專利名稱：預(yù)充注的塑料注射器的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備預(yù)充注的塑料注射器的一種新穎方法，尤其涉及預(yù)先注入有診斷對比劑的塑料注射器的制備方法。
背景技術(shù)：
預(yù)先充注適合診斷和/或醫(yī)療的液體或半固體制劑的塑料注射器已在制藥領(lǐng)域得到應(yīng)用。不難理解，這種注射器應(yīng)僅含有極微量的熱原體和能生存的及不能生存的微粒。
已有技術(shù)已揭示了某些預(yù)充注的塑料注射器制備方法。例如，4,718,463號美國專利描述了一個預(yù)充注塑料注射器的制備方法，其許多工序中有這樣一個工序，即，用多股噴射水流沖洗注射器注射筒以去除注射筒中的殘物和熱原體，隨后進行裝配和充注注射器，還有一個最后用高壓蒸汽(蒸壓)消毒的工序，借以對充注后的注射器及其內(nèi)的充注物質(zhì)進行消毒。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種預(yù)充注塑料注射器的制備方法，其包括以下工序(a)提供所述注射器的至少一個部件，該部件是在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成；以及(b)充注和裝配所述注射器。最好是，該注射器包括諸如一注射筒、一能密封筒體注射口的端部密封件和一能在注射筒內(nèi)滑動并密封與注射口相反的注射筒開口端的柱塞等部件。進一步地，工序(a)中的所述至少一個部件包括一個或多個注射筒、端部密封件和/或柱塞。更可取的是，工序(a)中的所述至少一個部件至少包括注射器的注射筒。本發(fā)明還為模制諸如注射筒、端部密封件或柱塞等注射器部件提供了一種新穎的方法，該方法包括在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制所述部件的工序。
本發(fā)明之方法的特點是，上述部件中的至少一個，最好至少是注射筒，是在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成，從而不需要隨后的諸如水沖洗等處理工序，因此能以比已有技術(shù)的方法更簡便和更有效的方式進行預(yù)充注塑料注射器的制備。這樣，盡管在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制的部件在模制成后是否要用諸如水沖洗來處理就是任選的了，但是采用本發(fā)明的方法，這些隨后的工序可省去或降低處理程度或減少處理時間。
可取的是，按工序(a)在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的部件是保持在清潔狀態(tài)下，直到把它們裝配成注射器。關(guān)于這一點，清潔狀態(tài)最好保持到至少完全裝配好注射器(例如，要把部分地裝配好的注射器保持在清潔狀態(tài)下)。因此，在本發(fā)明的一個較佳實施例中，提供一種用于制備包括上述注射筒、端部密封件和柱塞的預(yù)充注塑料注射器的方法，其工序包括(a)(i)提供一在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制的注射筒；還任選地提供也是在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制的一端部密封件和/或柱塞；以及(ii)把所述注射筒以及把任選地提供的所述端部密封件和/或柱塞保持在清潔狀態(tài)下，以供工序(b)中使用；(b)充注和裝配所述注射器。在一個特佳實施例中，本發(fā)明提供一種用于制備包括上述注射筒、端部密封件和柱塞的預(yù)充注塑料注射器的方法，其工序包括(a)(i)提供一在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒條件下模制的注射筒；還任選地提供也是在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制的一端部密封件和/或柱塞；以及(ii)把所述注射筒以及把任選地提供的所述端部密封件和/或柱塞保持在清潔狀態(tài)下，以供工序(b)中使用；(b)充注和裝配所述注射器，其步驟是(i)把端部密封件裝固于所述注射筒的注射口端；(ii)把一種液體或半固體通過注射筒的開口端充注入注射筒和端部密封件構(gòu)成的組件內(nèi)，所述開口端與所述注射筒的注射口端相反；以及(iii)把柱塞裝配在所述注射筒的開口端內(nèi)；以及(c)任選地對裝配好的注射器和其內(nèi)含物質(zhì)進行消毒。
附圖簡要說明

圖1是用本發(fā)明之方法制備的一預(yù)充注塑料注射器的剖面圖。
發(fā)明詳細(xì)說明一用本發(fā)明之方法制備的預(yù)充注塑料注射器的較佳構(gòu)形示于圖1。如圖1所示，注射筒1有一個裝固有一端部密封件3的注射口端2和一個在相反端4的柱塞(或活塞)5。柱塞可推進以通過注射口端擠出注射器中的液體或半固體內(nèi)含物6。
按照本發(fā)明的方法，至少一個注射器部件，最好至少是注射筒，在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成。此處所用的術(shù)語“在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制”是指在微粒方面滿足或超過100,000級的條件(美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)第209E號“清潔室和清潔區(qū)域中空氣中飄浮微粒的潔凈度等級”由公用事業(yè)管理機構(gòu)批準(zhǔn)(92.9.11)在此用作參考)；以及在微生物方面滿足或超過MCB-3級的條件下(美國藥典協(xié)會主辦的藥典論壇報，第18卷，第5期的第4048～4054頁(1992年9—10月)在修訂中，在此用作參考)進行模制；還有，其中的革蘭氏陰性微生物的微生物等級小于1cfu(菌落形成單位)每立方英尺空氣(而且最好是每30平方厘米表面)。等級MCB-3的條件和/或上述的革蘭氏陰性生物體等級可以這樣來保持例如，采樣確定微生物存在的等級，根據(jù)需要進行消毒或采用其它控制方法(例如，用酒精、諸如“細(xì)菌戰(zhàn)爭”的酚醛殺菌劑或諸如亞氯酸鈉鹽(如“Expore”)的亞氯酸鹽進行表面接觸殺菌)。如本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的那樣，“滿足或超過”表示一個等于或超過參考標(biāo)準(zhǔn)的潔凈度等級。
在微粒方面，在此使用的術(shù)語“在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制”是指模制在滿足或超過10,000等級(見上述美國聯(lián)邦第209E號標(biāo)準(zhǔn))的條件下進行較好；在滿足或超過1,000等級(見上述美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)第209E號)的條件下進行更好；而在滿足或超過100等級(見上述美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)第209E號)的條件下進行最好。在微生物方面，在此使用的術(shù)語“在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制”是指模制在滿足或超過等級MCB-2(見上述藥典論壇極)的條件下進行較好；在滿足或超過等級MCB-1(見上述藥典論壇報)的條件下進行更好。
除了在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下(即在上述各等級條件下)進行模制步驟之外，最好在模制過程中加溫和/或加壓，例如，可以升高到可使如果存在的熱原體部分或完全分解的溫度和/或壓力。而且如果愿意的話，在模制前可以對塑料原料進行處理，例如用水(噴水)或有機洗滌劑進行沖洗，和/或用氧化乙烯進行處理或進行輻射來消毒。
如上所述，在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的一個部件最好在裝配成注射器之前保持在清潔狀態(tài)下?！扒鍧崰顟B(tài)”包括上面定義的基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件，還可包括能保持潔凈度的任何本技術(shù)領(lǐng)域公認(rèn)的條件，例如把部件封入一密封的潔凈袋或封套內(nèi)存放。
在符合本發(fā)明之方法的工序(a)的條件下模制而成的注射器部件可以是基本上無熱原體和能生存的及不能生存的顆粒的，因而適合于在裝配之前只經(jīng)過極少處理或不經(jīng)處理就裝配成一個無菌注射器。因此，諸如在本發(fā)明之方法的工序(a)的條件下模制而成的注射筒這樣一個部件不必經(jīng)過水沖洗就可裝配成注射器。然而，如果愿意的話，也可在模制之后任選地采用其它某種處理方法。
有關(guān)這方面，注射器的任何部件，包括在本方法的工序(a)的條件下模制而成的以及在其它條件(“非等級條件”)下模制而成的部件，都可在繼模制成形之后任選下列一個或多個工序進行處理(1)用一種氣體，尤其是用消毒過濾過的(例如通過一0.2μm過濾器過濾)和/或去除離子的(有助于減少微粒對模制部件的靜電吸附)空氣吹模制成的部件以去除微粒物質(zhì)；(2)對部件進行潤滑，例如用一種聚硅酮(silicone)潤滑劑進行處理；(3)用一種無機的(如過氧化氫或水)和/或有機的(如氟利昂)洗滌劑沖洗部件，隨后任選地用諸如水漂洗部件；(4)諸如通過接觸殺菌劑(例如過氧化氫(呈液態(tài)或氣態(tài)的)或氧化乙烯)、利用輻射(特別是γ輻射)和/或通過蒸壓處理(如利用溫度為122～124℃和壓力為33～35磅每平方英寸(psia)的蒸汽)，對部件進行消毒；和/或(5)準(zhǔn)備部件的存放或運輸，例如在部件成形后不立刻使用時，把它放在清潔的密封袋內(nèi)。
對于那些在不符合本發(fā)明之工序(a)的條件，例如在不采用微生物監(jiān)測的100,000等級條件下，或其它清潔室條件不滿足工序(a)之條件的條件下模制而成的部件，至少要采用諸如上述工序(3)的一個沖洗過程。制備注射筒的較佳方法注射器的注射筒可由任何合適的塑料制成，比較好的是由包括聚烯烴聚合物、共聚物和它們的混合物的聚烯烴制成，尤其是由聚丙烯或其與聚乙烯的混合物、或包括甲基戊烯的烯烴聚合物和共聚物或類似聚烯烴制成。
注射筒最好是注射模制而成，例如用注射模制設(shè)備在本專業(yè)領(lǐng)域已知的條件下使塑料熔融和成形(例如將聚丙烯顆粒在400～520°F(0.75～3分)和1000～1200psi下熔融并注射模制成注射器的注射筒)。制備端部密封件的較佳方法注射器的端部密封件可由任何合適塑料制成，比較好的是用諸如天然橡膠、丁基或鹵代丁基(halobutyl)橡膠或其混合物的彈性好的橡膠。端部密封件最好是例如用注射或壓縮模制設(shè)備在本技術(shù)領(lǐng)域已知的條件下注射或壓縮模制。例如，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以容易地根據(jù)所用的橡膠的類型選擇這類設(shè)備。制備柱塞的較佳方法柱塞可以是任一合適型式的，例如可以是由用于手推注射注射器內(nèi)含物的一個桿和手柄操作的柱塞或是可由用于機械地注射注射器內(nèi)含物的一動力推注器操作的柱塞。
柱塞可以制成為由一個、兩個或多個零件組成。例如，柱塞可以是一個單體的部件、或一個由兩個零件構(gòu)成的部件，該兩個零件中一個是芯子，另一個是聯(lián)接于或套裝在該芯子上(例如，使柱塞密封注射器的注射筒)的彈性套蓋。在后一種情況中，芯子最好是由一種相當(dāng)硬的諸如聚烯烴(例如聚丙烯)或聚碳酸酯的塑料制成，彈性套蓋最好是由諸如上文描述的用于端部密封件的那些彈性好的橡膠材料制成，兩個零件可在插入注射筒之前預(yù)先裝配成柱塞?？梢匀缟鲜瞿菢幽Ｖ坪腿芜x地處理柱塞的各零件。注射器的較佳裝配方法在本發(fā)明之方法的一個較佳實施例中，比較好的是用自動的工藝來將端部密封件裝配固定于注射筒。隨后，比如用自動充注設(shè)備進行充注。注射器可充注有任何合適的液體(例如溶液或懸浮液)或半固體(例如糊狀劑、乳膏或軟膏)。較好的是，注射器充注有適合注射的一種液體診斷劑，例如ProHanceTM(gadoteridol)或Isovue(iopamidol)的對比劑。
然后可以通過插入柱塞把液體或半固體制劑密封起來，接著可任選地進行最終的消毒工序。若采用消毒，最好用蒸壓處理來完成。蒸壓滅菌處理的較佳溫度約為120～124℃；較佳壓力約為44～53psia。尤其可取的是，選擇一個壓力給定值，以便在蒸壓滅菌處理條件下，注射器內(nèi)部的壓力近似地與注射器外面蒸壓器中的壓力相平衡。當(dāng)然，超壓(注射器外面蒸壓器中的壓力超過注射器內(nèi)部的壓力)或欠壓(注射器內(nèi)部的壓力超過注射器外面蒸壓器內(nèi)的壓力)也是可以采用的。
按本發(fā)明制備的注射器，除了端部密封件、注射筒和柱塞外，還可包括諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種其它部件，例如柱塞的手柄或桿、注射針和注射針的保護套等。
以下實施例進一步說明本發(fā)明，但其決不限制本發(fā)明之權(quán)利要求的范圍。
實施例1
預(yù)充注的塑料注射器的制備在以下實施例中，各部件制備中都采用100等級條件，同時，革蘭氏陰性微生物的微生物含量當(dāng)然應(yīng)小于1cfu(菌落形成單位)每立方英尺空氣或每30平方厘米表面，以及條件當(dāng)然滿足或超過MCB-3等級條件。注射器部件的制備(i)注射筒把通過將熔融(450～520°F)的聚丙烯樹脂混合物(適于成形透明的塑料注射筒)擠出成顆粒狀而得到的聚丙烯樹脂顆粒，在100,000等級條件下，用氣力送料法送入一料斗，并進入一sprew。然后讓顆粒在1000～1200psi壓力下(也是在100,000等級條件下)在400～520°F溫度下熔融0.75至3分鐘。(也可改用甲基戊烯烯烴樹脂顆粒，它最好在進入sprew之前在160°F溫度下干燥4小時。)在100等級條件下(除非另有說明，該條件用于這一和下列各工序)，注射器的注射筒通過熔融樹脂的注射模制而成形，而且用自動裝置從模具中取出成形的注射筒?？梢匀芜x地用經(jīng)過0.2μm過濾器消毒過濾過的、除去離子的空氣吹注射筒和/或用聚硅酮潤滑注射筒。然后由自動裝置將注射筒送去進行目檢。這時，可以任選地機械裝配一個在100等級條件下模制的聚碳酸酯Luer螺母。
還是在100等級條件下，將若干注射筒排列進(定向在)一在100等級條件下模制的聚丙烯夾運器，使注射筒對準(zhǔn)下一步加工過程。在注射筒在使用之前需要儲存時，可任選地將其在清潔室內(nèi)熱封裝在潔凈袋內(nèi)。注射筒還可任選地通過諸如接觸氧化乙烯或蒸壓處理進行消毒。如果打算進行氣體消毒，最好把注射筒放在可透氣的熱密封潔凈袋內(nèi)，以便就在其內(nèi)消毒注射筒。(ii)端部密封件在100,000等級條件下壓縮模制鹵代丁橡膠以制造出彈性好的橡膠端部密封件。在100等級條件下，用凈化水沖洗端部密封件，參見美國藥典XXII(1990)(下文簡稱“U.S.P.，XXII”)，將密封件處理成無熱原體，或者用注射用水沖洗，參見U.S.P.，XXII，隨后可任選地進行硅化處理，在使用之前端部密封件需要儲存時，可任選地把它們放在熱密封的潔凈袋內(nèi)(在采用諸如氧化乙烯或蒸壓處理進行氣體消毒時，可采用可透氣的這種袋子并且消毒就在其內(nèi)進行(見下面“裝配與充注”那一節(jié))；如果愿意采用諸如輻射的消毒方法，這種袋子可以是不透氣的)。(iii)柱塞在100等級條件下，通過裝配、最好是機械地裝配一個內(nèi)部硬塑料芯子和一個彈性好的橡膠套蓋，制成兩件式的柱塞。在使用之前需要儲存和/或用諸如γ輻射、或最好是通過接觸氧化乙烯或蒸壓處理進行消毒時，可任選地把柱塞放在熱密封的潔凈袋中(當(dāng)希望就在其內(nèi)進行氣體消毒時，這種袋子最好是可透氣的)。
芯子柱塞芯子是在上述用于模制注射筒的100等級條件下由聚丙烯(或改用聚碳酸酯)模制而成。也可在不分等級的條件下模制芯子，并且用注射用水(參見U.S.P.，XXII)或凈化水(參見U.S.P.，XXII)沖洗芯子，把它處理成不帶熱原體。在使用之前儲存芯子時，可把它放在熱密封的潔凈袋內(nèi)(例如，根據(jù)上述理由放在可透氣的袋子內(nèi))。
套蓋在用于制造彈性好的橡膠端部密封件的條件下，以及在100等級條件下，模制彈性好的橡膠套蓋，而后用注射用水(參見U.S.P.，XXII)或凈化水(參見U.S.P.，XXII)沖洗套蓋，把它處理成不帶熱原體，并進行硅化處理。在使用之前儲存套蓋時，可把它們放在熱密封的潔凈袋內(nèi)(例如，根據(jù)上述理由放在可透氣的袋子內(nèi))。裝配和充注用諸如接觸氧化乙烯、或輻射或最好是蒸壓處理對端部密封件進行消毒，并在100等級條件下，把它們放進一充注機械裝置的料斗內(nèi)，然后將其裝配于注射筒。還是在100等級條件下，通過注射筒的開口端，把諸如Isovue或ProHanceTM的液體對比劑注入注射筒。
用一個真空吸配裝置把已預(yù)先裝配好的并已放在充注機械裝置料斗內(nèi)的兩件式柱塞插入注射筒內(nèi)。在120～124℃的溫度和44～53psia的壓力下蒸壓消毒已充注的注射器。繼之對注射器進行微粒檢查，隨后貼標(biāo)簽、包裝，以供使用。
權(quán)利要求
1.一種用于制備預(yù)充注的塑料注射器的方法，它包括以下工序(a)提供至少一個在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的所述注射器的部件；(b)充注和裝配所述注射器。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述注射器包括一注射筒、一能密封注射筒注射口的端部密封件和一能在注射筒內(nèi)滑動并密封與注射口相反的注射筒開口端的柱塞等部件，其特征還在于，工序(a)中的所述至少一個部件包括一個或多個所述注射筒、所述端部密封件和/或所述柱塞。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)的所述至少一個部件包括所述注射筒。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，它包括以下工序(a)(i)提供一在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的注射筒，以及任選地提供也是在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的顆粒的條件下模制而成的一端部密封件和/或一柱塞；以及(ii)把所述注射筒及所述任選的端部密封件和/或柱塞保持在潔凈狀態(tài)下，以供工序(b)中使用；以及(b)充注和裝配所述注射器。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述工序(b)以及下面可任選的工序(c)包括以下工序(b)(i)把端部密封件裝固在所述注射筒的注射口端；(ii)通過注射筒的開口端把一種液體或半固體制劑注入注射筒和端部密封件構(gòu)成的組件，所述開口端是與所述注射筒注射口端相反；以及(iii)把柱塞裝配進所述注射筒的開口端；以及(c)任選地對裝配好的注射器及其內(nèi)含物進行消毒。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一個部件是在滿足或超過10,000等級的條件下模制而成。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一個部件是在滿足或超過1,000等級的條件下模制而成。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一個部件是在滿足或超過100等級的條件下模制而成。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一個部件是在滿足或超過等級MCB-2的條件下模制而成的。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，工序(a)中的所述至少一個部件是在滿足或超過等級MCB-1的條件下模制而成的。
11.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述注射器的一個部件繼模制后用下列一個或多個工序進行處理(1)用氣體吹部件；(2)對部件進行潤滑；(3)用一種無機的和/或有機的洗滌劑沖洗部件，并任選地漂洗部件；(4)對部件進行消毒；和/或(5)為儲存或運輸部件作準(zhǔn)備。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，注射器的一個或多個部件不是按照工序(a)的在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的，并且在裝配成所述注射器之前用一種無機的或有機的洗滌劑沖洗所述部件，并任選地對其進行漂洗和/或消毒。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，在按照工序(a)的基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制的注射器的一個或多個部件，在裝配成所述注射器之前不用無機或有機洗滌劑沖洗，和/或不進行消毒。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述注射筒在模制之后和裝配成所述注射器之前不用水沖洗。
15.一種用于模制一注射器部件的方法，包括在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制所述部件的工序。
16.如權(quán)利要求15所述的工序，其特征在于，所述注射器部件是一個注射筒、端部密封件或柱塞。
全文摘要
一種用于制備預(yù)充注塑料注射器、尤其是預(yù)先充注以一種診斷對比劑的一塑料注射器的新穎方法。其特點是所述注射器包括一注射筒、一能密封注射筒注射口的端部密封件和一能在注射筒內(nèi)滑動并密封與注射口相反的注射筒開口端的柱塞等部件。包括以下工序(a)至少提供一個在基本上無熱原體和能生存的及不能生存的微粒的條件下模制而成的所述注射器的部件；(b)充注和裝配所述注射器。
文檔編號A61M5/00GK1115973SQ94190859
公開日1996年1月31日 申請日期1994年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月3日
發(fā)明者赫弗南·蓋爾, 韋爾謝爾·艾倫 申請人:勃勒柯國際有限公司