專利名稱：1，2-二氫-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ1，2-二氫-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶及其鹽 其中，R1為C1-5烷基，R2為CN或1H-四唑-5-基，R3為C1-5烷基或環(huán)丙基甲基。
在EP0530703Al發(fā)表了類似化合物，其具有式“Ⅰ”
其中R為 R1，R4和R5各為H，
R2為CN或四唑-5-基，R3為CH2NR10R11，R6和R10各為烷基，R11為SO2R7為烷基)，也可無此基團。
然而，所述文獻沒有提到或建議式Ⅰ化合物，及由此式所表示的個別化合物，對于所述文獻本發(fā)明構(gòu)成一個選擇性發(fā)明，在其限制范圍內(nèi)涉及R1和R3均為C1-5烷基的化合物。
本發(fā)明目的在于研制新型有價值的化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽具有非常有價值的藥理作用且耐受性能好。具體而言，它們對血管緊張素Ⅱ有拮抗作用，因而可在人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中用作藥物活性成分，特別是用來預防和/或治療心臟、循環(huán)系統(tǒng)和血管疾病，即用于治療血管緊張素依賴性高血壓、醛固酮增多癥、心功能不全、眼內(nèi)壓升高，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、血管和心臟的肥大和增生、心絞痛、心肌梗塞、中風、分流術(shù)和血管成形術(shù)后的再狹窄、局部缺血性外周循環(huán)失調(diào)、動脈硬化、青光眼、卵黃形黃斑變性、血尿酸過多、腎機能不全，如腎衰竭、腎病性糖尿病、視網(wǎng)膜病性糖尿病、牛皮癬、胃腸病、膀胱病、肺浮腫、慢性支氣管炎、由女性生殖器官中的血管緊張互Ⅱ所引發(fā)的疾病、知覺疾病，如疾呆、遺忘、記憶功能損傷、焦慮狀態(tài)、抑郁、癲癇、帕金森病和/或貪食癥。
可用常規(guī)體外和體內(nèi)方法測定這些作用，如下列文獻所述方法如US Patent 4880804，US Patant 5036048，Wo91/14367及A.T.Chiu et al.J.Prarmacol.Exp Therap.250，867-874(1989)，P.C.Wong et al.ibd.252，719-725(1990鼠體內(nèi))。
在鼠腎上腺上，由1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-甲基和-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Iy”和“Iz”)的K鹽得到的IC50值為1.15和1.9nmol.l-1(實驗方法參照A.T.chiu et al.lor.cit.)，而在同樣試驗中，已知的1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(參照EP0 530，702Al，實施例22)得到的IC50值為4.0nmol.l-1。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽和制備這些化合物及其鹽的方法，該方法特征在于a)將式Ⅱ化合物 其中，
E為Cl、Br、I、游離OH基或功能修飾為所需反應性的OH基，R2為式Ⅰ中所述定義，與式Ⅲ化合物或其反應活性衍生物反應 其中，R1和R3為式Ⅰ中所述定義，或b)通過與溶劑解劑或氫解劑反應，將式Ⅰ化合物從其功能衍生物之一脫離而得，或c)將式Ⅳ化合物或其反應活性衍生物
其中，R1和R2如在式Ⅰ中所述定義，與式Ⅴ化合物反應其中，E和R3為式Ⅱ和式Ⅰ中所述定義，和/或在R2為CN的式Ⅰ化合物中，此CN基變?yōu)?H-四唑-5-基，和/或通過與堿反應，將R2為1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物變成其一種鹽。
在上下文中，除非特別指出R1、R2、R3和E均為式Ⅰ和式Ⅱ中所述定義。
在上面式中，烷基含1-5個碳原子，優(yōu)選1、2、3或4個C原子，烷基優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或戊基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基或1-乙基丙基。
R1基優(yōu)選丁基，或乙基或丙基。
R2基優(yōu)選1H-四唑-5-基。式Ⅰ腈(R2＝CN)為制備四唑(I，R2＝1H-四唑-5-基)的重要中間體，其本身也有藥理活性。
R3基優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基甲基。
在已知的適于所述反應的反應條件下，通過已知方法，可制備式Ⅰ化合物和用于制這些化合物的初始物質(zhì)(如用文獻(如用常規(guī)的操作，如Houben-weyl Methoden der organischen Chemie(Mathods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgact，特別是USPatent4 880804)所述方法。)也可利用已知的但未在此詳述的其他同方法。
如有必要，也可在原地制備初始物質(zhì)，以使之不從反應混合物中分離而是立即進行反應，得到式Ⅰ化合物。
通過將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或其反應性衍生物(如其堿金屬鹽)反應，可制備式Ⅰ化合物。
在式Ⅱ化合物中，E優(yōu)選Cl、Br、I或功能修飾為所需反應性的OH基，如C1-6烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或C6-10的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)?甲苯基磺酰氧基)。
式Ⅱ與Ⅲ化合物的反應通常如下進行首先用堿處理，將Ⅲ變?yōu)辂}，如用在諸如CH3OH的醇中的諸如CH3ONa的堿金屬醇化物，或用二甲基甲酰胺(DMF)中的碳酸銫、NaH或叔丁醇鉀，然后在惰性溶劑中，如砜，如二甲亞砜(DMSO)，將所得鹽與Ⅱ反應，通常溫度為-20～100℃，優(yōu)選10-30℃。
式Ⅱ和Ⅲ的一些初始物質(zhì)是已知的。若是未知的，可用與已知物質(zhì)類似的已知方法制備它們。式Ⅱ化合物是眾所周知的(如參照EP-A-400974)。式Ⅲ化合物可如下獲得如，還原1，2-二氫-2-氧-3-氰基-6-R1-吡啶為1，2-二氫-2-氧基-3-甲?；?6-R1-吡啶，用式R3NH2胺將后者還原胺化而得到1，2-二氫-2-氧-3-(R3NHCH2)-6-R1-吡啶;用CH3SO2Cl將后者酰化。
可用溶劑解(水解)或氫解試劑處理，將式Ⅰ化合物從其功能衍生物之一中解離出來。
因此，通過上述方法之一，可制備具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)但土其中四唑基被功能修飾(用保護基團保護)過的四唑基所取代的化合物。適宜的保護基團的實例為三苯甲基、在惰性溶劑或混合溶劑中，如甲醇或醚/二氯甲烷/甲醇;其可被HCOOH或HCl作用而裂解;2-氰乙基，其可在水/四氫呋喃(THF)中被NaOH作用而裂解;對-硝基苯甲基，其可在乙醇中被H2/阮內(nèi)鎳作用而裂解(參照EPA2-0291969)。
通過將式Ⅳ氨磺酰(參照EPO-530702A1)或其反應性衍生物之一(如其堿金屬鹽，優(yōu)選Na或K鹽)與式Ⅴ化合物(優(yōu)選式鹵代烷)反應，也可制備式Ⅰ化合物。本反應通常在與Ⅱ和Ⅲ反應類似的條件下進行。
將式Ⅰ腈(R2＝CN)與疊氮酸衍生物反應，得到式Ⅰ的四唑物(R2＝1H-四唑-5-基)。優(yōu)選使用三烷基鋁疊氮化物，如疊氮化三甲基錫，使用惰性溶劑，如芳香烴，如甲苯，溫度在20-150℃，優(yōu)選80-140℃，或使用疊氮化鈉，溶劑為N-甲基吡啶烷酮，溫度在100-200℃。
用堿(如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)可使含四唑基的式Ⅰ化合物變?yōu)橄鄳慕饘冫}，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或變?yōu)橄鄳匿@鹽。特別優(yōu)選四唑衍生物的鉀鹽。
通過用至少一種賦形劑或輔料，如有必要，還可用一種或多種其他活性物質(zhì)與式Ⅰ新化合物及其生理適用鹽一起組成適宜劑量，從而用于制備藥物制劑。得到的制劑可用做人類醫(yī)學或獸醫(yī)學中的藥物?？蛇x用的賦形劑為適于胃腸內(nèi)給藥(如口服或直腸給藥)、胃腸外給藥或適于以吸入噴霧形式給藥且不與此新化合物反應的有機或無機物質(zhì)，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其他脂肪酸甘油脂、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和纖維素。具體而言，溶劑、包衣溶劑、膠囊劑、糖漿劑、糖汁劑或滴劑用于口服給藥;優(yōu)選膜包衣的片劑和帶有腸溶包衣和殼體的膠囊。栓劑用于直腸給藥，溶液劑，優(yōu)選油或水溶液，及混懸劑、乳劑或植入劑被用于胃腸外給藥。對于以吸入噴霧形式給藥，可用含溶于或懸浮于推進劑混合物(如烴)的活性成分的噴霧劑。為降低顆粒面積形式使用此活性成分較好，也可加入一種或多種附加的生理相容性溶劑，如乙醇。吸收溶液可借助常規(guī)吸氣器給藥。新化合物可冷凍干燥，得到的冷凍干燥物用于，如制備注射制劑。所述制劑可滅菌處理和/或含有輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或加濕劑，乳化劑、調(diào)控滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)和著色劑和/或調(diào)味劑。如有必要，它們還可含一種或多種其他活性成分，如一種或多種維生素、利尿劑或消炎藥。
通常本發(fā)明所述化合物給藥方式類似于其他已知的市場銷售制劑，而且尤其類似于EP-0530703Al所述化合物，即優(yōu)選劑量為約1mg-1g，特別是10-2000mg/劑量單位。日劑量優(yōu)選約0.1-50mg/kg體重，特別是1-10mg/kg體重。然而，對于每個個體病人的特別劑量決定于很多因素，如所用特殊化合物的功能、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑，排泄速率、藥物配合使用和所施治療的個體疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有溫度均以℃表示。在下列實例中，常規(guī)操作是指必要時加水且必要時將pH調(diào)至2-10，這取決于最終產(chǎn)物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，將有機相分離，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)且通過硅膠層析和/或結(jié)晶進行純化。除非特別指出，Rf值是在硅膠上測得的且洗脫劑為石油醚/甲基叔丁基醚1∶1。FAB為通過質(zhì)譜快速原子撞擊方法而得的分子離子峰M++1)。
實施例1將1.12g叔丁醇鉀加到25ml含2.72g1，2-二氫-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Ⅲa”;FAB273;通過將1，2-二氫-2-氧-6-丁基吡啶-3-羧醛與甲胺/H2反應得到1，2-二氫-2-氧基-3-甲氨基甲基-6-丁基吡啶并且用甲磺酰氯與后者反應而得到的)的DMF溶液。將此混合物在20℃攪拌10分鐘，在30分鐘內(nèi)滴加15ml含2.72g4′-溴甲基-2-氰基雙苯基(“Ⅱa”)的DMF溶液，在20℃攪拌混合物16小時。蒸發(fā)后將底液進行常規(guī)操作而得到1，2-二氫-1-(2′-氨基雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Ⅰx”)，油狀，Rf0.35(石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
類似地，可以1，2-二氫-2-氧-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(FAB301)和“Ⅱa”。可得到1，2-二氫-1-(2′-氰基雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，m.p.155℃。
實例2將20ml甲酸加到80ml含1.2g1，2-二氫-1-(2′-(1H(或2H)-1(或2)-三苯甲基四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(可以Ⅲa和4-溴甲基-2′-(1H(或2H)-1(或2)三苯基甲基四唑-5-基)雙苯基得到)的甲醇懸浮液中，在50℃攪拌此混合物2小時。將溶液濃縮并用硅膠色譜層析此底液，可得到1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Iy”)m.p.104℃。用乙醇中的KOH將其制備成K鹽，m.p.169℃。
類似地，從1，2-二氫-1-(2′-(1H(或2H)-1(或2)三苯基甲基四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨甲基-6-丁基吡啶與甲酸的甲醇溶液，可得到1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(“Ⅰs”)，m.p.106℃;K鹽，m.p.152℃。
實例3將10gCs2CO3加到16ml含4.35g1，2-二氫-1-(2′-氰基雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶(m.p.59℃;參照EP0530702A1，實例21)的DMF溶液中，攪拌此混合物30分鐘。加入3ml甲基磺，在20℃攪拌此混合物16小時。常規(guī)操作后得到“Ⅰx”，Rf0.35。
類似地，用乙基碘、丙基碘、異丙基碘、丁基碘、異丁基碘、仲丁基溴，叔丁基溴、正戊基溴或環(huán)丙基甲基溴，可分別得到下列1，2-二氫-1-(2′-氰基-雙苯基-4-基甲基)-2-氧-6-丁基吡啶3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-，油狀，Rf0.753-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.118℃3-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.155℃3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，油狀，Rf0.713-N-異丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，油狀，Rf0.623-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-，油狀，Rf0.803-N-環(huán)丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.93℃
類似地，從1，2-二氫-1-(2′-氰基雙苯基-4-基-甲基)-2-氧-3-甲磺酰氨甲基-6-丙基吡啶與上述鹵代烷，可得到下列1，2-二氫-1-(2′-氰基雙苯基-4-基甲基)-2-氧-6-丙基吡啶3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-異丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-環(huán)丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-實例4將含463mg“Ⅰx”、200mg疊氮化三甲基錫和12ml二甲苯組成的混合物煮沸96小時;(48小時后，再加入200mg疊氮化三甲基錫)。將混合物冷卻，加入鹽酸醚溶液組將溶液蒸發(fā)。將底液色譜層析(硅膠;二氫甲烷/甲醇9∶1)而得到“Ⅰy”，m.p.104℃。
類似地，從實例3所述的2′-氰基化合物與溶于二甲苯的疊氮化三甲基錫可得到下列1，2-二氫-1-(2′(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-6-丁基吡啶3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.109℃;K鹽，m.p.81℃3-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.＞300℃;K鹽，m.p.104℃3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，(“Iz”)，m.p.106℃3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.95℃;K鹽，m.p.93℃3-N-異丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.117℃;K鹽，m.p.100℃3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.63℃;K鹽，m.p.96℃3-N-環(huán)丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.96℃，K鹽，m.p.103℃和下列1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)雙苯基-4-基甲基)-2-氧-6-丙基吡啶3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-
3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-異丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-3-N-環(huán)丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，Rf0.65(二氫甲烷/甲醇9∶1);K鹽，m.p.119℃。
實例5將含463mg“Ⅰx”、700mg氯化三乙基銨、700mgNaN3和4mlDMF構(gòu)成的混合物在120℃攪拌36小時。冷卻后將生成的NaCl濾掉，蒸發(fā)濾液并常規(guī)操作(含水鹽酸/乙氯甲烷)而得到“Ⅰy”，m.p.104℃。
下列實例涉及含式Ⅰ活性成分或其鹽的藥物制劑。
實例A溶劑和包衣片劑通過常規(guī)方式壓片，必要時，用常規(guī)蔗糖包衣可制備下列組合物的片劑式Ⅰ活性成分100mg微晶纖維素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬脂酸鎂5mg
精細分離的二氧化硅0.2mg實例B硬明膠膠囊向普通一對硬明膠膠囊中填入式Ⅰ活性成分100mg乳糖150mg纖維素50mg硬脂酸鎂6mg實例C軟明膠膠囊向普通軟明膠膠囊中每顆填入含50mg式Ⅰ活性成分和250mg橄欖油的混合物。
實例D安瓿劑用水將2Kg含200g式Ⅰ活性成分的1，2-丙二醇溶液加至10l并裝入安瓿瓶中，每支安瓿瓶含20mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ1，2-二氫-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶及其鹽 其中，R1為C1-5烷基，R2為CN或1H-四唑-5-基，R3為C1-5烷基或環(huán)丙基甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物可為a)1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)-雙苯基-4-基甲基--2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶及其K鹽;b)1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)-雙苯基-4-基甲基-2-氧-N-異丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶及其K鹽;c)1，2-二氫-1-(2′-(1H-四唑-5-基)-雙苯基-4-基甲基)-2-氧-3-N-環(huán)丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶及其K鹽。
3.制備權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)將式Ⅱ化合物 其中，E為Cl、Br、I、游離OH基或功能修飾為所需反應性的OH基，R2如式Ⅰ中所述定義與式Ⅲ化合物或其反應活性衍生物反應 其中，R1和R3如式Ⅰ中所述定義，或b)用溶劑解劑或氫解劑處理將式Ⅰ化合物從其功能衍生物中解離出來，或c)將式Ⅳ化合物或其反應活性衍生物 其中，R1和R2如式Ⅰ中所述定義與式Ⅴ化合物反應其中，E和R3如式Ⅱ和Ⅰ中所述定義，和/或在R2為CN的式Ⅰ化合物中，將CN基轉(zhuǎn)變?yōu)?H-四唑-5-基，和/或用堿將R2為1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物變?yōu)辂}。
4.藥物制劑的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物，和/或其生理適用鹽之一，與至少一種固態(tài)，液態(tài)或半液態(tài)賦形劑或添加劑一起組成一個適宜劑量的形式。
5.藥物制劑，其特征在于其包含至少一種權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，和/或其生理適用鹽之一。
6.用權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和其生理適用鹽用于治療疾病。
7.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽在藥物制備中的應用。
8.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽在治病上的應用。
全文摘要
新的式I 1，2-二氫-2-氧-3-甲磺?；?氨基甲基吡啶或其鹽，式中各基團定義詳見說明書。該化合物具有拮抗血管緊張素II性質(zhì)，因而可用于治療高血壓，醛固酮增多癥和心臟病。
文檔編號A61P9/00GK1106387SQ94117088
公開日1995年8月9日 申請日期1994年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月8日
發(fā)明者M·澳布沃德, W·默德斯基, D·度赤, P·斯徹林, N·貝爾, K·O·明克, I·路易斯 申請人:默克專利股份有限公司