專利名稱：含水組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含水組合物，該組合物含有難溶于水并且適用于作為藥物的弱堿性化合物等。尤其是，本發(fā)明涉及含有活性成分6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽以及作為加溶劑的DL-乳酸的含水組合物。
背景技術：
已知在本發(fā)明中用作活性成分的6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽具有增強收縮力的活性，并且適于用作心肌收縮增進劑，特別是用作治療心臟病例如充血性心力衰竭等的強心劑(參見US5，053，514，1991年10月1日出版)，它們還適于用作抗組胺藥(參見JP-56-008319)，以及鑒于其具有極好的血小板聚集抑制活性、磷酸二酯酶抑制活性、腦血流增加活性和血小板聚集離解活性，它們還可以用作治療血栓形成的藥物和磷酸二酯酶抑制劑(參見EP0531548A1，1993年3月17日公開)。
上述活性化合物是弱堿性化合物，它難溶于水，因此難以制備含有該化合物的含水組合物。為了將此弱堿性化合物溶于水中，通常通過向該含水混合物中加入酸性化合物使該含水混合物保持在酸性pH范圍內(nèi)使其離解和溶解。
例如，在JP-55-031028(1980年3月5日公開)中公開了通過使用乳酸-乳酸鈉緩沖液制備含1-[1-{3-(4-氟苯甲?；?丙基}-4-哌啶基]-2，3-二氫苯并咪唑-2-硫酮的非腸道注射組合物，該組合物適于用作治療精神病和神經(jīng)病的藥物。在該專利中還公開了當使用含其它有機酸如乙酸、酒石酸、檸檬酸等的緩沖液時，該活性化合物沉淀，而當使用乳酸鹽緩沖液時，不發(fā)生沉淀。
KlausGrohe等人的US4705789(1987年11月10日出版)公開了易于使用的哌嗪基-喹諾酮-甲酸乳酸鹽和哌嗪基-氮雜喹諾酮-甲酸乳酸鹽的注射液和/或輸注液，該專利提到，如果除了至少一種該活性物質的乳酸鹽以及(如果需要)常規(guī)的助劑之外，該制劑還含有至少一種不會導致沉淀的酸、特別是乳酸的話，該溶液可以貯存。但是沒有具體說明乳酸的光學活性。
根據(jù)本發(fā)明人的研究，本發(fā)明活性化合物6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮與為了保持酸性pH范圍而加入的酸性化合物容易地形成難溶的鹽，因此難以制備具有足夠濃度活性化合物(以達到所需的有效藥理活性)的水溶液。因此，難以配制含有所述活性化合物的注射液或口服制劑，所以適于用作藥物的劑型是非常有限的。
本發(fā)明的公開本發(fā)明人還深入研究了本發(fā)明活性化合物及其鹽的物理性質和溶解性，并且出人意料地發(fā)現(xiàn)該活性化合物及其鹽與光學活性的L-乳酸和其它各種酸形成低水溶性的鹽，而與無光學活性的DL-乳酸不會形成這種低水溶性的鹽，還發(fā)現(xiàn)在DL-乳酸共存下該活性化合物及其鹽的溶解性明顯改善。
本發(fā)明的目的之一是提供一種含水組合物，該組合物含有有效量的6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽作為活性成分以及DL-乳酸作為加溶劑和任選的常規(guī)添加劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種含水組合物，該組合物含有用作藥物有效的足夠濃度的活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其可藥用鹽。本發(fā)明的這些和其它目的及優(yōu)點將通過下面的描述來闡明。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的含水組合物含有在水中的上述活性化合物6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽以及DL-乳酸。該活性化合物的鹽包括與酸、優(yōu)選與可藥用有機酸或無機酸形成的任何常規(guī)鹽，例如與有機酸(如琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或馬來酸)形式的鹽和與無機酸(如鹽酸或硫酸)的鹽。
該含水組合物中所含活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽的量取決于所需的用途。當用作藥物時，該含水組合物含有足以顯示所需治療效果量的活性化合物，一般其含量為約0.01-70%(重量)(以組合物總重計)。作為加溶劑摻入的DL-乳酸的量對于任何具體用途沒有限制，但是當活性化合物以所需量充分溶解時其摻入量就足夠了。通常，對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽，DL-乳酸的用量為約1-2000份重量、優(yōu)選10-200份重量、更優(yōu)選20-80份重量、特別優(yōu)選30-60份重量。當對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽來說DL-乳酸的用量低于10份重量時，達不到所需的加溶效果，相反，當DL-乳酸的用量太大時，該含水組合物會產(chǎn)生不良的刺激。本發(fā)明含水組合物的pH一般是約1.0-8.0，優(yōu)選約2.0-7.0。
此含水組合物中所含的活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮最好是游離堿，但是也可以是其鹽、優(yōu)選酸式琥珀酸鹽和酸式酒石酸鹽。
本發(fā)明含水組合物可以任意地摻入常規(guī)添加劑，例如緩沖劑、抗氧劑、防腐劑、等滲劑和pH調節(jié)劑等。緩沖劑包括例如磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、乙酸、乙酸鈉、ε-氨基己酸和谷氨酸鈉等?？寡鮿┌ɡ鐏喠蛩徕c、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉和抗壞血酸等。防腐劑包括例如氯丁醇、潔爾滅、氯芐乙胺、苯基汞化鹵、硫柳汞、苯乙醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯等。等滲劑優(yōu)選非電解物質，包括例如糖如葡萄糖、山梨醇、甘露糖醇、果糖、木糖醇和右旋糖，多元醇如甘油，等等，優(yōu)選非還原糖如D-甘露糖醇和D-山梨醇。pH調節(jié)劑包括例如氫氧化鈉和鹽酸等。本發(fā)明的含水組合物也可以將增溶助劑與DL-乳酸一起摻入。該增溶助劑包括例如聚氧乙烯甘醇醚(例如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等)、聚乙二醇高級脂肪酸酯(例如聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等)、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯等。
本發(fā)明含水組合物優(yōu)選用于制備各種藥物制劑，例如注射液、滴眼液、經(jīng)粘膜用藥的制劑和適用于口服的制劑等。對于這些藥物制劑，除了上述緩沖劑、抗氧劑、防腐劑、等滲劑和pH調節(jié)劑之外，可以任意地摻入其它常規(guī)可藥用載體或稀釋劑，例如穩(wěn)定劑、增稠劑、半固體基質、固體基質、賦形劑、崩解劑和調味劑等。
實施例通過下列實施例和制劑說明本發(fā)明的含水組合物，而非限制本發(fā)明。
實施例1將本發(fā)明的活性化合物6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮(100份重量)和DL-乳酸(30份重量)溶于水，于20℃測定活性化合物的溶解度。結果，該活性化合物的溶解度大于70w/v%，結果示于下列表1中。為了進行比較，表1中還示出了在沒有DL-乳酸存在下該活性化合物及其各種鹽的溶解度。
表1

＊)活性化合物=6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮(下文中相同)
制劑1成分含量活性化合物1.0gDL-乳酸0.4g甘露糖醇4.0g氫氧化鈉適量注射用水適量總量100ml將上述成分溶于注射用水，用0.2μm膜過濾器過濾，然后裝入安瓿或小瓶中，將其密封，并在121℃用蒸汽加熱滅菌20分鐘，得到注射制劑。
制劑2成分含量活性化合物1.0gDL-乳酸0.4g甘油2.0g潔爾滅0.01g氫氧化鈉適量無菌純化水適量總量100ml將上述成分溶于無菌純化水中，用0.2μm膜過濾器過濾，然后裝入滴眼液瓶中，將其密封得到滴眼液。
制劑3成分含量活性化合物1.0gDL-乳酸0.1g聚乙二醇40020.0g聚乙二醇154033.0g聚乙二醇600037.0g純化水適量總量100g將本發(fā)明的活性化合物溶于含DL-乳酸的水中。將該溶液加入聚乙二醇基質中，充分攪拌該混合物至其均勻，然后裝入容器中，使其冷卻形成栓劑。
制劑4成分含量活性化合物20.0gDL-乳酸6.0g單糖漿8.0g桔子香精0.1g純化水適量總量100ml將上述成分溶解得到糖漿劑。
制劑5成分含量活性化合物2.0gDL-乳酸1.2gD-甘露糖醇3.0g氫氧化鈉適量注射用水適量總量100ml按照與實施例1所述相同的方式，用上述成分制備注射制劑。
制劑6成分含量活性化合物的琥珀酸鹽1.0gDL-乳酸0.4gD-山梨醇4.0g氫氧化鈉適量注射用水適量總量100ml
按照與制劑1中所述相同的方式，用上述成分制備注射制劑。
制劑7成分含量活性化合物0.1gDL-乳酸0.03g甘油1.5g潔爾滅0.01g磷酸二氫鈉0.04g磷酸氫二鈉0.01g無菌純化水適量總量100ml按照與制劑2中所述相同的方式，用上述成分制備滴眼液。
權利要求
1.一種含水組合物，該組合物含有有效量的6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽作為活性成分以及DL-乳酸作為加溶劑和任選的常規(guī)添加劑。
2.按照權利要求1的含水組合物，其中以組合物總重計活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽的含量為0.01-70%(重量)。
3.按照權利要求1的含水組合物，其中對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽，DL-乳酸的用量為1-2000份重量。
4.按照權利要求3的含水組合物，其中對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽，DL-乳酸的用量為10-200份重量。
5.按照權利要求3的含水組合物，其中對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽，DL-乳酸的用量為20-80份重量。
6.按照權利要求3的含水組合物，其中對于100份重量活性6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽，DL-乳酸的用量為30-60份重量。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含水組合物，其中通過使用DL-乳酸作為加溶劑使難溶于水的活性化合物6-[3-(3，4-二甲氧基芐基)氨基-2-羥基丙氧基]喹諾酮或其鹽以有效量溶于水中，特別是以足以顯示藥理活性的量溶于水中。
文檔編號A61K9/00GK1113074SQ94190548
公開日1995年12月6日 申請日期1994年7月25日 優(yōu)先權日1993年7月28日
發(fā)明者木村勇三, 石川真一, 增田由人 申請人:大塚制藥株式會社