專利名稱：新的a-去甲甾類-3-羧酸衍生物的制作方法
這是1989年12月29日遞交的458,869號申請的部分繼續(xù)申請。本發(fā)明涉及新的A-去甲甾類-3-羧酸衍生物及其作為哺乳動物的甾類5-α-還原酶的應(yīng)用。
哺乳動物的5-α-還原酶是一種存在于哺乳動物組織，包括皮膚，雄性的生殖器和前列腺中的酶，該酶可催化甾類激素睪酮向甾類激素二氫睪酮(5-α-雄烷-17-β-醇-3-酮)的轉(zhuǎn)化。睪酮和二氫睪酮(DHT)屬雄激素類，雄激素主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生區(qū)別雄性與雌性的身體特征。睪酮和DHT是雄性體內(nèi)的原有雄激素甾類。然而，DHT，而不是睪酮，在某些組織中，特別是在調(diào)節(jié)生長過程中是最有效的雄激素終器效應(yīng)器。此外，DHT主要是在靶細(xì)胞內(nèi)通過由5-α-還原酶還原睪酮而形成的。
已知皮膚對雄激素有反應(yīng)并且是雄激素代謝的活性部位。具體講，經(jīng)5-α-還原酶的作用睪酮在皮膚中代謝為DHT。睪酮在皮膚中的代謝有時可以是異常過度的并具有不良效應(yīng)。有相當(dāng)多的證據(jù)證明DHT參與痤瘡，包括普通痤瘡，以及其它雄激素相關(guān)病癥的致病〔見Price， Arch.Dermatol.111，1496(1975)〕。因此，能夠阻止在皮膚中由睪酮形成DHT(例如通過抑制5-α-還原酶的活性)的藥劑在痤瘡的治療中是有效的。
此外，其它身體狀況和疾病狀態(tài)，包括良性前列腺肥大，產(chǎn)雄脫發(fā)(在遺傳上易感的男性和女性中由雄激素引起的普通禿頭)，皮脂溢和雌性多毛癥，都與雄激素活性的提高有關(guān)。能夠阻止由睪酮形成DHT的藥劑在這些癥狀的治療中也是有效的。
本發(fā)明提供新的式(A)，(B)，(C)或(D)所示的去甲甾類-3-羧酸衍生物 或 其中虛線代表可有可無的雙鍵；R1是氫，C1-6烷基或-(CH2)x-Ar-(M)y，其中x是0，1或2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6烷基，或-S(O)zR5，其中R5是C1-C6烷基，Z是0，1或2；
R2是C1-C6鏈烷醇；C1-C6鏈烷酮；CON(R3)(R4)，其中R3和R4各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或-(CH2)x-Ar-(M)y，其中x是0，1或2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6烷基，或-S(O)zR5，其中R5是C1-C6烷基，Z是0，1或2。
本發(fā)明還提供一種對需要的患者抑制其體內(nèi)5-α-還原酶的方法，包括給所述患者施用治療上有效的5-α-還原酶抑制量的式(A)，(B)，(C)，(D)的化合物。
術(shù)語“R1”被定義為氫，C1-C6烷基或-(CH2)x-Ar-(M)y。本文所使用的術(shù)語“C1-C6烷基”是指1-6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的飽和烷基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的基團有甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)己基等?！?(CH2)x-”是指其中x為0，1或2的直鏈亞烷基。術(shù)語“-Ar-(M)y”是指未取代(y＝0)，被“M”所述的取代基單取代(y＝1)或雙取代(y＝2)的苯基或萘基。術(shù)語“M”是指C1-C6烷氧基，鹵素， C1-C6烷基，或-S(O)zR5。
本文所使用的術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指1-6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的帶有氧基的飽和烷基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的基團有甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，環(huán)己氧基等。本文中所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟，氯，溴或碘基團。
本文所使用的術(shù)語“C1-C6鏈烷醇”是指1-6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的帶有羥基的飽和烷基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的基團有-CH2OH；-CH(OH)CH3；-C(CH3)2OH；-CH(OH)CH2CH3；-CH(OH)CH2CH(CH3)2；-CH(CH3)CH2OH； 和 本文所使用的術(shù)語“C1-C6鏈烷酮”是指1-6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的帶有雙鍵氧原子的飽和烷基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的基團有-CH＝0；-C(O)CH3；-CH(O)CH2CH3；-CH(O)CH(CH3)2；和 本文所使用的術(shù)語“CON(R3)(R4)”是指羧酰胺基，其中R3和R4各自獨立地為氫，如上所定義的C1-C6烷基或-(CH2)x-Ar-(M)y。
本發(fā)明的A-去甲甾類-3-羧酸衍生物，即式(A)，(B)(C)和(D)的化合物，可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備。
制備式(A)化合物的一般合成步驟見方案A。在方案A中，所有取代基如前所定義。此外，術(shù)語“R1′”是指除氫以外由R1所定義的所有基團。
方案A
方案A續(xù) 一般說來，式(A)的適宜化合物可按五步法由結(jié)構(gòu)(1)的適宜甾類衍生物來制備。
在步驟a中，結(jié)構(gòu)(1)的適宜甾類衍生物的烯烴官能團被氧化成相應(yīng)的環(huán)氧化物官能團。例如，可在適宜的溶劑系統(tǒng)如四氫呋喃和甲醇的混合物中，在堿如氫氧化鈉存在下，用過氧化氫氧化結(jié)構(gòu)(1)的甾類衍生物制得結(jié)構(gòu)(2)的環(huán)氧甾類衍生物。
在步驟(b)中，結(jié)構(gòu)(2)的環(huán)氧甾類衍生物的環(huán)氧官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲烯醇醚官能團。例如，可通過在適宜的醇溶劑如甲醇中，用甲醇鈉對結(jié)構(gòu)(2)的甾類衍生物進行烯醇醚加入/環(huán)氧官能團消除制得結(jié)構(gòu)(3)的甲烯醇醚甾類。
在步驟(c)中，結(jié)構(gòu)(3)的甲烯醇醚甾類的酮官能團被還原為相應(yīng)的醇官能團。例如，可在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醇中用氫硼化鈉將結(jié)構(gòu)(3)的甲烯醇醚甾類還原為相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的羥基甾類衍生物。
在步驟(d)中，結(jié)構(gòu)(4)的羥基甾類衍生物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(5)的4-酮-Δ5-甾類衍生物。例如，可在適宜的溶劑混合物如二氯甲烷和乙腈中用適宜的酸如高氯酸將結(jié)構(gòu)(4)的羥基甾類衍生物水解為相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(5)的4-酮-Δ5-甾類衍生物。
在步驟(e)中，可在適當(dāng)?shù)拇?R1′OH)和堿存在下用具有高價碘的試劑處理適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(5)的4-酮-Δ5-甾類衍生物來制備式(A1)的A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯。該處理導(dǎo)致環(huán)縮作用和結(jié)構(gòu)(5)的4-酮-Δ5-甾類衍生物的酯化，得到相應(yīng)的A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(A1)。
用堿處理4-酮-Δ5-甾類衍生物(5)可導(dǎo)致相應(yīng)交叉共軛二烯醇酯的形成。適于這一反應(yīng)的優(yōu)選強堿是堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鉀和氫氧化鈉。
然后，在交叉共軛烯醇酯的3-位上對該烯醇酯進行高價碘或鉈III鹽的親電子加成。高價碘加成是優(yōu)選的。適用于這一反應(yīng)的具有高價碘的試劑是象亞碘酰苯這樣的試劑。亞碘酰苯是適用于上述反應(yīng)的優(yōu)選試劑。亞碘酰苯可用本領(lǐng)域中熟知的方法制備?？蓪⑺苯蛹拥椒磻?yīng)混合物中或通過將前體如碘苯二乙酸酯加到含有該堿的反應(yīng)混合物中就地制成。
存在于反應(yīng)混合物中的醇(R1′OH)與3-酮基起化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(A1)。要想得到一種R1不是氫的取代基的本發(fā)明化合物，可選擇適當(dāng)?shù)拇?R1′OH)以提供最終產(chǎn)物中所需的取代基R1′。例如，要想得到其中R1是乙基的式(A)化合物，可在步驟e中使用乙醇。同樣，要想得到其中R1是芐基的式(A)化合物，可在步驟e中使用羥甲基苯。另外，可用本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)酯化方法，由基中R1是氫的式(A)化合物制備其中R1不是氫的式(A)化合物。
在步驟f中，可在精心控制的條件下將適當(dāng)?shù)腁-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(A)的酯官能團轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸官能團。例如，可在非水解條件下，例如在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)，將適當(dāng)?shù)腁-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(A1)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸衍生物(A2)。
選擇起始甾類衍生物(1)以提供所需的最終產(chǎn)物中的R2取代基。具有適宜的R2取代基的甾類衍生物即可很容易地得到又可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法和技術(shù)由可得到的衍生物制備。
下列實施例描述了方案A所示的典型的合成。這些實施例只是說明性的，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在下列實施例中所用的下列術(shù)語具有所示的意義“g”是指克，“mmol”是指毫摩爾，“ml”是指毫升，“℃”是指攝氏度，“TLC”是指薄層層析法，“mg”是指毫克，“THF”是指四氫呋喃，“μl”是指微升，“HPLC”是指高壓液相色譜法。
此外，對于本文所列舉的特定化合物的命名來說，術(shù)語“20α”是指一種在20位有S-絕對構(gòu)型的化合物。
實施例117β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸及其甲酯步驟a17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-5-環(huán)氧-3-酮將3-氧-4-雄烯-17β-羧酸(11.2g，35.4mmol)和二氯甲烷(100ml)混合，置于氮氣氛下并用冰浴冷卻至0℃。加入三乙胺(4.1g，40.6mmol)，接著滴加草酰氯(3.8ml，4.4mmol)。溫?zé)嶂?5℃并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加額外的草酰氯(2.91g，22.9mmol)。溫?zé)嶂?5℃并攪拌1小時。冷卻至0℃并滴加二異丙胺(23.7ml，169mmol)，使溫度保持在40℃以下。于25℃攪拌過夜，加入冰水并分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相(2x)，用10％鹽酸，10％氫氧化鉀，水，然后用飽和氯化鈉洗滌合并的有機相。干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析法純化，得到17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-3-酮。
在四氫呋喃(40ml)和甲醇(25ml)中溶解17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-3-酮(10g，25mmol)。冷卻至5℃并用30％過氧化氫(10.8ml)和10％氫氧化鈉(5ml)處理。當(dāng)反應(yīng)完全時，不經(jīng)加熱真空蒸發(fā)溶劑，并用乙酸乙酯/水浸溶殘余物，分離有機相，用水充分洗滌，然后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到10.5g粗標(biāo)題環(huán)氧化物。
步驟(b)17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-酮在熱甲醇(125ml)中溶解氫氧化鈉(10g)并加熱至回流。攪拌下加入17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4，5-環(huán)氧-3-酮(10.5g)的甲醇(10ml)溶液。攪拌15分鐘，傾入水中并萃取到乙酸乙酯中。分離有機相，用水洗滌并干燥。真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠層析法純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到1.5g標(biāo)題化合物的結(jié)晶性固體；mp223-225℃。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz4.19(h，1H，J＝7Hz)；3.60(s，3H)；3.40(h，1H，J＝7Hz)；3.08(dt，1H，Jd＝10Hz，Jt＝2Hz)；2.63(t，1H，J＝7Hz)；1.43(d，3H，J＝7Hz)；1.40(d，3H，J＝7Hz)；1.23(d，3H，J＝7Hz)；1.21(2，3H)；1.15(d，3H，7Hz)；0.82(s，3H).
步驟c17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-醇在無水乙醇(20ml)中溶解17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-酮(2.0g，4.6mmol)并置于氮氣氛下。于25℃用氫硼化鈉(100mg)處理2小時。加水并攪拌30分鐘。將溶液傾入乙酸乙酯中，分離有機相并用水充分洗滌。干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.9g標(biāo)題化合物的固體。
步驟d17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-5-烯-4-酮在新蒸餾的丙酮(20ml)和無水二氯甲烷(15ml)中溶解17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-醇。加入70％高氯酸(4滴)并于25℃下攪拌。10分鐘后，將黃色溶液傾入飽和碳酸氫鈉中并萃取到二氯甲烷中。分離有機相并干燥(MgSO4)。經(jīng)硅膠層析法純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.0g標(biāo)題化合物；mp138-139℃。
NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz6.42(dd，1H，J1＝5Hz，J2＝3Hz)；4.23(h，1H，J＝7Hz)；3.39(h，1H，J＝7Hz)；2.6 4(t，1H，J＝7Hz)；1.42(d，3H，J＝7Hz)；1.37(d，3H，J＝7Hz)；1.22(d，3H，J＝7Hz)；1.13(d，3H，J＝7Hz)；0.96(s，3H)；0.78(s，3H).
步驟e17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸甲酯在無水甲醇(2ml)中溶解氫氧化鉀(110mg)，置于氮氣氛下并冷卻至0℃。加入17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-雄-5-烯-4-酮(120mg，0.30mmol)，接著加入碘苯二乙酸酯(200mg，0.60mmol)。于0-5℃下攪拌淡黃色溶液1小時并傾入稀鹽酸中。萃取到二氯甲烷中，分離有機相并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑并用過量重氮甲烷處理殘余物。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物的黃色薄膜。NMR-ppm δ(CDCl3)300MHz5.48(m，1H)；4.23(h，1H，J＝7Hz)；3.70(s，3H)；3.41(h，1H，J＝7Hz)；2.65(t，1H，J＝7Hz)；1.43(d，3H，J＝7Hz)；1.40(d，3H，J＝7Hz)；1.22(d，1H，J＝7Hz)；1.15(d，3H，J＝7Hz)；0.95(s，3H)；0.78(s，3H).
步驟f17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸在二氯甲烷(3ml)中溶解17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸甲酯(100mg，0.233mmol)并用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。當(dāng)反應(yīng)完全時，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中并分離有機相。用水充分洗滌有機相，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例217β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸及其異丙酯步驟a17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4，5-環(huán)氧-3-酮將3-氧-4-雄烯-17β-羧酸(11.2g，35.4mmol)和二氯甲烷(100ml)混合，置于氮氣氛下并用冰浴冷卻至0℃。加入三乙胺(4.1g，40.6mmol)，接著滴加草酰氯(3.8ml，4.4mmol)。溫?zé)嶂?5℃并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加額外的草酰氯(2.91g，22.9mmol)。溫?zé)嶂?5℃并攪拌1小時。冷卻至0℃并滴加叔丁胺(17.8ml，169mmol)，使溫度保持在40℃以下。于25℃攪拌30分鐘，加入冰水并分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相(2X)，用10％鹽酸，10％氫氧化鉀，水，然后用飽和氯化鈉洗滌合并的有機相。干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到13.4g黃色固體。經(jīng)硅膠層析法純化(6∶4乙酸乙酯/已烷增加極性至4∶6乙酸乙酯/己烷)，得到7.9g(60％)17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-3-酮；mp226-227℃。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz5.72(s，1H)；5.07(bs，1H)；1.34(s，9H)；1.17(s，3H)；0.82(s，3H).
在四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)中溶解17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-3-酮(8.5g，23mmol)。冷卻至0℃并用30％過氧化氫(34ml)和10％氫氧化鈉(10ml)處理。于0℃下攪拌4小時，于-4℃下貯存12小時，然后于0-5℃下攪拌4小時。傾入二氯甲烷和水中并分離有機相。用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，并用水洗滌。干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到8.7g粗標(biāo)題環(huán)氧化物。
步驟b17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-酮在熱甲醇(120ml)中溶解氫氧化鈉(8g)并在氮氣氛下加熱至回流。攪拌下加入粗17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4，5-環(huán)氧-3-酮(8.7g)的甲醇(20ml)溶液?；亓?0分鐘，傾入水中并萃取到二氯甲烷中。分離有機相并干燥。真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠層析法純化，得到2.0g標(biāo)題化合物的固體；mp190-193℃。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz5.10(bs，1H)；3.61(s，3H)；3.08(dt，1H，Jd＝12Hz，Jt＝2Hz)；1.37(s，9H)；1.21(s，3H)；0.84(s，3H).
步驟c17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-醇在無水乙醇(20ml)中溶解17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-酮(2.0g)。用氫硼化鈉(200mg)于25℃處理2小時。加水并傾入二氯甲烷中。分離有機相并用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.1g標(biāo)題化合物的泡沫狀物。
步驟d17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-5-烯-4-酮在新蒸餾的丙酮(8ml)和無水二氯甲烷(25ml)中溶解17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-4-烯-4-甲氧-3-醇(2.1g)。加入70％高氯酸(2滴)并于25℃下攪拌。15分鐘后，將溶液傾入飽和碳酸氫鈉中并萃取到二氯甲烷中。分離有機相并干燥(MgSO4)。經(jīng)硅膠層析法純化(30％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到460mg標(biāo)題化合物的泡沫狀物。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz6.43(dd，1H，J1＝5Hz，J2＝3Hz)；5.12(bs，1H)；1.36(s，9H)；0.96(s，3H)；0.82(s，3H).
步驟e17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸異丙酯在異丙醇(3ml)中溶解氫氧化鉀(110mg)，置于氮氣氛下并冷卻至0℃。加入17β-(N-叔丁基羧酰胺)-雄-5-烯-4-酮(112mg，0.30mmol)，接著加入碘苯二乙酸酯(200mg，0.60mmol)。在0-5℃下攪拌溶液2小時并傾入乙酸乙酯中。分離有機相，用水洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠層析法純化，得到50mg標(biāo)題化合物及其3β-異構(gòu)體，可用色譜法進行分離。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz5.55(m，1H)；5.02(h，1H，J＝7Hz)；3.30(dd，1H，J1＝7Hz，J2＝6Hz)；1.37(s，9H)；1.25(d，6H，J＝7Hz)；0.95(s，3H)；0.82(s，3H).
步驟f17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸在二氯甲烷(3ml)中溶解17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸異丙酯(100mg，0.2mmol)并用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。當(dāng)反應(yīng)完全時，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中并分離有機相。用水充分洗滌有機相，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析法純化，得到標(biāo)題化合物。
另-種制備式(A)的甾類衍生物(其中R1是氫)和制備式(D)的甾類衍生物(其中R1是氫)的一般合成步驟示于方案B中。在方案B中，所有取代基如前所定義。
方案B
一般說來，可通過適宜的式(A1)的4-去甲-Δ5-3-羧酸酯衍生物的水解，隨后分離所得甾類衍生物混合物來制備其中R1是氫的式(A)的甾類衍生物和其中R1是氫的式(D)的甾類衍生物。適于這種水解的優(yōu)選堿例如為氫氧化鋰，其有助于維持3-位上α-羧酸的空間取向。然后可用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和方法，例如高效液相色譜法(HPLC)分離其中R1是氫的式(A)的甾類衍生物和其中R1是氫的式(D)的甾類衍生物。
下列實施例描述了如方案B所示的典型的合成。這些實施例只是說明性的并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例317β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸和17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3-烯-3α-羧酸在乙醇(4ml)中溶解17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸甲酯(100mg，0.233mmol)并用氫氧化鋰(42mg，10mmol)和水(1ml)處理。在氮氣氛下攪拌直到水解完全為止，蒸發(fā)溶劑，用稀鹽酸酸化并萃取到乙酸乙酯中。分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相(2X)并用水，然后用飽和氯化鈉洗滌合并的有機相。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)HPLC分離，得到標(biāo)題化合物。
實施例417β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸和17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3-烯-3-羧酸將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸異丙酯(100mg，0.233mmol)溶于乙醇(4ml)，用氫氧化鋰(42mg，10mmol)和水(1ml)處理。在氮氣氛下攪拌至水解完全，蒸除溶劑，用稀鹽酸酸化和用乙酸乙酯萃取。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2X)，將合并的有機相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(MgSO4)、減壓蒸除溶劑和經(jīng)HPLC分離后，得到標(biāo)題化合物。
采用與實施例1-4相似的步驟，可制備下列化合物20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-5-烯-3α-羧酸；20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-5，11-二烯-3α-羧酸；A-去甲-孕甾-5-烯-20-酮-3α-羧酸；A-去甲-孕甾-5，11-二烯-20-酮-3α-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5，11-二烯-3α-羧酸；17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5，11-二烯-3α-羧酸；20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-3-烯-3-羧酸；20α-(羥甲基)-A-去甲孕甾-3，11-二烯-3-羧酸；A-去甲-孕甾-3-烯-20-酮-3-羧酸；A-去甲-孕甾-3，11-二烯-20-酮-3-羧酸；
17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，11-二烯-3-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3-烯-3-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-3，11-二烯-3-羧酸。
方案C示出了制備式(B)化合物的一般合成步驟。在方案C中，所有的取代基如前定義。此外，術(shù)語“φSe”指苯硒基；“Z”指金屬的抗衡離子或三甲基甲硅烷基；“X”指鹵代基。
方案C
通常，可以用三步法由式(A1)的甾類衍生物制備式(B)的甾類衍生物。
在方案C步驟a中，用金屬堿如堿土金屬堿處理方案A步驟e的適當(dāng)A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(A1)，得到相應(yīng)的烯醇酯(6)。根據(jù)已知步驟和技術(shù)，通過用三甲基甲硅烷基氯處理，可將烯醇酯(6)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(6′)。
在步驟b中，烯醇酯(6)或甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(6′)用苯硒基鹵如苯硒基氯或苯硒基溴處理，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的A-去甲-Δ5-甾類-3-二苯硒衍生物(7)，其中優(yōu)選使用苯硒基溴。
在步驟c中，將相應(yīng)的A-去甲-Δ5-甾類-3-二苯硒衍生物(7)轉(zhuǎn)化成其硒氧化物，然后通過用氧化劑如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理進行水解，得到相應(yīng)的A-去甲-Δ2，Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物(B1)。優(yōu)選的氧化劑是過氧化氫。
可按照方案A步驟f和方案B的方法進行水解，將式(B1)的化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的游離酸。
下述實例為方案C的典型合成方法，在此僅用來說明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例517β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸甲酯步驟a17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-〔鋰(烯醇甲酯)〕在氬氣下于-70℃，向17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸甲酯(430mg，1.0mmol，由相應(yīng)的酸和重氮甲烷制備)在無水THF(25ml)中的攪拌溶液中加入二異丙酰胺鋰(1.1mmol)的THF(11ml)溶液，歷時15分鐘。在-70℃下攪拌，制得標(biāo)題化合物。
步驟b17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸甲酯在-70℃攪拌17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-鋰〔(烯醇甲酯)〕反應(yīng)混合物15分鐘后，一次加入苯硒基溴(260mg，1.1mmol)的THF(5ml)溶液。用1小時將混合物升溫至25℃，然后將其傾入1N HCl溶液中。用二氯甲烷萃取，有機相用無水MgSO4干燥。減壓濃縮，硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
步驟b另一途徑17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸甲酯在-70℃攪拌17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-鋰〔(烯醇甲酯)〕15分鐘后，用注射器加入氯代三甲基甲硅烷(140μl，1.1mmol)。使反應(yīng)混合物用時30分鐘升至25℃，然后減壓濃縮。用無水二氯甲烷(25ml)浸溶剩余物，冷卻至0℃，用苯硒基溴(260mg，1.1mmol)的THF(5ml)溶液處理該混合物。使混合物用時1小時升至25℃，然后將其傾入1N HCl溶液中。用二氯甲烷萃取，用無水MgSO4干燥有機相。經(jīng)減壓濃縮后用硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
步驟c17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸甲酯將17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸甲酯溶于無水THF(20ml)，用小批量過氧化氫處理至TLC分析不再有硒化物存在。攪拌下使溶液升溫至TLC分析不再有氧化硒存在。減壓濃縮和硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)后，得到標(biāo)題化合物。
實施例617β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸方法1將17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸甲酯(100mg，0.233mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，并用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中，分離有機相。用水充分洗滌有機相，用無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
方法2將17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸甲酯(100mg，0.233mmol)溶于乙醇(4ml)，并用氫氧化鋰(42mg，10mmol)和水處理。在氮氣下攪拌至水解完全，蒸除溶劑，用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相(2X)，合并的有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑，然后經(jīng)硅膠色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
實施例717β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸異丙酯步驟a17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-〔鋰(烯醇異丙酯)〕在氬氣下于-70℃向17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸異丙酯(430mg， 1.0mmol，實施例2，步驟e)在無水THF的攪拌溶液中加入二異丙酰胺鋰(1.1mmol)的THF(11ml)溶液歷時15分鐘。在-70℃下攪拌，制得標(biāo)題化合物。
步驟b17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸異丙酯在-70℃攪拌17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-〔鋰(烯醇異丙酯)〕15分鐘后，一次加入苯硒基溴(260mg，1.1mmol)的THF(5ml)溶液。歷時1小時使混合物升至25℃，然后將其傾入1N HCl溶液。用二氯甲烷萃取，有機相用無水MgSO4干燥。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
步驟b的另一途徑17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸異丙酯在-70℃攪拌17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-〔鋰(烯醇異丙酯)〕15分鐘后，用注射器加入氯代三甲基甲硅烷(140μl，1.1mmol)。歷時30分鐘使混合物升至25℃，然后減壓濃縮。用無水二氯甲烷(25ml)浸溶剩余物，將其冷卻至0℃，用苯硒基溴(260mg，1.1mmol)的THF(5ml)溶液處理。歷時1小時使混合物升至25℃，然后將其傾入1N HCl溶液。用二氯甲烷萃取，有機相用無水MgSO4干燥。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
步驟c17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸異丙酯將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3-二苯硒-3-羧酸異丙酯溶于無水THF(20ml)，并用小批量過氧化氫處理至TLC分析沒有殘存硒化物。使溶液在攪拌下升溫至TLC分析沒有氧化硒。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱快速層析(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
實施例817β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸方法1將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸異丙酯(100mg，0.233mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中，分離有機相。有機相用水充分洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。硅膠色譜層析后得到標(biāo)題化合物。
方法2將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5-二烯-3-羧酸異丙酯(100mg，0.2mmol)溶于乙醇(4ml)，并用氫氧化鋰(42mg，10mmol)和水(1ml)處理。氮氣氛下攪拌至水解完全，蒸除溶劑，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2X)，用水洗滌合并的有機相，然后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(MgSO4)、減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠色譜層析，得到標(biāo)題化合物。
可按與實施例5-8相似的步驟，制備下列化合物20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-2，5-二烯-3α-羧酸；20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-2，5，11-三烯-3-羧酸；A-去甲孕甾-2，5-二烯-20-酮-3-羧酸；A-去甲-孕甾-2，5，11-三烯-20-酮-3-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-2，5，11-三烯-3-羧酸；17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-2.511-三烯-3-羧酸。
方案D示出了制備式(C)甾類衍生物的一般合成步驟，其中所有的取代基如前所定義。
方案D 通常，可以用兩步法由式(A1)的甾類衍生物制備式(C)的甾類衍生物。
在步驟a中，可將式(A1)的適當(dāng)A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物的烯烴官能團轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(8)的相應(yīng)二溴甾類衍生物。例如，可在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，使式(A1)的A-去甲-Δ5-甾類-3-羧酸酯衍生物與過溴化吡啶鎓溴反應(yīng)。
在步驟b中，將結(jié)構(gòu)式(8)的二溴甾類衍生物轉(zhuǎn)化成式(C1)的相應(yīng)二烯甾類衍生物。例如，可用適當(dāng)?shù)姆怯H核堿例如1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯(DBU)對結(jié)構(gòu)式(8)的適當(dāng)二溴甾類衍生物進行脫氫鹵化。
可按方案A步驟f或方案B所述的方法通過水解將式(C1)的化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的游離酸。
下面的實施例說明方案D所示的典型合成方法，在此僅用來說明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例917β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸甲酯步驟a和步驟b將17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-5-烯-3α-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，用過溴化吡啶鎓溴(35mg，0.11mmol)處理。在室溫下攪拌1.2小時，加入DBU(0.5ml)，在50℃下加熱2小時。冷卻后將其傾入稀鹽酸和二氯甲烷的混合物中。分離有機相，干燥(MgSO4)并減壓蒸除溶劑，得到35mg標(biāo)題化合物。
實施例1017β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸方法1將17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸甲酯(100mg，0.233mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中，分離有機相。有機相用水充分洗滌，干燥(MgSO4)和減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠色譜提純后得到標(biāo)題化合物。
方法2將17β-(N，N-二異丙基羧酸胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸甲酯(35mg)溶于甲醇(5ml)，用1N氫氧化鋰(0.5ml)和固體氫氧化鋰(50mg)處理。在氮氣氛下攪拌12小時，用水稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸(0.5ml)酸化。再經(jīng)過濾后，用稀鹽酸酸化母液，用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并的有機相用水，然后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑和硅膠柱色譜提純后，得到標(biāo)題化合物。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz7.06(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝3Hz)；6.07(bd，Jd＝10Hz)；4.21(h，1H，J＝7Hz)；3.41(h，1H，J＝7Hz)；1.43(d，3H，J＝7Hz)；1.39(d，3H，J＝7Hz)；1.23(d，3H，J＝7Hz)；1.16(d，3H，J＝7Hz)；0.97(s，3H)；0.86(s，3H).
實施例1117β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸異丙酯步驟a和b將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸異丙酯(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，用過溴化吡啶鎓溴(35mg，0，11mmol)處理，室溫下攪拌2小時。向溶液中加入DBU(2ml)，減壓蒸除溶劑，50℃下加熱2小時，將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。硅膠色譜提純后，得到35mg標(biāo)題化合物。
NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz7.03(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝3Hz)；5.99(bd，1H，Jd＝10Hz)；5.11(bs，1H)；5.08(h，1H，J＝7Hz)；1.36(s，9H)；1.28(d，3H，J＝7Hz)；1.26(d，3H，J＝7Hz)；0.94(s，3H)；0.86(s，3H).
實施例1217β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸方法1將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3-羧酸異丙酯(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，用三甲基甲硅烷基碘(78mg，0.5mmol)處理。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入緩沖液中，分離有機相。有機相用水充分洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠色譜提純后，得到標(biāo)題化合物。
方法2將17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6-二烯-3α-羧酸異丙酯(35mg)溶于甲醇(5ml)，用1N氫氧化鋰(0.5ml)和固體氫氧化鋰(30mg)處理。在氮氣氛下回流4小時，將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(MgSO4)、減壓蒸除溶劑和硅膠色譜提純(25％乙酸乙酯/己烷)后，得到標(biāo)題化合物。NMR-ppmδ(CDCl3)300MHz7.06(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝3Hz)；6.05(bd，1H，Jd＝10Hz)；5.11(bs，1H)；1.37(s，9H)；0.95(s，3H)；0.86(s，3H).
按與實施例9-12相似的步驟，可制備下列化合物20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-3，6-二烯-3-羧酸；20α-(羥甲基)-A-去甲-孕甾-3，6，11-三烯-3-羧酸；A-去甲-孕甾-3，6-二烯-20-酮-3-羧酸；A-去甲-孕甾-3，6，11-三烯-20-酮-3-羧酸；17β-(N-叔丁基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，6，11-三烯-3-羧酸；17β-(N，N-二異丙基羧酰胺)-A-去甲-雄-3，611-三烯-3-羧酸。
本發(fā)明的另一方案是提供一種治療患有DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀的患者的方法，包括使患者服用有效5-α-還原酶抑制量的式(A)、(B)、(C)、(D)的化合物。
本文中所述的“患者”指患有DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀的熱血動物，例如人類。DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀是與由于DHT形成過多而導(dǎo)致的雄性激素活性提高有關(guān)的疾病或癥狀。DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀包括痤瘡、良性前列腺肥大、產(chǎn)雄脫發(fā)(在遺傳上易感的男性和女性中由雄激素引起的普通禿頭)、皮脂溢和雌性多毛癥。
抑制DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀的患者體內(nèi)甾類5-α-還原酶可通過降低感染組織內(nèi)DHT的水平來實現(xiàn)疾病或癥狀的減輕或控制。本文中所述的“疾病或癥狀的減輕或控制”指疾病癥狀的減緩、中斷、阻滯或中止，并不一定是疾病的完全消除。感染組織是DHT水平過高以致導(dǎo)致DHT介導(dǎo)疾病或癥狀的組織。
例如，痤瘡患者的皮膚組織的DHT水平提高。痤瘡的癥狀包括皮膚疹和皮膚損傷。抑制皮膚的5-α-還原酶將降低DHT水平和控制痤瘡的病癥。良性前列腺肥大患者中前列腺的DHT水平提高。良性前列腺肥大的癥狀包括前列腺增大。抑制前列腺的5-α-還原酶將降低DHT水平和控制前列腺生長。
顯然，可對DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀的患者進行治療，也可以進行預(yù)防。醫(yī)療診治領(lǐng)域的技術(shù)人員不難確診患有DHT介導(dǎo)的疾病或癥狀的患者。
式(A)、(B)、(C)、(D)化合物的有效5-α-還原酶抑制量指病人在單一劑量或多劑量給藥時，化合物的量可有效抑制5-α-還原酶或降低表現(xiàn)出DHT介導(dǎo)疾病或癥狀的組織中的DHT。例如，在治療痤瘡中，化合物(A)、(B)、(C)或(D)的有效5-α-還原酶抑制量指可有效抑制皮膚中5-α-還原酶活性或降低皮膚中DHT水平的化合物量。在治療前列腺肥大中，化合物(A)、(B)、(C)或(D)的有效5-α-還原酶抑制量指可有效抑制前列腺中5-α-還原酶活性或降低前列腺中DHT水平的化合物量。
式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的治療有效量預(yù)計為約0.1-400mg/公斤體重/天。優(yōu)選范圍為約0.1-200mg/公斤體重/天。
在對感染上述疾病的患者的治療中，式(A)、(B)、(C)或(D)化合物可以任何能提供生物有效量的劑型或方式給藥，包括口服和非腸道給藥。例如，式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的給藥方式可以是口服、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、皮層給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸給藥等?？诜蚱咏o藥通常較好。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的特定性質(zhì)、待處置疾病的癥狀、疾病的階段和其它相關(guān)因素，很容易選擇適當(dāng)?shù)膭┬秃徒o藥方式。
所述化合物可以單獨使用，也可以藥物組合物的形式與藥用載體或賦形劑組合使用，后者的用量和性質(zhì)取決于所選化合物的溶解度和化學(xué)性能、給藥途徑和常規(guī)的藥物實踐。本發(fā)明的化合物盡管其本身是有效的，但也可以其藥用鹽的形式調(diào)制和使用，以使其穩(wěn)定，便于結(jié)晶和增大溶解度等。
本發(fā)明的另一方面提供含有與一種或多種惰性載體混合或締合的式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的組合物。這些組合物例如可用作檢測標(biāo)樣、大量散裝運輸?shù)姆奖阈问揭约坝米魉幬锝M合物。式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的可檢測量是按專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員常用的已知檢測步驟和技術(shù)易于測出的量。式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的可檢測量一般為組合物重量的約0.001-75％。惰性載體可以是任何不使式(A)、(B)、(C)或(D)化合物降解或不與其共價反應(yīng)的物質(zhì)。適宜惰性載體的實例有水；含水緩沖液如通常用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩沖液；有機溶劑如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；以及可藥用的載體或賦形劑。
更具體地講，本發(fā)明提供含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或締合的治療有效量式(A)、(B)、(C)或(D)化合物的藥物組合物。
藥物組合物是按藥劑領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，作為活性成分的載體或介質(zhì)。適用的載體或賦形劑是本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的?？蓪⑺幬锝M合物制成活于口服或非腸道使用的形式，可以片劑、膠囊、局部施用乳膏或凝膠、栓劑、溶液或懸液等的形式應(yīng)用于患者。
本發(fā)明的化合物可以口服，例如與惰性稀釋劑或食用載體一起服用。可以將其封入膠囊或壓成片劑?？蓪⒒衔锱c賦形劑摻合制成片、錠、膠囊、甘香油、懸液、糖漿、糖果或口香糖等以適于口服。這些制劑應(yīng)含有至少4％本發(fā)明的化合物作為活性成分，但根據(jù)特定劑型，活性成分可為其單位重量的4-70％。組合物中化合物的含量應(yīng)適于獲得適用的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑的制備是使一個口服劑量單位含有0.1-300mg本發(fā)明的化合物。
片劑、丸劑、膠囊和錠劑等還可含有一種或多種下述輔劑粘合劑如微晶纖維素，黃蓍樹膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑移劑如膠態(tài)二氧化硅；以及增甜劑如蔗糖或糖精或調(diào)味劑如薄荷，水楊酸甲酯或橙味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊時，除上述物質(zhì)外，還可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可含有改進制劑物理形式的各種物質(zhì)，例如包衣。因此，片劑或丸劑可用糖、紫膠或其它腸溶衣劑包衣。糖漿除含有本發(fā)明的化合物外，還可含有蔗糖作為增甜劑，和某些防腐劑、染料以及著色劑和調(diào)味劑。用于制備上述各種組合物的物質(zhì)應(yīng)是藥物純的，且在所用量下沒有毒性。
對于非腸道給藥，可將本發(fā)明的化合物摻入溶液或懸液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％本發(fā)明的化合物，但其含量可在組合物重量的0.1-50％之間。本發(fā)明的化合物在所述組合物中的含量應(yīng)適于獲得適用的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑的制備是使非腸道給藥的劑量單位含有0.5-100mg本發(fā)明的化合物。
溶液或懸液還可含有下述一種或多種輔劑無菌稀釋劑如注射用水，鹽水，固定油，聚乙二醇，甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如亞乙基二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或硫酸鹽以及調(diào)節(jié)強度的試劑如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⒎悄c道制劑封裝于安瓿、一次性注射器內(nèi)或玻璃、塑料制多劑量藥瓶內(nèi)。
如同具有特定通用性的結(jié)構(gòu)相關(guān)的任一類化合物一樣，式(A)、(B)、(C)或(D)化合物在其最終應(yīng)用上，有些種類和構(gòu)型是優(yōu)選的。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R1為氫的化合物。式中R2是1-(羥甲基)乙基、N，N-二異丙基羧酰胺、N-叔丁基羧酰胺和1-氧乙基的本發(fā)明化合物也是優(yōu)選的。
權(quán)利要求
1.制備式(B)化合物的方法， 其中虛線表示可有可無的雙鍵；R1是氫，C1-C6烷基或-(CH2)x-Ar-(M)y，其中x是0，1或2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6烷基，或-S(O)zR5，其中R5是C1-C6烷基，z是0，1或2；R2是C1-C6鏈烷醇；C1-C6鏈烷酮；CON(R3)(R4)，其中R3和R4各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或-(CH2)x-Ar-(M)y，其中x是0，1或2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C1-C6烷氧基，鹵素，C1-C6烷基，或-S(O)zR5，其中R5是C1-C6烷基，z是0，1或2，該方法包括以下步驟(a)使式(7)的化合物與氧化劑反應(yīng)， (b)根據(jù)需要在非質(zhì)子傳遞溶劑中使如此得到的產(chǎn)物與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)，得到羧酸衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的A-去甲-甾類-3-羧酸衍生物及其作為哺乳動物5α-還原酶的抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號A61P43/00GK1127258SQ9411955
公開日1996年7月24日 申請日期1994年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月29日
發(fā)明者蓋利A·弗林, 菲利普·貝, 托馬斯R·布勞姆 申請人:默里爾多藥物公司