專利名稱：用于靜脈注射的雷怕霉素制劑的制作方法
此處公開的本發(fā)明提供了一種供靜脈(iv)注射用的雷怕霉素含水制劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括與一種由聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚乙二醇400和水組成的稀釋劑聯(lián)合在一起的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液，其中各組分的比例是給定的，具體見下文。
雷怕霉素是一種由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，吸水鏈霉菌就其性質(zhì)而言首先發(fā)現(xiàn)是用作抗真菌劑。雷怕霉素對諸如Candidaalbicans和Microsporumgypseum之類的真菌生長產(chǎn)生有害影響。雷怕霉素、其制備及其抗菌活性描述在1975年12月30日頒布給SurendraSehgal等人的美國專利3，929，992中1977年，Martel，R.R.等人在CanadianJournalofPhysiologicalPharmacology，55，48-51(1977)中報(bào)道了雷怕霉素對實(shí)驗(yàn)性過敏性大腦炎和輔助(adjuvant)關(guān)節(jié)炎的免疫抑制性質(zhì)。在1989年，Calne，R.Y.等人在Lancet，1989，no.2，p227上和Morris，R.E.和Meiser，B.M.在MedicinalScienceResearch，1989，No.17，P.609-610上分別報(bào)道了雷怕霉素在抑制同種異體移植時(shí)體內(nèi)排斥的有效性。之后，許多文章描述了雷怕霉素的免疫抑制性質(zhì)和抑制排斥性質(zhì)，并且已經(jīng)開始了將雷怕霉素用于抑制人體移植的排斥的臨床研究。
雷怕霉素不溶于水，僅微溶于制備非經(jīng)胃腸道給藥制劑中常用的增溶劑如丙二醇、甘油和PEG400中，它僅微溶于PEG300中，不溶于或非常難溶于常用的可注射有共溶劑系如20%乙醇/水、10%DMA/水、20%Cremophor EL /水和20%多山梨醇酯80/水中。由于這些原因，很難制得臨床上和商業(yè)上可接受的可注射的雷怕霉素制劑。一種可注射的雷怕霉素組合物描述在1981年12月16日公開的歐洲專利公報(bào)0041795中，在該可注射的制劑中，先將雷怕霉素溶解在低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑即丙酮、甲醇或乙醇中，然后將該溶液與選自下述的非離子型表面活性劑混合。所述的表面活性劑包括多氧乙基化的脂肪酸；多氧乙基化的脂肪醇；以及多氧乙基化的甘油羥基脂肪酸酯如以Cremophor EL為例的多氧乙基化的蓖麻油和以Cremophor RH40和Cremophor RH60為例的多氧乙基化的氫化蓖麻油。Cremophor EL是在實(shí)施例中所用的主要非離子型表面活性劑。
目前用于抑制人體同種異體器官移植中的器官排斥的主要免疫抑制劑是cyclosporine(Sandimmune )。Cyclosporine是一種由11種氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀多肽。Sandimmune 的靜脈注射制劑(IV)是一種每毫升含有50mg Cyclosporine、650mg Cremophor EL和alcohol Ph Helv，(32.9%，按體積計(jì))的無菌安瓿(在氮?dú)庀?。對于給藥，在使用前，將該混合物進(jìn)一步用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋。(Physicians′Desk Reference.第45版，1991年，第1962-1964頁，Medical Economics Company，Inc.)。一種指定為FK506的大環(huán)內(nèi)酯分子與雷怕霉素具有一定的結(jié)構(gòu)相似性，目前也正在對其進(jìn)行臨床研究，研究其對人體同種異體器官移植時(shí)的排斥的抑制作用。FK506是從Streptomyces tsuskubaensis中分離的，描述在1990年1月16日頒布的屬于Okuhara等人的美國專利4，894，366中。R.Venkataramanan等人在Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，lpp52-56(February 1990)中報(bào)道，作為FK506在多氧乙基化蓖麻油(HCO-60，一種表面活性劑)和乙醇中的10mg/ml溶液提供了FK506的靜脈注射制劑。該靜脈制劑必須用鹽水或葡萄糖稀釋，作為輸注液給藥1-2小時(shí)。
本發(fā)明的一方面是水基的、可注射的雷怕霉素溶液，它包含雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液，結(jié)合一種包含聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和水的稀釋劑溶液。具體地講，在第一方面，申請人的發(fā)明提供了一種含水的、可注射的雷怕霉素溶液，它可通過將5-30%體積的雷怕霉素的濃度為0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與包含0.1-10%重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30-89.9%體積的水的稀釋劑溶液混合得到，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的濃度為0.025-3mg/ml。優(yōu)選的含水的可注射的雷怕霉素溶液是這樣一些溶液，其中存在一種聚氧乙烯脫水山梨醇酯，存在的聚乙二醇是聚乙二醇400。
優(yōu)選的本發(fā)明這一方面的含水的可注射雷怕霉素溶液是這樣一些溶液，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度范圍為2-8mg/ml。更優(yōu)選的是這樣一些溶液，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度為4-6mg/ml，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的濃度范圍為0.2-4mg/ml的那些溶液以及其中雷怕霉素的丙二醇濃溶液構(gòu)成總?cè)芤簶?gòu)成總?cè)芤?0-25%重量的那些溶液也是本發(fā)明優(yōu)選的含水的可注射的雷怕霉素溶液。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明的含水可注射雷怕霉素溶液是這樣一些溶液，其中所述稀釋劑包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%聚乙二醇400和42-89%體積的水，水占總?cè)芤旱?1-80%體積的本發(fā)明的含水可注射雷怕霉素溶液也是優(yōu)選的。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明的含水可注射雷怕霉素溶液是可通過下述方法獲得的那些溶液，所述方法包括，將10-25%體積的雷怕霉素濃度為2-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與包含1-8%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇300或400或其結(jié)合物和42-89%體積的水的稀釋劑溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的濃度為0.2-2mg/ml。
按照本發(fā)明的這一方面，特別優(yōu)選的含水可注射雷怕霉素溶液包含10-20%體積的雷怕霉素濃度為4-6mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液結(jié)合有一種包含2-7.5%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42.5-88%體積的水的稀釋劑溶液，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的濃度為0.4-1.2mg/ml。實(shí)施例3A的稀釋劑和實(shí)施例3B的合并后的注射液是特別優(yōu)選的。
在第二方面，本發(fā)明提供了一種含有雷怕霉素濃溶液和稀釋劑的藥物產(chǎn)品，它作為一種結(jié)合制劑用來在靜脈注射前混合以得到一種雷怕霉素的濃度為0.025-3mg/ml的溶液；所述的濃溶液包含0.5-10mg/ml的在丙二醇中的雷怕霉素；而所述稀釋劑溶液包含0.1-10%重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30-89.9%體積水。本發(fā)明這方面的優(yōu)選的和特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案具有與上述對本發(fā)明第一方面所述的同樣的濃溶液和稀釋劑的組成以及雷怕霉素在濃溶液和在注射液中的組成。
本發(fā)明的第三方面提供了雷怕霉素的含水可注射溶液，所述溶液包含有在5-30%重量丙二醇、0.07-9.5%重量一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、7-57%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和21-85.4%體積的水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述溶液中的濃度為0.025-3mg/ml。
本發(fā)明這一方面優(yōu)選的含水可注射的雷怕霉素溶液是這樣一些溶液，其中雷怕霉素在所述溶液中的濃度為0.2-2mg/ml。獨(dú)立地，下述溶液也是優(yōu)選的，即其中所述丙二醇構(gòu)成溶液的10-25%體積，聚氧乙烯脫水山梨醇酯構(gòu)成溶液的0.75-7.2%重量，聚乙二醇400構(gòu)成溶液的7.5-45%重量，而水構(gòu)成總?cè)芤旱?1-80%體積。
本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的含水可注射的雷怕霉素溶液包含有在10-25%體積丙二醇、0.75-7.2%重量聚氧乙烯脫水山梨醇酯、7.5-45%重量聚乙二醇400和31-80%體積水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述溶液中的濃度為0.2-2.0mg/ml。
本發(fā)明的含水可注射的雷怕霉素溶液優(yōu)選通過快速濃注(bolusinjection)方式給藥，而不是通過輸注方式，特別是對其中雷怕霉素在合并后的溶液中的濃度大于0.1mg/ml的那些溶液。如果輸注合適的話，輸注時(shí)間優(yōu)選小于24小時(shí)。特別優(yōu)選的輸注時(shí)間為0.25-6小時(shí)。
雷怕霉素靜脈注射濃溶液的制備包括，將雷怕霉素加到丙二醇中，混合直到形成溶液，這種操作可以在室溫下完成。然后通過已知方法對該溶液進(jìn)行過濾滅菌。將適當(dāng)體積的該濃溶液填充到安瓿中，然后按已知方式密封。按照標(biāo)準(zhǔn)的制備注射劑的方法步驟，在整個(gè)過濾、填充和密封操作中保持無菌條件。產(chǎn)品雷怕霉素濃溶液最好在冷藏下儲(chǔ)存。
每種雷怕霉素靜脈注射稀釋劑體系的制備包括，將多山梨醇酯80稱重到適當(dāng)?shù)娜萜髦校尤脒m當(dāng)量的PEG200、300和/或400以及注射用水，混合直到形成溶液。將適當(dāng)體積的稀釋劑裝入小藥水瓶中，然后塞上塞子，密封并用高壓容器滅菌。最終的雷怕霉素稀釋劑溶液可以在室溫或冷藏下儲(chǔ)存。
供給藥的最終制劑的形成步驟包括，將等分的雷怕霉素靜脈注射濃溶液注射到裝有雷怕霉素靜脈注射稀釋劑的小藥水瓶中，振搖大約1分鐘或直到形成清亮溶液。所構(gòu)成的溶液應(yīng)該在所聲明的使用期內(nèi)給藥。構(gòu)成的雷怕霉素注射液的使用期是這樣一個(gè)時(shí)間周期，其間所構(gòu)成的溶液保持清亮和無色。所述使用期可長達(dá)4小時(shí)，但優(yōu)選使用期為1小時(shí)。
因此，本發(fā)明也提供了一種制備含水的可注射的雷怕霉素溶液的方法，其中包括將5-30%體積的雷怕霉素濃度為0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與包含0.1-10%重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30-89.9%體積水的稀釋劑溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的濃度為0.025-3mg/ml。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員都會(huì)理解，本發(fā)明的該目的可以通過其它方法實(shí)現(xiàn)，例如，通過將一些所述丙二醇混合在所述稀釋劑溶液中和/或，反過來，將一些或所有的PEG混合在所述濃溶液中。
優(yōu)選的聚氧乙烯脫水山梨醇酯是多山梨醇酯20、60或80，其中特別優(yōu)選的是多山梨醇酯80。丙二醇、多山梨醇酯80和PEG200、300和400是易得的、用于藥物生產(chǎn)中的市售產(chǎn)品，PEG300和400可以從J.T.Baker的Inc.ofphillipsburg，NewJersey得到，而多山梨醇酯80可以從ICIAmerica，Inc.ofWilmington，Delaware得到，而多山梨醇酯80可以從ICIAmerica，Inc.ofWilmington，Delaware得到。
下列實(shí)施例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明的實(shí)施。
實(shí)施例1雷怕霉素在丙二醇中的靜脈注射濃溶液(6mg/ml)的制備雷怕霉素在丙二醇中的靜脈注射濃溶液(6mg/ml)制劑(密度-1.036g/ml)成分量雷怕霉素＠100%0.6g丙二醇，USP適量100ml或103.6g步驟1.將雷怕霉素稱重到合適的計(jì)量容器中。
2.用丙二醇將體積調(diào)到100ml。
3.混合至得到均勻溶液。
4.對溶液進(jìn)行無菌過濾。
5.封裝入安瓿中并密封。
實(shí)施例2雷怕霉素靜脈注射溶液(1.0mg/ml)制備A.雷怕霉素靜脈注射(1.0mg/ml)稀釋劑制劑(密度-1.043g/ml)成分量多山梨醇酯80，NF1.2g聚乙二醇400，NF27.1g注射用水，USP適量100ml或104.3g步驟1.將多山梨醇酯80稱量到合適的計(jì)量容器中。
2.向步驟1的容器中加入聚乙二醇400。
3.用注射用水(USP)調(diào)到最終體積。
4.混合直至均勻。
5.過濾所產(chǎn)生的溶液。
6.將2.50ml±0.1ml的量填充到各5ml火石玻璃(flint)小藥水瓶中，密封并卷邊(Crimp)。
7.用高壓容器完成滅菌。
B.雷怕霉素靜脈注射液，1.0mg/ml(構(gòu)成的)制劑(密度-1.050g/ml)成分量雷怕霉素靜脈注射濃溶液＠6mg/ml0.5ml供雷怕霉素靜脈注射用的稀釋劑2.5ml
步驟1.用良好的無菌技術(shù)將0.5ml6mg/ml的雷怕霉素靜脈注射濃溶液注射到裝有2.5ml供雷怕霉素靜脈注射用的稀釋劑的小藥水瓶中。
2.振搖直至形成清亮溶液。
實(shí)施例3雷怕霉素靜脈注射液(1.0mg/ml)的制備A.供雷怕霉素靜脈注射(1.0mg/ml)用的稀釋劑制劑(密度-1.043g/ml)成分量多山梨醇酯80，NF2.4g聚乙二醇400，NF27.1g注射用水，USP適量100ml或104.3g步驟1.將多山梨醇酯80稱量到合適的計(jì)量容器中。
2.向步驟1的容器中加入聚乙二醇400。
3.用注射用水(USP)調(diào)至最終體積。
4.混合直至均勻。
5.過濾所產(chǎn)生的溶液。
6.將2.50ml±0.1ml的量填充到各5ml火石玻璃(flint)小藥水瓶中，密封并卷邊(crimp)。
7.用高壓容器完成滅菌。
B.雷怕霉素靜脈注射液，1.0mg/ml(構(gòu)成的)制劑(密度-1.050g/ml)成分量雷怕霉素靜脈注射濃溶液＠6mg/ml0.5ml供雷怕霉素靜脈注射用的稀釋劑(得2.5ml
自實(shí)施例3A)步驟1.用良好的無菌技術(shù)將0.5ml6mg/ml的雷怕霉素靜脈注射濃溶液注射到裝有2.5ml供雷怕霉素靜脈注射用的稀釋劑的小藥水瓶中。
2.振搖直至形成清亮溶液。
權(quán)利要求
1.一種含水的可注射的雷怕霉素溶液，它可通過將5-30%體積的雷怕霉素的濃度為0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與一種包含0.1-10%重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30-89.9%體積的水的稀釋劑溶液相混合的方法得到，其中雷怕霉素在注射液中的濃度為0.025-3mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中存在一種聚氧乙烯脫水山梨醇酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中的聚乙二醇是聚乙二醇400。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度為2-8mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度為4-6mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在注射液中的濃度為0.2-2mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素的丙二醇濃溶液構(gòu)成注射液的10-25%體積。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中稀釋劑包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42-89%體積的水。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中31-80%體積的注射液是水。
10.一種含水的可注射的雷怕霉素溶液，它可通過下述方法獲得，所述方法包括，將10-25%體積的雷怕霉素的濃度為2-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與一種主要包含1-8%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇300或400或其結(jié)合物和42-89%體積的水的稀釋劑溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的濃度為0.2-2mg/ml。
11.一種含有雷怕霉素的濃溶液和一種稀釋劑溶液的藥物產(chǎn)品，它作為一種結(jié)合制劑用來在靜脈注射前混合以得到一種雷怕霉素的濃度為0.025-3mg/ml的溶液；所述的濃溶液包含0.5-10mg/ml的在丙二醇中的雷怕霉素；而所述稀釋劑溶液包含0.1-10%重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30-89.9%體積的水。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中存在一種聚氧乙烯脫水山梨醇酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中的聚乙二醇是聚乙二醇400。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度為2-8mg/ml。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中雷怕霉素在丙二醇濃溶液中的濃度為4-6mg/ml。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中雷怕霉素在注射液中的濃度為0.2-2mg/ml。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中雷怕霉素的丙二醇濃溶液構(gòu)成注射液的10-25%體積。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其中稀釋劑包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42-89%體積的水。
19.一種含水的可注射的雷怕霉素溶液，所述注射液包含在5-30%體積丙二醇、0.07-9.5%重量一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、7-57%重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和21-85.4%體積的水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述注射液中的濃度為0.025-3mg/ml。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚乙二醇是聚乙二醇400。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中存在一種聚氧乙烯脫水山梨醇酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在所述注射液中的濃度是0.2-2mg/ml。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中所述丙二醇構(gòu)成了注射液的10-25%體積。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚氧乙烯脫水山梨醇酯構(gòu)成了注射液的0.75-7.2%重量。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚乙二醇400構(gòu)成了注射液的7.5-45%重量。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中水構(gòu)成了總?cè)芤旱?1-80%體積。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中包含10-25%體積的丙二醇、0.75-7.2%重量聚氧乙烯脫水山梨醇酯、7.5-45%重量聚乙二醇400和31-80%體積水，其中雷怕霉素在所述注射溶液中的濃度為0.2-2mg/ml。
全文摘要
公開了一種雷怕霉素含水注射液，它可通過將5—30％體積的0.5—10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的濃溶液與一種包含0.1—10％重量的一種或多種聚氧乙烯脫水山梨醇酯、10—60％重量的聚乙二醇200、300或400或其結(jié)合物和30—89.9％體積的水的稀釋劑溶液混合得到，其中雷怕霉素在注射液中的濃度為0.025—3mg/ml。也公開了一種包含所述雷怕霉素的濃溶液和稀釋劑的藥物產(chǎn)品，作為一種結(jié)合制劑用來在靜注前混合以得到0.025—3mg/ml的雷怕霉素的溶液。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1109747SQ94116779
公開日1995年10月11日 申請日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者R·P·瓦蘭尼斯, T·W·倫納德 申請人:美國家用產(chǎn)品公司