專利名稱：含有曲馬多鹽的持續(xù)釋放的藥物配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的片劑形式的藥物配方，該配方含有至少一種藥物上可接受的基體劑，從該配方中可以以持續(xù)方式釋放出一種非水敏感的生理學(xué)上可接受的曲馬多的鹽。
鹽酸曲馬多-(1RS;2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)已醇的鹽酸鹽，對嚴(yán)重或中度嚴(yán)重病痛是一種有效的鎮(zhèn)痛藥。市場上能得到的所有藥物配方都是快速釋放形式的，所以對于慢性病痛每天需要服藥3-4次才能得到良好的治療效果。因此，如果服藥次數(shù)能減少到每天1-2次，這對病人來說是一種企望的緩解。
持續(xù)釋放配方的幾個原理對于熟悉本技術(shù)的人們來說是已知的。例如美國專利3，065，143(1960年4月19日提交)公開了一種持續(xù)釋放藥片，其中含有至少為該藥片重量的三分之一重量的藥物上可接受的親水性樹膠，口服后當(dāng)該藥片與與胃腸道中的含水流體接觸時，該樹膠能迅速吸水并在37℃會膨脹，在藥片表面上形成一種柔軟粘性膠體阻擋層，從而防止藥片的迅速分解和藥片中所含藥物的釋放，但能允許該藥片慢慢分解并使藥物在至少4小時的時間內(nèi)釋放出來。但是，實例表明藥物的釋放受pH值的影響。關(guān)于釋放機理，還指出由于藥片在胃腸道中的移動該柔軟粘性樹膠阻擋層會慢慢耗盡，而且一些混合藥劑會被它帶走并釋放出來。同時藥片表面上的保護涂層又得到更新。這表明藥物的釋放也受機械應(yīng)力的影響。該專利還指出，釋放速度取決于活性成分與樹膠的重量比以及藥片中親水性樹膠的含量。
美國專利4，389，393(復(fù)審證明文件B14，389，393)公開了一種用于水敏感的活性成分的載體基材，這種基材經(jīng)過成形并壓縮成固體單位劑量形式，在給藥后具有有規(guī)律的延長釋放模式。該載體基材由一種或多種羥丙基甲基纖維素或由一種或多種羥丙基甲基纖維素的混合物和不超過30%重量的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或其它纖維素醚組成，其中至少有一種羥丙基甲基纖維素的甲氧基含量為16-24%(重量)，羥丙基含量為4-32%(重量)，且數(shù)均分子量至少為50，000。該載體基材占該固體單位劑量形式重量的30%或更少些，并使得從給藥后起由該藥劑釋放出94.4%的水敏感活性成分至少需要4小時。
在Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.5，1(1984)中公開了用于具有控制釋放的口服藥劑形式的親水基質(zhì)，尤其是羥丙基甲基纖維素。在第4-6頁中闡述了藥物釋放速度取決于所用聚合物的粘度和用量。此外，藥劑單位的大小和形狀也會影響釋放，而實際上未發(fā)現(xiàn)與造?；蛑苯訅浩闹圃旃に囉嘘P(guān)。另一方面，不同填料對藥物釋放有顯著的影響。按照

圖16和18，不溶性賦形劑會使釋放加速，直到受控釋放效果完全被抑制，不管這些化合是能膨脹的，如微晶纖維素，還是不能膨脹的，如磷酸氫鈣。
從Int.J.Pharm.40，223(1987)可以知道含有作為基質(zhì)劑的羥丙基甲基纖維素的持續(xù)釋放藥片的藥物釋放速度取決于活性物質(zhì)與羥丙基甲基纖維素的重量比。該比例中活性物質(zhì)的比例越大，釋放的速度就越快。在含有超過50%重量填充劑含量的配方中，釋放速度受所用佐藥類型的影響。將羥丙基甲基纖維素部分地改為填料及與此有關(guān)的劑量形式中羥丙基甲基纖維素含量的減少會導(dǎo)致釋放速度的增加。
在J.Pharm.Sci.57，1292(1968)中所述的基體持續(xù)釋放藥片當(dāng)親水基體中可溶部分增加時會導(dǎo)致釋放速度的增加。
本發(fā)明的目的是提供一種供口服給藥的片劑形式的藥物，從該藥物中可以以延長方式釋放出一種非水敏感的、耐受性好的曲馬多的鹽，而釋放速度與釋放環(huán)境的pH值和所用填充劑的類型和數(shù)量無關(guān)。此外，對于給定質(zhì)量和形狀的藥片來說，釋放模式應(yīng)與活性成分的含量和基體劑的量無關(guān)?！搬尫拍Ｊ健笔侵敢运尫诺幕钚猿煞终蓟钚猿煞挚傊亓康陌俜?jǐn)?shù)對試驗時間作圖所得到的曲線。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種含有非水敏感的曲馬多的鹽和一種經(jīng)過選擇的藥物上可接受的基體劑的藥片配方(片劑)能符合上述對含有曲馬多鹽的持續(xù)釋放配方的高要求。
因此，本發(fā)明的主題是能持續(xù)釋放活性成分的片劑形式的藥物配方，該配方含有至少一種非水敏感的生理學(xué)上可接受的曲馬多鹽作為活性成分和至少一種其2%(重量)水溶液在20℃的粘度為3，000-150，000mPas的纖維素醚和/或纖維素酯作為藥物上可接受的基體劑。
其2%(重量)水溶液在20℃的粘度為10，000-150，000mPas的纖維素醚和/或纖維素酯作為藥物上可接受的基體劑是比較好的。特別適用的藥物上可接受的基體劑選自甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素，更特別的是選自甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
在按照本發(fā)明的藥物配方中要以延長方式釋放的活性成分的含量范圍是10-85%(重量)，藥物上可接受的基體劑的含量范圍是10-40%。要以延長方式放的活性成分的含量為25-70%(重量)而藥物上可接受的基體劑的含量為10-40%(重量)的藥物配方是最可取的。
按照本發(fā)明的藥片可含有藥物上通用的像填充劑之類的賦形劑，如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣以及脫模劑、潤滑劑和流動調(diào)節(jié)劑，如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂和/或硬脂酸，其量為0-80%(重量)，較好為5-65%(重量)。
在許多情況下，活性成分從藥物配方中釋放的速度取決于pH值。藥物配方(藥劑)在胃腸道中通過時，pH值在小于1至約8范圍內(nèi)改變。這些波動對于各個服藥者來說是彼此不同的。在同一個人的胃腸道中通過時，對于一種攝取量與另一種攝取量來說pH值對時間的曲線也可以有變化?；钚猿煞值尼尫潘俣葘H值的依賴性會導(dǎo)致活體內(nèi)不同的釋放速度。然而，令人驚奇的是，按照本發(fā)明的藥物配方，其曲馬多鹽的釋放模式與在胃腸道中通過時會出現(xiàn)的pH無關(guān)。pH值為1.2、4.0和6.8左右時的釋放模式彼此相符，并且與在pH1.2-2.3和pH6.8-7.2范圍的pH值-時間曲線上的釋放模式相符。
與上述先有技術(shù)相反，按照本發(fā)明的藥物配方，其曲馬多鹽的釋放速度與基體劑(其2%重量的水溶液的粘度為3，000-150，000mPas)的粘度和基體劑與填充劑的含量無關(guān)。
此外，對于按照本發(fā)明的含有曲馬多鹽的持續(xù)釋放藥片的釋放模式來說，無論所用的填充劑是水溶性的，如乳糖，還是不溶的、非水溶脹的填充劑，如磷酸氫鈣，或是不溶的、但水能溶脹的填充劑，如微晶纖維素，都是無關(guān)重要的，只要這種藥片的大小和形狀及有關(guān)活性成分、基體劑和可選用的組分保持恒定不變就行。所有這些藥物配方都顯示出一致的釋放模式。
由于特別是鹽酸曲馬多的高度水溶性，且由于先有技術(shù)報導(dǎo)說藥物配方中可溶性化合物的含量對釋放速度有影響，所以人們預(yù)期曲馬多鹽含量不同的藥物配方會具有不同的釋放模式。此外，人們還預(yù)期曲馬多鹽與基體劑的比例的改變會導(dǎo)致其釋放模式。此外，人們還預(yù)期曲馬多鹽與基體劑的比例的改變會導(dǎo)致其釋放模式也發(fā)生改變。令人驚奇的是，相反，活性成分含量不同的按照本發(fā)明的藥物配方，如果非水敏感的生理上可接受的曲馬多鹽和可溶或不可溶的填充劑的總含量保持恒定，就會顯示出一致的釋放模式，只要藥片的大小、形狀、總質(zhì)量和有關(guān)基體劑和可選用的賦形劑的組成保持不變就可以。
按照本發(fā)明的藥物配方可以是簡單的藥片以及經(jīng)涂布的藥片，如涂膜或有糖衣的藥片。涂布藥片可以有一個或多個涂層。適用的涂布材料例如有熟知的對釋放模式只有極小程度影響的甲基羥丙基纖維素。例如在可膨脹的但又是水不溶的聚(甲基)丙烯酸酯基礎(chǔ)上的熟知的擴散涂層會導(dǎo)致更加阻礙本發(fā)明藥物配方的釋放。含有活性成分且其活性成分含量較好為10-85%(重量)、更好為25-70%(重量)的慢釋放藥片芯可涂布能立即釋放另外的活性成分作為初始劑量，其方法可采用各種已知方法，例如，類似加糖衣的方法、溶液或懸浮液噴涂，或粉末層積。另一些適用的藥片形式有多層和鑲嵌型藥片。在多層藥片的一層或幾層中，或在鑲嵌型藥片的芯核中至少含有一種曲馬多鹽，其量為10-85%、最好為25-70%(重量)，且從藥片的這部分持續(xù)釋放出來，而曲馬多鹽依次從多層藥片中的一層或幾層，從鑲嵌型藥片的外殼的釋放是不持續(xù)的。多層和鑲嵌型藥片可以有一層或幾層沒有活性成分的層、殼或涂層。
按照本發(fā)明的藥物配方的制備方法的特征是所制得的含曲馬多鹽和組合物的高度重現(xiàn)的釋放性質(zhì)。按照本發(fā)明的藥物配方在貯存至少一年期間內(nèi)其釋放模式保持不變。
每天服用一次或兩次按照本發(fā)明的藥片對于嚴(yán)重慢性疼痛的患者就有良好的療效。
實例1以200克批量制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多100毫克甲基羥丙基纖維素，2208型，100，000mPas(制造廠商道化學(xué)公司，Midland/USA)85毫克磷酸氫鈣62毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂3毫克其方法是將所有組分通過0.63毫米篩孔過篩，在一立方形混合器中混合10分鐘，并用KorschEKO型偏心壓片機壓成直徑為9毫米、曲率半徑為8.5毫米、平均重量為255毫克的藥片。
用同樣方法制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多150毫克甲基羥丙基纖維素，2208型，100，000mPas85毫克磷酸氫鈣12毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂3毫克按照DAB10在一個槳葉攪拌設(shè)備中測試鹽酸曲馬多從該藥片的活體外釋放。溶解介質(zhì)溫度為37℃，槳葉旋轉(zhuǎn)速度為每分鐘75轉(zhuǎn)。測試開始時，將各藥片放在600毫升pH值為1.2的人造胃液中。加入氫氧化鈉溶液，30分鐘后pH值升至2.3，又過90分鐘后pH值升至6.5，再過60分鐘后升至7.2。用光譜法測定溶解介質(zhì)中活性物質(zhì)的釋放量。測得下列釋放數(shù)值(n的平均值＝3
含100毫克或150毫克鹽酸曲馬多的藥片的活體外釋放曲線示于圖1。
實例2按下列方式以525克批量制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多200毫克甲基羥丙基纖維素，2208型100，000mPas(制造廠商ShinEtsu，Tokyo/Japan)105毫克磷酸氫鈣36毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂4毫克將鹽鹽曲馬多、甲基羥丙基纖維素、磷酸氫鈣和50%量的二氧化硅的硬脂酸鎂分別通過0.5毫米篩孔過篩，并在一立方形混合器中混合10分鐘。用KorschEKO壓片機將所得到的混合物壓成直徑為20毫米的坯塊。
將所制得的坯塊破碎后用1毫米篩網(wǎng)過篩，加入其余量的二氧化硅和硬脂酸鎂并加以混合，接著用KorschEKO壓片機將混合物壓成直徑為10毫米、曲率半徑為8毫米、平均重量為350毫克的藥片。
按實例1程序測定活性成分在活體外的釋放，得到如下的釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝2)時間(分)釋放量%(重量)302260321204830076720100實例3采用Wurster工藝將按照實例2制備的藥片涂布一層蟲漆。蟲漆的組成如下EudragitRL30D18.2%(重量)(制造廠家Rohm，D-Darmstadt)
滑石8.2%(重量)二氧化鈦6.5%(重量)聚乙烯醇1.6%(重量)(制造廠家HoechstAG，D-Frankfurt)檸檬酸三乙酯1.1%(重量)去離子水64.4%(重量)涂層使所用的藥片芯核的平均重量增加70毫克。按照實例1所述方法測定涂膜藥片中活性成分在活體外的釋放，得到下面的釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝2)時間(分)釋放量%(重量)30106022120393006972096實例4按實例2所述制備平均重量為350毫克的藥片，所不同的是不用磷酸氫鈣，而用36毫克微晶纖維素PH101(制造廠家FMC，美國，費城)，不用原來的甲基羥丙基纖維素，而用105毫克甲基羥丙基纖維素，2208型，粘度為15，000mPas(制造廠家ShinEtsu)或用105毫克甲基羥丙基纖維素，2208，粘度為50，000mPas(制造廠家shinEtsu)。按照實例1程序測定活性成分在活體外的釋放，得到下面的釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝3)
含有粘度分別為15，000和50，000mPas的甲基羥丙基纖維素的藥片在活體外的釋放示于圖2。
實例5按實例2所述方法制備每片平均重量為350毫克組成如下的藥片鹽酸曲馬多200毫克甲基羥丙基纖維素，2208型，50，000mPas(制造廠家ShinEtsu)50毫克微晶纖維素PH10191毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂4毫克按照實例1的程序測定活性成分在活體外的釋放速度，得到下面的釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝3)時間(分)釋放量%(重量)302160331204930078
72098含有50毫克(相當(dāng)于14%重量)或105毫克(相當(dāng)于30%重量，見實例4)粘度為50，000mPas的甲基羥丙基纖維素的藥片在活體外的釋放曲線示于圖3。
實例6按照實例2給出的程序以510克批量制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多100毫克甲基羥丙基纖維素，2910型，10，000mPas(制造廠家道化學(xué)公司)40毫克微晶纖維素PH10126毫克膠體二氧化硅2毫克硬脂酸鎂2毫克所制得的藥片直徑為8毫米，曲率半徑為7.5毫米，平均重量為170毫克。
按照實例1程序測定活性成分在活體外的釋放，得到下列釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝2)時間(分鐘)釋放量%(重量)302560401205930089720105實例7
按照實例2所給出的程序以350克批量制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多150毫克羥丙基纖維素，30，000mPas(Klucel12，Hercules，Dusseldorf/Germany105毫克微晶纖維素PH10186毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂4毫克按照實例1的程序測定活性成分在活體外的釋放，得到下列釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝2)時間(分鐘)釋放量%(重量)302560351205030075720100實例8按照實例2所給出的程序以350克批量制備每片含有下列組分的基體藥片鹽酸曲馬多150毫克羥乙基纖維素，100，000mPas(Natrosol HHX，Hercules，Düsseldorf/Germany105毫克微晶纖維素PH10186毫克膠體二氧化硅5毫克硬脂酸鎂4毫克按照實例1的程序測定活性成分在活體外的釋放，得到下列釋放數(shù)值(n的平均數(shù)＝2)時間(分鐘)釋放量%(重量)302060321204830075720100
權(quán)利要求
1.一種具有持續(xù)釋放活性成分的片劑形式的藥物配方，該配方含有至少一種非水敏感的生理學(xué)上可接受的曲馬多鹽作為活性成分和至少一種其2%(重量)水溶液在20℃的粘度為3，000-150，000mPas的纖維素醚和/或纖維素酯作為藥物上可接受的基體劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物配方，其中該基體劑是至少一種其2%(重量)水溶液在20℃的粘度為10，000-150，000mPas纖維素醚和/或纖維素酯。
3.按照權(quán)利要求1和/或2的藥物配方，其中所述的基體劑選自甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素。
4.按照權(quán)利要求1-3的藥物配方，其中所述的基體劑選自甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
5.按照權(quán)利要求1-4的藥物配方，其中能持續(xù)釋放的活性成分的含量為10-85%(重量)，基體劑的含量為10-40%(重量)。
6.按照權(quán)利要求1-5的藥物配方，其中能持續(xù)釋放的活性成分的含量為25-70%(重量)，基體劑的含量為10-40%(重量)。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于口服給藥的片劑形式的藥物配方。從該配方中能持續(xù)釋放出一種非水敏感的生理學(xué)上可接受的曲馬多鹽。該配方含有至少一種藥物上可接受的基體劑。
文檔編號A61K9/26GK1106656SQ94115648
公開日1995年8月16日 申請日期1994年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月3日
發(fā)明者J·H·A·巴托羅茂斯 申請人:格呂倫塔爾有限公司