專利名稱：用于治療由螺旋桿菌引起的疾病的取代的氮雜環(huán)戊啉酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的氮雜環(huán)戊啉酮(azolone)衍生物，它們是有效的抗螺旋桿菌(helicobater)劑，并且可用于消除幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori)以及相關菌種的單一治療(monotherapy)。
US-4,791,111公開了4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚類化合物，它們是制備[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]甲基]-1H-咪唑類和1H-1，2，4-三唑類化合物的中間體。
US-4,931,444描述了4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚類化合物具有5-脂氧合酶抑制活性。本發(fā)明化合物因其有用的抗螺旋桿菌活性而與此不同。
胃腸道疾患普遍存在?，F(xiàn)代醫(yī)學仍然不能治愈其中的許多疾病，特別是那些與螺旋桿菌存在于胃粘膜中有關的疾病，例如慢性胃炎、十二指腸潰瘍和十二指腸潰瘍復發(fā)。旨在消除螺旋桿菌的雙重治療包括分別施用兩種抗菌素藥物，但是直到現(xiàn)在由于下列一種或多種原因仍然不能令人滿意低消除率、各種副作用以及螺旋桿菌產(chǎn)生抗性。
已表明包括施用兩種抗菌素和一種鉍化合物的三重治療是有效的，但是對患者有很大的損傷，并且還伴有副作用。
本發(fā)明涉及用式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式制備治療與螺旋桿菌有關疾病的藥物的用途， 其中X和Y各自獨立地為CH或N；R1、R2和R3各自獨立地為氫或C1-4烷基；R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Z是C＝O或CHOH；和Ar是被選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、三C1-4烷基甲硅烷氧基、硝基、氨基和氰基的最多3個取代基任意取代的苯基，或是被羥基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；和 是下式基團 或 本發(fā)明還涉及治療患有與螺旋桿菌有關疾病的患者的方法，所述方法包括給所述患者施用抗螺旋桿菌有效量的式(I)化合物。
再者，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有可藥用載體和作為活性成分的有效量的式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式，其中X、Y、R1至R5、Z、Ar和 如上述定義，條件是當X＝N并且 是式(a-1)基團時，Ar不是4-羥基苯基、3-C1-4烷基-4-羥基苯基或3，5-二C1-4烷基-4-羥基苯基。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式，其中X、Y、R1至R5、Z、Ar和 如上述定義，條件是當X＝N并且 是式(a-1)基團時，Ar不是4-羥基苯基、3-C1-4烷基-4-羥基苯基、3，5-二C1-4烷基-4-羥基苯基或4-甲氧基苯基。
前面的定義中所用的鹵素是指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
上文所用術語可藥用酸加成鹽是指式(I)化合物可以形成的無毒、有治療活性的酸加成鹽。可以按照常規(guī)方法，通過用合適量的適當?shù)乃崽幚碛坞x堿形式的式(I)化合物，將堿性的式(I)化合物轉化為相應的、有治療活性的、無毒的酸加成鹽。合適的酸的例子是無機酸，例如氫鹵酸即鹽酸和氫溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等；或者有機酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸和4-氨基-2-羥基苯甲酸等。
術語可藥用酸加成鹽還包括式(I)化合物可以形成的溶劑化物，例如水合物和醇化物等。
上文所用術語立體化學異構形式是指式(I)化合物可以具有的不同異構體形式和構象形式。除非另外提及或說明，化合物的化學名稱是指所有可能的立體化學異構形式和構象異構形式的混合物，所述混合物含有所有非對映體、對映體和/或基本分子結構的構象異構體。所有純的或彼此混合物形式的式(I)化合物的立體化學異構形式都將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
每個手性中心的絕對構型可以用立體化學符號R和S表示。
本發(fā)明的一些化合物可以以不同的互變異構形式存在，所有的互變異構形式都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體的化合物是如下的式(I)化合物，其中R4和R5各自獨立地為氫或鹵素，并且Ar是被選自羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的最多3個取代基取代的苯基或被羥基或C1-4烷氧基取代的吡啶基。
第一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中Ar是下式基團 其中R6、R7、R10、R11、R12和R13各自獨立地為氫或C1-4烷氧基；和R8與R9是C1-4烷基。
第二組令人感興趣的化合物是其中X是N的式(I)化合物。
第三組令人感興趣的化合物是其中 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)的式(I)化合物。
第四組令人感興趣的化合物是其中Y是N并且R1是氫的式(I)化合物。
第五組令人感興趣的化合物是其中R2是乙基并且R3是氫的式(I)化合物。
第六組令人感興趣的化合物是其中R4是對位取代的鹵素并且R5是氫的式(I)化合物。
優(yōu)選的化合物是如下的式(I)化合物，其中R2是C1-4烷基；R4是對位取代的鹵素；和R1、R3與R5為氫。
更優(yōu)選的化合物是如下的那些優(yōu)選化合物，其中Ar是羥基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、C1-4烷基苯基、二C1-4烷基苯基或甲氧基吡啶基； 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團。
最優(yōu)選的化合物是[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式。
在US-4,791,111和US-4,931,444中描述了化合物例如本發(fā)明式(I)化合物的制備方法。
尤其是，可以通過用式(III)的試劑將式(II)中間體進行N-烷基化，制備式(I)化合物。 (II)與(III)的N-烷基化反應可以在合適的溶劑中、在適合的堿存在下，通過攪拌和加熱所述試劑的混合物方便地進行。合適的溶劑是例如偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；芳族溶劑，例如苯、甲苯；醚，例如1，1′-氧代二乙烷、四氫呋喃；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷；或者這些溶劑的混合物。
合適的堿是例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；或者有機堿，例如三乙胺等。
式(I)化合物也可以按照現(xiàn)有技術已知的官能團轉化方法相互轉化。
例如可以按照現(xiàn)有技術已知的還原方法將其中Z表示C＝O的式(I)化合物轉化為其中Z表示CHOH的式(I)化合物。例如，可以在水、1-甲基-吡咯烷酮、醇型介質(zhì)(如甲醇、乙醇)或醚(如四氫呋喃、1，4-二噁烷)或者這些溶劑的混合物中，通過與金屬氫化物或者復合金屬氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等反應，方便地進行所述還原反應。
或者可以在反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，通過與三(1-甲基乙氧基)硼氫化鉀反應，進行所述還原反應。
再者，其中Ar被至少一個羥基取代的式(I)化合物可以由相應的C1-4烷氧基衍生物制備，例如采用三氟乙酸，或者特別是采用無機酸例如濃氫鹵酸如氫溴酸、氫碘酸(任意地與氫溴酸在冰醋酸中的飽和溶液混合)；Lewis酸如三溴化硼，在反應惰性溶劑如二氯甲烷中，通過適當?shù)拿撏榛磻M行制備。在采用氫溴酸的例子中，在溴清除劑如亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉存在下進行所述脫烷基化反應是有利的。
相反地，其中Ar被至少一個C1-4烷氧基取代的式(I)化合物可以通過用合適的烷基化試劑(例如硫酸二甲酯等)使相應的羥基衍生物烷基化進行制備。任意地，可以通過采用現(xiàn)有技術已知的相轉移催化反應條件進行所述的烷基化反應。所述條件包括在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中、在合適的相轉移催化劑例如氯化芐基三乙基銨等的存在下，將反應物與合適的堿例如氫氧化鈉一起攪拌。
通過在反應惰性溶劑例如吡啶、二氯甲烷中與三C1-4烷基-Si-L7(L7是活性離去基團，例如鹵素)反應，可以將其中Ar被羥基取代的式(I)化合物轉化為相應的三C1-4烷基甲硅烷氧基化合物。
相反地，通過在反應惰性溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷中與氟化物如(n-C4H9)4N+F-反應，可以將其中Ar被三C1-4烷基甲硅烷氧基取代的式(I)化合物轉化為相應的羥基化合物。
最后，可以通過常規(guī)分離方法，將純的式(I)化合物的異構體形式從混合物中分離出來。特別是，可以采用手性固定相如適當衍生的纖維素例如三(二甲基氨基甲?；?纖維素(Chiralcel OD)和類似的手性固定相，通過柱色譜分離對映體。
在所有上述和下述制備中，可以從反應混合物中分離反應產(chǎn)物，并且如果需要，可以按照本領域公知的方法進一步純化。
上述制備中的一些中間體和原料是已知化合物，它們可以按照制備所述化合物或類似化合物的現(xiàn)有技術中已知的方法制備。
可以通過用式(V)的試劑或其衍生物使式(IV)中間體環(huán)化，制備式(II)中間體。 用于上述環(huán)化反應的合適的反應惰性溶劑是例如偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜等，或者醇如乙醇和1-丁醇等。
通過在反應惰性溶劑例如1，4-二噁烷等中，使式(VI)中間體與肼或其衍生物反應，可以制備式(IV)中間體。 通過在反應惰性溶劑中，使式(VII)中間體與氯甲酸苯酯反應，可以制備式(VI)中間體，所述溶劑是例如偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、芳族溶劑如吡啶、或鹵代烴如二氯甲烷等，或者這些溶劑的混合物。 式(VII)中間體可以按照現(xiàn)有技術已知的方法，通過將相應的式(VIII)硝基化合物還原進行制備。 合適的現(xiàn)有技術已知的還原方法是，例如，在合適的溶劑例如甲醇、四氫呋喃、N，N-甲基甲酰胺中，在氫和適合的催化劑例如鈀/炭和阮內(nèi)鎳等存在下，以及任意地在噻吩存在下進行催化氫化。
或者，可以在反應惰性溶劑例如甲醇中、在催化劑如阮內(nèi)鎳存在下，使式(VIII)化合物與肼或其衍生物進行反應，制備式(VII)中間體。
再者，其中 是式(a-4)的式(VII)中間體可以通過按照下列反應方法，使式(IX)中間體或其衍生物的反應進行制備。 上述式(X)中間體的制備可以方便地在反應惰性溶劑如1-丙醇、甲醇或其混合物中，優(yōu)選在堿如甲醇鈉存在下進行。從中間體(X)制備中間體(VII-a)可以在堿如氫氧化鈉等存在下進行。
在反應惰性溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二(2-甲氧基乙基)醚和3-甲氧基-1-丙醇等)中，優(yōu)選在堿例如碳酸鉀等存在下，通過式(XI)中間體與式(XII)試劑(其中L是活性離去基團，例如鹵素)反應，可以制備式(VIII)中間體。 可以在反應惰性溶劑例如1-丁醇和己醇等中，優(yōu)選在堿如碳酸鉀存在下以及任意地在少量碘化鉀存在下，通過式(XIII)中間體與式(XIV)IV)試劑(其中L1和L2是活性離去基團，例如鹵素)反應，制備其中X是N的式(XI)中間體(所述中間體以式(XI-a)表示)。 任意地，上述反應可以采用N-被保護的中間體(XIV)、例如甲苯磺?；苌镞M行。與中間體(XIII)反應后，一經(jīng)用稀酸如稀硫酸處理，即可除去保護基。
或者，其中Ar被甲氧基取代的式(XI-a)中間體可以按照下述反應方法制備。 上文所用的Ar1表示吡啶基或苯基，P1表示保護基例如C1-4烷氧基羰基，X表示鹵素、特別是溴或碘，并且L3表示活性離去基團例如鹵素。式(XVI)中間體的制備優(yōu)選在反應惰性溶劑如二硫化碳中進行。一經(jīng)用酸如氫溴酸處理，即可除去式(XVI)中間體的保護基。式(XVIII)中間體的制備優(yōu)選在反應惰性溶劑如二甲苯中，任意地在堿如碳酸氫鈉存在下進行。再者，上述式(XIX)中間體的制備可以任意地在催化劑例如碘化銅(I)等存在下，任意地在氮氣氛下進行。最后，可以按照現(xiàn)有技術已知的方法通過催化氫化除去式(XIX)中間體的芐基部分?；蛘撸梢园凑宅F(xiàn)有技術已知的方法從相應的苯胺化合物制備式(XVI)中間體。
為了制備式(II)中間體，可以在反應惰性溶劑如1，4-二噁烷等存在下，將式(VI)中間體與式(XX)試劑(其中L4和L5是活性離去基團，例如C1-4烷氧基)進行反應，得到式(XXI)中間體。然后一經(jīng)用酸如鹽酸處理即可將后一中間體環(huán)化。 式(II)中間體還可以通過下述方法制備首先在反應惰性溶劑如1，4-二噁烷中、任意地在堿如N，N-二甲基-4-吡啶胺(pyridinamine)存在下，將式(VI)中間體與式(XXII)試劑或其衍生物反應，得到式(XXIII)中間體。然后用酸例如甲酸處理使后一中間體進行環(huán)化。 還可以在反應惰性溶劑如四氫噻吩1，1-二氧化物等中，通過式(VII)中間體與式(XXIX)試劑(其中R6是C1-6烷基如甲基或乙基，并且L6表示活性離去基團例如C1-6烷氧基或二(C1-6烷基)-氨基如甲氧基、乙氧基或二甲氨基)反應，制備式(II)中間體。
式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式顯示了抗螺旋桿菌例如幽門螺旋桿菌、Helicobacter mustelae和Helicobacter felis等、特別是幽門螺旋桿菌的有用的藥理學性質(zhì)。
在本文中特別重要的是發(fā)現(xiàn)該目的化合物顯示了對螺旋桿菌生長的抑制活性以及對所述細菌的殺菌活性。采用Antimicrob.AgentsChemother.，1991，Vol.35，第869-872頁中所述方法，用混懸培養(yǎng)物測定對螺旋桿菌的殺菌作用。
本發(fā)明化合物令人感興趣的性質(zhì)是其高度特異性的抗螺旋桿菌活性。已發(fā)現(xiàn)，以最高達10-5M的濃度進行實驗，式(I)化合物未顯示出對任何下列菌種的抑制活性Campylobacter jejuni、Campylobacter coli.、胚胎彎曲桿菌、唾液彎曲桿菌、弧菌屬、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。
本發(fā)明化合物的一個重要特性是，其在pH低于正常中性pH時的持續(xù)的抗幽門螺旋桿菌活性。在體外低pH下的活性顯示出化合物不受體內(nèi)胃部酸性環(huán)境的不利影響。
因此，上述目的化合物被認為是有價值的、治療那些患有與螺旋桿菌有關的疾病或疾患的溫血動物、特別是人的治療藥物。所述疾病或疾患的例子是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃癌。
鑒于其有用的抗螺旋桿菌性質(zhì)，可以將該目的化合物配制成適于施用的各種藥物劑型。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的堿或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與可藥用載體結合成致密的混合物，根據(jù)施用所需的制劑形式，活性成分可以制成多種劑型。這些藥物組合物適合以單元劑型存在，這些單元劑型優(yōu)選適于口服、直腸給藥或通過非腸道注射給藥。例如，在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥物基質(zhì)，例如，如果是口服液體制劑如混懸液、糖漿、酏劑和溶液，則可以使用水、二元醇類、油類和醇類等；或者，如果是粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑，則可以使用固體載體如淀粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑和崩解劑等。由于片劑和膠囊劑容易服用，因此它們代表最優(yōu)越的口服劑型單位形式，在這種情況下，顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，盡管可以包括其它成分例如有助于溶解的成分，但是所用載體通常包括至少大部分無菌水?？梢灾苽淅缱⑸湟?，其中的載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或者生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的混懸液，在這種情況下，可以使用合適的液體載體和懸浮劑等。
當藥物組合物為水溶液時，那些顯示低溶解性的式(I)化合物可以以鹽的形式進行配制，或者可以加入與水互溶的和生理可接受的助溶劑例如二甲基亞砜等，或者可以用合適的載體使式(I)化合物溶解，所述載體是例如環(huán)糊精(CD)以及特別是環(huán)糊精衍生物，例如下列文獻中所述的那些環(huán)糊精衍生物US-3,495,731、EP-A-149,197(1985年7月24日)、EP-A-197,571(1986年10月15日)、US-4,535,152或WO 90/12035(1990年10月18日)。典型的這類衍生物包括α-、β-或γ-CD，其中一個或多個羥基被下列基團取代C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特別是乙酰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基或C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。特別值得一提的配位劑和/或增溶劑是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、以及特別是2-羥丙基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD。在上述環(huán)糊精衍生物中，DS(取代程度，即每葡萄糖單位被取代的羥基官能團的平均數(shù))優(yōu)選為0.125-3，特別是0.2-2，或0.2-1.5。更優(yōu)選的DS范圍是約0.2-0.7，
特別是約0.35-0.5，最優(yōu)選的是約0.4。MS(摩爾取代程度，即每葡萄糖單位取代試劑的平均摩爾數(shù))為0.125-10，特別是0.3-3，或0.3-1.5。更優(yōu)選的MS范圍是約0.3-0.8，特別是約0.35-0.5，最優(yōu)選的是約0.4。用于本發(fā)明組合物的最優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物是M.S.為0.35-0.50，并且含有少于1.5％未取代的β-環(huán)糊精的羥丙基-β-環(huán)糊精。環(huán)糊精或其醚衍生物在最終組合物中的量一般為約1-40％，優(yōu)選2.5-25％，更優(yōu)選5-20％。
特別有利的是，將上述藥物組合物配制成易于施用的和劑量均勻的單位劑型。在本申請說明書和權利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單元劑量的可物理獨立的單位，每一單位含有預定量的、計算產(chǎn)生所需療效的活性成分和所需的藥物載體。這種單位劑型的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉末小包、糯米紙囊劑、注射液或混懸液等，并且將其分為倍份。
鑒于本發(fā)明化合物在治療與螺旋桿菌有關疾病中的價值，顯然本發(fā)明提供了治療那些患有與螺旋桿菌有關疾病的溫血動物、特別是人的方法，所述方法包括系統(tǒng)施用與可藥用載體混合的藥學上有效量的式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式。一般來說，可考慮的有效日劑量為0.05-20mg/kg體重，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重，更優(yōu)選0.5-5mg/kg體重。很顯然，根據(jù)被治療對象的反應和/或根據(jù)對本發(fā)明化合物進行處方的醫(yī)生的估計.所述有效日劑量可以降低或升高。因此，上文所述有效日劑量的范圍僅僅是指導性的，而非將本發(fā)明的范圍或應用限制在任何程度上。
任意地，用于消除螺旋桿菌的其它活性化合物可以與本發(fā)明化合物結合施用。所述施用可以分別進行(即同時、一致和連續(xù)施用)或者可以將不同的藥物結合在一個劑型中。用于聯(lián)合治療的優(yōu)選化合物是鉍化合物例如堿式檸檬酸鉍和堿式水楊酸鉍等，以及質(zhì)子泵抑制劑如奧美普拉唑和蘭索拉唑等。
實施例1a)將1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽(0.050mol)、1-氯-4-硝基苯(0.050mol)和碳酸鉀(10.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物攪拌并回流過夜。反應混合物用水稀釋，并用三氯甲烷萃取兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物連續(xù)用4-甲基-2-戊酮研制，并用1，4-二噁烷重結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到10.5g(67％)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪；mp.195.1℃(中間體1)。
b)在常壓和室溫下，用鈀/活性碳10％(2g)作催化劑，使中間體(1)(0.038mol)在甲醇(250ml)和四氫呋喃(250ml)中的混合物氫化。攝取3當量的氫后，濾出催化劑并用N，N-二甲基乙酰胺淋洗。將合并的濾液倒入水中。濾出沉淀，并用1-丁醇重結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到8g(74％)4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯胺；mp.191.8℃(中間體2)。
c)將中間體(2)(0.021mol)和氯甲酸苯酯(0.023mol)在吡啶(75ml)和二氯甲烷(75ml)中的混合物攪拌并加熱至完全溶解。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應混合物倒入500ml水和300ml 2，2′-氧代二丙烷的混合物中。攪拌后，濾出沉淀，干燥并從1-丁醇中重結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到5.2g(61％)[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯；mp.204.5℃(中間體3)。
d)將中間體(3)(0.008mol)在一水合肼(50ml)和1，4-二噁烷(100ml)中的混合物攪拌回流3小時。冷卻后，將反應混合物倒入水中。濾出沉淀，并從N，N-二甲基甲酰胺中重結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.7g(62％)N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺；mp.＞300℃(中間體4)。
e)在160℃，將中間體(4)(0.001mol)和乙酸甲脒(0.029mol)在二甲基亞砜(10ml)中的混合物加熱2小時。冷卻后，將反應混合物倒入4-甲基-2-戊酮和2，2′-氧代二丙烷的混合物中。濾出沉淀，用在N，N-二甲基甲酰胺中的活性炭進行處理。過濾后，使產(chǎn)物結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到1g(28％)2，4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp＞300℃(中間體5)。實施例2在130℃將中間體(4)(0.15mol)和鹽酸乙脒(0.56mol)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物攪拌3小時。冷卻后，將反應混合物倒入水中。濾出沉淀，用水和甲醇洗滌，并從N，N-二甲基甲酰胺中重結晶。濾出產(chǎn)物，并從1，4-二噁烷中重結晶，得到19.5g(33.3％)2，4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三三唑-4-酮；mp.298.4℃(中間體6)。實施例3a)將10g中間體(3)、3g 2，2-二甲氧基乙胺和100ml 1，4-二噁烷的混合物攪拌回流6小時。將反應混合物冷卻。濾出沉淀的產(chǎn)物，用1，4-二噁烷洗滌，并在硅膠上、用三氯甲烷和甲醇(99∶1)的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化。收集純的級分，并蒸發(fā)洗脫劑。將殘余物從1，4-二噁烷中結晶，得到3.9g N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]脲；mp.225℃(中間體7)。
b)在80℃，將70g中間體(7)、84g濃鹽酸、300ml水和350ml甲醇的混合物攪拌加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，同時使產(chǎn)物結晶。濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到24.5g(37％)1，3-二氫-1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮一鹽酸鹽一水合物；mp.256.2℃(中間體8)。實施例4a)將4.4g中間體(3)、1.6g 2-氨基甲基-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)一水合物、100ml 1，4-二惡烷、1g N，N-二甲基-4-吡啶胺和4g N，N-二乙基乙胺的混合物攪拌回流3小時。加入水并將混合物冷卻至室溫，使其結晶。濾出產(chǎn)物，用水和2-丙醇洗滌并干燥，得到3.8g(89.1％)N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-N′-[(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]脲(中間體9)。
b)在70℃將3.3g中間體(9)和100ml甲酸的混合物攪拌1小時。蒸發(fā)反應混合物并將殘余物用碳酸氫鈉水溶液中和。加入4-甲基-2-戊酮。攪拌該混合物并濾出沉淀。殘余物用水和4-甲基-2-戊酮洗滌。將產(chǎn)物從N，N-二甲基甲酰胺中重結晶，得到2.0g(71.3％)1，3-二氫-1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.＞300℃(中間體10)。實施例5a)向攪拌和冷卻著(＜10℃)的150g 4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸乙酯和1535ml二硫化碳的混合物中滴加32.8ml溴。滴加完成后，繼續(xù)攪拌18小時，同時使混合物達到室溫。在低于20℃的溫度下，加入70g 10N氫氧化鈉溶液在300ml水中的溶液。在室溫攪拌3小時后，分離各層。水相用三氯甲烷萃取兩次。合并的有機相用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。向殘余物中加入46ml苯，并將該混合物再次蒸發(fā)。放置48小時，產(chǎn)物固化。傾析出油相，在10℃將固體產(chǎn)物從2，2′-氧代二丙烷中結晶兩次。濾出產(chǎn)物并干燥，得到100g 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸乙酯；mp.68℃(中間體11)。
b)將18g中間體(11)和50ml 48％氫溴酸水溶液的混合物攪拌回流2小時。將反應混合物冷卻并蒸發(fā)。固體殘余物溶于水中，并在低于20℃的溫度下，用10N氫氧化鈉溶液使該溶液堿化。該產(chǎn)物用三氯甲烷萃取兩次。合并的提取液用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。在室溫和空氣中干燥固體殘余物，得到12.3g 1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪；mp.70.6℃(中間體12)。
c)將9.7g中間體(12)、3.7g碳酸氫鈉和40ml二甲苯的混合物攪拌加熱至回流。然后在回流下滴加4.8ml(溴甲基)苯在10ml二甲苯中的溶液。滴加完成后，在回流下繼續(xù)攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入75ml水，分離各層。水相用三氯甲烷萃取。將合并的有機相干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在4℃將殘余物從2，2′-氧代二丙烷中結晶，吸濾出產(chǎn)物并干燥，得到6.5g 1-(5-溴-2-吡啶基)-4-(苯甲基)哌嗪；mp.100℃(中間體13)。
d)在攪拌下將鈉(0.6mol)分批加入甲醇(500ml)中，攪拌混合物至所有的產(chǎn)物反應。加入中間體(13)(0.15mol)、碘化亞銅(0.15mol)和N，N-二甲基甲酰胺(500ml)，并將該混合物攪拌回流48小時。過濾該混合物并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷1/1/2)。收集純級分并蒸發(fā)，得到33.5g(79％)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4-(苯甲基)哌嗪(中間體14)。
e)在50℃，用鈀/活性炭(10％)(7g)作催化劑，使在甲醇(250ml)中的中間體(14)(0.11mol)氫化。攝取2當量氫后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，得到19.3g(88％)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪(中間體15)。
f)在室溫，攪拌中間體(15)(0.094mol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.15mol)在碳酸鉀(100ml)中的混合物。滴加1-氟-4-硝基苯(0.12mol)，并在室溫將該混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，濾出沉淀并干燥，得到20.6g(70％)產(chǎn)物。將1g樣品從2-丙醇中結晶，并在硅膠上經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙腈/甲醇97/2/0.25)。收集純級分并蒸發(fā)。殘余物(0.8g)用2，2′-氧代二丙烷研制，得到0.8g 1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-硝基苯)哌嗪；mp.160.2℃(中間體16)。
g)在50℃，用阮內(nèi)鎳(6g)作催化劑，使在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的中間體(16)(0.062mol)氫化過夜。攝取3當量氫后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。不需進一步純化即可以使用該殘余物，得到17.6g(100％)4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯胺(中間體17)。
h)在水浴上，將氯甲酸苯酯(0.11mol)滴加至攪拌著的中間體(17)(0.062mol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中，并將該混合物攪拌過夜。加入水，濾出沉淀并干燥，得到25g(99％)[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(中間體18)。
i)在50℃將中間體(18)(0.062mol)和一水合肼(0.62mol)在1，4-二噁烷(500ml)中的混合物攪拌48小時。將該混合物倒入水中，濾出沉淀并干燥，得到15g(71％)N-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺(中間體19)。
j)將中間體(19)(0.044mol)和乙酸甲脒(0.22mol)在1-丁醇(300ml)中的混合物攪拌回流過夜。將該混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。將有機層干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。收集純級分并蒸發(fā)，得到3.2g 2，4-二氫-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體20)。實施例6a)在140℃，將36g 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽、22g 2-氯-5-硝基吡啶、58g碳酸鉀和227ml二甲基亞砜的混合物攪拌過夜。將反應混合物冷卻并倒入水中。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，并溶于二氯甲烷中。用活性炭處理該溶液。濾出活性炭并蒸發(fā)濾液。殘余物用2-丙醇研制。濾出產(chǎn)物并將其從1-丁醇中結晶，得到24.5g 1-(4-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪；mp.170℃(中間體21)。
b)用25分鐘，向36ml一水合肼、4.0g阮內(nèi)鎳和1000ml甲醇的回流混合物中分批加入35.0g中間體(21)。在回流溫度下攪拌35分鐘后，再加入11ml一水合肼。繼續(xù)回流10分鐘。再加入0.5g阮內(nèi)鎳，并將該混合物回流15分鐘。將反應混合物冷卻，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，得到33.57g 6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺粗品；mp.144-147℃(中間體22)。
c)在154-158℃油浴中，將31.21g中間體(22)、38.40g(1-乙氧基亞乙基)肼羧酸乙酯和10ml四氫噻吩1，1-二氧化物的混合物加熱17小時。冷卻后，加入150ml 2-丙醇并過濾該混合物。殘余物從乙腈和N，N-二甲基甲酰胺的混合物(90/10)中重結晶。經(jīng)閃式色譜純化該殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(氨水10％)98∶2→96∶4)。蒸發(fā)所需級分的洗脫液，并將殘余物從N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中重結晶，得到2，4-二氫-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.251-252℃(中間體23)。實施例7a)向20g 4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲脒和21g N-[3-(二甲氨基)亞甲基]氨基]-2-亞丙烯基]-N-甲基甲銨高氯酸鹽在200ml 1-丙醇中的混合物中滴加70ml甲醇鈉的甲醇溶液(1M)。攪拌2小時后，再滴加70ml甲醇鈉的甲醇溶液(1M)。然后將該混合物攪拌回流2小時。冷卻后，蒸發(fā)反應混合物，殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇97∶3)。蒸發(fā)所需級分的洗脫液，得到15g(62.5％)N-[(二甲氨基)亞甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶胺(中間體24)。
b)將10g中間體(24)和150ml 0.2M硫酸的混合物攪拌回流4小時。冷卻后，用碳酸鉀水溶液中和該混合物。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，將濾液用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)。蒸發(fā)所需級分的洗脫液，并將殘余物從乙酸乙酯中結晶。濾出產(chǎn)物并在50℃真空干燥，得到3.5g(40.9％)2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶胺；mp.157.1℃(中間體25)。
c)向在冰浴上的攪拌著的10g中間體(25)在100ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中滴加4.8ml氯甲酸苯酯。在室溫攪拌2小時后，將反應混合物倒入冰水中。濾出沉淀，并在50℃真空干燥，得到7.7g(54.3％)[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]氨基甲酸苯酯(中間體26)。
d)將7.7g中間體(26)、10ml一水合肼和60ml 1，4-二噁烷的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，濾出沉淀，并用甲醇洗滌。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇96∶4)。蒸發(fā)所需餾分的洗脫液，殘余物在甲醇中攪拌，過濾并在75℃真空干燥，得到1.5g(23.0％)N-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-吡啶基]肼甲酰胺；mp.＞300℃(分解)(中間體27)。
e)將3g中間體(27)、3.7g乙酸甲脒和35ml 1-丁醇的混合物攪拌回流過夜。將反應混合物冷卻，濾出沉淀，用2，2′-氧代二丙烷洗滌，并在70℃真空干燥，得到2.0g(62.9％)2，4-二氫-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.272.5℃(中間體28)。實施例8a)將6-甲氧基-3-吡啶胺(0.2mol)和2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺鹽酸鹽(0.3mol)在2-丁醇(500ml)中的混合物攪拌回流。分批加入0.7mol碳酸鉀(20g/小時)，混合物回流48小時，再加入30g碳酸鉀，并將混合物攪拌48小時。將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取并分離。將有機層干燥，過濾并蒸發(fā)，得到38g(98％)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪(中間體29)。
b)在室溫，攪拌中間體(29)(0.2mol)和碳酸鉀(0.5mol)在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中的混合物。滴加1-氟-4-硝基苯(0.24mol)，并將該混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，濾出沉淀，得到16.3g(30％)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(中間體30)。
采用類似的方法，但使用二(2-甲氧基乙基)醚作為溶劑，可以制備下列化合物1-(3-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪(中間體31)；2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-5-硝基吡啶；mp.147.3℃(中間體32)；和1-(2-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪；mp.130.8℃(中間體33)。
c)在50℃，用阮內(nèi)鎳(6g)作催化劑，將在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的中間體(30)(0.042mol)氫化過夜。在攝取3當量氫后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。殘余物用2，2′-氧代二丙烷研制，得到11.5g(96％)產(chǎn)物。取0.5g樣品在2，2′-氧代二丙烷中重結晶，得到0.3g 4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯胺；mp.150.0℃(中間體34)。
采用相似的方法，可以制備下列化合物6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺；mp.110.6℃(中間體35)；6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶胺；mp.124.9℃(中間體36)；和6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺(中間體37)。
d)在150℃，將中間體(34)(0.025mol)和2-[(二甲氨基)亞甲基]肼羧酸乙酯(0.075mol)在四氫噻吩1，1-二氧化物(10ml)中的混合物攪拌5小時。加入2-丙醇/2，2′-氧代二丙烷的50/50混合物。濾出沉淀，洗滌并干燥，得到6.5g(74％)2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體38)。
采用相似的方法，可以制備下列化合物2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.2 42.6℃(中間體39)；2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體40)；和2，4-二氫-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體41)。實施例9a)在150-160℃，將10g 4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺鹽酸鹽、19.9g N，N-二(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺、16.8g碳酸鈉、0.5g碘化鉀和100ml環(huán)己醇的混合物攪拌過夜。冷卻后，將反應混合物倒入水中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。提取物用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上、用三氯甲烷作洗脫劑、經(jīng)柱色譜純化。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從1-丁醇中結晶，得到10g(50.4％)4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-[(4-甲苯基)磺?；鵠哌嗪；mp.174.2℃(中間體42)。
b)將77.6g中間體(42)、121.2ml濃硫酸和140ml水的混合物攪拌回流過夜。加入另一份濃硫酸(30.4g)，并繼續(xù)攪拌回流過夜。冷卻反應混合物，并用氫氧化鈉處理。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。提取物用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。在2-丙醇和2，2′-氧代二丙烷中將殘余物轉化為鹽酸鹽。過濾所得鹽，并從2-丙醇中結晶，得到18.5g 1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)哌嗪二鹽酸鹽(中間體43)。
c)在60℃，將14.1g 1-氟-4-硝基苯、26g中間體(43)、15g碳酸鈉和272.7ml二甲基亞砜的混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻并倒入水中。用甲苯萃取產(chǎn)物。提取物用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用2，2-氧代二丙烷研制。濾出產(chǎn)物，從2-丙醇中結晶，得到17.5g(64.1％)1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪；mp.135.3℃(中間體44)。
d)在常壓和50℃，用2g鈀/炭催化劑(10％)將15g中間體(44)、1ml噻吩的甲醇溶液(4％)和202.5ml甲醇的混合物氫化。攝取計算量的氫后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。在2-丙醇中將殘余物轉化為鹽酸鹽。過濾所得鹽并干燥，得到15.7g(92.8％)4-[4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯胺二鹽酸鹽；m.p.289.5℃(中間體45)。
e)在120℃和氮氣氛下，將65g中間體(45)、39.3g(1-乙氧基亞乙基)肼羧酸乙酯和100ml四氫噻吩1，1-二氧化物的混合物攪拌3小時。將混合物冷卻并加入2-丙醇。將所得沉淀過濾并干燥。經(jīng)柱色譜純化殘余物(洗脫劑氯仿/甲醇99∶1)。蒸發(fā)所需級分的洗脫劑，殘余物從1，4-二噁烷中結晶，得到36.75g(44.9％)2，4-二氫-4-[4-[4-[4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.280.1℃(中間體46)。B.制備最終化合物實施例10將2，4-二氫-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.014mol)和碳酸鈉(0.06mol)在甲苯(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物攪拌回流。滴加在三氯甲烷(20ml)中的2-溴-1-(4-氯苯基)-1-丁酮(0.015mol)，并將該混合物攪拌并用水分離器回流1小時。將該混合物溫熱過濾并蒸發(fā)濾液。在硅膠上經(jīng)柱色譜純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)。收集純級分并蒸發(fā)。殘余物從2-丙醇中結晶，得到6g(80％)(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.142.4℃(化合物1)。
采用相似的方法，可以制備下列化合物(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[5-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.127.2℃(化合物2)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.165.1℃(化合物3)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.128.3℃(化合物4)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.6℃(化合物5)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.188.4℃(化合物6)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.125.7℃(化合物7)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.145.9℃(化合物37)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.180.7℃(化合物39)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物41)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.126.7℃(化合物42)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮二鹽酸鹽(化合物43)(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3-乙基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮二鹽酸鹽(化合物44)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.107.7℃(化合物45)；和(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮二鹽酸鹽；mp.197.3℃(化合物48)。實施例11攪拌2，4-二氫-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.019mol)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。在氮氣氛下，滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃中的溶液(1M)(21ml)，在室溫攪拌該混合物30分鐘。滴加溶于少量N，N-二甲基甲酰胺中的2-溴-1-(4-氯苯基)-1-丁酮(0.021mol)，并在室溫攪拌該混合物3小時。將該混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物從1-丙醇中重結晶。濾出沉淀，在75℃真空干燥，得到6g(60％)(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.184.6℃(化合物8)。實施例12向冷卻著的(-5℃)5.4g 1-[1-(4-溴苯甲?；?乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮在500ml四氫呋喃中的溶液中滴加20ml三(1-甲基乙氧基)硼酸氫鉀在四氫呋喃中的溶液(1M)。在室溫攪拌2小時后，用1500ml水稀釋反應混合物，并繼續(xù)攪拌2小時。濾出沉淀，用水洗滌并于燥。產(chǎn)物從1，4-二噁烷中重結晶。濾出產(chǎn)物，并真空干燥，得到3.4份(64.5％)[A]＋[B]-1-[2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮；mp.253.8℃(化合物9)；采用類似的方法，可以制備下列化合物(±)-(R*，R*)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮半水合物；mp.184.9℃(化合物10)；1-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.245.7℃(化合物11)；1-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮；mp.252.8℃(化合物12)；(±)-2-[1-[(4-溴苯基)羥基甲基]-1-甲基丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.215.1℃(化合物13)；(±)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.231.7℃(化合物14)；(±)-(RR，SS)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.208.5℃(化合物15)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.203.8℃(化合物16)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.199.3℃(化合物17)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.240.8℃(化合物18)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.221.6℃(化合物19)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.209.5℃(化合物20)；(±)-(R*，R*)-1-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-1，3-二氫-3-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2H-咪唑-2-酮；mp.192.0℃(化合物38)；和(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.180.8℃(化合物46)。實施例13將2-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)和四氫硼酸鈉(0.025mol)在1，4-二噁烷(100ml)、甲醇(30ml)和水(50ml)中的混合物攪拌過夜。加入乙酸(5ml)，然后加入水(50ml)。發(fā)生結晶。在室溫攪拌反應混合物4小時。用布氏漏斗吸濾出沉淀，并將固體從1-丁醇中結晶。濾出沉淀并干燥，得到4.4g(87％)(±)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羥基-1，1-二甲基乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.224.5℃(化合物21)。
采用類似的方法，可以制備下列化合物(±)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羥基-1，1-二甲基乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.＞300℃(化合物22)；2，4-二氫-2-[2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)乙基]-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；259.8℃(化合物33)；(±)-(R*，R*)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.241.3℃(化合物34)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丁基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.202.4℃(化合物40)；和(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物49)。
采用相似的方法，但用1-甲基-2-吡咯烷酮替代1，4-二噁烷，可以制備下列化合物2-[2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.1℃(化合物23)。實施例14將亞硫酸鈉(少量結晶)加入48％的氫溴酸水溶液(100ml)中直至無色。加入(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[5-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.0047mol)，并將該混合物攪拌回流2小時。將該混合物倒入水中，用氨水中和。濾出沉淀并干燥。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2)。收集純的級分并蒸發(fā)，得到2.2g(90％)產(chǎn)物。取1g樣品在C4H9OH中結晶，得到0.7g(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[5-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.185.6℃(化合物24)。
采用相似的方法可以制備下列化合物(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.185.2℃(化合物25)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[2-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.3℃(化合物26)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(5-羥基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.193.3℃(化合物27)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.103.1℃(化合物28)；和(±)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物29)。實施例15向25g三溴化硼和100ml二氯甲烷的混合物中滴加6.1g 1-[1-(4-氯苯甲?；?乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮在200ml二氯甲烷中的溶液(溫度低于10℃)。攪拌2小時后，將反應混合物倒入氨水和冰的混合物中。然后向其中加入300ml二氯甲烷，并將其攪拌1小時。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠；二氯甲烷/甲醇99∶1)。蒸發(fā)所需級分的洗脫劑，并將殘余物用甲醇研制。濾出產(chǎn)物并干燥，得到4.3g(72.3％)1-[1-(4-氯苯甲?；?乙基]-1，3-二氫-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.229.7℃(化合物30)。
采用相似的方法制備下列化合物2，4-二氫-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-(4-甲氧基苯甲?；?乙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.204.5℃(化合物35)。實施例16攪拌2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)和氯化芐基三乙基銨(0.25g)在150ml二氯甲烷中的混合物。加入50ml 25％的氫氧化鈉，并將該混合物攪拌10分鐘。加入硫酸二甲酯(0.015mol)，并在室溫攪拌該混合物1小時。該混合物用100ml水稀釋并分離。有機層用水洗滌并干燥。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2)。收集純級分并蒸發(fā)，得到4.3g產(chǎn)物。該級分經(jīng)柱色譜CHIRACEL OD(1kg)純化(洗脫劑乙醇)。收集純級分并蒸發(fā)，得到0.9g(+)-(A)-2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.199.6℃；[α]D20＝163.01°(化合物31)。實施例17(±)-(R*，R*)-2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮一水合物(1.5g)經(jīng)柱色譜CHIRACEL OD(1kg)純化(洗脫劑正己烷/2-丙醇80/20)。收集純級分并蒸發(fā)。殘余物從2-丙醇中結晶，得到0.5g(+)-(R*，R*)-2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮二水合物；mp.123.5℃；[α]D20＝+28.2°(化合物32)。實施例18在攪拌下，將(±)-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[2-羥基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.0043mol)溶于100ml二氯甲烷中。加入氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液(0.0045mol)，在室溫攪拌該混合物15分鐘。加入水，將該混合物攪拌30分鐘。濾出沉淀，干燥并從正丁烷中結晶，得到1.1g(58.2％)(±)-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-羥基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.230.6℃(化合物36)。實施例19在氮氣氛下，將2-(氯代二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙烷(0.011mol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加至攪拌著的2-[1-(4-溴苯甲?；?乙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)在吡啶(20ml)中的溶液中。在室溫繼續(xù)攪拌1周。蒸發(fā)反應混合物，并將殘余物溶于二氯甲烷中。該溶液在硅膠上用玻璃濾器純化(洗脫劑二氯甲烷)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。殘余物(3.5g)從乙酸乙酯中重結晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.7g(45％)2-[1-(4-溴苯甲?；?乙基]-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.177.8℃(化合物47)。C.藥理學實施例通過下列體外實驗方法評價本發(fā)明化合物的抗螺旋桿菌活性。實驗化合物的抗螺旋桿菌活性采用從臨床材料得到的標準的5種幽門螺旋桿菌系列測定實驗化合物的抗幽門螺旋桿菌活性。在用抗菌劑處理細菌的生長培養(yǎng)物后，通過測量幽門螺旋桿菌脲酶的活性，測定最小抑制濃度(MICs)。
將實驗化合物溶于DMSO中，其濃度為10-3M。還制備稀釋為10-4M的DMSO溶液。用移液管在Repli-Dish(Sterilin)的每孔中加入10μl的這些溶液。在每一Repli-Dish中還包括僅含DMSO的孔作為對照。在每一批實驗中還包括氨芐青霉素((+)-6-[(2-氨基-2-苯基乙?；?氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸三水合物)和甲硝唑(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)作為參照化合物。(這些化合物以10-5、10-6、10-7和10-8M的最終濃度進行實驗)。在使用前將實驗板于4℃保存。通過每2或3天在10％血液瓊脂上進行傳代培養(yǎng)，保持5種幽門螺旋桿菌的分離菌。在含5％氧、10％二氧化碳和85％氮的條件下，使細菌在37℃生長。在腦-心浸液培養(yǎng)基中制備用于接種的幽門螺旋桿菌的混懸液.并調(diào)節(jié)至在530nM處的吸收度為1.5±0.3。
將1ml新鮮制備的10％血液瓊脂(保持在45℃)加至實驗板的每孔中，由此將實驗化合物稀釋至10-5和10-6M。將培養(yǎng)基冷卻，用移液管向瓊脂表面加入10μl細菌混懸液。將實驗板在上述微需氧氣氛下，于37℃培養(yǎng)48小時。為了方便讀板和確保培養(yǎng)基上生長的都是真正的幽門螺旋桿菌，最好是采取該類菌種獨特的高效脲酶活性。培養(yǎng)48小時后，向每一Repli-Dish孔中慢慢地加入1ml脲酶肉湯，并將各板在37℃培養(yǎng)2小時。然后從每孔中移取100μl液體樣品至96孔微量稀釋板的每孔中。紫色說明幽門螺旋桿菌生長，桔黃色說明幽門螺旋桿菌不生長。通過這種方式得到清楚的端點，由此可以測定抑制作用。對在兩種實驗濃度的任何一個顯示出活性的所有化合物，用包括建立MIC的進一步稀釋溶液和用更廣的細菌譜作目的微生物，再進行實驗。
表1總結了通過上述方法測定的一系列本發(fā)明化合物的MIC值。
表1
>D.組合物實施例在所有這些實施例中所用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式。實施例20口服滴劑在60—80℃，將500克活性成分溶于0.5L 2-羥基丙酸和1.5L聚乙二醇中。冷卻至30—40℃后，加入35L聚乙二醇，并將該混合物充分攪拌。然后加入1750克糖精鈉在2.5L純化水中的溶液，并在攪拌的同時加入2.5L可可調(diào)味劑和適量聚乙二醇至50L體積，得到含10mg/ml活性成分的口服滴劑。將所得溶液裝入合適的容器中。實施例21膠囊將20克活性成分、6克月桂烷基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后將所得混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每一膠囊含有20mg活性成分。實施例22薄膜包衣片劑制備片芯將100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液將其潤濕。將濕粉混合物過篩，干燥并再過篩。然后加入10克微晶纖維素和15克氫化植物油。將其充分混合并壓成片，得到10000片，每片含10mg活性成分。包衣向10克甲基纖維素在75ml變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。將后一溶液加入前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的有色混懸液，并使其均勻。在包衣裝置中用如此得到的混合物將片芯包衣。實施例23注射液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5L注射用沸水中。冷卻至約50℃后，在攪拌的同時加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。將溶液冷卻至室溫，并加入適量注射用水至1L，得到含4mg/ml活性成分的溶液。將此溶液經(jīng)過濾并裝入無菌容器中。實施例24栓劑將3克活性成分溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。將12克表面活性劑和適量至300克的甘油三酯一起熔融。將后一混合物與前一溶液充分混合。將如此得到的混合物在37-38℃倒入模具中，形成各含30mg/ml活性成分的100粒栓劑。實施例25含環(huán)糊精的制劑用3.76ml濃鹽酸處理100ml丙二醇，攪拌并稍微加熱。加入10克活性成分并繼續(xù)攪拌至均勻。在另一個瓶子中，將400克羥丙基-β-環(huán)糊精溶于400ml蒸餾水中。在攪拌下，將活性成分的溶液緩緩加入到環(huán)糊精溶液中。加入山梨醇溶液(190ml)并攪拌至均勻。將0.6克糖精鈉溶于50ml蒸餾水中，并加至混合物中。加入調(diào)味劑，用10N NaOH溶液調(diào)節(jié)該混合物的pH(約1.7)至2.0±0.1。所得溶液用蒸餾水稀釋至最終的1升體積。將上述溶液過濾并裝入合適的容器如100ml帶螺旋蓋的玻璃瓶中，得到藥物劑型。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式用于制備治療與螺旋桿菌有關疾病的藥物的用途， 其中X和Y各自獨立地為CH或N；R1、R2和R3各自獨立地為氫或C1-4烷基；R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Z是C＝O或CHOH；和Ar是被選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、三C1-4烷基甲硅烷氧基、硝基、氨基和氰基的最多3個取代基任意取代的苯基，或是被羥基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；和 是下式基團 或
2.按照權利要求1的式(I)化合物的用途，其中Ar是下式基團 其中R6、R7、R10、R11、R12和R13各自獨立地為羥基或C1-4烷氧基；和R8與R9是C1-4烷基。
3.按照權利要求1的式(I)化合物的用途，其中 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團。
4.按照權利要求1的式(I)化合物的用途，其中R2是C1-4烷基；R4是對位取代的鹵素；和R1、R3與R5為氫。
5.按照權利要求4的式(I)化合物的用途，其中Ar是羥基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、C1-4烷基苯基、二C1-4烷基苯基或甲氧基吡啶基。
6.藥物組合物，該組合物含有可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的式(I)化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式， 是4-羥基苯基、3-C1-4烷基-4-羥基苯基或3，5-二C1-4烷基-4-羥基苯基。
7.制備權利要求6的藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權利要求6所定義的化合物與藥物載體緊密混合。
8.式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式， 其中X、Y、R1-R5、Z、Ar和 如權利要求1所定義，條件是當X＝N并且 是式(a-1)基團時，Ar不是4-羥基苯基、3-C1-4烷基-4-羥基苯基、3，5-二C1-4烷基-4-羥基苯基或4-甲氧基苯基。
9.按照權利要求8的化合物，其中所述化合物是[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-羥基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-2，4-二氫-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羥基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和2-[1-(4-氯苯甲?；?丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式。
10.制備式(I)化合物的方法， 其中Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5、Z和 如權利要求1所定義，其特征在于在反應惰性溶劑中、在堿存在下，用式(III)的試劑將式(II)中間體進行N-烷基化； 并且如果需要，按照現(xiàn)有技術已知的官能團轉化方法，進一步將式(I)化合物彼此轉化；通過用可藥用酸處理，將式(I)化合物轉化為酸加成鹽形式；或者相反，通過用堿處理，將鹽形式轉化為游離堿；和/或制備其立體化學異構形式。
全文摘要
式I化合物及其可藥用酸加成鹽和其立體化學異構形式用于制備治療與螺旋桿菌有關疾病的藥物的用途，其中X和Y各自獨立地為CH或N；R
文檔編號A61K31/695GK1118138SQ94191221
公開日1996年3月6日 申請日期1994年2月9日 優(yōu)先權日1993年2月19日
發(fā)明者J·黑里斯, J·H·莫斯特曼斯, L·A·L·范德艾克恩, F·C·奧德斯, R·A·斯托克布羅克斯, M·J·M·范德阿 申請人:詹森藥業(yè)有限公司