專利名稱：穩(wěn)定的注射劑及注射劑的穩(wěn)定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有強(qiáng)烈選擇性血清素-3受體拮抗作用，可用作改善、治療伴隨順氯氨鉑等抗惡性腫瘤劑的給藥的惡心、嘔吐、食欲不振等的藥劑的(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2 H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽的穩(wěn)定注射劑及含有該化合物的注射劑的穩(wěn)定劑。
背景技術(shù)：
特開平2-28182號公報公開了具有強(qiáng)烈選擇性血清素-3受體拮抗作用，可用作改善、治療伴隨順氯氨鉑等抗惡性腫瘤劑的給藥的惡心、嘔吐、食欲不振等的藥劑的(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽(以下稱作本化合物)，還公開了采用錠劑等經(jīng)口劑和注射劑等非經(jīng)口劑的藥劑形式。
但是已發(fā)現(xiàn)本化合物容易遇光分解，特別是在水溶液或懸濁液狀態(tài)下穩(wěn)定性差，發(fā)生顯著著色變化，對于這些液體制劑，通常采用遮光容器盛放而避免光分解。采用該方法固然可以在藥品的流通過程或保存中間抑制其光分解，但在臨床使用時往往處于易曝光的狀態(tài)，不難想象，隨著場合的不同，很容易經(jīng)常發(fā)生加速著色變化。
因此，本發(fā)明的目的是提供抑制光分解、特別是著色變化的穩(wěn)定的含有(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽的注射劑及其穩(wěn)定方法。
發(fā)明的公開本發(fā)明者為解決上述課題進(jìn)行了銳意研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及以配合抗光劑為特征的以(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽為有效成分的穩(wěn)定注射劑，以及在以(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽為有效成分的注射劑中配入抗光劑為特征的注射劑穩(wěn)定方法。
如上述特開平2-28182號公報所述，用于本發(fā)明的有效成分化合物(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽可按下列方法制得優(yōu)選在脫氧劑存在下，在對反應(yīng)為惰性的溶劑中，使6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸的活性衍生物(酰氯等)與3-氫基奎寧環(huán)反應(yīng)，然后用鹽酸酸化。
另外，用于本發(fā)明的抗光劑為選自下列化合物的一種或兩種以上物質(zhì)亞硫酸、亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、L-半胱氨酸或其酸加成鹽、巰基乙酸或其金屬鹽、1，2-乙二胺、水楊酸或其金屬鹽、或者是苯酚或其衍生物。其中優(yōu)選亞硫酸鹽，例如包括焦亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、例如亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等、特別是焦亞硫酸鈉(也可使用含此物的亞硫酸氫鈉)在抑制著色變化方面效果優(yōu)異。這些抗光劑的配合量可隨抗光劑的種類變化而變，但對1重量份的本發(fā)明化合物有效成分約0.001～約5重量份，優(yōu)選約0.01～約2重量份。
在本發(fā)明的穩(wěn)定注射劑中也可再配合注射用添加劑，例如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)整劑、防腐劑、麻醉劑等均可作添加劑使用。其中滲透壓調(diào)節(jié)劑可列舉氯化鈉等電解質(zhì)、甘氨酸等氨基酸、葡萄糖等糖類和/或甘露糖醇等多元醇，其配比優(yōu)選以等滲壓濃度以下的濃度使用，對于注射劑的總量通常宜為5％重量/體積，用氯化鈉時也可為約0.9％重量/體積。另外，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選將最終pH調(diào)至約3～約5的物質(zhì)，可采用鹽酸、檸檬酸、乙酸、乳酸等。必要時也可使用氫氧化鈉等堿類。
本發(fā)明的注射制劑通過將本發(fā)明的化合物，抗光劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑等上述添加劑溶于注射用蒸餾水中，過濾，填充到注射劑用容器中，熔封而制得。過濾可在氮氣氣氛中進(jìn)行，另外還優(yōu)選將填充用容器預(yù)先用氮氣吹洗干凈。再則，在將溶液填充到注射用容器中時，優(yōu)選用氮氣置換容器內(nèi)空氣。還有熔封以后，也可加熱滅菌。這樣得到的注射劑對曝光穩(wěn)定，特別是表現(xiàn)出抑制著色變化的優(yōu)異穩(wěn)定效果。另外還無溶血性，并確認(rèn)在血清中無結(jié)晶析出性，作為注射劑使用方面無問題。作為最終劑型裝入例如遮光容器中時，則可望進(jìn)一步提高穩(wěn)定效果。
這樣得到的本發(fā)明的穩(wěn)定注射劑表現(xiàn)出優(yōu)異的血清素-3受體拮抗作用，可用于改善、治療將順氯氨鉑等抗惡性腫瘤劑投藥給人類等伴隨的惡心、嘔吐、食欲不振，治療慢性胃炎、過敏性腸疾病等消化器官疾病。
將本發(fā)明的穩(wěn)定注射劑用于改善或治療上述疾病時，可經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥等途徑對患者安全給藥。給藥量一般為每個成年人每天約0.1～約50mg有效成分(游離堿)，優(yōu)選約1～約30mg 。
實施發(fā)明的最佳方式以下用實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但無庸贅言，本發(fā)明不受這些實施例的限定。
實施例1將(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽10g，焦亞硫酸鈉0.5g以及預(yù)先在250℃加熱滅菌30分鐘以上的氯化鈉18克溶于適量注射用蒸餾水中，調(diào)整為總量2000ml。所得溶液在氮氣氣氛下用膜濾器(孔徑0.45μm)過濾，在2ml容積的安瓿瓶中填充2ml，用氮氣置換除去空氣，熔封后在115℃滅菌30分鐘。
實施例2將(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2 H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽5g，L-半胱氨酸2g及氯化鈉9g溶于適量注射用蒸餾水中，加入鹽酸調(diào)至pH4，調(diào)節(jié)為總量1000ml的溶液。與上述實施例1一樣，將該溶液封入安瓿瓶中，滅菌后得到2ml注射劑。
實施例3用(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽5g、巰基乙酸鈉3g、氯化鈉9g以及適量的鹽酸和注射用蒸餾水，與上述實施例1同樣地配制總量為1000ml的注射劑。將該溶液與上述實施例1一樣裝入安瓿瓶中，滅菌后得到2ml注射劑。
實施例4采用(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽5g、1，2-乙二胺5g、氯化鈉9g以及適量鹽酸和注射用蒸餾水，和上述實施例1一樣，制得總量為1000ml的注射劑，然后得到2ml注射劑。
實施例5和實施例1一樣制得2ml注射劑，只是采用抗壞血酸、水楊酸鈉和苯酚作為光穩(wěn)定劑。
下面用實施例說明本發(fā)明注射劑的穩(wěn)定效果。實驗用的注射劑為上述實施例1～4的注射用安瓿瓶，比較用注射劑采用以下處方制劑。
比較用處方采用(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽5g、氯化鈉9g及適量注射用蒸餾水，與實施例1一樣制得總量為1000ml的溶液，然后得到2ml注射劑。
實驗例1采用在上述實施例1～4以及比較用處方的白色安瓿瓶內(nèi)注射劑，在室內(nèi)散光(約700勒克司)下曝光1小時，然后用肉眼觀察外觀。結(jié)果示于表1中。同樣在室內(nèi)散光(約700勒克司)下曝光7小時后，用分光光度計在400nm和503nm下測定吸光度，結(jié)果示于表2。
表1樣品名 室內(nèi)散光下1小時后的外觀實施例1得到的注射液無色透明實施例2得到的注射液無色透明實施例3得到的注射液無色透明實施例4得到的注射液極淺的黃色比較處方得到的注射液 淡橙黃色表2樣品名 室內(nèi)散光下7小時后溶液的吸光度400nm 503nm實施例1得到的注射液0.00 0.00實施例2得到的注射液0.07 0.01實施例3得到的注射液0.04 0.00實施例4得到的注射液0.23 0.04比較處方得到的注射液 0.49 1.30產(chǎn)業(yè)實用性從上述說明書，特別是實施例和實驗例的描述可看出，根據(jù)本發(fā)明，可提供具有血清素-3拮抗作用，可作為藥物的化合物的穩(wěn)定注射劑以及注射劑的穩(wěn)定方法。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定注射劑，以(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽為有效成分，其特征在于配合了抗光劑。
2.按權(quán)利要求1的注射劑，其中抗光劑為選自亞硫酸、亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、L-半胱氨酸或其酸加成鹽、巰基乙酸或其金屬鹽、1，2-乙二胺、水楊酸或其金屬鹽或者苯酚或其衍生物的1種或2種以上物質(zhì)。
3.按權(quán)利要求1或2的注射劑，其中抗光劑為選自亞硫酸鹽的1種或2種以上物質(zhì)。
4.按權(quán)利要求1、2或3的注射劑，其中亞硫酸鹽選自亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀。
5.穩(wěn)定注射劑，其特征在于含有作為有效成分的(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽，作為抗光劑的焦亞硫酸鈉。
6.注射劑的穩(wěn)定方法，其特征在于在含有(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽作為有效成分的注射劑中配合抗光劑。
7.按權(quán)利要求6的穩(wěn)定方法，其中抗光劑為選自亞硫酸、亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、L-半胱氨酸或其酸加成鹽、巰基乙酸或其金屬鹽、1，2-乙二胺、水楊酸或其金屬鹽或者苯酚或其衍生物的1種或2種以上物質(zhì)。
8.按權(quán)利要求7的穩(wěn)定方法，其中抗光劑為選自亞硫酸鹽的1種或2種以上物質(zhì)。
9.按權(quán)利要求9、7或8的穩(wěn)定方法，其中亞硫酸鹽為選自亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀。
10.含有(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺一鹽酸鹽的注射劑的穩(wěn)定方法，其特征在于配合作為抗光劑的焦亞硫酸鈉。
全文摘要
以配合抗光劑為特征的，以(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-3-奎寧環(huán)基-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺-鹽酸鹽為有效成分的穩(wěn)定注射劑及其穩(wěn)定方法。通過配合選自亞硫酸、亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、L-半胱氨酸或其酸加成鹽、巰基乙酸或其金屬鹽，1，2-乙二胺、水楊酸或其金屬鹽、或者苯酚或其衍生物的1種或2種以上抗光劑，可望防止著色。
文檔編號A61K47/10GK1121691SQ9419193
公開日1996年5月1日 申請日期1994年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者柴田祀行, 木野繁美, 濱崎俊男, 川北武志 申請人:吉富制藥株式會社