專利名稱：西紅花多甙的制藥工藝及其片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從西紅花等植物中提取西紅花多甙和制備西紅花多甙片的工藝，以及由該制藥工藝制備的西紅花多甙片。
鳶尾科植物番紅花又稱藏紅花、西紅花(CrocussativusL.)，是一味歷史悠久的貴重藥材，其柱頭含有多種胡羅卜素類化合物，國內(nèi)外研究工作者很早就開始了從西紅花柱頭中分離和提取其內(nèi)部成分。早在1927年由Karrer，Solmssen從西紅花柱頭提取物中分離出西紅花甙-1(Crocin-1)，1975年由Dhingra等在《印度化學(xué)雜志》上報導(dǎo)，從西紅花柱頭提取物中分離出并驗證了西紅花甙-1成分，以及分離出西紅花甙-2(Crocin-2)、西紅花甙-3(Crocin-3)、西紅花甙-4(Crocin-4)以及驗證了西紅花甙元-西紅花酸。實驗方法僅用西紅花干燥柱頭40g，經(jīng)乙謎、丙酮和甲醇連續(xù)提取，得黑紅色漿狀物質(zhì)，柱層析后分為四個化合物，即上述四種甙。
西紅花總甙基本結(jié)構(gòu)式如下
西紅花甙-1 R1=R2=龍膽二糖基, C44H64O24976西紅花甙-2 R1=龍膽二糖基,R2=D-葡萄糖基 C36H52O19788西紅花甙-3 R1=龍膽二糖基,R2=H C30H42O14626西紅花甙-4 R1=D-葡萄糖基,R2=CH3C26H34O8474西紅花酸 R1=R2=H C20H24O4328另外，茜草科植物大花梔子(GardeniajasminoidesEllisVar.)、梔子(G.jasminoidesEllis)果實中也含少量西紅花甙-1(刈米達夫，木村四郎《最新和漢藥用植物》9.45，1980)。
迄今，國內(nèi)外研究工作者對西紅花提取物的藥理僅作了少數(shù)動物試驗及一些驗證工作，如1974年Gainer等在《動脈粥樣硬化》雜志上介紹，在喂給致動脈硬化食物的兔子身上，肌肉注射西紅花酸后，動脈硬化的嚴(yán)重程度降低了，而且膽固醇含量也減少了一半。又如國內(nèi)中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥廠1989年在《中華腎臟病》雜志上介紹用乙醇浸泡提取西紅花有效成分配制注射液，進行動物實驗，探討西紅花對實驗動物腎炎治療效果。還有國內(nèi)第二軍醫(yī)大學(xué)在90年《中成藥》雜志上介紹用生理鹽水浸泡配制不同濃度的西紅花提取物溶液，進行動物試驗，驗證其止血作用。在國內(nèi)外檢索范圍內(nèi)未見有提取西紅花有效成分-西紅花總甙及其甙元西紅花酸并制成片劑或注射劑以作為藥品的報導(dǎo)。
本發(fā)明的目的是，給出一種從西紅花等植物中提取西紅花多甙及其甙元西紅花酸作為原藥以制備西紅花多甙新藥的提取工藝。
本發(fā)明進一步的目的是，給出一種由西紅花總提取物原藥制備西紅花多甙片的制藥工藝。
本發(fā)明提取工藝過程包括西紅花柱頭原料的干燥、粉碎預(yù)處理，有機溶劑提取、有機溶劑回收、提取物的干燥，其特征是將經(jīng)干燥、粉碎處理的原料置于索氏提取器(工業(yè)生產(chǎn)中為減壓濃縮罐)中，加入高沸點的醚，在恒溫水浴上(工業(yè)生產(chǎn)為蒸汽加熱)脫脂足夠時間，至溶液無色，藥渣揮盡醚，加入含水乙醇提取足夠時間，至溶液呈微黃色，回收乙醇，得到深褐紅色膏狀提取物，進行干燥預(yù)處理加入適量蒸餾水，攪拌均勻，使提取物溶解成漿汁狀，置入噴霧干燥機內(nèi)噴霧干燥，得紅色粉狀提取物-西紅花總甙原藥。上述過程中，脫脂的目的是去除妨礙含水乙醇滲入原料的脂類物質(zhì)，為使脫脂效果好，可選用沸點在60～90℃的石油醚。為了縮短提取時間，提高總提取物得率，含水乙醇的濃度應(yīng)為30-85%，最好為70-80%，恒溫水浴溫度相應(yīng)為98-90%，為了加速干燥過程，得到高品質(zhì)的提取物，干燥預(yù)處理時漿汁狀提取物的比重最好為1.08～1.20，噴霧干燥的進口溫度應(yīng)為160-200℃，最佳溫度為170-180℃，出口溫度應(yīng)為65-110℃，最佳溫度為75-85℃。
由西紅花總提取物原藥制備西紅花多甙片的工藝過程如下將粉狀原藥與微晶纖維素和淀粉以重量比1∶(0.80-1)∶(0.25-0.7)混合均勻，過60-80目篩，加入適量乙醇，將混合物制成軟材，過22目篩，制成顆粒，在50-60℃條件下通風(fēng)干燥，再過20目篩，得到制片顆粒，加入占制片顆粒重量3-4%的干淀粉和1-2%的滑石粉，混合均勻，在壓片機上壓成片劑，包薄膜衣，即得西紅花多甙藥片。在上述工藝中，微晶纖維素和淀粉作為稀釋劑，還起粘合作用，乙醇起濕潤作用，便于制成顆粒，干淀粉起崩解作用，滑石粉起潤滑作用。由于該片劑有吸濕性，包薄膜衣可以防潮保持藥性，同時片劑體積增加不多，外表美觀，且包薄膜衣比包糖衣工序簡單。
下面通過兩組實施例對本發(fā)明工藝進行詳細(xì)描述。
第一組5個實施例為提取原藥工藝，取西紅花干燥柱頭粉碎后過20目篩，五份各100克，分別置于索氏提取器中，脫脂溶劑、提取溶劑及操作條件如表1所示。
從表1可以看出，例3提取時間最短，得率最高。
將由上述工藝提取的粉狀西紅花總甙原藥進行薄層色譜鑒定，按中國藥典90年版一部附錄57頁試驗方法，步驟如下配制供試品及西紅花甙-1～4對照品溶液，共五份，吸取各溶液適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(100∶16.5∶13.5)展開15cm，取出，冷風(fēng)吹干，日光下觀察，供試品溶液與各對照品相應(yīng)位置顯相同的黃色斑點，參見

圖1。由此說明本發(fā)明工藝的提取物含有西紅花甙-1、西紅花甙-2、西紅花甙-3、西紅花甙-4。西紅花甙均是由甙元西紅花酸與不同的糖基結(jié)合成的一系列酯甙。
圖1為本發(fā)明西紅花總提取物薄層色譜圖。
圖1中1為總提取物供試品斑點位置，S1為西紅花甙-1對照品斑點位置，S2為西紅花甙-2對照品斑點位置，S3為西紅花甙-3對照品的色斑位置，S4為西紅花甙-4對照品斑點位置。
本發(fā)明提取西紅花總甙原藥的工藝中未使用甲醇、丙酮等有毒、副作用的溶劑，保證了制成品藥的用藥安全，雖然乙醇作為提取溶劑提取得率不如甲醇提取得率高，但由于采用脫脂工藝、用含水乙醇提取，采用噴霧干燥工藝以及對操作工藝條件的精心選擇，因此本發(fā)明工藝提取完全，耗時少，工藝先進簡化(省去加溫干燥和粉碎工序)，產(chǎn)品得率高，生產(chǎn)安全，降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提取西紅花總甙原藥的質(zhì)量檢測如表2所示。由表2可以看出，本發(fā)明工藝提取的西紅花總甙原藥符合中國藥典的有關(guān)各項規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)以及參照藥典制定的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
第二組5個實施例為由西紅花總甙原藥制備片劑。處方由表3給出。制備工藝如下取前三組分混合均勻，過60-80目篩，加80%乙醇適量制成軟材，過22目篩，制成顆粒，低溫(50-60℃)通風(fēng)干燥，過20目篩整粒，加入后兩種組分，混勻，壓片，包薄膜衣。
由表3可以看出，前2例加入少量磷酸氫鈣作為稀釋劑，片劑質(zhì)量不如后3例片劑質(zhì)量好。
本發(fā)明方法制得的片劑質(zhì)量檢測如表4所示。由表4可以看出，本發(fā)明方法制得的片劑符合中國藥典90年版一部片劑項下的各項有關(guān)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。
申請人就西紅花總甙的藥理藥效進行了大量的動物實驗研究。
1、用昆明種小鼠18-20克，Wistar大鼠150-200克，SD大鼠280-380克，新西蘭種家兔1.5-2.0千克進行西紅花總甙對血小板的影響研究。
2、用NIH小鼠18-22克，青紫蘭家兔1.5-2.0千克進行西紅花總甙對凝血系統(tǒng)的影響研究。
3、用SD大鼠180-220克進行西紅花總甙對纖溶系統(tǒng)的影響研究。
4、用SD大鼠140-165克進行西紅花總甙對大鼠腸系膜微循環(huán)的影響研究。
5、用Wistar大鼠180-220克進行西紅花總甙對腎上腺素誘發(fā)大鼠下肢血管收縮的影響研究。
6、用昆明種小鼠18-20克進行西紅花總甙對血脂的影響研究。
7、用昆明種小鼠18-22克進行西紅花總甙對小鼠耐常壓缺氧的影響研究。
8、用35只豚鼠隨機分成五組進行西紅花總甙對離體豚鼠心臟功能的影響研究。
由此對西紅花總甙的藥理、藥效得出如下一些結(jié)論(1)西紅花總甙體外、體內(nèi)給藥試驗均有較強的抗血小板聚集作用，并能緩解聚集誘導(dǎo)劑ADP、AA靜脈注射引起的小鼠呼吸窘迫癥狀，減輕血小板血栓重量。
(2)小鼠口服西紅花總甙后，凝血時間延長，體外給藥實驗延長家兔凝血酶原時間，對大鼠血漿纖維蛋白原含量無明顯影響。
(3)大鼠口服西紅花總甙，對全血漿凝塊溶解時間無明顯影響，但明顯縮短優(yōu)球蛋白溶解時間。
(4)麻醉大鼠灌服西紅花總甙后，可明顯改善因靜脈注射高分子右旋糖酐誘發(fā)的大鼠腸系膜微循環(huán)障礙，增加血流速度，擴張微小靜脈，改善血色、流態(tài)、清晰度，增加毛細(xì)血管數(shù)，促使因微循環(huán)障礙而閉合的毛細(xì)血管重新疏通，由關(guān)閉狀態(tài)逐漸形成線狀血流，并可維持血色的狡紅色，血管清晰可見，血管滲出及白細(xì)胞貼壁現(xiàn)象消失。
(5)西紅花總甙能對抗腎上腺素引起的血管收縮。
(6)長期服用西紅花總甙，可降低正常小鼠血清總膽固醇和甘油三酯，對抗高脂飼料引起的大鼠血清膽固醇含量的升高，增加α脂蛋白、降低β脂蛋白。
(7)小鼠灌服西紅花總甙7d，延長常壓耐缺氧時間。
(8)西紅花總甙可增加離體豚鼠心臟冠脈流量，而對心率、心搏幅度無明顯影響。
一般認(rèn)為，當(dāng)血小板數(shù)增多或功能亢進，凝血因子濃度先天性或獲得性增高，抗凝血機能減低和纖維蛋白溶解性減低，血液粘滯度增高及血流改變，均易導(dǎo)致血栓形成，而血栓的形成又是多種疾病的病因或并發(fā)癥，如動脈粥樣硬化，冠心病，腦血管病等。我們的實驗結(jié)果表明，西紅花總甙能抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，對抗凝血管物質(zhì)的作用，抗凝及增強纖溶活性，增強心臟冠脈流量，從而防止血栓形成和發(fā)展，這為其防治心腦血管疾病，特別是在血栓疾病的臨床應(yīng)用上，提供了可靠的實驗依據(jù)。
本發(fā)明工藝提取制備的西紅花多甙片具有活血化瘀的功效，可用于治療婦科、傷科等病癥，尤其適用于作為胸痹心痛癥(心肌缺血、心絞痛)的治療藥物。該片劑使用安全，可以長期服用，作為心血管病的預(yù)防藥。用法與用量口服，一次2片，一日3次，每片含西紅花多甙25mg。

表3西紅花總甙原藥制取劑處方
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權(quán)利要求
1.一種從西紅花柱頭中提取西紅花多甙原藥的工藝方法，包括西紅花柱頭原料的干燥、粉碎預(yù)處理、有機溶劑提取、有機溶劑回收、提取物的干燥，其特征是將經(jīng)干燥、粉碎處理的原料置于索氏提取器中，加入高沸點的醚，在恒溫水浴上脫脂足夠時間，至溶液無色，取出濾紙筒，揮盡醚，加入含水乙醇提取足夠時間，至溶液呈微黃色，回收乙醇，得到深褐紅色膏狀提取物，進行干燥預(yù)處理加入適量蒸餾水，攪拌均勻，使提取物溶解成漿汁狀，置入噴霧干燥機內(nèi)噴霧干燥，得紅色粉狀提取物-西紅花多甙原藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提取西紅花多甙原藥的工藝方法，其特征是脫脂溶劑選用沸點在60-90℃的石油醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提取西紅花多甙原藥的工藝方法，其特征是含水乙醇的濃度為30～85%，恒溫水浴溫度相應(yīng)為98-90℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的提取西紅花多甙原藥的工藝方法，其特征是含水乙醇的濃度為70-80%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提取西紅花多甙原藥的工藝方法，其特征是干燥預(yù)處理時漿汁狀提取物的比重為1.08～1.20，噴霧干燥的進口溫度為160～200℃，出口溫度為65～110℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的提取西紅花多甙原藥的工藝方法，其特征是噴霧干燥的進口溫度為170～180℃，出口溫度為75～85℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1提取工藝所得西紅花多甙原藥。
8.一種由權(quán)利要求1提取工藝所得西紅花多甙原藥制備片劑的工藝方法，其特征是將粉狀提取物西紅花多甙原藥與微晶纖維素和淀粉以重量比1∶(0.80-1)∶(0.25-0.7)混合均勻，過60-80目篩，加入適量乙醇，將混合物制成軟材，過22目篩，制成顆粒，在50-60℃條件下通風(fēng)干燥，再過20目篩，得到制片顆粒，加入占制片顆粒重量3-4%的干淀粉和1-2%的滑石粉，混合均勻，在壓片機上壓成片劑，包薄膜衣，即得西紅花多甙藥片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8由權(quán)利要求1提取工藝所得西紅花多甙原藥制備片劑的工藝方法制備的西紅花多甙片。
10.西紅花多甙片用作治療胸痹心痛癥的口服藥物。
全文摘要
西紅花多甙的制藥工藝及其片劑，提取西紅花多甙原藥的工藝，包括原料處理，有機溶劑脫脂、含水乙醇提取和噴霧干燥，由原藥制備片劑的工藝包括配輔料、制顆粒、壓片和包薄膜衣，為治療胸痹心痛癥提供口服新藥，提取工藝先進簡化，耗時少，產(chǎn)品得率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，片劑質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，用藥安全。
文檔編號A61J3/02GK1111518SQ9411146
公開日1995年11月15日 申請日期1994年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月22日
發(fā)明者周素娣, 周錦祥 申請人:中國藥科大學(xué)