專利名稱：含有前列環(huán)素作為活性成分的外用皮膚治療劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用皮膚治療劑組合物。更具體地說，它涉及含有前列環(huán)素衍生物作為活性成分的外用皮膚治療劑組合物。
前列腺素類是具有各處各樣生理作用的化合物，這些作用例如強(qiáng)有力的抑制血小板聚集的作用，降低血管舒張壓的作用，抑制胃酸分泌的作用，平滑肌收縮作用，細(xì)胞保護(hù)作用和利尿作用;而且可用于治療或預(yù)防心肌梗塞，心絞痛，動(dòng)脈硬化，高血壓，十二脂腸潰瘍，人工分娩，流產(chǎn)等。
另一方面，在近年來隨著高齡患者的增多，皮膚潰瘍，尤其是公知為褥瘡的褥瘡潰瘍呈增長趨勢(shì)。例如在日本現(xiàn)在約1千2百萬的高齡居民中有約5%，即600000人因病長期臥床不起。據(jù)說這些人時(shí)常受褥瘡潰瘍之害。在過去，皮膚潰瘍(包括褥瘡潰瘍)的治療僅在于使用抗生素、抗菌劑、含酶等的軟膏、皮膚清洗液、或吸水性聚合物粉劑、傷口覆蓋劑等等改進(jìn)局部癥狀條件。這些治療方法已經(jīng)被試著用于除去和減輕患病部位的壓力、去掉受傷組織的外科清創(chuàng)術(shù)、通過輸液治療全身疾病、腸內(nèi)營養(yǎng)和IVH，但是這些治療手段據(jù)說仍然不能充分有效。另一方面，人們已嘗試將前列腺素E、前列腺素F和前列腺素I1經(jīng)皮(transdermal)制劑應(yīng)用于皮膚潰瘍(包括褥瘡潰瘍)，以通過給局部區(qū)域施藥而使皮膚潰瘍好轉(zhuǎn)。但是主藥劑的穩(wěn)定性、主藥劑從軟膏中的釋放、對(duì)皮膚的刺激以及治療效率未必總是滿足臨床要求。
然而，天然前列環(huán)素主要是通過人體中的血管內(nèi)皮瘤產(chǎn)生的一種局部激素。已有人嘗試?yán)盟膹?qiáng)有力的生理活性作用(例如抑制血小板聚集的活性，血管舒張活性等)，將它用作直接的藥劑(P.J.Lewis，J.O.Grady，ClinicalPharmacologyofProstaglandin)。然而，天然前列環(huán)素在其分子中含有一個(gè)極易水解的烯醇醚鍵，因而在中性或酸性條件下很容易失去其活性。因此，由于其化學(xué)上的不穩(wěn)定性，不能說它是合乎要求的藥劑化合物。因此，對(duì)合成具有與天然前列腺素相似的生理活性且化學(xué)穩(wěn)定的合成前列環(huán)素進(jìn)行了深入研究(Synthesis，1984，449)。本發(fā)明人通過用次甲基(-CH＝)取代前列環(huán)素的6(9α)位的氧原子而成功地合成了化學(xué)穩(wěn)定性十分令人滿意的前列環(huán)素類似物-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列環(huán)素I2(異碳環(huán)素(isocarbacyclin))衍生物(參見日本未審查的專利申請(qǐng)(公開)No.59-210044)。這些衍生物具有可與天然前列環(huán)素相比的生理活性，如強(qiáng)有力的抑制血小板聚集的作用和降低血壓的作用，可用于心血管系統(tǒng)(參見日本未審查的專利申請(qǐng)(公開)No.59-210044和61-197518)。
本發(fā)明人注意到穩(wěn)定化的前列環(huán)素衍生物(異碳環(huán)素)在抑制血小板聚集上強(qiáng)有力的活性和血管舒張作用，并對(duì)其作為外用皮膚治療劑，如皮膚潰瘍(包括褥瘡潰瘍)的治療劑的可能性進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的異碳環(huán)素具有提供上述可能的活性，由此完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種包含一種活性成分和一種載體的外用皮膚治療劑組合物，該活性成分包括前列環(huán)素和/或其旋光異構(gòu)體具有如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ) 其中R1是氫原子、直鏈或支化C1-C10烷基、或一當(dāng)量的陽離子，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10環(huán)烷基，這里R21是可取代的C1-C10直鏈或支化烷基或可取代的C2-C10直鏈或支化鏈烯基或炔基，和R3和R4分別是羥基或?yàn)榻Y(jié)構(gòu)式
其中R5是C1-C5直鏈或支化烷基。


圖1是本發(fā)明的外用皮膚治療劑組合物增進(jìn)皮膚血液流動(dòng)的效果示圖?！苍囼?yàn)動(dòng)物無毛鼠，試驗(yàn)藥劑含有藥樣品的凡士林軟膏(三種濃度)，劑量23mg/4.5cm2，治療部位大腿(撥除毛的，開放式系統(tǒng))，血液流量計(jì)激光流量計(jì)(ADVANCE CO.，LTD.)〕在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，R1是氫原子，C1-C10直鏈或支化烷基，或一當(dāng)量的陽離子。C1-C10烷基可以是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。在這些烷基當(dāng)中，可優(yōu)選C1-C6烷基，特別是C1-C4烷基。一當(dāng)量的陽離子可以是，例如堿金屬陽離子如Na+、K+，二價(jià)或三價(jià)金屬陽離子如1/2Ca2+，1/2Mg2+，1/3Al3+，和銨陽離子如銨離子、四甲基銨離子。R1特別優(yōu)選氫原子或甲基，更特別優(yōu)選甲基。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10環(huán)烷基。這里，R21是可取代的C1-C10直鏈或支化烷基或可取代的C2-C10直鏈或支化鏈烯基或炔基。就R21而言，未被取代的C1-C10烷基可以是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基-4-某基、3-甲基丁基-4-某基、4-甲基丁基-4-某基、正己基、2-甲基戊基-5-某基、3-甲基戊基-5-某基、4-甲基戊基-5-某基、5-甲基戊基-5-某基、正庚基、2-甲基己基-6-某基、3-甲基己基-6-某基、4-甲基己基-6-某基、5-甲基己基-6-某基、6-甲基己基-6-某基等等。在這些基團(tuán)當(dāng)中，C1-C8烷基，尤其C5-C8烷基是優(yōu)選的。
此外，就R21而言，未被取代的C2-C10鏈烯基可以是，例如1-甲基乙烯基，乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-庚烯基，1-戊烯-2-某基，3-甲基-1-丁烯-1-某基，3-甲基-1-戊烯-1-某基，4-甲基-1-戊烯-1-某基，3-甲基-1-己烯-1-某基，4-甲基-1-己烯-1-某基，3-甲基-1-庚烯-1-某基，5-甲基-1-庚烯-1-某基，3，3-二甲基-1-庚烯-1-某基，2-戊烯-3-某基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-己烯基，5-甲基-2-庚烯基，4，4-二甲基-2-己烯基，1-丁烯-4-某基，2-甲基-1-丁烯-4-某基，3-甲基-1-丁烯-4-某基，2-戊烯-4-某基，3-己烯基，3-庚烯基，3，3-二甲基-1-丁烯-4-某基，1-戊烯-5-某基，4-甲基戊烯-5-某基，4，4-二甲基戊烯-5-某基，3-甲基戊烯-5-某基，2-甲基戊烯-5-某基，2-己烯-6-某基，2-甲基-2-己烯-6-某基，5-甲基-2-己烯-6-某基，5，5-二甲基-2-己烯-6-某基，4-乙基-3-己烯基，4-甲基-3-己烯基，2-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-己烯基，5-甲基-3-己烯基，2-甲基-3-庚烯基，6-甲基-3-庚烯基，2，5-二甲基-2-己烯-6-某基，2-甲基-2-庚烯-6-某基，2，6-二甲基-2-庚烯-6-某基，3-庚烯-7-某基，3-甲基庚烯-7-某基，3-乙基庚烯-7-某基，5-甲基庚烯-7-某基，6-甲基庚烯-7-某基，6，6-二甲基庚烯-7-某基等。在這些基團(tuán)當(dāng)中，C2-C8鏈烯基，尤其是C5-C8鏈烯基是優(yōu)選的。
此外，就R21而言，未被取代的C2-C10炔基可以是，例如乙炔基，1-丙炔-3-某基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，3-甲基丁炔基，3，3-二甲基丁炔基，3-甲基戊炔基，3，3-二甲基戊炔基，3-乙基戊炔基，4-甲基戊炔基，4，4-二甲基戊炔基，3-甲基己炔基，3，3-二甲基己炔基，5-甲基己炔基，5，5-二甲基己炔基，3-甲基庚炔基，3，3-二甲基庚炔基，5-甲基庚炔基，5-乙基庚炔基，5，5-二甲基庚炔基，1-丙炔-3-某基，1-丁炔-3-某基，2-戊炔-3-某基，2-丁炔-1-某基，2-戊炔-1-某基，4-甲基-2-戊炔-1-某基，4，4-二甲基-2-戊炔-1-某基，2-己炔-1-某基，4-甲基-2-己炔-1-某基，4-乙基-2-己炔-1-某基，4，4-二甲基-2-己炔-1-某基，2-庚炔-1-某基，3-辛炔-2-某基，4-甲基-2-庚炔-1-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-1-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-1-某基，5-乙基-2-庚炔-1-某基，3-庚炔-2-某基，1-丁炔-4-某基，1-戊炔-4-某基，3-甲基-1-丁炔-4-某基，2-戊炔-5-某基，3-己炔-1-某基，5-甲基-3-己炔-1-某基，2-甲基-3-己炔-1-某基，5，5-二甲基-3-己炔-1-某基，2，2-二甲基-3-己炔-1-某基，3-庚炔-1-某基，4-辛炔-2-某基，2-甲基-4-辛炔-2-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-1-某基，2-甲基-3-庚炔-1-某基，5-甲基-3-庚炔-1-某基，2-己炔-5-某基，5-乙基-3-庚炔-1-某基，6-甲基-3-庚炔-1-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-1-某基，1-戊炔-5-某基，1-己炔-5-某基，4-甲基-1-戊炔-5-某基，4，4-二甲基-1-戊炔-5-某基，3-甲基-1-戊炔-5-某基，3，3-二甲基-1-戊炔-5-某基，2-己炔-6-某基，2-庚炔-6-某基，5-甲基-2-己炔-6-某基，5，5-二甲基-2-己炔-6-某基，4-甲基-2-己炔-6-某基，4，4-二甲基-2-己炔-6-某基，3-庚炔-7-某基，3-辛炔-7-某基，6-甲基-3-庚炔-7-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-7-某基，5-甲基-3-庚炔-7-某基，2-甲基-3-庚炔-7-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-7-某基，1-己炔-6-某基，1-庚炔-6-某基，6-甲基-1-庚炔-6-某基，5-甲基-1-己炔-6-某基，5，5-二甲基-1-己炔-6-某基，4-甲基-1-己炔-6-某基，3-甲基-1-己炔-6-某基，3，3-二甲基-1-己炔-6-某基，2-庚炔-7-某基，2-辛炔-7-某基，7-甲基-2-辛炔-7-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-7-某基，4-甲基-2-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-7-某基，1-庚炔-7-某基，1-辛炔-7-某基，7-甲基-1-辛炔-7-某基，5-甲基-1-庚炔-7-某基，4-甲基-1-庚炔-7-某基，3-甲基-1-庚炔-7-某基，3，3-二甲基-1-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-1-庚炔-7-某基等等。在這些基團(tuán)當(dāng)中，C2-C8炔基，尤其C5-C8炔基是優(yōu)選的。
作為R21取代基，可以是鹵素原子如氟、氯，低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，C3-C8環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基。在這些基團(tuán)當(dāng)中，低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基是優(yōu)選的。
在就結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的R2而言的-(CH2)2-R21中，R21優(yōu)選是C1-C5直鏈或支化烷基。作為C1-C5烷基，可列舉例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，等等。在這些基團(tuán)當(dāng)中，作為R21，C3-C5烷基是優(yōu)選的，更優(yōu)選正丙基或正丁基，特別優(yōu)選正丙基。
在就結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)而言的R2是可取代的C3-C10環(huán)烷基的情況下，環(huán)烷基的具體實(shí)例可以列舉環(huán)戊基，環(huán)己基，等等。C3-C8環(huán)烷基，尤其是C4-C7環(huán)烷基是優(yōu)選的。還應(yīng)注意，作為取代基可列舉例如C1-C6低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基、己基，鹵素原子如氟、氯，低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，鹵代低級(jí)烷基，如三氟甲基。
作為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的R2，可以列舉-(CH2)2-R21作為優(yōu)選的例子。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，R3和R4獨(dú)立地(即，相同或不同)是羥基或結(jié)構(gòu)式 這里，R5是C1-C5直鏈或支化烷基，例如可以是與R2的例子相似的那些基團(tuán)。作為R5，C1-C3烷基是優(yōu)選的，尤其是直鏈烷基。還應(yīng)指出，作為R5，甲基是特別優(yōu)選的。此外作為R3和R4，羥基是特別優(yōu)選的。
具有與天然前列環(huán)素相同的8-，9-，11-，12-和15-位的構(gòu)型的、以結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表達(dá)的前列環(huán)素是特別有用的立體異構(gòu)體，但本發(fā)明包括來源于其不同的構(gòu)型和任何組合的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明中有用的前列環(huán)素的優(yōu)選特定例子如下(1)9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(2)20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(3)19，20-dinol-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(4)20-nol-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(5)19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(6)18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(7)20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(8)20-異丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(12)20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(18)20-nol-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(19)20-nol-18，19-脫氧-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(20)18，19-脫氫-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(21)18，19-脫氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(22)18，19-脫氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(23)18，19-脫氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(24)18，19-脫氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(25)18-亞甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(26)18，19-脫氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(27)18，19-脫氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(28)18，19-脫氫-20-異丙基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(29)18，19-脫氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(30)18，19-脫氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(31)18，19-脫氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(32)18，19-脫氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(33)19，20-脫氫-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(34)19，20-脫氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(35)19，20-脫氫-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(36)19，20-脫氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(37)19，20-脫氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(38)19，20-脫氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(39)19，20-脫氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(40)19，20-脫氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(41)19，20-脫氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(42)19，20-脫氫-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(43)19，20-脫氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(44)20-亞甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(45)20-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(46)19-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(47)20-亞乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(48)20-亞丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(49)20-亞丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(50)20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(51)20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(52)20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(53)19-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(54)20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(55)19-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(56)20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(57)19，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(58)20-乙烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(72)20-(2-乙基--1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(76)20-nol-18，19-四氫化-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(77)18，19-四氫化-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(78)18，19-四氫化-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(79)18，19-四氫化-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(80)18，19-四氫化-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(81)18，19-四氫化-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(82)18，19-四氫化-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(83)18，19-四氫化-20，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(84)18，19-四氫化-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(85)18，19-四氫化-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(86)18，19-四氫化-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(87)18，19-四氫化-20-異丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(88)18，19-四氫化-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(89)18，19-四氫化-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(90)18，19-四氫化-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(91)18，19-四氫化-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(92)18，19-四氫化-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(93)18，19-四氫化-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(94)18，19-四氫化-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(95)18，19-四氫化-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(96)18，19-四氫化-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(97)18，19-四氫化-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(98)19，20-四氫化-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(99)19，20-四氫化-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(100)19，20-四氫化18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(101)19，20-四氫化-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(102)19，20-四氫化-20-乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(103)19，20-四氫化-20-異丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(104)19，20-四氫化-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(105)19，20-四氫化-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(106)19，20-四氫化-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(107)19，20-四氫化-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(108)19，20-四氫化-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(109)19，20-四氫化-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(110)19，20-四氫化-17，18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(111)19，20-四氫化-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(112)19，20-四氫化-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(113)19，20-四氫化-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(114)19，20-四氫化-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(115)19，20-四氫化-18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(116)20-亞甲基(methylidene)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(117)20-亞甲基-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(118)20-亞甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(119)20-亞乙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(120)20-亞丙基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基(propylidine))-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(125)20-次丁基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(128)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(135)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(136)20-乙炔基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(140)20-乙炔基-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(141)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I 1
(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(178)16，17，18，19，20-pentanol-15-環(huán)戊基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(179)16，17，18，19，20-pentanol-15-環(huán)己基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(180)16，17，18，19，20-pentanol-15-(2-氯己基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(181)16，17，18，19，20-pentanol-15-(3-三氟甲基環(huán)己基)-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(182)17-乙氧基-9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1(183)(1)～(182)的乙酯(184)(1)～(182)的丁酯(185)(1)～(182)的鈉鹽(186)(1)～(182)的鉀鹽(187)(1)～(182)的銨鹽注nol--前綴，代表環(huán)狀化合物母核結(jié)構(gòu)在″nol″前面的數(shù)字所示位上位上無亞甲基。
但是，本發(fā)明并不限于這些。
上述結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列腺素通過已知的方法是比較容易制備的。這些制備方法例如在日本未審查的專利申請(qǐng)(公開)No.59-210044，61-197518等中有描述。
當(dāng)把結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素用作外用皮膚治療劑組合物，尤其是經(jīng)皮藥劑時(shí)，明顯具有很強(qiáng)的皮膚潰瘍治療作用。例如，把含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素的軟膏施加在患處，即在兔的背部皮膚上施加壓力產(chǎn)生的皮膚潰瘍(兔褥瘡潰瘍損傷樣本)處，結(jié)果顯示出治療效果。此外，含結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素的皮膚血流量顯著增加。
上述活性化合物可用作外用皮膚治療劑，尤其是治療皮膚潰瘍例如褥瘡潰瘍、燙傷潰瘍、血管病潰瘍、糖尿病潰瘍、外循環(huán)紊亂、伴有膠原性疾病的潰瘍和其它潰瘍的藥劑。
含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素作為活性成分的經(jīng)皮藥劑組合物制劑可以是軟膏、乳油、洗劑、液體劑等。
活性成分在本發(fā)明的外用皮膚治療劑組合物中的濃度并沒有特別限定，但優(yōu)選為總組合物的10-6-10-1%(重量)，更優(yōu)選10-5-10-2%(重量)。
作為本發(fā)明外用皮膚治療劑的載體(基劑)，可列舉例如蓖麻油、橄欖油、紅花油和其它脂油，羊毛脂，白、黃或親水性凡士林，蜂蠟、漂白蜂蠟、鯨蠟、石蠟和其它蠟類，油醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇、己基癸醇和其它較高級(jí)醇類，甘油、一縮二甘油、乙烯甘油(ethyleneglycerol)、丙二醇、山梨糖醇、1，3-丁二醇和其它二元醇類。此外，作為前列環(huán)素的穩(wěn)定劑，可使用乙醇、二甲亞砜，聚乙二醇等等。根據(jù)需要，也可使用抗氧劑如對(duì)烴氧基苯甲酸酯，苯甲酸鈉，水楊酸，山梨酸，硼酸和其它防老劑，二丁基羥基甲苯等。另外，可以加入適量的油組分，表面活性劑，水，保濕劑，增稠劑，香料，染料等，用量以不減弱本發(fā)明效果為準(zhǔn)。
為了促進(jìn)前列環(huán)素的經(jīng)皮吸收，可以加入吸收促進(jìn)劑如己二酸二異丙酯，癸二酸二乙酯，己酸乙酯，月桂酸乙酯等等。
可由常規(guī)方法制備軟膏。例如可以用如下方法將脂油加到前列環(huán)素中并溶解在其中，然后將這些溶液加到獨(dú)立受熱熔化的石蠟中，使它們均勻混合，然后冷卻。
可由常規(guī)方法制備乳油。例如可以使用如下方法將前列環(huán)素和油相組分(脂油，表面活性劑)加熱熔化，然后向其中加入熱水，再邊攪拌邊加入二元醇的混合物，然后冷卻。
除了這些制劑以外，還可列舉如洗劑、液體劑、糊劑、混敷劑和氣溶膠之類的制劑。這些制劑可通過常規(guī)方法制備。
前列環(huán)素的劑量取決于該化合物的類型、病情等，但施藥量通常在約1毫微克(ng)～約1mg/部位。因此，前列環(huán)素在經(jīng)皮藥劑中的含量將由劑量決定。
如早在前面所提到的，含有本發(fā)明的前列環(huán)素作為活性成分的經(jīng)皮藥劑被局部施加在皮膚上，這樣限制在局部發(fā)生作用，因而僅在特定的部位表現(xiàn)出藥理活性。
根據(jù)本發(fā)明，很顯然，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列腺素對(duì)皮膚潰瘍表現(xiàn)出治療效果。應(yīng)該指出，還沒有觀察到本發(fā)明的外用皮膚治療軟膏具有特別強(qiáng)烈的毒性。
實(shí)施例通過實(shí)施例將詳細(xì)解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1配制100克具有以下組成的軟膏。
9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I10.05mg蜂蠟33g植物油77g實(shí)施例2配制100克具有如下組成的乳油。
9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I10.05mg蜂蠟10g石蠟6g羊毛脂3g肉豆蔻酸異丙酯6g角鯊?fù)?g液體石蠟25g單硬脂酸脫水山梨醇酯4g單硬脂酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯2g防老劑適量丙二醇2g
水30g實(shí)施例39(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1對(duì)皮膚潰瘍的經(jīng)皮治療效果。
將含有9(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1的軟膏涂在通過在兔背皮膚上施加壓力而產(chǎn)生的皮膚潰瘍(兔褥瘡潰瘍損傷樣本)處，結(jié)果表現(xiàn)出治療效果。即，在禁食15-20天的日本雄性白兔左側(cè)和右側(cè)的Ⅲ轉(zhuǎn)子處的皮膚區(qū)域被拔除毛，并在這些部位施加壓力以產(chǎn)生皮膚潰瘍。隨后，以0.02g/部位的量每天一次在該試驗(yàn)動(dòng)物的右側(cè)損傷處涂上含有前列環(huán)素的軟膏，而在左側(cè)損傷處涂上凡士林。根據(jù)Fukawa(Applied Pharmacology，7，1305，1973)的方法，通過以下方程式，由面積比計(jì)算損傷的治愈過程。
面積比(%)＝(潰瘍區(qū)的長×寬)(觀察日)/(潰瘍區(qū)的長×寬)(潰瘍產(chǎn)生日)×100。
結(jié)果示于表1。與3天、5天和7天的對(duì)照部位相比較，用含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素的軟膏涂敷的損傷處明顯收縮，從而證實(shí)了治療效果。

實(shí)施例49(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1增大皮膚血流量的經(jīng)皮作用如圖1所示，含9-(O)-亞甲基-△6(9a)-前列腺素I1的軟膏明顯增大在無毛鼠的施藥部位的皮膚血流量?！苍囼?yàn)藥劑含有藥樣品的凡士林軟膏(三種濃度)，劑量23mg/4.5cm2，治療部位大腿(撥除毛的，開放式系統(tǒng))，血液流量計(jì)激光流量計(jì)(ADVANCECO.，LTD.〕含有本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的前列環(huán)素作為活性成分的外用皮膚治療劑組合物表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種含有包括前列環(huán)素和/或其旋光異構(gòu)體的活性成分和載體的外用皮膚治療劑組合物，該活性成分具有以下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ) 其中，R1是氫原子、直鏈或支化C1-C10烷基、或一當(dāng)量的陽離子，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10環(huán)烷基，這里R21是可取代的C1-C10直鏈或支化烷基或可取代的C2-C10直鏈或支化鏈烯基或炔基，以及R3和R4獨(dú)立地是羥基或結(jié)構(gòu)式 這里，R5是C1-C5直鏈或支化烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的一種外用皮膚治療組合物，其中結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的R1是氫原子或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所要求的一種外用皮膚治療劑組合物，其中結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的R2是戊基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求的一種外用皮膚治療劑組合物，其中結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的外用皮膚治療劑是一種經(jīng)皮藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所要求的一種外用皮膚治療劑組合物，其中外用皮膚治療劑是用來治療褥瘡潰瘍、燙傷潰瘍、血管病潰瘍、糖尿病潰瘍、外循環(huán)紊亂、伴有膠原性疾病的潰瘍和其它潰瘍癥的藥劑。
全文摘要
一種含有包括前列環(huán)素和/或其旋光異構(gòu)體的活性成分和載體的外用皮膚治療劑組合物。該活性成分具有結(jié)構(gòu)式(I)。其中，R
文檔編號(hào)A61K31/557GK1102038SQ9419004
公開日1995年4月26日 申請(qǐng)日期1994年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月3日
發(fā)明者羽里篤夫, 花伸明, 牧野悠治, 武田利明, 小山保 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社