專(zhuān)利名稱(chēng)：抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的環(huán)狀氨基氧基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有藥物活性的環(huán)狀氨基氧基化合物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物、用于治療人或動(dòng)物體的預(yù)防性、治療性或診斷性方法的這些化合物、這些化合物在對(duì)于人或動(dòng)物體的預(yù)防性或治療性治療方面的應(yīng)用，以及藥物組合物的制備。
根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)狀態(tài)，可以假設(shè)多胺亞精胺和精胺及二胺腐胺參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)過(guò)程。
通過(guò)抑制多胺生物合成可以有利地影響許多細(xì)胞功能。
所述鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)是多胺生物合成的關(guān)鍵酶之一。ODC活性的降低導(dǎo)致多胺生物合成的減少，并且因而導(dǎo)致細(xì)胞中多胺含量的下降。若通過(guò)ODC抑制劑實(shí)現(xiàn)該酶的活性抑制，那么借助于所述ODC抑制劑就可以影響(即降低)哺乳動(dòng)物細(xì)胞(包括人細(xì)胞)中的多胺濃度。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ODC催化腐胺的合成，所謂腐胺即是一種二胺，同時(shí)它也是多胺生物合成中的中間體。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有環(huán)狀中心成分的本發(fā)明化合物具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明化合物是式Ⅰ化合物及其鹽
其中基團(tuán)A是C3-C6亞環(huán)烷基;
n為0或1;和m為0或1;
條件是a)氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩個(gè)基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上。
本發(fā)明化合物可以作為順式和反式異構(gòu)體的混合物存在，或優(yōu)選作為純的順式或純的反式異構(gòu)體存在;若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子(即若A不為1，4-亞環(huán)己基或1，3-亞環(huán)丁基)，則這些碳原子可彼此獨(dú)立地為(R)、(S)或(R，S)構(gòu)型。在順式和反式異構(gòu)體混合物中，在每種情況下，可以存在兩種或只存在一種順式和反式異構(gòu)體的旋光對(duì)映體。優(yōu)選純的順式或反式異構(gòu)體，它們可以以純對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物(例如以外消旋混合物)存在，特別是以純的對(duì)映體存在。
用于描述本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)和一般表達(dá)形式優(yōu)選定義如下其中H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩個(gè)基團(tuán)不鍵合到同一環(huán)碳原子上的C3-C6亞環(huán)烷基A是環(huán)烴的二價(jià)基團(tuán)，并選自1，2-亞環(huán)丙基;1，2-或1，3-亞環(huán)丁基;1，2-或1，3-亞環(huán)戊基;和1，2-、1，3-或1，4-亞環(huán)己基;優(yōu)選1，2-亞環(huán)丙基、1，3-亞環(huán)丁基、1，3-亞環(huán)戊基或1，3-或1，4-亞環(huán)己基。
氨基氧基團(tuán)H2N-O-和氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)并且不大于4個(gè)碳原子是這樣定義的即在計(jì)數(shù)環(huán)A中的碳原子時(shí)包括基團(tuán)H2N-(CH2)n-和基團(tuán)-(CH2)m-O-NH2之間的最短連接。根據(jù)條件a)中的內(nèi)容選擇n和m的數(shù)值;優(yōu)選，n為0，且m為0或1。
本發(fā)明化合物的鹽是酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽，即在所用具體劑量中不具有令人煩惱的毒性的那些酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸可為例如鹽酸、硫酸或磷酸;或與適宜的有機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽，所述有機(jī)羧酸或磺酸可為乙酸、辛酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、丙酸、乳酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、抗壞血酸、草酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸、甲磺酸或1，2-乙二磺酸;與N-環(huán)己基氨基磺酸或與氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。依據(jù)所存在的堿性基團(tuán)的堿性的不同，可以形成單鹽或二鹽。
不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽也可用于分離或純化。只有可藥用鹽可用于治療，因而是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物具有有用的，特別是藥理學(xué)上可用的性質(zhì)。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)具有特別有效的、特異性抑制作用，這對(duì)于二胺氧化酶(DAO)來(lái)講是有選擇性的。它們是新的一類(lèi)ODC抑制劑。
ODC作為多胺生物合成中的關(guān)鍵性酶起著重要作用，所述生物合成特別在哺乳動(dòng)物(包括人)的所有細(xì)胞中進(jìn)行。細(xì)胞中多胺濃度用ODC來(lái)調(diào)節(jié)。酶ODC的抑制導(dǎo)致了多胺濃度的降低。由于多胺濃度的降低引起細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，因此可能通過(guò)施用抑制ODC的物質(zhì)來(lái)抑制真核生物細(xì)胞以及原核生物細(xì)胞的生長(zhǎng)，特別是抑制迅速或不可控制地生長(zhǎng)的細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且甚至于破壞細(xì)胞或者抑制細(xì)胞分化作用的發(fā)生。
對(duì)酶ODC的抑制作用可以例如通過(guò)J.E.Seely和A.E.Pegg的方法來(lái)證明鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(小鼠腎)，第158-161頁(yè)，H.Tabor和C.White-Tabor(編輯)Methods in Enzymology，Volume 94Polyamines，Academic Press，New York 1983。在該試驗(yàn)中若使用小鼠肝臟中的ODC(isolationHayashi，S.-I.和Kameji，T.，同卷，第154-158頁(yè))，用式Ⅰ化合物所得IC50值在微摩爾濃度區(qū)，最小至約0.01μM，優(yōu)選約0.01～10μM，例如約0.02至約7.2μM。IC50是ODC活性是不加抑制劑的對(duì)照組的ODC活性的50%時(shí)抑制劑的濃度。
作為ODC抑制劑，式Ⅰ化合物具有抗增殖性質(zhì)，這可例如通過(guò)證實(shí)對(duì)人T24膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的抑制作用來(lái)加以證實(shí)?？扇缦逻M(jìn)行證明使這些細(xì)胞在已向其中加入了5%(V/V)胎牛血清的“伊格爾氏最低必需培養(yǎng)基”中，在空氣中在加濕的保溫箱中于37℃和5%(體積)CO2中保溫。所述癌細(xì)胞(1000-1500)經(jīng)接種進(jìn)入96-孔微滴度板中，并在上述條件下保溫過(guò)夜。在第一天通過(guò)連續(xù)稀釋法加入試驗(yàn)物質(zhì)。將微滴度板在所述條件下保溫5天。在此期間，對(duì)照培養(yǎng)物經(jīng)歷至少4次細(xì)胞分裂。保溫后，細(xì)胞用3.3%(重量/體積＝W/V)戊二醛水溶液固定，用水洗滌，并用0.05%(W/V)亞甲藍(lán)水溶液染色。洗滌后，染料用3%(w/v)鹽酸水溶液洗脫。之后，用光度計(jì)(Titertek multiskan)在665nm處測(cè)定每孔的光密度(OD)，該光密度與細(xì)胞數(shù)成正比例。用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)用下式計(jì)算諸IC50值IC50(OD665(試驗(yàn))－OD665(起始))/(OD665(對(duì)照)－OD665(起始)) ×100
IC50值被定義為在保溫時(shí)間終點(diǎn)時(shí)每孔的細(xì)胞數(shù)僅為對(duì)照培養(yǎng)物中細(xì)胞數(shù)的50%時(shí)活性成分的濃度。式Ⅰ化合物的IC50值例如在10-6～2.5×10-4M范圍內(nèi)。
因此式Ⅰ化合物特別適用于治療對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病狀態(tài)，例如良性和惡性腫瘤。它們可引起腫瘤消退，并因此預(yù)防腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。而且它們可以例如用于治療原生動(dòng)物感染，例如錐蟲(chóng)病、癥疾或由卡氏肺囊蟲(chóng)引起的肺炎。
在此式Ⅰ化合物可顯示良好的耐受性。這可通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)證明對(duì)于最初為130～250g的健康雄性患白化病的大鼠[TifRAIf(SPF)，CIBAAnimalProduction，Stein，Switzerland]給予壓成丸的標(biāo)準(zhǔn)食物(NAFAGNo.890;NAFAG，Gossau，Switzerland)和任意給予水。通過(guò)單獨(dú)人工喂養(yǎng)對(duì)大鼠再施用14天的每天20、60或200mg/kg式Ⅰ化合物在10ml水溶液中的溶液(濃度為0.20.6;和2.0%)。在給藥期間可測(cè)定例如下列數(shù)據(jù)死亡率、臨床癥狀、體重、食物消耗、水消耗、聽(tīng)覺(jué)、臨床生物化學(xué)、血液學(xué)、尿分析、尸體剖檢。結(jié)果所研究的式Ⅰ化合物每天在最多至200mg/kg的劑量時(shí)是可被耐受的，沒(méi)有明顯的毒性征兆。
可將式Ⅰ化合物本身或也可與其他藥理活性物質(zhì)結(jié)合用作選擇性O(shè)DC抑制劑。可以想到的結(jié)合是下列的結(jié)合例如與(a)多胺生物合成的其他酶的抑制劑，例如S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑，(b)蛋白激酶C抑制劑，(c)酪氨酸蛋白激酶抑制劑，(d)促細(xì)胞分裂劑(cytokines)，(e)負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，(f)芳香酶(aromatase)抑制劑，(g)抗雌激素劑或(h)常規(guī)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的活性成分等的結(jié)合。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物及其鹽其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;
n為0或1;和m為0或1;
條件是a)氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式存在，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純的對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物或特別是以純的對(duì)映體)存在。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物及其鹽其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;
n為0及m為0或1;
條件是a)氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩個(gè)基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式存在，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純的對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物或特別是以純對(duì)映體)存在。
更特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述的化合物及其鹽其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;
n為0和m為0;
條件是a)氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間距離至少為3個(gè)且不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩個(gè)基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式存在，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物或特別是以純對(duì)映體)存在。
非常特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述的化合物及其鹽其中A為1，2-亞環(huán)丙基;1，3-亞環(huán)丁基;1，3-亞環(huán)戊基;或1，3-或1，4-亞環(huán)己基;
m為0或1;和n為0或1;
條件是氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)且不大于4個(gè)碳原子;式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式存在，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物或特別是以純對(duì)映體)存在。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述的化合物及其鹽其中A為1，2-亞環(huán)丙基;1，3-亞環(huán)丁基;1，3-亞環(huán)戊基;或1，3-或1，4-亞環(huán)己基m為0或1;和n為0或1;
條件是a)氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)且不大于4個(gè)碳原子，b)若A為1，2-亞環(huán)丙基或1，3-亞環(huán)丁基時(shí)則n為0或1，且c)若A是除1，2-亞環(huán)丙基或1，3-亞環(huán)丁基外其余的定義基團(tuán)時(shí)，則n為0;式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物或特別是以純對(duì)映體)存在。
異常優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述的化合物及其鹽其中A為1，2-亞環(huán)丙基;1，3-亞環(huán)丁基;1，3-亞環(huán)戊基;或1，3-或1，4-亞環(huán)己基n為0和m為0或1;
條件是氨基氧基基團(tuán)H2N-O-與氨基基團(tuán)-NH2之間的距離至少為3個(gè)且不大于4個(gè)碳原子式Ⅰ化合物以順式或反式形式存在或以順式或反式形式的混合物存在，優(yōu)選以順式或反式形式，特別是若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)以純對(duì)映體存在，特別優(yōu)選以反式形式(若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，以對(duì)映體混合物，或特別是以純對(duì)映體)存在。
高度優(yōu)選的式Ⅰ化合物為下述化合物及其鹽其中A為1，4-亞環(huán)己基;
n為0;和m為0;
并且以順式或反式形式，特別是以反式形式存在。
高度優(yōu)選的式Ⅰ化合物還為下述化合物及其鹽其中A為1，3-亞環(huán)丁基;
n為0;和m為0或1(特別是m為1);
并且以順式或反式形式，特別是以反式形式存在。
高度優(yōu)選的式Ⅰ化合物最后還是下述化合物及其鹽其中A為1，2-亞環(huán)丙基;
n為0或1;和m為1;
并且以順式或反式形式，特別是以反(cis)式形式存在。
在實(shí)施例中具體提及的式Ⅰ化合物及其鹽，特別是可藥用鹽在所有化合物中是優(yōu)選的。
新的式Ⅰ化合物及其鹽可以通過(guò)本身已知的方法制備，例如通過(guò)下述方法制備，其中從式Ⅱ化合物或其鹽(如果存在成鹽基團(tuán)的話)制備，然后除掉所存在的氨基保護(hù)基團(tuán)，
其中A、n和m如式Ⅰ化合物中所定義，條件是ⅰ)基團(tuán)-O-NX3X4與基團(tuán)X1X2N-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且ⅱ)X1X2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NX3X4兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;并且其中X1、X2、X3和X4彼此獨(dú)立地為氫或一價(jià)的氨基保護(hù)基團(tuán)，也可以X1與X2、X3與X4、或X1與X2和X3與X4在每種情況下一起形成二價(jià)保護(hù)基團(tuán);并且如果必要其中不參與反應(yīng)的其它官能團(tuán)以被保護(hù)的形式存在，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中至少一個(gè)為氨基保護(hù)基團(tuán);
并且，如果必要，將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其它的式Ⅰ化合物，將獲得的異構(gòu)體混合物分離成異構(gòu)體，和/或?qū)@得的游離的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽，或?qū)@得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離的式Ⅰ化合物或轉(zhuǎn)化為其他鹽。
優(yōu)選的方法變體的詳細(xì)描述除非另外指出，在下面起始原料和最終產(chǎn)物中A、m和n如在式Ⅰ化合物中所定義。對(duì)于式Ⅰ化合物的條件也相應(yīng)地適用。
保護(hù)基團(tuán)的消除對(duì)于起始原料中的官能團(tuán)，特別是對(duì)于氨基和羥基的保護(hù)基團(tuán)，包括特別是常用于例如肽化合物、先鋒霉素、青霉素、核酸衍生物和糖類(lèi)的合成中的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)可以早已存在于上述中間體中，并應(yīng)保護(hù)所討論的官能團(tuán)不產(chǎn)生有害的副反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征是它們可以易于被引入和除掉，即不產(chǎn)生有害的副反應(yīng)，并且它們不存在于最終產(chǎn)品中。
保護(hù)基團(tuán)及其除去是本身已知的，并被描述于文獻(xiàn)中，例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，PlenumPress，London，NewYork，1973，和T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Wiley，NewYork，1984。氨基保護(hù)基團(tuán)可以是一價(jià)或二價(jià)的。
優(yōu)選的一價(jià)的氨基保護(hù)基團(tuán)X1、X2、X3和X4是酰基，優(yōu)選低級(jí)鏈烷酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙?；?，鹵代低級(jí)鏈烷?；?，例如2-鹵代乙酰基，特別是2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙酰基;未取代的或取代(例如被鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基或硝基所取代)的苯甲?；＠绫郊柞；?、4-氯苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?-甲氧羰基苯甲?；?-硝基苯甲?；?羧酸半酯的?；貏e是具有一個(gè)或兩個(gè)芳基(優(yōu)選苯基、萘基或9-芴基)的芳基甲氧羰基，所述芳基為未被取代的或一取代或多取代的，例如被低級(jí)烷基(特別是叔低級(jí)烷基，例如叔丁基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、羥基、鹵素(例如氯)和/或硝基所取代，例如未被取代的或取代的芐氧羰基(例如4-硝基芐氧羰基)、或取代的二苯基甲氧羰基(例如二-(4-甲氧基苯基)-甲氧羰基);2-鹵代低級(jí)烷氧羰基(例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴甲氧羰基或2-碘乙氧羰基);低級(jí)烷氧羰基，特別是在低級(jí)烷基的1-位有支鏈的或在1-或2-位被適當(dāng)取代的低級(jí)烷氧羰基，特別是叔低級(jí)烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)，或伯低級(jí)烷氧羰基(例如乙氧羰基);烷基亞胺甲基，例如低級(jí)烷基-亞胺甲基，例如叔丁基-亞胺甲基;磺基(-SO3H)，該磺基也可以鹽形式存在，例如以堿金屬或銨鹽形式存在，例如作為鈉鹽或鉀鹽;或芳基甲基，例如一芳基甲基、二芳基甲基或特別是三芳基甲基，所述芳基特別是未取代的或取代的苯基，例如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基(三苯甲游基)。還優(yōu)選苯基-低級(jí)烷基-甲基，例如(R，S)-、(R)-或特別是1(S)-苯基乙基。還可能為三-低級(jí)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
特別優(yōu)選的一價(jià)氨基保護(hù)基X1、X2、X3和X4為羧酸半酯的?；?，特別是低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基或乙氧羰基、芐氧羰基、所述羧酸半酯的酰基可為未取代的或取代的，例如如上所定義，例如4-硝基-芐氧羰基、二苯基甲氧羰基或2-鹵代低級(jí)烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基;三苯甲游基;低級(jí)鏈烷?；?，例如甲酰基和乙?；?、2-甲氧羰基-苯甲?；虻图?jí)烷基亞胺甲基，特別是其中低級(jí)烷基在1-位有一個(gè)或二個(gè)支鏈的低級(jí)烷基亞胺甲基，例如叔丁基亞胺甲基。在所有上述基團(tuán)中優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)X1或X2為低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，或低級(jí)鏈烷?；?，例如乙?；?。
由基團(tuán)X1與X2和/或X3與X4形成的優(yōu)選的二價(jià)氨基保護(hù)基為一取代或二取代的亞甲基(在X3和X4的情況下導(dǎo)致肟衍生物)，例如1-低級(jí)烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)-低級(jí)亞烷基(例如-亞乙基或-1-亞正丁基)，例如＝C(CH3)(OC2H5)，1-低級(jí)烷基(特別是甲基或乙基)-低級(jí)亞烷基(特別是-1-亞乙基)，例如＝C(CH3)2，或1-苯基-低級(jí)亞烷基，例如＝CH-苯基，和優(yōu)選通過(guò)二個(gè)羰基鍵合到待保護(hù)的氮原子上的烴基二羧酸基團(tuán)(導(dǎo)致雙?；苌?，特別是鄰苯二甲?；驓浠念?lèi)似物，它們是未取代的或可被例如與上面對(duì)取代的苯甲?；x的相同的取代基所取代，例如鄰苯二甲?；c待保護(hù)的氮原子一起形成1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮基團(tuán)(鄰苯二甲酰亞氨基)，或相應(yīng)的二氫-、四氫-或六氫-鄰苯二甲酰基，低級(jí)烷基-二羧酸基團(tuán)，例如琥珀酸基團(tuán)，低級(jí)鏈烯基二羧酸基團(tuán)，例如馬來(lái)酸基團(tuán)，或C6-C12雙環(huán)二羧酸基團(tuán)，例如5-降冰片烯-2，3-二羧酸基團(tuán)。
所述保護(hù)基團(tuán)可按本發(fā)明方法以本身已知的方式除去，例如通過(guò)溶劑分解作用，特別是水解、醇解、酸解、氨解或肼解;通過(guò)還原反應(yīng)，特別是氫解;通過(guò)光解或借助于酶催方法;可以同時(shí)消去所有存在的保護(hù)基團(tuán)或逐步消去，對(duì)于部分去除保護(hù)基的中間體來(lái)講可能以末純化的或已純化的形式進(jìn)一步使用。所述保護(hù)基的消去反應(yīng)描述于例如上述標(biāo)準(zhǔn)著作中。
根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)的不同，優(yōu)選逐步或同時(shí)按本身已知的方式除去氨基保護(hù)基，例如通過(guò)還原反應(yīng)或溶劑分解作用，特別是水解(優(yōu)選在酸性介質(zhì)中)、醇解、酸解、氨解或肼解。低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基或三苯甲游基可以例如通過(guò)用酸處理除去，例如用無(wú)機(jī)酸如硫酸或氫鹵酸如鹽酸在有或無(wú)溶劑特別是水、醇(如甲醇或乙醇)或醚(如四氫呋喃或乙醚)的存在下，或用有機(jī)酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸在有或無(wú)水或有機(jī)溶劑例如二氯甲烷的存在下，優(yōu)選在-20℃至最高至回流溫度，特別是在0℃至室溫或在回流溫度下進(jìn)行，伯低級(jí)烷氧羰基優(yōu)選在堿性條件下，例如用羥基堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在水、含水溶劑例如醇/水混合物例如乙醇/水或甲醇/水中，或在醇例如甲醇或乙醇中，在對(duì)低級(jí)烷氧羰基的酸除去法中所定義的優(yōu)選溫度下除去。未取代或取代的芐氧羰基的除去可例如通過(guò)還原性氫解，即通過(guò)在適宜催化劑例如鈀的存在下用氫氣處理，或通過(guò)用在液氨中的鈉、或通過(guò)酸解，特別是通過(guò)溴化氫/冰醋酸來(lái)實(shí)現(xiàn)。2-鹵代低級(jí)烷氧羰基可以例如通過(guò)用適宜的還原劑，例如鋅，在有機(jī)溶劑例如甲醇或乙酸水溶液的存在下進(jìn)行處理而除去。低級(jí)烷基-亞胺甲基，例如叔丁基亞胺甲基優(yōu)選通過(guò)堿，例如氫氧化物，特別是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀除去。烴基二羧酸基團(tuán)，特別是鄰苯二甲?；梢酝ㄟ^(guò)例如肼解，例如用水合肼在有或無(wú)進(jìn)一步的水(也可在反應(yīng)過(guò)程中首先加入)和/或有機(jī)溶劑，如醇類(lèi)(例如乙醇)或醚類(lèi)(例如乙醚)的存在下，在優(yōu)選溫度為0℃至回流溫度，例如在20～30℃或在回流溫度下除去;通過(guò)氨解，例如用伯胺(例如低級(jí)烷基胺，例如丁胺)、環(huán)烷基胺(例如環(huán)己胺)或芳基胺(例如苯胺)除去;或通過(guò)銨鹽，優(yōu)選在極性溶劑(例如醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇)中，在有或無(wú)液體氯代烴類(lèi)(例如二氯甲烷或氯仿)的存在下，或(若用氫氧化銨作堿)在水中，在優(yōu)選溫度為50℃至回流溫度下，特別是在回流溫度下除去;或通過(guò)酸，特別是無(wú)機(jī)酸(例如硫酸或氫鹵酸，例如鹽酸)，在水中在有或無(wú)有機(jī)溶劑(例如醇類(lèi)，例如甲醇)的存在下，在優(yōu)選溫度為50℃至回流溫度下，特別是在回流溫度下除去。未取代或取代的苯甲?；鶅?yōu)選在堿性或酸性條件下，例如用氫氧化物堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在水或含水溶劑(例如水/醇混合物，例如水/乙醇或水/甲醇)中，在優(yōu)選溫度為50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度之間，特別是在回流溫度下除去，或在硫酸或氫鹵酸(例如鹽酸)的存在下，在水或含水溶劑(例如水/醇混合物，例如水/甲醇或水/乙醇)中，在如對(duì)在氫氧化物堿存在下的除去中所述的優(yōu)選溫度下除去。對(duì)于低級(jí)鏈烷?；Ｗo(hù)基團(tuán)的除去來(lái)講，優(yōu)選使用堿性水解，例如通過(guò)羥基堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在水或含水溶液中在優(yōu)選溫度為50℃至最高達(dá)回流溫度之間，例如在回流溫度下除去，或由酸性水解，例如用無(wú)機(jī)酸(例如氫鹵酸或硫酸)，例如鹽酸水溶液或硫酸水溶液，在加熱的影響下，例如在上面最后所述溫度下除去?；腔?包括以鹽形式存在的磺基)優(yōu)選通過(guò)在酸性條件下，特別是用硫酸或氫鹵酸(例如鹽酸)，在水或含水溶劑中，在優(yōu)選溫度為50℃至回流溫度之間，例如在汽餾的情況下除去。1-低級(jí)烷基-低級(jí)亞烷基優(yōu)選在酸性條件下，例如在硫酸或氫鹵酸，例如鹽酸的存在下，在水或含水溶劑中在優(yōu)選溫度為50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度之間，例如在回流下或汽餾下除去。1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基優(yōu)選通過(guò)在酸(例如硫酸或氫鹵酸，例如鹽酸)的存在下，在有機(jī)溶劑(如醚類(lèi)，例如乙醚)中，在水存在下在優(yōu)選溫度為0～50℃之間，特別是在室溫下反應(yīng)除去。苯基-低級(jí)烷基-甲基，例如1(S)-苯基乙基，可以通過(guò)氫化作用，例如用氫氣在貴金屬催化劑，例如鈀的存在下，所述鈀可鍵合到載體材料，如氧化鋁、硅膠、硫酸鋇、硫酸鍶、碳酸鈣或木炭上，在醇(例如低級(jí)鏈烷醇，例如乙醇)中，在溫度為0℃至最高達(dá)回流溫度之間，例如在約50℃，優(yōu)選在常壓下除去。
式Ⅱ起始原料可以用本身已知的方法制備，例如通過(guò)類(lèi)似于在Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，VolumeX/1(1971)和VolumeE16a(1990)中所述的方法制備。
式Ⅱ化合物優(yōu)選通過(guò)式Ⅲ起始原料或其鹽與式Ⅳ的羥胺或其酸加成鹽的反應(yīng)來(lái)制備
其中A、n和m如式Ⅰ化合物中所定義，條件是a)基團(tuán)-W1與基團(tuán)X1X2N-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)-(CH2)m-W1和X1X2N-(CH2)n-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;并且其中X1和X2彼此獨(dú)立地為氫或一價(jià)氨基保護(hù)基，條件是基團(tuán)X1和X2中至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，或X1和X2也可一起形成二價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，并且W1為羥基或離去基團(tuán)，
其中X3和X4如式Ⅱ化合物中所定義。
在式Ⅲ化合物中，基團(tuán)W1為羥基或離去基團(tuán)，優(yōu)選衍生的羥基，例如被脂肪族或芳族取代基所取代的磺?；绲图?jí)烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)，或芳基磺酰氧基(＝芳基-SO2-O-)，其中芳基具有6～14個(gè)碳原子(優(yōu)選為苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基)并且是未被取代的或被最多達(dá)3個(gè)基團(tuán)取代，例如被低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、或鹵素(例如氟、氯或溴)所取代，例如低級(jí)烷基苯基磺酰氧基(＝低級(jí)烷基苯基-SO2-O-)，例如對(duì)甲苯磺酰氧基，取代的低級(jí)烷基磺?；琨u代低級(jí)烷基磺?；?，例如三氟甲磺?；?，或特別是，游離羥基或鹵原子，例如氯、溴或碘。
若W1為羥基，即在式Ⅱ化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案中的情況下，所述反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)分子內(nèi)脫水反應(yīng)進(jìn)行。特別適宜的反應(yīng)是Mitsunobu反應(yīng)的變體(類(lèi)似于Synthesis，682(1976)中的方法)，其中使式Ⅲ化合物與上面所定義的式Ⅳ的氨基保護(hù)的羥胺(其中所述氨基官能團(tuán)優(yōu)選被上述二價(jià)的氨基保護(hù)基團(tuán)之一所保護(hù)，例如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亞胺或乙酰氧肟酸乙酯，特別是N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)和三芳基膦(其中芳基優(yōu)選具有6～14個(gè)碳原子并為一環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳基，例如苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，例如三苯膦)及N，N′-偶氮二甲酸二酯(例如N，N′-偶氮二甲酸二-低級(jí)烷基酯，例如N，N′-偶氮二甲酸二乙酯)反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子傳遞性溶劑(例如醚，例如環(huán)醚，例如四氫呋喃，或特別是芳族溶劑，例如苯、甲苯或二甲苯)中，在沒(méi)有惰性氣氛或有惰性氣氛(例如氮?dú)饣驓鍤?中，并在優(yōu)選溫度為0℃～80℃之間，特別是10～40℃(例如在20～30℃)下進(jìn)行。所述反應(yīng)優(yōu)選這樣進(jìn)行，即使轉(zhuǎn)化發(fā)生在帶有羥基的碳原子上。
所述反應(yīng)導(dǎo)致在可獲得的式Ⅱ化合物中的氨基氧基被二價(jià)氨基保護(hù)基，特別是通過(guò)兩個(gè)羰基鍵合的烴基二羧酸基團(tuán)所保護(hù)。
羥基W1還可被轉(zhuǎn)化為低級(jí)烷氧羰基氨基氧基，這是通過(guò)氮賓插入反應(yīng)通過(guò)使N-碳酸低級(jí)烷基酯-疊氮化物，例如碳酸乙酯-疊氮化物(H5C2-O-(C＝O)-N3)，在有機(jī)溶劑(例如酰胺類(lèi)，例如二甲基甲酰胺，或醚類(lèi)，例如二低級(jí)烷基醚類(lèi)，例如乙醚)中，在溫度為20℃至回流溫度之間，優(yōu)選在回流溫度下發(fā)生反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
若W1為上面所定義的衍生的羥基，特別是鹵原子(例如溴原子)或芳基磺酰基(例如甲苯磺?；?，則所述反應(yīng)優(yōu)選用式Ⅳ的氨基被保護(hù)的羥胺進(jìn)行，其中X3和X4如上所述，合在一起為通過(guò)兩個(gè)羰基鍵合的烴基二羧酸基團(tuán)或單取代或二取代的亞甲基，特別是1-低級(jí)烷基-亞烷基或1-低級(jí)烷氧基-亞烷基;和其中X3為磺基和X4為磺基;或其中基團(tuán)X3和X4之一為氫而另一個(gè)為?；?，如上面所定義，特別是低級(jí)烷氧羰基、芐氧羰基、2-鹵代低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基-亞胺甲基、未取代的或取代的苯甲?；?、低級(jí)鏈烷酰基或磺基。
式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物的反應(yīng)在此情況下優(yōu)選按如下條件進(jìn)行在有機(jī)溶劑(例如芳族溶劑，例如苯、甲苯或二甲苯)中;在醇類(lèi)(如低級(jí)醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇)中;在極性溶劑(例如二-低級(jí)烷基-羧酸酰胺類(lèi)，例如二甲基甲酰胺;二-低級(jí)烷基亞砜類(lèi)，例如二甲亞砜;腈類(lèi)，例如乙腈;酮類(lèi)，例如二-低級(jí)烷基酮類(lèi)，例如丙酮;或醚類(lèi)，例如環(huán)醚類(lèi)，例如四氫呋喃或二噁烷)中;在水中(如果必要在洗滌劑的存在下，例如Zephirol (＝氯化芐基-十二烷基-二甲基銨及其同系物，所述同系物含有其他除十二烷基外的烷基;Bayer，F(xiàn)ederalRepublicofGermany);或在上述溶劑的混合物中;若反應(yīng)會(huì)被水或質(zhì)子傳遞性溶劑(例如由于水解或所述試劑的溶劑分解作用)極大地破壞，則優(yōu)選在無(wú)水條件或無(wú)質(zhì)子傳遞性溶劑中進(jìn)行;在無(wú)或有堿性試劑或催化劑的存在下，特別是在下述堿的存在下，例如碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸氫鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉(如果必要在冠醚，例如二苯并-18-冠-6的存在下);堿金屬氫化物，例如氫化鈉;堿金屬氨基化物，例如氨基化鈉;堿金屬醇化物，例如甲醇鈉或乙醇鈉(其也可通過(guò)加入堿金屬到所討論的醇中而就地制備);位阻胺類(lèi)，例如叔胺類(lèi)，例如三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基-亞甲基二胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5);氫氧化物，例如堿金屬氫氧化物;例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者無(wú)堿存在下，通過(guò)直接使用式Ⅳ化合物的鹽或就地制備它們(例如通過(guò)加入堿金屬，例如鈉或鉀);在優(yōu)選溫度為0℃至回流溫度之間或在蒸發(fā)下，特別是在20℃、40℃至80℃，在回流溫度或在蒸發(fā)下;使用或不使用惰性氣氛，例如氬氣或氮?dú)?。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇具體的適宜條件。
優(yōu)選的制備式Ⅰ化合物的方法是使式Ⅲ和Ⅳ化合物反應(yīng)生成式Ⅱ化合物，隨后以連續(xù)的反應(yīng)步驟消去所述方法中所定義的保護(hù)基團(tuán)。
式Ⅲ和Ⅳ化合物是已知的，可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或可按本身已知的方法制備。
式Ⅲ化合物可以例如通過(guò)類(lèi)似于Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，VolumeX/1(1971)和VolumeE16a(1990)中所述方法制備。
更具體地講，它們可按如下制備優(yōu)選地，在一定條件下例如在上述標(biāo)準(zhǔn)著作中所述的條件或下述在制備式Ⅳ化合物(此時(shí)在起始化合物中使用X1和X2，而不是X3或X3′及X4或X4′)時(shí)用于引入保護(hù)基團(tuán)的條件下，使式Ⅴ化合物通過(guò)與引入氨基保護(hù)基團(tuán)X1和/或X2的試劑反應(yīng)而將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化為其中W1為羥基的式Ⅲ化合物，
其中W＊1為羥基，A、n和m如對(duì)式Ⅰ化合物所定義，條件是a)基團(tuán)-W＊1與基團(tuán)H2N-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)-(CH2)m-W＊1和H2N-(CH2)n-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上(這些化合物相應(yīng)于下述化合物，其中在式Ⅲ中，W1為羥基，X1和X2被氫原子轉(zhuǎn)換，并且其余基團(tuán)如對(duì)式Ⅲ化合物所定義)。
例如，酰基X1或X2可通過(guò)習(xí)用的氨基?；椒氨Ｗo(hù)基團(tuán)的引入方法來(lái)引入。
特別優(yōu)選的制備是下述式Ⅲ化合物的制備其中基團(tuán)X1和X2之一為氫而另一個(gè)為碳酸半酯的?；?，特別是低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，或芐氧羰基，和其余基團(tuán)如上所定義，從式Ⅴ化合物出發(fā)通過(guò)它與式Ⅵ的活化了的酸衍生物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備，
其中Q為碳酸半酯的?；貏e是低級(jí)烷氧羰基或芐氧羰基，同時(shí)，W2為反應(yīng)性衍生的羥基，優(yōu)選1-氮雜環(huán)烷基(azolido)，例如1-咪唑烷基(imidazolido)，鹵素，例如氯或溴，或特別是與Q相同的通過(guò)氧雜鍵合的碳酸半酯的酰基(則式Ⅵ化合物為對(duì)稱(chēng)的酸酐，即連二碳酸二酯)。
式Ⅵ的活化的酸衍生物也可就地制備，例如通過(guò)在碳化二亞胺類(lèi)(例如N，N′-二-低級(jí)烷基-或N，N′-二-C5-C7環(huán)烷基碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)的存在下，有利地是在活化催化劑[例如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑(它為未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基所取代)]的存在下反應(yīng)來(lái)制備。如果方便和必需的話，可以加入鹽，例如堿金屬鹵化物，例如氯化鈉。
所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑(例如醚，例如脂族醚，例如乙醚，或環(huán)醚，例如四氫呋喃或二噁烷;或N，N-二-低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷羧酸酰胺，例如二甲基甲酰胺;或其混合物)中;也可有水存在，特別是若在使用環(huán)醚類(lèi)或N，N-二-低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷羧酸酰胺類(lèi)的情況下;在溫度為0℃至回流溫度之間，優(yōu)選在15～35℃之間，例如在室溫下進(jìn)行。若必要可加入堿，例如叔胺類(lèi)，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉或吡啶。
在引入保護(hù)基團(tuán)X1和X2之一或由這二者形成的二價(jià)保護(hù)基團(tuán)之前，理想的是可以保護(hù)存在于式Ⅴ中的羥基W1。
羥基可以例如通過(guò)一價(jià)保護(hù)基團(tuán)(例如?；?，例如未取代的或被鹵素，例如氯取代的低級(jí)鏈烷酰基，例如乙酰基或2，2-二氯乙?；?來(lái)保護(hù)，或特別地通過(guò)對(duì)被保護(hù)氨基所定義的碳酸半酯的?；Ｗo(hù)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)為例如2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基芐氧羰基或二苯基甲氧羰基。羥基也可被下列基團(tuán)保護(hù)三-低級(jí)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、或特別是二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基(即叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基);可易于被除去的酯化基團(tuán)，例如烷基，例如叔低級(jí)烷基，例如叔丁基;氧雜-或硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基，特別是2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基，例如1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或1-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基;或具有5-7個(gè)環(huán)原子的2-氧雜-或2-硫雜環(huán)烷基，例如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基;或相應(yīng)的硫雜類(lèi)似物;以及1-苯基-低級(jí)烷基，例如芐基、二苯基甲基或三苯甲游基，其中所述苯基可以為未取代的或例如被鹵素(例如氯)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)和/或硝基取代。被保護(hù)的羥基優(yōu)選被低級(jí)烷氧羰基或三低級(jí)烷基甲硅烷基，特別是被三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基-(2，3-二甲基-2-叔丁基)甲硅烷基或叔丁氧羰基所保護(hù)。
如果必要，可通過(guò)本身已知的方法將羥基保護(hù)基團(tuán)引入式Ⅴ的起始原料中。適宜的反應(yīng)條件的實(shí)例例如在上述J.F.W.McOmie和T.W.Greene的標(biāo)準(zhǔn)著作中作了描述。
例如，通過(guò)使式Ⅴ化合物中的羥基與三-低級(jí)烷基甲硅烷基鹵化物(例如三低級(jí)烷基甲硅烷基氯)在惰性溶劑(例如低級(jí)烷基氰化物，例如乙腈)中，在叔氮堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溫度為0至50℃，特別是在15至30℃之間反應(yīng)，可將三低級(jí)烷基甲硅烷基保護(hù)基轉(zhuǎn)化為被三低級(jí)烷基甲硅烷基保護(hù)的羥基。
在引入氨基保護(hù)基團(tuán)X1和X2后，可從相應(yīng)的式Ⅲ氨基被保護(hù)的化合物中除去所述羥基保護(hù)基團(tuán)，而不同時(shí)消去所述氨基保護(hù)基團(tuán)。
被適宜的?；虮晃慈〈幕蛉〈?-苯基-低級(jí)烷基所保護(hù)的羥基的釋出類(lèi)似于相應(yīng)的被保護(hù)的氨基。被2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)的羥基的釋出例如可通過(guò)堿性水解釋出，而被叔-低級(jí)烷基或被2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基所保護(hù)的羥基通過(guò)酸解，例如通過(guò)用無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)羧酸，例如三氟乙酸處理來(lái)釋出。
三低級(jí)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基優(yōu)選通過(guò)例如用醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇，在20℃至回流溫度之間的溫度下的溶劑分解作用除去。三低級(jí)烷基甲硅烷基也可以通過(guò)與無(wú)機(jī)酸，特別是氫氟酸或強(qiáng)羧酸，例如三氟乙酸的酸解，或通過(guò)與金屬的氟化物鹽或能釋放氟離子的堿(例如氟化氫的酸加成鹽及氮堿)或金屬氟化物(例如堿金屬氟化物，例如氟化鈉或氟化鉀)，在有或無(wú)大環(huán)多醚(“冠醚”)的存在下反應(yīng)，或與有機(jī)季銨堿的氟化物(例如氟化四低級(jí)烷基銨或氟化三低級(jí)烷基芳基-低級(jí)烷基銨，例如氟化四乙基銨、氟化四丁基銨或氟化N-芐基-三甲基銨)，在非質(zhì)子傳遞性、極性溶劑(例如醚類(lèi)，例如四氫呋喃或二噁烷、二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺)的存在下，在優(yōu)選溫度為約-20℃至50℃(例如在0℃至室溫之間)反應(yīng)除去。
作為羧基保護(hù)基團(tuán)的2-鹵代低級(jí)烷氧羰基可通過(guò)還原劑(例如還原性金屬，例如鋅;還原性金屬鹽，例如鉻(Ⅱ)鹽)除去，或通過(guò)硫化合物(例如連二亞硫酸鈉或，優(yōu)選，硫化鈉和二硫化碳)除去。
如上所定義，作為羥基保護(hù)基團(tuán)的三低級(jí)烷基甲硅烷基的引入和消去是特別優(yōu)選的，尤其是若碳酸半酯基團(tuán)，特別是低級(jí)烷氧羰基作為氨基保護(hù)基團(tuán)X1或X2存在時(shí)。
其中W1為離去基團(tuán)的式Ⅲ化合物可以例如從其中W1為羥基的式Ⅲ化合物出發(fā)通過(guò)它與相應(yīng)的親核試劑反應(yīng)來(lái)制備，所述親核試劑的實(shí)例是例如磺酰鹵，例如磺酰溴或磺酰氯，它們可被脂族或芳族取代基所取代，例如低級(jí)鏈烷基磺酰鹵(例如甲磺酰氯)或芳基磺酰鹵(例如芳基-SO2-Cl;Br)，(其中芳基具有6～14個(gè)碳原子，例如為苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，并且可為未取代的或被最多達(dá)3個(gè)基團(tuán)所取代，例如被低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)或鹵素(例如氟、氯或溴)所取代)，例如低級(jí)烷基苯基磺酰氯(即低級(jí)烷基苯基-SO2-Cl)，例如對(duì)甲苯磺酰氯，取代的低級(jí)鏈烷磺酰鹵，例如鹵代低級(jí)鏈烷磺酰氯(例如三氟甲磺酰氯);或氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)。如果必要在適宜溶劑(例如鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷)中，在無(wú)(特別是在使用氫鹵酸時(shí))或有叔氮堿(例如三低級(jí)烷基胺，例如三乙胺或乙基二異丙基胺、吡啶或二甲氨基吡啶)的存在下，在溫度為-78℃于回流溫度之間，特別是從-5°至30℃之間進(jìn)行反應(yīng)。所述條件優(yōu)選適用于引入除鹵素以外的離去基團(tuán)W1。鹵素基團(tuán)可優(yōu)選通過(guò)使其中W1為被脂族或芳族取代基所取代的磺酰氧基的相應(yīng)化合物與例如鹵化物(特別是金屬鹵化物，例如金屬氯化物、金屬溴化物或金屬碘化物，例如堿金屬氯化物、堿金屬溴化物或堿金屬碘化物或堿土金屬氯化物、堿土金屬溴化物或堿土金屬碘化物)，在適宜溶劑(例如二低級(jí)烷基酮類(lèi)，例如丙酮)中，在優(yōu)選溫度為從-20℃至最高達(dá)回流溫度之間(例如在10～30℃)反應(yīng)而引入，如果必要，在有銅的存在下進(jìn)行，例如在使用碘化物的情況下，反應(yīng)在少量或粉末形式的銅的存在下進(jìn)行。
也可以直接制備被氨基保護(hù)基團(tuán)X1和/或X2所保護(hù)的式Ⅲ化合物，而不必通過(guò)具有游離氨基的式Ⅴ中間體來(lái)進(jìn)行。
因此，式Ⅲ化合物(其中m為1和其中基團(tuán)X1和X2之一為氫，而另一個(gè)為氫或?qū)κ舰蚧衔锼x的一價(jià)氨基保護(hù)基團(tuán)，和n為0或1，條件是對(duì)于式Ⅲ化合物所定義的條件)，也可以按下法制備，其中使式Ⅶ化合物發(fā)生反應(yīng)以還原該酰胺鍵， 其中Y為上面對(duì)X1或X2所定義的一價(jià)氨基保護(hù)基，特別是低級(jí)烷氧羰基，A如式Ⅰ化合物中所定義，和
n′為0或1，條件是a)借助于A和-(C＝O)-(N-Y)-[(CH2)n′]-所形成的環(huán)具有4或5個(gè)環(huán)原子并且基團(tuán)-(C＝O)-(N-Y)-[(CH2)n′]-中的兩條鍵不是來(lái)自A的同一碳原子。
所述發(fā)生同時(shí)開(kāi)環(huán)的還原反應(yīng)優(yōu)選使用適宜的復(fù)合氫化物，例如在醚類(lèi)(例如乙醚)中的氫化鋰鋁、在醇類(lèi)(優(yōu)選)(例如甲醇或乙醇)中的硼氫化鈉、或在醚類(lèi)(例如四氫呋喃)中的二異戊基硼烷(雙(3-甲基-丁-1-基)甲硼烷)，在溫度為-20℃至50℃之間，特別是-5至25℃之間進(jìn)行。因?yàn)閅為對(duì)在上述對(duì)式Ⅱ化合物所定義的X1或X2所定義，特別是低級(jí)烷氧羰基，所以其中W1為羥基的相應(yīng)的式Ⅲ化合物可以在此直接獲得。
其中A中的諸鍵優(yōu)選為順式構(gòu)型;所以可獲得相應(yīng)的順式式Ⅲ化合物。
式Ⅶ化合物是已知的或可以按本身已知的方法制備。
例如，順式的式Ⅶ化合物其中Y為作為氨基保護(hù)基團(tuán)的碳酸半酯的酰基，A為1，3-亞環(huán)戊基和n′為0，可以通過(guò)使其中Y被氫原子所置換的相應(yīng)的中間體(名稱(chēng)為2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮)通過(guò)用下面所定義的式Ⅵ化合物在4-二甲氨基吡啶的存在下，在類(lèi)似于上面對(duì)式Ⅵ化合物的反應(yīng)所定義的條件下?；瘉?lái)制備，優(yōu)選(當(dāng)Y＝叔低級(jí)烷氧羰基時(shí)，例如叔丁氧羰基)用連二碳酸二叔低級(jí)烷基酯(例如連二碳酸二叔丁酯)在催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下在有機(jī)溶劑(例如醚，例如四氫呋喃)中?；?-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮例如可通過(guò)還原2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮中的雙鍵獲得，特別是可通過(guò)在催化劑，例如特別是鍵合到載體(如木炭)上的鈀、鉑或釕的存在下，若必要在加壓條件下，例如在1～10巴壓力下，在適宜氫化裝置(例如帕爾裝置)中，在0至50℃，特別是15至30℃之間的溫度下，在溶劑(例如醚，例如乙酸乙酯)中氫化來(lái)制備。2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮例如可通過(guò)使3-甲苯磺酰基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯在低級(jí)鏈烷酸(例如乙酸)中，在0至40℃，特別是15至30℃之間的溫度下反應(yīng)來(lái)獲得;3-甲苯磺?；?2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯例如可通過(guò)使甲苯磺酰氰在0～50℃，特別是15～30℃溫度下環(huán)加成到環(huán)戊二烯(該后者用作溶劑)來(lái)獲得。
此外式Ⅶ化合物可以類(lèi)似地通過(guò)甲苯磺酰氰與雙鍵的熱力學(xué)環(huán)加成作用或光化學(xué)環(huán)加成作用并類(lèi)似地繼續(xù)如對(duì)3-甲苯磺酰基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯所述的合成來(lái)制備。
由式Ⅷ化合物其中A＊為具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的3～6元環(huán)烴基(亞環(huán)丁二烯基除外)，Y′為上面對(duì)X1或X2所定義的一價(jià)氨基保護(hù)基(特別是低級(jí)鏈烷?；缫阴；?、或氫，
并且其它定義及條件類(lèi)似于式Ⅰ化合物的定義和條件，條件是a)基團(tuán)-OH與基團(tuán)Y′-HN-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)-(CH2)m-OH和Y′-NH-(CH2)n-兩個(gè)基團(tuán)不鍵合到A＊的同一環(huán)碳原子上，通過(guò)還原環(huán)A＊中的不飽和鍵也可制備相應(yīng)的式Ⅲ化合物(Y′＝氨基保護(hù)基團(tuán))或式Ⅴ化合物(Y′＝氫)。不飽和鍵優(yōu)選為雙鍵且A＊優(yōu)選選自亞苯基、亞環(huán)戊烯基、亞環(huán)戊二烯基、亞環(huán)丁烯基和亞環(huán)丙烯基，特別是亞苯基。
所述反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)在適宜催化劑，特別是堿性重金屬或其氧化物，例如鎳或鈷(優(yōu)選鎳或阮內(nèi)鎳在醇類(lèi)例如乙醇中，或特別是在堿性水溶液例如堿金屬氫氧化物溶液，例如氫氧化鈉水溶液中，在150～190℃溫度下在加壓條件下，例如在50～200巴條件下);或貴金屬或貴金屬氧化物，例如鉑、氧化鉑、鈀、氧化鈀或釕(優(yōu)選在選自醇類(lèi)，例如甲基或乙醇，酯類(lèi)，例如乙酸乙酯，醚類(lèi)，例如二噁烷和水的適宜溶劑中，或在適宜的所述溶劑的混合物中;在有或無(wú)低級(jí)鏈烷酸，例如乙酸的存在下，或在堿性條件下，也可能使上述催化劑鍵合到載體材料上，例如木炭、硫酸鋇、硫酸鍶、碳酸鈣、氧化鋁或硅膠上;在適宜溫度下，特別是在0至50℃之間，例如在室溫下;如果必要在加壓下，例如在約1～20巴條件下)的存在下氫化來(lái)進(jìn)行。
類(lèi)似于式Ⅷ化合物的氫化反應(yīng)，也可以氫化其中-NH-Y′被硝基所置換的類(lèi)似化合物;然后所述氫化反應(yīng)優(yōu)選用阮內(nèi)鎳在50～80巴的壓力下在150～190℃的溫度下在堿性水溶液，例如氫氧化鈉溶液中進(jìn)行。相應(yīng)的式Ⅴ化合物可直接獲得。
式Ⅷ化合物是已知的或可通過(guò)本身已知的方法制備，也正如其中-NH-Y′被硝基所置換的其類(lèi)似物那樣。
式Ⅳ化合物可以例如制備如下若X3或X4為一價(jià)氨基保護(hù)基，例如酰基，如上所定義，則通過(guò)與產(chǎn)生?；氖舰颌乃峄蚺c其活化衍生物的反應(yīng)可以將游離的羥胺或其鹽轉(zhuǎn)化為N-保護(hù)形式，
其中X3′和X4′為如上所定義的作為氨基保護(hù)基團(tuán)的?；?上述活化的衍生物也可首先通過(guò)氨基的?；磻?yīng)和保護(hù)基團(tuán)的引入反應(yīng)的習(xí)用方法，例如在上述或下述標(biāo)準(zhǔn)著作中所述的方法就地生成。如果X3′或X4′為，例如，低級(jí)鏈烷?；蛭慈〈蛉〈谋郊柞；?，則其中所述式Ⅸ或Ⅹ中的羥基被活化羥基所置換的活化衍生物可以為例如酰氧基(其中?；鶠椴慌c或優(yōu)選與X3′或X4′相同的基團(tuán))、疊氮基、1-氮雜環(huán)烷基(azolido)[例如1-咪唑烷基(imidazolido)〕、鹵素(例如氯或溴)、或硝基苯氧基;例如相應(yīng)的酸酐、?；B氮或?；u，特別是相應(yīng)的酰氯?；罨乃嵫苌锏闹苽淇删偷乩缤ㄟ^(guò)在碳化二亞胺類(lèi)，例如N，N′-二低級(jí)烷基-或N，N′-二C5-C7環(huán)烷基-碳化二亞胺(例如二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺)的存在下，有利地是在活化催化劑(例如N-羥基琥珀酰亞胺，或未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的N-羥基苯并三唑)的存在下反應(yīng)進(jìn)行。若必要可加入堿，例如叔胺類(lèi)，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉或吡啶。若X3′或X4′為碳酸半酯基團(tuán)，則X3′或X4′中的羥基優(yōu)選作為上述所定義的活化的羥基存在于式Ⅸ或Ⅹ化合物中;特別是，然后所述羥基被鹵素(例如氯或溴)或氮雜環(huán)基(例如咪唑基)所置換。
烷基亞胺甲基X3或X4是例如通過(guò)類(lèi)似于由Meyers，A.等人描述于J.Am.Chem.Soc.106，3270(1984)中的方法而被引入羥胺中的;所述叔丁基亞胺甲基例如通過(guò)使游離的羥胺與N，N-二甲基-N′-叔丁基甲脒在催化量的硫酸銨的存在下在甲苯中在回流溫度下反應(yīng)，或用另一種方式通過(guò)使叔丁基甲酰胺與Et3O+BF4-在二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)，加入所述氨基化合物并在室溫至40℃的溫度下進(jìn)一步反應(yīng)而引入的。
胲基二磺酸(在式Ⅳ化合物中X3和X4為磺基)，并且特別是其堿土金屬或銨鹽可例如通過(guò)使堿金屬亞硝酸鹽的濃溶液與堿金屬硫酸氫鹽，或相應(yīng)的銨鹽，及二氧化硫反應(yīng)來(lái)制備的。
在式Ⅳ化合物中的芳基甲基X3和/或X4可例如通過(guò)使羥胺與芳基甲基鹵化物，特別是芳基甲基氯化物或溴化物反應(yīng)，伴有鹵原子的親核置換，優(yōu)選通過(guò)在叔胺(例如三乙胺或吡啶)存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑(例如醚，例如四氫呋喃或二噁烷;或碳酸酰胺，例如二低級(jí)烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺)中反應(yīng)而引入。
如果式Ⅳ化合物中的X3和X4一起為二價(jià)氨基保護(hù)基團(tuán)，則下列制備方法優(yōu)選用于這些起始化合物的制備式Ⅳa的肟衍生物其中Xⅲ為如上對(duì)于式Ⅱ化合物中X3和X4所定義的二價(jià)的一取代的或二取代的亞甲基，可以由相應(yīng)的醛或酮中間體(其中式Ⅳa中的＝N-OH被雙鍵氧(＝O)所置換)在下述條件下反應(yīng)而制備在醛類(lèi)或酮類(lèi)與氨基化合物、羥胺[優(yōu)選以鹽的形式，特別是與無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸、例如鹽酸的鹽，與硫酸的鹽，例如以硫酸鹽或硫酸氫鹽的形式，與磷酸的鹽，例如作為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，與有機(jī)酸，例如可在低級(jí)烷基被鹵素，例如氟、氯或碘所取代的，或優(yōu)選為未取代的低級(jí)鏈烷酸，例如乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，磺酸，例如低級(jí)鏈烷磺酸，例如甲磺酸或乙磺酸或乙二磺酸的鹽，或與芳族磺酸，例如苯磺酸或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸的鹽，或以復(fù)鹽的形式，例如Zn(NH2OH)2Cl2(Crismers試劑)]反應(yīng)的習(xí)用條件下;在與相應(yīng)的醛或酮在水、含水溶劑混合物(例如水與醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇、二低級(jí)烷基亞砜類(lèi)，例如二甲亞砜、或二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酰胺類(lèi)，例如二甲基甲酰胺的混合物)中，或于有機(jī)溶劑，例如上面最后所述化合物，或足夠惰性的腈類(lèi)，例如乙腈、其混合物或液氨中，優(yōu)選在含水的醇溶劑中，例如在甲醇/水或乙醇/水中;在-78℃至回流溫度，優(yōu)選-30～100℃，特別5～90℃，例如在約80℃的溫度下;在1～10，000巴的壓力，優(yōu)選若使用羥胺鹽時(shí)在常壓下;在無(wú)堿的存在下或優(yōu)選，在使用羥胺的酸式鹽的情況下，用堿，特別是羥基堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，用碳酸鹽或碳酸氫鹽，特別是堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸氫鹽;例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，用弱有機(jī)酸的鹽，特別是低級(jí)鏈烷羧酸的堿金屬鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀，用有機(jī)氮堿，特別是位阻(仲或叔)胺類(lèi)，例如吡咯烷，或吡啶，或用陰離子交換器，例如Amberlite IR-4B緩沖所述酸，在特別優(yōu)選有堿金屬碳酸鹽的存在下進(jìn)行反應(yīng)。另一方面，其中Xⅲ為1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基的式Ⅳa化合物可例如用類(lèi)似于通過(guò)Chem.Abstr.73，25359和66520(1970)獲得的方法來(lái)得到。
式Ⅳa的烴基二羧酸衍生物，其中Xⅲ為上述對(duì)式Ⅱ化合物中X3和X4所定義的通過(guò)兩個(gè)羰基鍵合的烴基二羧酸基，可以例如，通過(guò)羥胺與相應(yīng)的可提供所述烴基二羰基的游離羥基二羧酸類(lèi)，或其活性衍生物的反應(yīng)來(lái)制備。活性衍生物為，例如，相應(yīng)的二羧酸酐、二羧酰基二疊氮或二羧酰二鹵，特別是相應(yīng)的二羧酰二氯、或相應(yīng)的內(nèi)二羧酸酐(通過(guò)氧雜鍵合的兩個(gè)羰基)，或就地生成的活性衍生物，例如按上述對(duì)式Ⅸ和Ⅹ化合物在與羥胺反應(yīng)中所述方法制備。所述反應(yīng)優(yōu)選在類(lèi)似于上面對(duì)式Ⅸ和Ⅹ化合物的反應(yīng)所述條件下進(jìn)行。所述相應(yīng)的二羧酸二酯類(lèi)，例如二羧酸二低級(jí)烷基酯，例如二羧酸二甲酯或二乙酯與羥胺的氨基轉(zhuǎn)移作用也可能發(fā)生。
式Ⅴ化合物可從市場(chǎng)上買(mǎi)到，是已知的或可按本身已知的方法制備。
例如，式Ⅴ化合物可以由其中Y1被氫所置換而其它基團(tuán)如上所定義的式Ⅷ化合物開(kāi)始通過(guò)上述方法來(lái)制備，或通過(guò)其中Y被氫原子所置換的上面所定義的式Ⅶ化合物的類(lèi)似物，在對(duì)于式Ⅶ化合物中酰胺鍵的還原和解離所述條件下的反應(yīng)制備。
式Ⅴ化合物，其中A為C3-C5亞環(huán)烷基(特別是1，3-亞環(huán)丁基)，m為1和n為0或1，特別是0;
條件是a)基團(tuán)-W＊1(羥基)與基團(tuán)H2N-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)-(CH2)m-W＊1與H2N-(CH2)n-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上，可以特別由式Ⅺ化合物，
其中A＊＊為C3-C6亞環(huán)烷基，特別是亞環(huán)丁-1-基-3-基，n″為0或1，特別是0，和X＊1為叔低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，或苯基-1-低級(jí)烷氧羰基，例如芐氧羰基，條件是a)基團(tuán)H2C＝(亞甲基)與基團(tuán)X＊1HN-之間的距離至少為2個(gè)并不大于3個(gè)碳原子，并且b)H2C＝與X＊1HN-[(CH2)n″]-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上，通過(guò)優(yōu)選與BH3在醚(例如四氫呋喃)，與硼氫化鈉和醚合三氟化硼在二乙二醇二甲醚中，或與硼氫化鈉在低級(jí)鏈烷酸(例如乙酸)的存在下，在醚(例如四氫呋喃)中，在0～40℃的溫度下，特別是在0℃至室溫之間的溫度下的硼氫化反應(yīng)，和隨后的優(yōu)選與氫氧化銨或堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，及過(guò)氧化氫的水溶液在0～50℃，特別是在15～30℃之間的溫度下的堿性氧化反應(yīng)來(lái)制備，所述亞甲基被轉(zhuǎn)化成羥甲基并且X＊1同時(shí)被除去。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X＊1不被除去，并且得到式Ⅲ化合物，其中X1被上面最后所定義的基團(tuán)X＊1所置換且X2被氫所置換，而其他基團(tuán)如對(duì)式Ⅲ化合物所定義。
其中所述基團(tuán)如上所定義，特別是A＊＊為亞環(huán)丁-1-基-3-基及n″為0或1，特別是0，的式Ⅺ化合物，例如可由式Ⅻ的羧酸其中A＊＊為C3-C6亞環(huán)烷基，特別是亞環(huán)丁-1-基-3-基，和n為0或1，特別是0，條件是a)基團(tuán)H2C＝(亞甲基)與基團(tuán)-COOH之間的距離至少為2個(gè)并不大于3個(gè)碳原子，并且b)H2C＝與HOOC-[(CH2)n″]-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一碳原子上，通過(guò)將式Ⅻ的羧酸，或其活化的酸衍生物，例如?；u或與低級(jí)鏈烷酸(例如乙酸)的酸酐(它可用已知方法制備)，用疊氮化物鹽(例如堿金屬疊氮化物，例如疊氮化鈉)轉(zhuǎn)化為所述酰基疊氮并使之(優(yōu)選在回流條件下)在叔低級(jí)鏈烷醇(例如叔丁醇)或苯基-1-低級(jí)鏈烷醇(例如芐醇)中反應(yīng);優(yōu)選伴隨通過(guò)與有機(jī)磷?；B氮，例如二苯基磷?；B氮的疊氮化物，在上述醇中在回流條件下反應(yīng)就地直接制備酰基疊氮;同時(shí)伴隨基團(tuán)X＊1的重排和形成(類(lèi)似于庫(kù)爾提斯降解反應(yīng))來(lái)制備。
式Ⅻ化合物是已知的或可通過(guò)本身已知的方法制備，例如通過(guò)類(lèi)似于Cripps，H.N.等人在J.Am.Chem.Soc.81，2723-28(1959)中的方法來(lái)制備。
式Ⅴ化合物其中W＊1為羥基A為C3-C6亞環(huán)烷基，特別是1，3-亞環(huán)丁基，n為1和m為0，條件如上所述，也可以由式ⅩⅢ的酮基-腈化合物N≡C-(A＊＊＊)＝O(ⅩⅢ)其中A＊＊＊為C3-C6亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)丁-1-基-3-基，條件是a)氰基與氧代基(＝O)之間的距離至少為2個(gè)并不大于3個(gè)碳原子，并且b)氧代和N≡C-兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;
通過(guò)同時(shí)或分步還原所述氰基和所述酮基，例如首先用適宜的復(fù)合氫化物，例如氫化鋰鋁(也可同時(shí)還原所述氰基)、LiAlH[OC(CH3)3]3或雙(3-甲基-丁-2-基)甲硼烷(disiamylborane)，在醚(例如乙醚或四氫呋喃)中;或特別是用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，若必要在LiCl的存在下，在水或醇(例如低級(jí)鏈烷醇或低級(jí)鏈烷二醇，例如甲醇、乙醇或乙二醇)中;在0～50℃，例如25～40℃之間的溫度下還原所述酮基;并且(若必要)，例如通過(guò)在適宜的重金屬催化劑，特別是院內(nèi)鎳的存在下，在醇，例如甲醇或乙醇中，優(yōu)選在氨，例如1～15%(重量)氨的存在下，在0～50℃，例如25～40℃的溫度下的氫化反應(yīng)隨后還原所述氰基來(lái)制備。
式ⅩⅢ的酮基腈類(lèi)是已知的或可以通過(guò)本身已知的方法制備。例如，3-氧代環(huán)丁烷基腈可以由3-亞甲基環(huán)丁烷基腈在水和醚(例如乙醚)的混合物中，在0～30℃，特別是在5～10℃的溫度下，通過(guò)加入鋨酸并緩慢加入堿金屬偏高碘酸鹽，例如偏高碘酸鈉，優(yōu)選在惰性氣氛，例如氮?dú)夥障路磻?yīng)，過(guò)濾，用不能與水混合的有機(jī)溶劑，例如鹵代低級(jí)烷烴，例如氯仿洗滌，蒸發(fā)有機(jī)相，將殘余物溶于醚，例如四氫呋喃中，加入汞和碳酸銀，使其回流并避光，蒸發(fā)掉醚并在油泵抽真空條件下蒸餾相應(yīng)的式ⅩⅢ產(chǎn)物來(lái)制得。3-亞甲基環(huán)丁烷基腈可以由丙二烯與丙烯腈的環(huán)加成反應(yīng)獲得(Cripp，H.N.等人，于J.Am.Chem.Soc.81，2723-28(1959)中)。
式Ⅴ化合物其中A如對(duì)式Ⅰ化合物所定義，特別是1，2-亞環(huán)丙基，m為1，n為1和W＊1為羥基，條件如上所述，
可以通過(guò)例如下述方法制備其中將式ⅩⅠⅤ的氰基羧酸酯N≡C-〔(CH2)n-1〕-A-〔(CH2)m-1〕-COOG(ⅩⅠⅤ)其中A如上所定義和G為低級(jí)烷基，例如甲基或乙基，芳基，例如苯基、萘基或芴-9-基或芳基-低級(jí)烷基，例如苯基-、萘基-或芴-9-基甲基和n和m如上最后所定義，條件是所述氰基與基團(tuán)-COOG之間的距離為2個(gè)碳原子， 通過(guò)同時(shí)或分步還原所述氰基和所述酮基而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅴ化合物，例如用適宜的復(fù)合氫化物，例如氫化鋰鋁(優(yōu)選;也可同時(shí)還原所述氰基)或LiAlH[OC(CH3)3]3在醚，例如乙醚或四氫呋喃中;或用硼氫化鈉在LiCl存在下在水或醇，例如低級(jí)鏈烷醇或低級(jí)鏈烷二醇，例如甲醇、乙醇或乙二醇中;在0℃至回流溫度之間，特別是在回流溫度下;或用堿金屬，例如鈉，在醇，例如乙醇中首先還原所述酯基(-COOG);并且(若必要)隨后，例如通過(guò)在適宜的重金屬催化劑，特別是阮內(nèi)鎳的存在下，在醇，例如甲醇或乙醇中，在0～50℃，例如25～40℃的溫度下的氫化反應(yīng)來(lái)還原所述氰基;或者一次性地在適宜催化劑，特別是堿性重金屬或其氧化物，例如鎳或鈷(優(yōu)選鎳或阮內(nèi)鎳在醇類(lèi)，例如乙醇中，在150～190℃的溫度下在加壓，例如在50～200巴下)，或貴金屬或貴金屬氧化物，例如鉑、氧化鉑、鈀、氧化鈀或釕(優(yōu)選在選自醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇，酯類(lèi)，例如乙酸乙酯，及醚類(lèi)，例如二噁烷的適宜溶劑，或上述溶劑的適宜混合物中;優(yōu)選在過(guò)量氨，例如1～15%(重量)氨的存在下，也可將所述催化劑鍵合到適宜載體材料，例如木炭、硫酸鋇或硫酸鍶、碳酸鈣、氧化鋁或硅膠上;在適宜的溫度，例如0～50℃之間，例如在室溫下;若必要在加壓，例如在1～20巴條件下)的存在下，將所述酯基還原為所述羥甲基并將所述氰基還原為所述氨甲基。
式ⅩⅠⅤ化合物為已知的或可用本身已知的方法制備。例如，式ⅩⅠⅤ化合物其中A為1，2-亞環(huán)丙基和G為乙基(2-氰基環(huán)丙烷羧酸乙酯)，可以通過(guò)優(yōu)選在升溫，特別是在回流條件下使重氮基乙酸乙酯(N2CH-CO-OEt)與丙烯腈(例如以相對(duì)于重氮基乙酸乙酯來(lái)講為2～3倍摩爾量)發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，蒸餾出過(guò)量丙烯腈并隨后進(jìn)一步加熱至溫度為120～170℃來(lái)制備。
其他起始原料是可從市場(chǎng)上買(mǎi)到的，是已知的或可用本身已知的方法制備。
其他方法通過(guò)已定義的方法獲得的并具有成鹽的性質(zhì)的游離的式Ⅰ化合物可用本身已知的方式轉(zhuǎn)化為其鹽;因?yàn)檫@些化合物是堿性化合物，所以這可通過(guò)用酸或其適宜衍生物處理來(lái)進(jìn)行。
此外，式Ⅱ化合物可以由用于純化目的[例如借助于具有可以純凈形式(例如以(S)或(R)構(gòu)型)存在的不對(duì)稱(chēng)中心的保護(hù)基團(tuán)來(lái)用于分離被保護(hù)的非對(duì)映體或?qū)τ丑w]的式Ⅰ化合物制備。然后通過(guò)用上述方法除去保護(hù)基團(tuán)來(lái)進(jìn)行純化的式Ⅰ化合物的釋出。
可以幾種異構(gòu)體形式存在的式Ⅰ化合物的異構(gòu)體混合物可通過(guò)本身已知的方法分離成各個(gè)異構(gòu)體。
順式或反式異構(gòu)體或這兩者可通過(guò)習(xí)用方法從順式和反式異構(gòu)體的混合物中以純凈的形式獲得。用于除去一種異構(gòu)體或用于分離這兩種異構(gòu)體的適宜方法是，例如，色譜方法，例如在硅膠上的吸附色譜法，用有機(jī)溶劑或溶劑混合物洗脫，例如烴類(lèi)，例如液體低級(jí)烷烴，例如戊烷、己烷或庚烷，或酯類(lèi)，例如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯，或其混合物，如果必要多效分配于不混溶溶劑中，例如水和不能與水混溶的有機(jī)溶劑，例如鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿中，或分級(jí)結(jié)晶法，例如由在有機(jī)溶劑，例如芳族化合物，例如苯、甲苯或二甲苯中的溶液進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，如果必要加入純的順式或反式異構(gòu)體晶種。
對(duì)映體混合物例如可被分離成各個(gè)對(duì)映體，優(yōu)選通過(guò)與旋光純的成鹽試劑，例如(S，S)-或(R，R)-酒石酸、(R)-或(S)-乳酸、1(R)-或1(S)-樟腦磺酸或(L)-谷氨酸形成鹽，并分離如此獲得的非對(duì)映體混合物，例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶和/或通過(guò)機(jī)械方法獲得對(duì)映體分離;通過(guò)引入具有不對(duì)稱(chēng)中心的旋光活性保護(hù)基團(tuán)(例如(S)-1-苯基乙基)，并分離所得非對(duì)映體，例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，優(yōu)選用色譜法，例如通過(guò)分配色譜法或吸附色譜法，或通過(guò)分配于多相溶劑混合物中進(jìn)行分離，并按上述方法除去所述保護(hù)基團(tuán);或通過(guò)在旋光柱材料，例如旋光石英、纖維素、旋光離子交換劑、共價(jià)鍵合到氨基丙基-硅膠上的D-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸(Pirkle相)、鍵合到硅膠上的D-3，5-二硝基苯甲?；交拾彼幔蚬矁r(jià)鍵合到硅膠上的對(duì)映體純的氨基酸，例如(L)-纈氨酸或(L)-脯氨酸，如果方便和必要，也以銅復(fù)合物的形式的色譜法進(jìn)行對(duì)映體混合物的分離。
優(yōu)選直接應(yīng)用這樣的起始原料，即它可選擇性地制備式Ⅰ化合物的各個(gè)異構(gòu)體，例如純的順式或反式異構(gòu)體或?qū)τ丑w純的起始原料，特別是式Ⅱ化合物。
游離的式Ⅰ化合物的鹽可用本身已知的方式制備，例如通過(guò)用酸(例如無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸;有機(jī)羧酸，例如己二酸，或有機(jī)磺酸，例如苯磺酸)，在適宜溶劑(例如水、醇、例如甲醇，醚，例如乙醚，或其混合物)中處理，或用適宜的陰離子交換劑試劑處理來(lái)制備，該陰離子交換劑試劑例如帶有相應(yīng)酸的陰離子電荷。所述鹽可以用常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如通過(guò)用適宜的堿性試劑，例如在自由溶液中的羥基堿，例如堿金屬氫氧化物，或例如帶有氫氧根的陰離子交換劑處理，例如通過(guò)色譜法或通過(guò)分批方法進(jìn)行。
按如上所述方法，式Ⅰ化合物的鹽的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)所述游離化合物的制備并隨后將其轉(zhuǎn)化成酸加成鹽來(lái)進(jìn)行。
也可用第二種新酸將一種式Ⅰ化合物的酸加成鹽直接轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物的另一種酸加成鹽和另一種酸。這種轉(zhuǎn)化作用優(yōu)選如下進(jìn)行a)通過(guò)將最初的酸加成鹽在自由溶液中在適量，例如過(guò)量的新酸的存在下反應(yīng)，或b)在帶有新酸的陰離子的離子交換劑上進(jìn)行。
凝膠色譜法鹽轉(zhuǎn)化方法也可用于所有反應(yīng)中，該反應(yīng)用于將式Ⅰ堿的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成另一種酸加成鹽或轉(zhuǎn)化成游離化合物或游離堿及相應(yīng)的酸。
在游離化合物或帶有二價(jià)負(fù)電荷酸的鹽(例如硫酸鹽)的情況下，特別是，若因此可得到晶狀的式Ⅰ化合物的鹽時(shí)，優(yōu)選將游離化合物或一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽(例如鹵化物，例如氯化物)。
反應(yīng)條件的一般定義作為以游離形式和以鹽形式存在的帶有成鹽基團(tuán)的起始原料之間密切聯(lián)系的結(jié)果和作為以游離形式和以鹽形式存在的式Ⅰ化合物之間密切聯(lián)系的結(jié)果，在方便和必要時(shí)，上述或下述的相應(yīng)的游離化合物或其鹽還可理解為其具有起始原料或式Ⅰ化合物的相應(yīng)的鹽或游離化合物的意義。
若在起始原料中存在酸基，例如磺基或羧基，可以存在例如與堿形成的鹽，例如金屬鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，銨鹽和與氮堿形成的鹽，例如季氮化合物，例如四低級(jí)烷基銨化合物等。如果存在堿性基團(tuán)，例如，可存在類(lèi)似于在式Ⅰ化合物的鹽的定義中所述的酸加成鹽。
根據(jù)所述方法和反應(yīng)條件的不同，可以游離形式或以鹽形式獲得帶有其成鹽堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物。
所述化合物，包括其鹽還可以以其水合物的形式獲得，或者其晶體可以包括，例如，用于所述結(jié)晶的溶劑。從所得化合物也可首先生成水合物，例如通過(guò)使其在空氣中放置。
不想讓其參與反應(yīng)的官能基團(tuán)，特別是氨基和羥基，可存在于起始原料中，若必要，以被保護(hù)的形式存在。保護(hù)基團(tuán)，特別是氨基保護(hù)基團(tuán)和羥基保護(hù)基團(tuán)如果必要可通過(guò)本身已知的方法引入起始原料(例如式Ⅲ化合物)中。適宜的反應(yīng)條件的實(shí)例描述于，例如下列標(biāo)準(zhǔn)著作中J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroupsinOrgan.icChemistry”，PlenumPress，London，NewYork，1973和T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Wiley，NewYork，1984。只是在化學(xué)上可能的范圍內(nèi)待保護(hù)的氨基可以用兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)同時(shí)保護(hù)。優(yōu)選，在被保護(hù)的氨基中只存在一個(gè)一價(jià)或只存在一個(gè)二價(jià)保護(hù)基團(tuán)。
可獲得的被保護(hù)的中間體可以被釋出或可以在不除去保護(hù)基團(tuán)的條件下進(jìn)一步使用。此時(shí)所用保護(hù)基團(tuán)的引入、其性質(zhì)及其消除均類(lèi)似于上述或下述內(nèi)容。如果在保護(hù)基團(tuán)中存在不對(duì)稱(chēng)中心并且該基團(tuán)是對(duì)映體純的，例如以(S)-苯基-低級(jí)烷基-甲基，例如1(S)-苯基-乙基形式存在，則可以使用中間體的相應(yīng)非對(duì)映體，以便通過(guò)分離這些非對(duì)映體，例如通過(guò)硅膠色譜法，使用有機(jī)溶劑混合物，例如(苯或甲苯)/(乙醚或二噁烷)/(二低級(jí)烷基酮，例如丙酮)來(lái)獲得對(duì)映體純的中間體或?qū)τ丑w純的式Ⅰ化合物。
如果必要，羥基，例如羥基W1，可以被保護(hù)的形式存在;象上述氨基保護(hù)基團(tuán)那樣，所述相應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)可以是一價(jià)或二價(jià)的(在后一種情況下，羥基和氨基還可以一起被保護(hù)，即，例如，氨基保護(hù)基團(tuán)X1、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)各自均可用其另一個(gè)鍵保護(hù)羥基)。
羥基可以例如被一價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，例如?；?例如可為未取代的或被鹵素，例如氯取代的低級(jí)鏈烷酰基，例如乙酰基或2，2-二氯乙酰基)，或特別是被對(duì)保護(hù)的氨基所述的碳酸半酯的酰基所保護(hù)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)為例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基芐氧羰基或二苯基甲氧羰基。羥基還可以被三低級(jí)烷基甲硅烷基[例如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或，特別是，二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基(即叔己基二甲基甲硅烷基)]、可易于被除去的醚化基團(tuán)(例如烷基，例如叔低級(jí)烷基，例如叔丁基，氧雜-或硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基，特別是2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基，例如1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或1-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7個(gè)環(huán)原子的2-氧雜-或2-硫雜環(huán)烷基，例如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或相應(yīng)的硫雜類(lèi)似物)、和1-苯基-低級(jí)烷基(例如芐基、二苯基甲基或三苯甲游基)保護(hù)，其中所述苯基可為未取代的，或例如被鹵素(例如氯)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)和/或硝基取代。
同時(shí)存在于一個(gè)分子中的羥基和氨基可以一起被保護(hù)，例如被二價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，例如亞甲基所保護(hù)，所述基團(tuán)可為未取代的或，優(yōu)選，例如被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基或氧代所取代，例如被未取代或取代的亞烷基(例如低級(jí)亞烷基例如亞異丙基)、亞環(huán)烷基(例如亞環(huán)己基)、羰基或苯基亞甲基所取代。
被保護(hù)的羥基優(yōu)選被低級(jí)烷氧羰基或三低級(jí)烷基甲硅烷基，特別是被三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基或叔丁氧羰基保護(hù)。
被適宜的?；虮晃慈〈蛉〈?-苯基-低級(jí)烷基所保護(hù)的羥基可用類(lèi)似于相應(yīng)的被保護(hù)的氨基的方法釋出。被2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)的羥基，例如，可通過(guò)堿性水解釋出，而被叔低級(jí)烷基或被2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基所保護(hù)的羥基可通過(guò)酸解，例如通過(guò)用無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)羧酸，例如三氟乙酸釋出。
同時(shí)存在于一個(gè)分子中并被低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基(例如亞異丙基)、亞環(huán)烷基(例如亞環(huán)己基)、或苯基亞甲基一取代或二取代的二價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，例如亞甲基同時(shí)保護(hù)的羥基和氨基可以通過(guò)酸性溶劑分解作用，特別是在無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸存在下釋出。
三低級(jí)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基，優(yōu)選通過(guò)溶劑分解作用，例如用醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇，在20℃至回流溫度之間的溫度下除去。三低級(jí)烷基甲硅烷基還可通過(guò)酸解用無(wú)機(jī)酸，特別是氫氟酸，或強(qiáng)羧酸，或通過(guò)與釋放氟離子的金屬或堿的氟化物鹽，例如氟化氫和氮堿的酸加成鹽或金屬氟化物，例如堿金屬氟化物，例如氟化鈉或氟化鉀，在無(wú)或有大環(huán)多醚(“冠醚”)的存在下反應(yīng)，或與有機(jī)季銨堿的氟化物，例如氟化四低級(jí)烷基銨或氟化三低級(jí)烷基芳基-低級(jí)烷基銨，例如氟化四乙基銨或氟化四丁基銨，在非質(zhì)子傳遞性極性溶劑，例如醚類(lèi)，例如四氫呋喃或二噁烷、二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺的存在下，在約-20～50℃，例如在0°至室溫之間的優(yōu)選溫度下反應(yīng)除去。
2-鹵代低級(jí)烷氧羰基作為羥基保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)還原劑，例如還原性金屬，例如鋅，還原性金屬鹽，例如鉻(Ⅱ)鹽，或通過(guò)硫化合物，例如連二亞硫酸鈉或，優(yōu)選硫化鈉和二硫化碳除去。
酯化的羥基，例如低級(jí)鏈烷酰氧基，例如乙酰氧基，也可通過(guò)酯酶釋出。
也可只為了從另一種構(gòu)型化合物中分離出順式和反式化合物，例如順式和反式式Ⅲ化合物的目的而保護(hù)羥基。這特別可通過(guò)在對(duì)將相應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)引入式Ⅴ化合物所述條件下將三低級(jí)烷基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)引入式Ⅲ化合物中來(lái)實(shí)現(xiàn)。在隨后分離所述順式/反式異構(gòu)體后，例如通過(guò)色譜法，優(yōu)選在硅膠上使用適宜溶劑或溶劑混合物作洗脫劑分離后，可再?gòu)谋环蛛x出的異構(gòu)體中按上述方法除去所述羥基保護(hù)基團(tuán)。
上述反應(yīng)可以在本身已知的反應(yīng)條件下，在無(wú)(例如，若所述試劑本身用作溶劑或以熔化物存在)或，通常，在有溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對(duì)所用試劑呈惰性并溶解或懸浮它們的溶劑或稀釋劑的存在下，在無(wú)或有催化劑、縮合劑或中和劑的存在下，并且根據(jù)所述反應(yīng)和反應(yīng)參與物的性質(zhì)的不同，在降低的溫度、常溫或升溫下，例如在約-80℃至約200℃，優(yōu)選約-20℃至最高達(dá)回流溫度，例如在約0～30℃或在回流溫度下，在大氣壓力或于密封容器中，如果必要在加壓下，或在惰性氣氛中，例如在氬氣或氮?dú)鈿夥障?，如果必要在避光條件下，在方便和必要時(shí)從上述選擇適宜的參數(shù)來(lái)進(jìn)行。詳細(xì)敘述的具體反應(yīng)條件是優(yōu)選的。
溶劑和稀釋劑是例如，水、醇類(lèi)(例如低級(jí)烷基醇，例如甲醇、乙醇或丙醇)、二醇類(lèi)(例如乙二醇)、三醇類(lèi)(例如甘油)、或芳基醇類(lèi)(例如苯酚)、酰胺類(lèi)(例如羧酸酰胺類(lèi)，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或無(wú)機(jī)酸的酰胺類(lèi)，例如六甲基磷酰三胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU))、醚類(lèi)(例如環(huán)醚類(lèi)，例如四氫呋喃或二噁烷;或無(wú)環(huán)醚類(lèi)，例如乙醚或乙二醇二甲醚)、鹵代烴類(lèi)(例如鹵代低級(jí)烷烴類(lèi)，例如二氯甲烷或氯仿)、酮類(lèi)(例如丙酮)、腈類(lèi)(例如乙腈)、酸酐類(lèi)(例如乙酐)、酯類(lèi)(例如低級(jí)鏈烷酸低級(jí)烷基酯類(lèi)，例如乙酸乙酯)、二烷基亞砜類(lèi)(例如二甲亞砜)、氮雜環(huán)化合物(例如吡啶)、烴類(lèi)(例如低級(jí)烷烴類(lèi)，例如庚烷;或芳族化合物，例如苯、甲苯或二甲苯)，或這些溶劑的混合物?？梢赃x擇具體的適宜溶劑用于上述反應(yīng)。
采用習(xí)用方法處理獲得的式Ⅰ化合物或其鹽例如過(guò)量試劑的溶劑分解作用;重結(jié)晶;色譜法，例如分配色譜法、離子色譜法或凝膠色譜法;在無(wú)機(jī)和有機(jī)溶劑相之間分配;簡(jiǎn)單抽提或多次提取，特別是在酸化或提高堿度或鹽含量之后;干燥吸濕鹽;水解;過(guò)濾;洗滌;溶解;蒸發(fā)(如果必要在真空下或在高真空下);蒸餾;結(jié)晶，例如結(jié)晶所得油狀物形式的化合物或從所述母液中結(jié)晶，也可以對(duì)產(chǎn)物來(lái)講加入最終產(chǎn)物的晶體進(jìn)行析晶;或?qū)⑸鲜鲆部芍貜?fù)使用的處理步驟中的兩種或多種結(jié)合使用等。
起始原料和中間體可以以純凈形式(例如按上面最后所述處理后)，以部分純化的形式或，例如也可直接作為粗產(chǎn)物使用。
異構(gòu)體，例如順式/反式異構(gòu)體或?qū)τ丑w，可以在合成本發(fā)明化合物的任何適宜階段分離，或者在中間體階段或者在最終產(chǎn)物階段。這里所用方法類(lèi)似于上面在“其它方法”中所述的方法或類(lèi)似于在“一般反應(yīng)條件”部分中所述的方法。也可以直接使用僅僅異構(gòu)體純的起始原料。
與在實(shí)施例中所述方法類(lèi)似的方法特別優(yōu)選用于制備起始原料和最終產(chǎn)物。
本發(fā)明也涉及所述方法的實(shí)施方案，其中在任何反應(yīng)階段作為中間體獲得的化合物被用作起始物質(zhì)并且進(jìn)行缺掉的步驟，或其中起始原料是在所述反應(yīng)條件下生成的，或以衍生物(例如其鹽)的形式使用。
藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包含作為活性成分的一種藥物活性的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。用于腸內(nèi)、特別是口服，和用于非腸道給藥的組合物是特別優(yōu)選的。所述組合物包含所述活性成分本身或，優(yōu)選，可藥用載體。所述活性成分的劑量取決于待治療的疾病和物種、年齡、體重、皮膚面積和具體病癥，以及給藥方式。
所述藥物組合物包含約5%至約95%活性成分，單次劑量給藥形式優(yōu)選含有約20%至約90%并且非單次劑量的給藥形式優(yōu)選含有約5%至約20%活性成分。劑量單位形式，例如包衣片劑、片劑或膠囊劑，含有約0.01g至約2g，優(yōu)選約0.05g至約1.0g的活性成分，特別是0.1至0.6g。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物用于制備用作為ODC抑制劑，例如用于治療對(duì)ODC的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病，特別是上述疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、?；^(guò)程、包衣、溶解或冷凍干燥方法制備。因此，用于口服的藥物組合物可以通過(guò)將所述活性成分與一種或多種固體載體混合，如果必要，使所得混合物成粒，并加工所述混合物或顆粒，如果必要，加工成片劑或包衣的片心，如果必要通過(guò)加入附加的賦形劑來(lái)制得。
適宜的載體為，特別是，填充劑，例如糖類(lèi)，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸一氫鈣，以及其它粘合劑，例如淀粉類(lèi)，例如玉米淀粉、麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，例如上述淀粉類(lèi)，和其他羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
附加的賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇，或其衍生物。
如果需要抵抗胃液，可用適宜的包衣提供包衣的片劑，所用包衣物質(zhì)為特別是含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或如果必要有二氧化鈦的濃縮的糖溶液、在適宜有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液、或用于制備對(duì)胃液有抵抗力的包衣的包衣溶液、適宜的纖維素制劑的溶液(例如鄰苯二甲酸乙?；w維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)。染料或顏料可以摻合到所述片劑或包衣的片劑包衣中，例如用于區(qū)分或鑒定不同的活性成分劑量。
可口服施用的藥物組合物也為干填充的明膠膠囊劑和軟、密封的明膠膠囊劑和軟化劑，例如甘油或山梨糖醇。所述干填充的膠囊可含有以顆粒形式的所述活性成分，例如與填充劑、例如玉米淀粉、粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂，和如果必要穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，所述活性成分優(yōu)選溶解于或懸浮于適宜的液體賦形劑，例如脂油、石蠟油或液體聚乙二醇類(lèi)中，也可以加入穩(wěn)定劑。
其它口服給藥形式為，例如，以常規(guī)方式制備并含有所述活性成分的糖漿，例如以懸浮形式并以濃度為約5%～20%，優(yōu)選約10%的形式，或以可給出適宜的單次劑量，例如，在計(jì)量5或10ml時(shí)的類(lèi)似濃度存在。其他適宜的形式還有，例如用于搖動(dòng)制劑的，例如在奶中的粉狀或液體濃縮物。所述濃縮物也可以單次劑填充。
可以作直腸施用的藥物組合物為例如，栓劑，它包含所述活性成分和栓劑基質(zhì)的混合物。適宜的栓劑基質(zhì)為，例如，天然存在的或合成的甘油三酯類(lèi)、烷屬烴類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)或高碳醇類(lèi)。
適于非腸道給藥的組合物為，特別是，以水溶性形式，例如水溶性鹽形式存在的活性成分的水溶液、或含有增粘物質(zhì)，例羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖，和若必要有穩(wěn)定劑的含水的注射懸浮液。所述活性成分也可在此以?xún)龈晌?，如果必要混有賦形劑的形式存在，并可通過(guò)在非腸道給藥之前加入適宜溶劑溶解。
例如用于非腸道給藥的溶液也可用作輸注溶液。
本發(fā)明還涉及用于治療溫血?jiǎng)游?，即哺乳?dòng)物，并且特別是人，優(yōu)選那些需要所述治療的溫血?jiǎng)游锏纳鲜黾膊顩r的方法。本發(fā)明的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽(如果成鹽基團(tuán)存在的話)可用于這種預(yù)防或治療目的，并優(yōu)選以藥物組合物形式，例如以適于抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶并且對(duì)抗對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的所述疾病之一，例如腫瘤或原生動(dòng)物感染具有預(yù)防或治療有效量使用。對(duì)于體重為約70kg時(shí)，此時(shí)給藥日劑量為約0.3g至約15g，優(yōu)選約0.5g至約5g的本發(fā)明化合物。
所述藥物組合物優(yōu)選為適用于對(duì)溫血?jiǎng)游?，例如人給藥，適用于治療或預(yù)防對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的上述疾病之一的藥物組合物，且它包含對(duì)抗對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病有效量(特別是對(duì)抑制該酶有效量)的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽，以及賦形劑。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制其范圍。
縮寫(xiě)B(tài)OC代表叔丁氧羰基。m.p.為“熔點(diǎn)”，decomp.為“伴隨分解”。鹽水(Brine)是在室溫為飽和的氯化鈉溶液。溫度以攝氏溫度給出。Rf值(被待測(cè)化合物覆蓋的遷移區(qū)與被溶劑前沿覆蓋的區(qū)的比率)用于描述薄層色譜法。在溶劑和稀釋劑的混合物的情況下，用體積比表示。
實(shí)施例1反式-4-氨基氧基-環(huán)己胺二鹽酸鹽將8.77g(0.0381mol)反式-(4-氨基氧基)-N-BOC-環(huán)己胺和180ml3.5M鹽酸的甲醇溶液的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇中，并再次真空蒸發(fā)該混合物。殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，m.p.＞260℃(高于230℃褐色褪去)。
起始化合物制備如下a)反式-(4-氨基氧基)-N-BOC-環(huán)己胺將16.2g(0.04495mol)2-[反式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和95ml水合肼的混合物在室溫?cái)嚢?/2小時(shí)，然后加入145ml水并繼續(xù)攪拌1/2小時(shí)。加入450ml乙醚后，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)然后分出醚相。水相每次用200ml乙醚萃取三次。合并的醚相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。得到晶狀形式的標(biāo)題化合物，m.p.105～106℃。
b)2-[反式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20～30℃，在攪拌的同時(shí)，將12ml(0.0718mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)在80ml苯中的溶液滴加到14.62g(0.06791mol)順式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己醇、11.1g(0.068mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、17.84g(0.068mol)三苯膦和600ml苯的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌15小時(shí)然后真空蒸發(fā)。殘余物通過(guò)二氯甲烷在粒度為0.04-0.063mm的硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后，得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，m.p.207～208℃。
c)順式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己醇和反式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己醇將51.73g(0.237mol)連二碳酸二叔丁酯在100ml四氫呋喃中的溶液滴加到52g(0.2257mol)4-氨基-環(huán)己醇(Fluka，Buchs，Switzerland;順式/反式混合物;50%水溶液)在100ml四氫呋喃中的溶液中并將該混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干并將殘余物在300ml乙醚中攪拌，過(guò)濾并用乙醚洗滌該晶體后，得到反式標(biāo)題化合物，m.p.166℃[參見(jiàn)Anti-CancerDrugDesign2，25(1987)]。將濾液真空蒸發(fā)并且殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶2和1∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。因此得到順式標(biāo)題化合物，m.p.92～94℃。
實(shí)施例2順式-4-氨基氧基-環(huán)己胺二鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從0.875g(0.0038mol)順式-(4-氨基氧基)-N-BOC-環(huán)己胺和10ml3M鹽酸的甲醇溶液開(kāi)始，但保持反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，m.p.196～197℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)順式-(4-氨基氧基)-N-BOC-環(huán)己胺將2g(0.00555mol)2-[順式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和12ml水合肼的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入50ml乙醚并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后分離出有機(jī)相并按類(lèi)似于實(shí)施例1a的方法處理。所得晶狀標(biāo)題化合物在120～121℃熔化。
b)2-[順式-4-(N-BOC-氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20～30℃，將4.1ml(0.0244mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)滴加到5g(0.0232mol)反式-4-(N-BOC-氨基)環(huán)己醇(參見(jiàn)實(shí)施例1c)、3.8g(0.0232mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、6.1g(0.0232mol)三苯膦和100ml四氫呋喃的混合物中。在室溫將反應(yīng)混合物再攪拌15小時(shí)然后真空蒸發(fā)。為了分離出1，2-肼二羧酸二乙酯和氧化三苯膦，將油狀殘余物溶于乙酸乙酯中，將溶液冷卻至0℃并過(guò)濾，蒸發(fā)濾液并將同樣的操作再重復(fù)一次，只是使用乙醚。蒸發(fā)乙醚后得到的殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶2和1∶1)在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后，得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，m.p.134～135℃。
實(shí)施例3反式-3-氨基氧基-環(huán)己胺二鹽酸鹽在攪拌的同時(shí)，將4.5g(0.0261mol)反式-(3-氨基氧基)-N-乙?；?環(huán)己胺和22ml2M氫氧化鈉溶液(0.044mol)的混合物加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用二氯甲烷充分萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。將該油狀殘余物溶于少量甲醇中，加入稍過(guò)量的2M鹽酸甲醇溶液并真空蒸發(fā)該混合物。用甲醇/乙醚重結(jié)晶該殘余物后，得到標(biāo)題化合物，m.p.190℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)反式-(3-氨基氧基)-N-乙?；?環(huán)己胺將13.4g(0.0443mol)2-[反式-3-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和70ml水合肼的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入250ml乙醚后，再在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后分出有機(jī)相并將水合肼相真空蒸發(fā)。向殘余物中加入500ml乙醇。將該混合物加熱至回流溫度，使其冷卻至室溫并過(guò)濾并將濾液真空蒸發(fā)。殘余物二氯甲烷/甲醇混合物(50∶1和9∶1)在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后從甲醇/乙醚中重結(jié)晶該殘余物，得到標(biāo)題化合物，m.p.95～96℃。
b)2-[反式-3-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和2-[順式-3-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20～30℃，將46ml(0.275mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)滴加到39.3g(0.25mol)3-乙酰氨基環(huán)己醇[參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.75，1345(1953)]、40.78g(0.25mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、65.58g(0.25mol)三苯膦和750ml四氫呋喃的混合物中，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。濾出沉淀出的產(chǎn)物，用四氫呋喃洗滌并用乙醇重結(jié)晶。因此得到反式標(biāo)題化合物，在214～215℃熔化。
為了得到順式標(biāo)題化合物，將上述濾液和上面重結(jié)晶中的母液合并并真空蒸發(fā)，殘余物用甲苯/異丙醇混合物(97.5∶2.5和19∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后，得到順式標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，m.p.248～249℃。
實(shí)施例4順式-3-氨基氧基-環(huán)己胺二鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，從1.38g(0.008mol)順式-(3-氨基氧基)-N-乙酰基-環(huán)己胺和7ml2M氫氧化鈉溶液(0.014mol)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物，m.p.193～194℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)順式-(3-氨基氧基)-N-乙?；?環(huán)己胺在攪拌的同時(shí)，將3.02g(0.01mol)2-[順式-3-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(參見(jiàn)實(shí)施例3b)、0.52ml水合肼(0.0105mol)和60ml乙醇的混合物在回流下沸騰1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液并且殘余物用二氯甲烷/甲醇混合物(50∶1和50∶3)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，其逐漸固化成晶體，m.p.94～96℃。
實(shí)施例5順式-3-氨基氧基甲基-環(huán)戊胺二鹽酸鹽將2g(0.00555mol)2-[順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)戊基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和8ml水合肼的混合物在室溫?cái)嚢?1/2 小時(shí)，然后加入25ml乙醚并繼續(xù)攪拌 1/2 小時(shí)。分離出有機(jī)相并且將水合肼相用乙醚充分萃取。合并的醚相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。向如此得到的Rf值＝0.15(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(2∶1)的順式-3-氨基氧基甲基-N-BOC-環(huán)戊胺粗品中加入25ml 3M鹽酸甲醇溶液并將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。真空蒸發(fā)并從乙醇/乙醚中重結(jié)晶殘余物后，得到標(biāo)題化合物，m.p.137℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)戊基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20-30℃，在攪拌的同時(shí)，將2.94ml(0.01755mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)在10ml苯中的溶液滴加到3.6g(0.01672mol)順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)戊烷基甲醇、2.73g(0.01673mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、4.49g(0.01672mol)三苯膦和60ml苯的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾出在反應(yīng)過(guò)程中形成的沉淀，將濾器上的殘余物懸浮于苯中并再次過(guò)濾該懸浮液。將后一操作重復(fù)兩次以上(在濾器上的殘余物1，2-肼二羧酸二乙酯)，并合并所得濾液并將其真空蒸發(fā)。殘余物的純化用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶3和1∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法進(jìn)行。因此得到標(biāo)題化合物，m.p.162～163℃。
b)順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)戊烷基甲醇在20分鐘時(shí)間內(nèi)，在攪拌并用冰浴冷卻的同時(shí)，分批將2.7g(0.0714mol)硼氫化鈉加入到3.8g(0.018mol)N-BOC-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮在125ml甲醇的溶液中。將反應(yīng)混合物再于0℃攪拌1小時(shí)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加入4.08ml(0.0714mol)乙酸在8ml甲醇中的溶液并將該混合物真空蒸發(fā)至干。將該晶狀殘余物分配于二氯甲烷和水中。有機(jī)相用鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，m.p.73-74℃。
c)N-BOC-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮將0.019g(0.00075mol)4-二甲氨基-吡啶加入到5.56g(0.05mol)2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮[J.Org.Chem.39，564(1974)]和12g(0.055mol)連二碳酸二叔丁酯在50ml四氫呋喃中的溶液中并在室溫將該混合物攪拌15小時(shí)。然后將其真空蒸發(fā)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶該殘余物。因此得到標(biāo)題化合物，它在89-90℃熔化。
實(shí)施例6順式-3-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺二鹽酸鹽將10.3g(0.02973mol)2-[順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、54ml水和45ml濃(約12M)鹽酸的混合物加熱回流1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并過(guò)濾，濾器上的殘余物(苯二甲酸)用水洗滌并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于乙醇中并再真空蒸發(fā)該溶液。用甲醇/乙醚重結(jié)晶該殘余物后，得到標(biāo)題化合物，m.p.192℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20-30℃，在攪拌的同時(shí)，將6.54ml(0.0391mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)在30ml苯中的溶液滴加到7.5g(0.03726mol)順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇、6.08g(0.03726mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、9.774g(0.03726mol)三苯膦和120ml苯的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并過(guò)濾，該晶狀殘余物(1，2-肼二羧酸二乙酯)用苯洗滌并真空蒸發(fā)濾液。殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶3和1∶2)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘余物，得到標(biāo)題化合物，m.p.131.5-132.5℃。
b)順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇在攪拌并用冰浴冷卻的同時(shí)，將98.95ml(0.09895mol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液滴加到17g(0.04947mol)順式-3-(N-BOC-氨基)-1-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-環(huán)丁烷(-叔己基-＝2，3-二甲基-2-丁基-)在75ml四氫呋喃中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫再攪拌1.5小時(shí)，然后加入150ml鹽水并每次用100ml乙酸乙酯萃取該混合物5次。合并的有機(jī)相用100ml鹽水洗滌并真空蒸發(fā)后，殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶2和1∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分并用異丙醚重結(jié)晶該殘余物。因此得到標(biāo)題化合物，m.p.83-84℃。
c)順式-3-(N-BOC-氨基)-1-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-環(huán)丁烷和反式-(N-BOC-氨基)-1-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-環(huán)丁烷在20-25℃，在攪拌的同時(shí)，將49.18ml(0.2495mol)叔己基二甲基氯甲硅烷滴加到45.65g(0.2268mol)3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇(EP 0 366 059 A2)和40.55ml(0.2723mol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在400ml乙腈中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌15小時(shí)然后真空蒸發(fā)。將殘余物分配在二氯甲烷和水之間，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)并且油狀殘余物用己烷和己烷/乙酸乙酯混合物(49∶1和19∶1和12.5∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分，得到順式標(biāo)題化合物，Rf值＝0.25(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶15))和反式標(biāo)題化合物，Rf值＝0.23，均為油狀物。
實(shí)施例7反式-3-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺二鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例6的方法，從7.25g(0.02093mol)2-[反式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、35ml水和30ml濃鹽酸開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，m.p.198℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[反式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮用類(lèi)似于實(shí)施例6a的方法，從5.6g(0.02782mol)反式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇、4.54g(0.02783mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、7.3g(0.02783mol)三苯膦和5.12ml(0.0306mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，m.p.120-122℃。
b)反式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇用類(lèi)似于實(shí)施例6b的方法，從13.2g(0.03842mol)反式-3-(N-BOC-氨基)-1-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-環(huán)丁烷(參見(jiàn)實(shí)施例6c)在60ml四氫呋喃中的溶液和76.8ml(0.0768mol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，m.p.98-100℃。
標(biāo)題化合物7b也可如下制得在緩慢攪拌的同時(shí)，在室溫下，向10g3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇[順式/反式混合物(參見(jiàn)EP0366059A2)]在20ml苯和30ml異丙醚中的溶液中加入少量反式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇晶體作晶種。將該混合物攪拌15小時(shí)并過(guò)濾并且所述晶體用異丙醚洗滌。用異丙醚重結(jié)晶仍混雜有只有約3%順式-3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇的粗產(chǎn)物，得到純的標(biāo)題化合物，m.p.98-99℃。
實(shí)施例83-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺二鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例6的方法，從1.15g(0.00332mol)2-[3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、6ml水和5ml濃鹽酸開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，m.p.179℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮用類(lèi)似于實(shí)施例6a的方法，從1.59g(0.0079mol)3-(N-BOC-氨基)-環(huán)丁烷基甲醇(EP0366059A2)、1.29g(0.0079mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、2.07g(0.0079mol)三苯膦和1.39ml(0.0083mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，m.p.108-109℃。
實(shí)施例93-氨基氧基-環(huán)丁基甲基胺二鹽酸鹽將 0.58g(0.001674mol)2-[3-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丁基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、3ml水合肼和10ml乙醚的混合物在室溫?cái)嚢?/2小時(shí)。分離出醚相，向水合肼相加入2ml水和10ml乙醚，將該混合物在室溫?cái)嚢?/4小時(shí)然后分離出有機(jī)相。重復(fù)剛才的操作后，用水和鹽水洗滌合并的醚相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。向如此制得的Rf值＝0.63(硅膠/二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的油狀3-氨基氧基-N-BOC-環(huán)丁基甲基胺中加入10ml 3M鹽酸甲醇溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。真空蒸發(fā)并用甲醇/乙醚重結(jié)晶殘余物后，得到標(biāo)題化合物，m.p.213℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[3-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丁基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮用類(lèi)似于實(shí)施例16的方法，所不同的是在快速色譜法中使用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶3和1∶1)，從15.24g(0.0757mol)3-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丁醇、12.35g(0.0757mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、19.85g(0.0757mol)三苯膦和13.3ml(0.0795mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)開(kāi)始，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后制得標(biāo)題化合物，它在161-162℃熔化，蒸發(fā)母液并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘余物后得到另一批標(biāo)題化合物，m.p.145-150℃。
b)3-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丁醇在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)，將59.2g(0.2712mol)連二碳酸二叔丁酯在100ml四氫呋喃中的溶液滴加到24.94g(0.2466mmol)3-氨甲基-環(huán)丁醇在180ml四氫呋喃中的懸浮液中。然后向反應(yīng)混合物中加入80ml水，再在室溫繼續(xù)攪拌16小時(shí)并真空蒸發(fā)該混合物。得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，它在96-99℃熔化。
c)3-氨甲基-環(huán)丁醇將24.28g(0.25mol)3-氰基-環(huán)丁醇[J.Am.Chem.Soc.93，110(1971)]、550ml約8%氨的乙醇溶液和10.9g阮內(nèi)鎳的混合物在35℃氫化。在氫氣吸收的終點(diǎn)，濾出催化劑并真空蒸發(fā)濾液。得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，它在72℃熔化。
實(shí)施例10順式-2-氨基氧基甲基-環(huán)丙基甲基胺二鹽酸鹽將1.5g(0.00433mol)2-[順式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和9ml水合肼的混合物在室溫?cái)嚢?/2小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入9ml水并且，再經(jīng)1/2小時(shí)后，加入50ml二氯甲烷。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步再攪拌3小時(shí)，然后分離出二氯甲烷相并每次用30ml二氯甲烷洗滌水相兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將因此得到的Rf值＝0.13(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶1))的油狀順式-2-氨基氧基甲基-N-BOC-環(huán)丙基甲基胺溶于18ml 3M鹽酸甲醇溶液中并在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入乙醚并在冰浴中冷卻后，濾出結(jié)晶出的標(biāo)題化合物，用乙醚洗滌并干燥，m.p.178-180℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[順式-2-(N-BOC-氨甲基)環(huán)丙基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20-30℃，在攪拌的同時(shí)，將2.61ml(0.0157mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)在15ml苯中的溶液滴加到3g(0.0149mol)順式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙烷基甲醇、2.43g(0.0149mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、3.9g(0.0149mol)二苯膦和120ml苯的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并過(guò)濾。晶狀殘余物用苯洗滌，并真空蒸發(fā)濾液。殘余物用己烷和己烷/乙酸乙酯(2∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分并用甲醇/己烷重結(jié)晶殘余物后，得到標(biāo)題化合物，m.p.96-97℃。
b)順式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙烷基甲醇將25.45g(0.1166mol)連二碳酸二叔丁酯在100ml四氫呋喃中的溶液滴加到10.9g(0.1078mol)順式-2-氨甲基-環(huán)丙烷基甲醇[J.Med.Chem.31，2304(1988)]在100ml四氫呋喃中的溶液中并將該混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且殘余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分后，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，Rf值＝0.23(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶1)]。
實(shí)施例11反式-2-氨基氧基甲基-環(huán)丙基甲基胺二鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例10的方法，從0.46g(0.00133mol)2-[反式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和3ml水合肼開(kāi)始，制得油狀的反式-2-氨基氧基甲基-N-BOC-環(huán)丙基甲基胺，Rf值＝0.07(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶1))。將其溶于4.5ml 3M鹽酸甲醇溶液中，并在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1/4小時(shí)。蒸發(fā)并用乙醇/乙醚結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，m.p.175-176℃(伴隨分解)。
起始化合物制備如下a)2-[反式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙基甲氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮用類(lèi)似于實(shí)施例10a的方法，從2.0g(0.00994mol)反式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙烷基甲醇、1.62g(0.00994mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、2.61g(0.00995mol)三苯膦和1.75ml(0.01047mol)偶氮二甲酸二乙酯(93%)開(kāi)始，制得標(biāo)題化合物，為無(wú)色樹(shù)脂狀物，Rf值＝0.36(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶1))。
b)反式-2-(N-BOC-氨甲基)-環(huán)丙烷基甲醇用類(lèi)似于實(shí)施例10b的方法，從11.69g(0.1156mol)反式-2-氨甲基-環(huán)丙烷基甲醇[J.Med.Chem.31，2304(1988)]和27.3g(0.1251mol)連二碳酸二叔丁酯開(kāi)始，制得油狀物形式的標(biāo)題化合物，Rf值＝0.16(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(1∶1))。
實(shí)施例12反式-4-氨基氧基-環(huán)己胺二鹽酸鹽在氮?dú)夥障虏⒃跀嚢璧耐瑫r(shí)，將19.65g(0.1141mol)反式-(4-氨基氧基)-N-乙?；?環(huán)己胺和140ml15%濃度的氫氧化鈉溶液(0.525mol)的混合物在100℃加熱8小時(shí)。按類(lèi)似于實(shí)施例3的方法處理后，得到標(biāo)題化合物，m.p.＞260℃。
起始化合物制備如下a)反式-(4-氨基氧基)-N-乙酰基-環(huán)己胺將37.4g(0.1237mol)-2-[反式-4-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、12.3ml(0.248mol)水合肼、620ml乙醇和225ml二氯甲烷的混合物加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并過(guò)濾，在濾器上的殘余物用二氯甲烷洗滌并真空蒸發(fā)濾液。將晶狀殘余物溶于200ml二氯甲烷中，濾出不可溶的成分并再次真空蒸發(fā)濾液。再次重復(fù)剛才的操作并使用250ml二氯甲烷。因此得到標(biāo)題化合物，為晶狀殘余物，m.p.105-106℃。
b)2-[反式-4-(乙酰氨基)-環(huán)己基氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在20-30℃，在攪拌的同時(shí)，將39.5ml(0.2413mol)偶氮二甲酸二乙酯(95%)在300ml四氫呋喃中的溶液滴加到36.13g(0.2298mol)順式-4-乙酰氨基環(huán)己醇[Ber.Dtsch.Chem.Ges.72，995，(1939)]、37.49g(0.2298mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、60.28g三苯膦和1500ml四氫呋喃的混合物中。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中再加入各自為原先所用量的20%的三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯，繼續(xù)攪拌6小時(shí)并使反應(yīng)混合物在室溫放置2.5天。濾出所生成的晶狀沉淀并用四氫呋喃洗滌。如此制得的標(biāo)題化合物在210-213℃熔化。通過(guò)進(jìn)一步重結(jié)晶母液或?qū)δ敢哼M(jìn)行色譜法純化可提高產(chǎn)量。
實(shí)施例13膠囊含有0.25g活性成分，例如實(shí)施例1-12化合物之一的膠囊可制備如下
組成(用于5000個(gè)膠囊)活性成分1250g滑石180g麥淀粉120g硬脂酸鎂80g乳糖20g使粉狀物質(zhì)通過(guò)網(wǎng)眼大小為0.6mm的篩并混合。通過(guò)膠囊灌注機(jī)器將各為0.33g的所述混合物分批填裝入明膠膠囊中。
實(shí)施例14藥理學(xué)數(shù)據(jù)在進(jìn)行用于抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的IC50[采用大鼠肝臟的ODC(參見(jiàn)上述，通過(guò)Hayashi和Kameji方法獲得)通過(guò)Seely和Pegg的上述方法]和用上述方法進(jìn)行用于抑制T24囊性癌細(xì)胞的增殖的IC50的測(cè)定時(shí)，使用所述諸實(shí)施例中所提到的具體化合物可獲得下列IC50值實(shí)施例中化合物ODC抑制作用T24細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用IC50(μM) IC50(μM)1)0.227.53)116)0.0837)0.0234.98)0.024.159)0.05310)0.4權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基；n為0或1；并且m為0或1；條件是a)所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;n為0或1;并且m為0或1;條件是a)所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;n為0;和m為0或1;條件是a)所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團(tuán)A為C3-C6亞環(huán)烷基;n為0;和m為0;條件是a)所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且b)H2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NH2兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上。
5.式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，2-亞環(huán)丙基、1，3-亞環(huán)丁基、1，3-亞環(huán)戊基、或1，3-或1，4-亞環(huán)己基;m為0或1;和n為0或1;條件是所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，2-亞環(huán)丙基、1，3-亞環(huán)丁基、1，3-亞環(huán)戊基、或1，3-或1，4-亞環(huán)己基;m為0或1;和n為0或1;條件是a)所述氨基氧基H2N-O-和氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子;b)若A為1，2-亞環(huán)丙基或1，3-亞環(huán)丁基時(shí)，則n為0或1;且c)若A為如上所定義的除1，2-亞環(huán)丙基或1，3-亞環(huán)丁基外的基團(tuán)時(shí)，則n為0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，2-亞環(huán)丙基、1，3-亞環(huán)丁基、1，3-亞環(huán)戊基、或1，3-或1，4-亞環(huán)己基;n為0;和m為0或1;條件是所述氨基氧基H2N-O-與氨基-NH2之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子。
8.以順式或反式形式存在的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽。
9.以順式或反式形式存在的，若存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)為純對(duì)映體的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，4-亞環(huán)己基;n為0，和m為0;并且所述化合物以順式或反式形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，3-亞環(huán)丁基;n為0，和m為0或1;并且所述化合物以順式或反式形式存在。
12.以反式形式存在的根據(jù)權(quán)利要求10或11的式Ⅰ化合物或其鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中A為1，2-亞環(huán)丙基;n為0或1，和m為1;并且所述化合物以順式或反式形式存在。
14.以順式形式存在的根據(jù)權(quán)利要求13的式Ⅰ化合物或其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的反式-4-氨基氧基-環(huán)己胺或其可藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的順式-4-氨基氧基-環(huán)己胺或其可藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的反式-3-氨基氧基-環(huán)己胺或其可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的順式-3-氨基氧基-環(huán)己胺或其可藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的順式-3-氨基氧基甲基-環(huán)戊胺或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的順式-3-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺或其可藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的反式-3-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺或其可藥用鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的3-氨基氧基甲基-環(huán)丁胺或其可藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的3-氨基氧基-環(huán)丁基甲基胺或其可藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的順式-2-氨基氧基甲基-環(huán)丙基甲基胺或其可藥用鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的反式-2-氨基氧基甲基-環(huán)丙基甲基胺或其可藥用鹽。
26.一種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽的一種化合物，或其可藥用鹽以及可藥用載體。
27.一種用于治療或預(yù)防對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的溫血?jiǎng)游锏募膊〉乃幬锝M合物，該藥物組合物包含對(duì)抗對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或根據(jù)權(quán)利要求1的其可藥用鹽，以及可藥用載體。
28.一種用于治療對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的方法，該方法包含對(duì)需要這種治療的溫血?jiǎng)游锝o藥預(yù)防或治療抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽用于治療對(duì)所述酶鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽用于制備用于治療腫瘤或原生動(dòng)物感染的藥物組合物的根據(jù)權(quán)利要求29的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽用于制備用于治療對(duì)所述酶鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的藥物組合物的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽用于制備用于治療腫瘤的藥物組合物的根據(jù)權(quán)利要求31的用途。
33.用于診斷性或治療性治療人或動(dòng)物體的方法中的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽。
34.用于治療對(duì)所述酶鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任何一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽。
35.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，該方法包含這樣的步驟，其中從式Ⅱ化合物或其鹽(如果存在成鹽基團(tuán)的話)制備，然后除掉所存在的氨基保護(hù)基團(tuán)，其中A、n和m如式Ⅰ化合物中所定義，條件是ⅰ)基團(tuán)-O-NX3X4與基團(tuán)X1X2N-之間的距離至少為3個(gè)并不大于4個(gè)碳原子，并且ⅱ)X1X2N-(CH2)n-和-(CH2)m-O-NX3X4兩基團(tuán)不鍵合到A的同一環(huán)碳原子上;并且其中X1、X2、X3和X4彼此獨(dú)立地為氫或一價(jià)的氨基保護(hù)基團(tuán)，也可以X1與X2、X3與X4、或X1與X2和X3與X4在每種情況下一起形成二價(jià)保護(hù)基團(tuán);并且如果必要其中不參與反應(yīng)的其它官能團(tuán)以被保護(hù)的形式存在，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中至少一個(gè)為氨基保護(hù)基團(tuán);并且，如果必要，將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其它的式Ⅰ化合物，將獲得的異構(gòu)體混合物分離成異構(gòu)體，和/或?qū)@得的游離的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽，或?qū)@得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離的式Ⅰ化合物或轉(zhuǎn)化為其他鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了式I化合物及其鹽，其中基團(tuán)A為CH
文檔編號(hào)A61P35/00GK1104411SQ94190173
公開(kāi)日1995年6月28日 申請(qǐng)日期1994年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月13日
發(fā)明者J·弗賴(lài), J·施坦內(nèi)克 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司