性，還有藥物從組合物中的溶出性，但不影響藥物本身的溶出性，因此它提供了顯著改善吸收性能的藥物，而不增加其苦味。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有Cefditorenpivoxil和羥丙基纖維素。


圖1是一表示本發(fā)明的和對(duì)比的每種組合物的洗脫曲線(xiàn)圖(平均，n＝3)。圖1中，■代表實(shí)施例3，×代表實(shí)施例5，●代表實(shí)施例6，◇代表參考實(shí)施例1及△代表參考實(shí)施例2。
圖2顯示了懸浮于水中的本發(fā)明組合物的平均顆粒大小與羥丙基纖維素/cefditorenpivoxil混合比例間的關(guān)系。
圖3表示給小獵兔犬口服施用本發(fā)明和對(duì)比的各種組合物后，血漿中cefditoren的濃度變化(平均，n＝8)。圖3中，●代表實(shí)施例6，■代表參考實(shí)施例2及X代表參考實(shí)施例3。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)將0.4份或更多份，優(yōu)選0.8至4份，更優(yōu)選1至2份(重量)的羥丙基纖維素與1份(重量)的cefditorenpivoxil混合來(lái)生產(chǎn)。如果羥丙基纖維素與cefditorenpivoxil混合比率小于0.4(重量比)，則得不到理想的分散性能和溶解性能。另一方面，雖不作具體限定，但該混合比率的上限優(yōu)選4或更低(重量比)，因?yàn)樵摫嚷食^(guò)4會(huì)使所得制劑呈大塊狀而帶來(lái)某些問(wèn)題，如攝入困難。具有不同粘度的幾種羥丙基纖維素都可用于本發(fā)明。羥丙基纖維素的種類(lèi)包括H型(粘度為1，000-4，000cps)、M型(粘度為150-400cps)、L型(粘度為6.0-10.0cps)、SL型(粘度為3.0-5.9cps)及SSL型(粘度為2.0-2.9cps)，粘度于20℃2%的水溶液中測(cè)得。優(yōu)選中度至低粘度型(M、L、SL和SSL)，而不是高粘度型(H型)。特別優(yōu)選L型。
為改善崩解性能和分散性，本發(fā)明的組合物中還可混入5-70%重量(以制劑的重量計(jì))的崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、crospovidone、croscarmellose鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素等。
如果需要，該組合物也可與可藥用粘合劑、填充劑、甜味劑、香精、潤(rùn)滑劑等混合。
可將本發(fā)明的用于口服的藥物組合物制成各種劑量形式，例如膠囊、顆粒劑、粉劑、片劑、干糖漿等，沒(méi)有特別限制。這些固體制劑可通過(guò)濕法制粒或溶劑干燥方法來(lái)生產(chǎn)。例如，在濕法制粒方法中，將適量水加到cefditorenpivoxil和羥丙基纖維素的混合物中，之后將所得混合物捏和并制粒，再將如此得到的顆粒制成各種劑量形式。在溶劑干燥方法中，將cefditorenpivoxil和羥丙基纖維素的混合物溶于一有機(jī)溶劑例如乙醇或二氯甲烷或它們的一種混合溶劑(含水或不含水)中，用噴霧干燥法、真空干燥法或其相似方法干燥所得溶液，然后將如此干燥的物料制成各種劑型。
本發(fā)明的藥物組合中含cefditorenpivoxil的量為每片或每粒膠囊50-200mg效價(jià)，在顆粒劑、粉劑或干糖漿中則為5-20Wt%(效價(jià))，假定100mg效價(jià)對(duì)應(yīng)于約130mg重量。
本發(fā)明的藥物組合物可施用于患感染性疾病的患者，如毛囊炎、乳腺炎、扁桃體炎等，施用劑量為每個(gè)成人100-200mg效價(jià)，每個(gè)兒童3mg效價(jià)/kg(對(duì)活性成分而言)，每天兩或三次，但該劑量依患者年齡、癥狀等有所變化。
提供下列實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明。應(yīng)明白的是，無(wú)論如何，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1含130gCefditorenpivoxil和260g羥丙基纖維素(L型)的均勻混合物溶于3Kg二氯甲烷中。之后，用蒸發(fā)器除去該溶劑，將得到的殘余物粉碎并過(guò)篩，得到如下組成的粉劑(每390mg)cefditoren130mg羥丙基纖維素(L型)260mg總計(jì)390mg
實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1所述方法，得到具有如下組成的粉劑(每390mg)。
cefditorenpivoxil130mg羥丙基纖維素(SL型)260mg總計(jì)390mg實(shí)施例3將由130mgcefditroenpivoxil和65g羥丙基纖維素(L型)組成的均勻粉末混合物溶于3kg二氯甲烷中，并再將305gD-甘露醇懸浮于所得溶液中。然后用蒸發(fā)器除去該溶劑，將得到的殘余物粉碎并過(guò)篩，得到如下組成的顆粒劑(每500mg)。
cefditorenpivoxil130mg羥丙基纖維素(L型)65mgD-甘露醇305mg總計(jì)500mg實(shí)施例4按實(shí)施例3所述方法，得到如下組成(每1000mg)的顆粒劑。
cefditorenpivoxil130mg羥丙基纖維素(L型)390mgD-甘露醇480mg
總計(jì)1,000mg實(shí)施例5將由130gcefditorenpivoxil和260g羥丙基纖維素(L型)組成的均勻粉末混合物溶于3kg二氯甲烷中，所得溶液經(jīng)噴霧干燥成粉末，隨后將該粉末過(guò)篩。之后，將如此得到的粉末與130gcroscarmellose鈉和3g硬脂酸鎂混合，把所得的混合物裝入膠囊得到具有如下組成的膠囊。
cefditorenpivoxil130mg羥丙基纖維素(L型)260mgcroscarmellose鈉130mg硬脂酸鎂3mg總計(jì)523mg實(shí)施例6將由130gcefditorenpivoxil和130g羥丙基纖維素(L型)組成的均勻粉末混合物用適量水捏和制成顆粒。隨后，將如此制得的顆粒與130g羧甲基淀粉鈉和3g硬脂酸鎂混合，接下來(lái)以常規(guī)方法將所得混合物壓片，得到如下組成的片劑。
cefditorenpivoxil130mg羥丙基纖維素(L型)130mg羧甲基淀粉鈉130mg
硬脂酸鎂3mg總計(jì)393mg參考實(shí)施例1按實(shí)施例6所述方法用130gcefditorenpivoxil和130g羥丙基纖維素組成的均勻粉末混合物制成如下組成的片劑。
cefditorenpivoxil130mg羥丙甲基纖維素130mg羧甲基淀粉鈉130mg硬脂酸鎂3mg總計(jì)393mg參考實(shí)施例2用2%羥丙甲基纖維素水溶液作為粘合溶液，對(duì)130gcefditorenpivoxil進(jìn)行濕法制粒。隨后，將如此制得的顆粒與130g羥甲基淀粉鈉和3g硬脂酸鎂，再以常規(guī)方法制片，得到如下組成的片劑。
cefditorenpivoxil130mg羥丙甲基纖維基7mg羧甲基淀粉鈉130mg硬脂酸鎂3mg
總計(jì)270mg參考實(shí)施例3按參考實(shí)施例2所述方法，用130gcefditorenpivoxil和260gβ-環(huán)糊精組成的均勻粉末混合物制成如下組成的片劑。
cefditorenpivoxil130mgβ-環(huán)糊精260mg羥丙甲基纖維素7mg羧甲基淀粉鈉130mg硬脂酸鎂3mg總計(jì)530mg給出下述測(cè)試實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的效果。
測(cè)試實(shí)施例1按日本藥典(ThePharmacopoeiaofJapan)上第二種方法(攪拌法、50rpm)，用900ml水(37±0.5℃)作為測(cè)試液，測(cè)試實(shí)施例3、5和6及參考實(shí)施例1和2中得到的藥物制劑的溶解性。圖1顯示了該結(jié)果。如圖1所示，本發(fā)明的藥物組合物顯示出明顯改善的溶解性。
測(cè)試實(shí)施例2按實(shí)施例1所述方法制備不同混合比率的cefditorenpivoxil和L型羥丙基纖維素(羥丙基纖維素/cefditorenpivoxil比率;0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2，1.4，1.6，1.8，2.0，2.2，2.4，2.6，2.8，3.0，3.2，3.4，3.6，3.8，和4.0)的粉末制劑，共20種，將預(yù)定量的各種如此制得的粉劑懸浮于水中，運(yùn)用粒徑分布分析儀(SubmicronParticleSizeAnalyzerNICOMPModel370，由NozakiSangyo制造)測(cè)定該懸浮顆粒的平均大小。
表2顯示了該結(jié)果。當(dāng)羥丙基纖維素的混合比率小于0.4時(shí)，由于其平均顆粒大小超過(guò)50μm，故無(wú)法測(cè)得。另一方面，當(dāng)羥丙基纖維素的量增加時(shí)，該平均顆粒大小以不連續(xù)值(約400nm)減小。因此，證實(shí)了當(dāng)混入羥丙基纖維素時(shí)，該懸浮于水中的粉末顆粒顯著變小，故由于改善了分散性和增加了顆粒的表面積而導(dǎo)致了其溶解性的顯著改善。
測(cè)試實(shí)施例3按實(shí)施例1所述方法用不同粘度的各種型號(hào)羥丙基纖維素，制備cefditorenpivoxil/羥丙基纖維素混合比率為1∶2的粉劑，以測(cè)試實(shí)施例2所述相同方法來(lái)測(cè)定其平均懸浮顆粒大小。表1顯示了該結(jié)果。當(dāng)使用L型羥丙基纖維素時(shí)，其平均顆粒徑最小。表1懸浮于水中顆粒的平均大小羥丙基纖維素平均顆粒大小(nm)H型49304M型30885L型642
SL型1005SSL型3051測(cè)試實(shí)施例4為更清楚地證實(shí)本發(fā)明的效果，當(dāng)給小獵兔犬口服施用該藥時(shí)，評(píng)價(jià)其吸收性能。
給重約10kg，被禁食16小時(shí)的雌性小獵兔犬口服施用實(shí)施例6及參考實(shí)施例2和3中制得的各種藥物制劑，劑量為每只犬260mg(兩片)的cefditorenpivoxil與30ml水一起施用。用高效液相色譜測(cè)定用藥0.25，0.5，1，2，4，6和8小時(shí)后的cefditoren的血漿中的濃度。
圖3顯示了該結(jié)果。與標(biāo)準(zhǔn)配方組成的參考實(shí)施例2的制劑相比，與羥丙基纖維素混合的本發(fā)明的制劑在吸收性能上有明顯增加，其性能可與參考實(shí)施例3的制劑的吸收水平相比較，后者制劑是按已知的吸收增進(jìn)技術(shù)來(lái)生產(chǎn)的。
測(cè)試實(shí)施例5將實(shí)施例6及參考實(shí)施例3中生產(chǎn)的，并在測(cè)試實(shí)施例4中被證實(shí)改善了吸收性能的片劑粉碎，由每個(gè)評(píng)審者對(duì)每份所得粉末的苦味程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，每位評(píng)審者將每份相當(dāng)于一片藥的粉末樣品和30ml水一起放入口中10秒，吐出全部評(píng)價(jià)內(nèi)容物，然后將其苦味程度評(píng)價(jià)為“微苦”(1分)，“苦”(2分)或“很苦”(3分)。此時(shí)，10個(gè)評(píng)審者被平均分成兩組，由第一組來(lái)評(píng)價(jià)實(shí)施例6的片劑，第二組評(píng)價(jià)參考實(shí)施例3的片劑。隨后，用大量水徹底漱洗口腔中殘留的內(nèi)容物，漱洗30分鐘后，交換兩個(gè)組，再重復(fù)評(píng)價(jià)藥片。
表2顯示了該結(jié)果。從表2可以明顯看出，本發(fā)明的藥物制劑的苦味比參考實(shí)施例3的制劑明顯減小。
表2苦味的評(píng)價(jià)評(píng)審者序號(hào)發(fā)明實(shí)施例6參考實(shí)施例3第一組113212312413523第二組6127238129121013平均值±SD1.2±0.4*2.6±0.5*具有5％顯著性水平是顯著的測(cè)試實(shí)施例6將130mg份cefditorenpivoxil或?qū)嵤?或參考實(shí)施例3中制得的片劑中的一片加到15ml水中，超聲10分鐘使其分散，然后離心，并用液相色譜測(cè)定所得上清液中cefditorenpivoxil的濃度。
表3顯示了該結(jié)果。本發(fā)明藥物組合物中藥物的溶解性幾乎與藥物本身相同，但參考實(shí)施例3的制劑中的藥物的溶解性明顯增加。結(jié)果表明，正如測(cè)試實(shí)施例5中所證實(shí)的本發(fā)明藥物組合物較參考實(shí)施例3的制劑有較小苦味，是由于藥物溶解性的差異。
表3cefditorenpivoxil的溶解性(μg/ml)cefditorenpivoxil平均值±SD(n=3)粗粉72.3±5.4實(shí)施例676.1±6.8參考實(shí)施例3992.8±33.5因此，本發(fā)明提供了一種用于口服施用的抗菌組合物，它具有較好的口服吸收性能，苦味較小并且在水中有高的分散性和溶解性。
雖然詳細(xì)地并根據(jù)具體的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員而言，在不背離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可進(jìn)行各種變化和修改，這一點(diǎn)是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它含有cefditorenpivoxil和羥丙基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中羥丙基纖維素對(duì)cefditorenpivoxil的重量混合比率從0.4到4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中羥丙基纖維素對(duì)cefditorenpivoxil的重量混合比率從0.8到4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的羥丙基纖維具有中度至低度粘性。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述的羥丙基纖維素是L型的。
6.羥丙基纖維素用于制備含有cefditorenpivoxil為活性成份的藥物組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改善了口服吸收性且減少了苦味的藥物組合物，它含有(-)-(6R.7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基-乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(下文被稱(chēng)作“cefditoren pivoxil”)。結(jié)合使用cefditoren pivoxil和羥丙基纖維素來(lái)生產(chǎn)含cefditoren pivoxil為活性成分的藥物組合物是可行的，該組合物具有較好的口服吸收性能和減低的苦味。羥丙基纖維素與cefditoren pivoxil混合的重量比率為0.4或更高，優(yōu)選0.8至4。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1105240SQ9410890
公開(kāi)日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月16日
發(fā)明者吉光寺敏泰, 石澤孝之, 隼田智圭子, 太田真人 申請(qǐng)人:明治制菓株式會(huì)社