專利名稱：眼發(fā)育的GABA-Ergic調(diào)節(jié)的制作方法
政府支持此項(xiàng)工作部分由National Institutes of Health—National Eye Institute批準(zhǔn)的研究支持，批準(zhǔn)號(hào)為EY05454和EY07354。美國(guó)政府在本發(fā)明中擁有一定的權(quán)利。
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及眼發(fā)育的控制以及，更特別的，涉及眼的治療以控制近視的發(fā)展。
據(jù)估計(jì)，地球上大約每四個(gè)人就有一個(gè)人患有近視。其中約二分之一或更多的為軸近視，即沿視軸眼的拉長(zhǎng)。
出生時(shí)，人眼的大小約為成人的三分之二，而且即使這樣的大小在軸向也是相對(duì)短的。因此，兒童易于遠(yuǎn)視。幼年時(shí)期，隨著眼的發(fā)育，伴隨增長(zhǎng)的眼長(zhǎng)而具有角膜和晶狀體的光學(xué)性質(zhì)補(bǔ)償性細(xì)微調(diào)節(jié)。通常整個(gè)過(guò)程實(shí)質(zhì)上是完美的，不需要校正遠(yuǎn)距的敏銳視力；眼睛屈光正常。當(dāng)在這一細(xì)微調(diào)節(jié)過(guò)中發(fā)生調(diào)節(jié)故障時(shí)，常常發(fā)展成為拉長(zhǎng)的眼。因此，遠(yuǎn)處的景物聚焦在視網(wǎng)膜平面的前方，從而產(chǎn)生軸近視。如果，另一方面，調(diào)節(jié)故障發(fā)生在眼長(zhǎng)很短的眼中，近處的景物就聚焦在視網(wǎng)膜平面的后方，結(jié)果即為遠(yuǎn)視。
多年來(lái)，已經(jīng)提出許多解釋近視發(fā)展的理論，例如遺傳，過(guò)度近距離工作以及環(huán)境影響如日曬的時(shí)間，飲食等。根據(jù)這些理論已提出了許多預(yù)防措施，包括眼鏡，眼睛鍛煉，眼睛休息，睫狀肌麻痹及其它藥物治療。有關(guān)此專題的臨床文獻(xiàn)很多。
基于兒童讀書過(guò)度用眼導(dǎo)致永久性近視的發(fā)展這一理論，已提出許多補(bǔ)救措施，其集中于眼睛前方的聚焦機(jī)制上。這些的大部分是試圖通過(guò)局部施用藥物來(lái)阻斷近聚焦，或者通過(guò)使用發(fā)揮近聚焦作用的正透鏡而消除近聚焦的任何需要。使眼的聚焦肌—睫狀肌松弛的局部性藥物叫做睫狀肌麻痹劑，其已使用了一個(gè)世紀(jì)。
一些臨床研究表明，阿托品—一種長(zhǎng)效睫狀肌麻痹劑，局部用于眼睛可以延緩近視的發(fā)展。然而阿托品治療并不實(shí)際它能引起瞳孔放大，從而導(dǎo)致光敏性，而且其抑制眼聚焦的作用妨礙了近距離用眼，例如閱讀。除了對(duì)患者的不適外，有跡象表明，過(guò)度的光線能損傷視網(wǎng)膜，因此關(guān)于在強(qiáng)光下對(duì)視網(wǎng)膜長(zhǎng)期使用阿托品(或其它強(qiáng)睫狀肌麻痹劑)的危險(xiǎn)性已提出了質(zhì)疑。
目前有大量跡象與眼的后部分，特別是視網(wǎng)膜上的影像質(zhì)量以及神經(jīng)系統(tǒng)的蔓延，和眼發(fā)育的出生后調(diào)節(jié)有關(guān)。很多近視的跡象歸因于視網(wǎng)膜影像的退化。已表明，在鳥或靈長(zhǎng)類中，軸近視可在喪失成象的視網(wǎng)膜的眼中被實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)，例如，通過(guò)縫合眼瞼或者通過(guò)磨損影像漫射的眼球。在靈長(zhǎng)類如猴子中誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性近視酷似人類通常的軸近視。
因此，動(dòng)物視覺過(guò)程的現(xiàn)象明顯對(duì)反饋機(jī)制起作用，出生后眼的發(fā)育一般通過(guò)反饋機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)并且通過(guò)其決定屈光誤差。這表明此機(jī)制是神經(jīng)性的，而且可能起源于視網(wǎng)膜。
Laties和Stone的美國(guó)專利5,055,302公開了一種通過(guò)使用血管作用的腸肽(VIP)、PHl或這些肽的類似物來(lái)控制成年動(dòng)物眼的異常出生后發(fā)育的方法。發(fā)現(xiàn)這些肽可抑制近視眼的軸拉長(zhǎng)。
Laties和Stone的美國(guó)專利5,122,522公開了一種通過(guò)使用哌吡二氮來(lái)控制成年動(dòng)物眼的異常出生后發(fā)育的方法。通過(guò)哌吡二氮的使用而抑制了近視眼的軸拉長(zhǎng)。
γ—氨基丁酸，GABA，一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的氨基酸，也存在于眼中。Mosinger等，“脊椎動(dòng)物視網(wǎng)膜中的類GABA免疫反應(yīng)性物種間比較”，Exp.Eye Res.42,631—644(1986)。γ—氨基丁酸有兩類受體GABAA受體和GABAB受體。GABAA受體優(yōu)先結(jié)合激動(dòng)劑蠅覃醇和拮抗劑畢扣扣靈。GABAB受體優(yōu)先結(jié)合激動(dòng)劑氯苯氨丁酸和拮抗劑2—OH saclofen。對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言，激動(dòng)劑是一種激活受體的因子，從而引起細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。因此，激動(dòng)劑酷似內(nèi)源性調(diào)節(jié)化合物的作用。拮抗劑，對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言，是一種有效抑制激動(dòng)劑作用的因子，從而抑制成年動(dòng)物眼的過(guò)度的或異常的出生后軸發(fā)育。拮抗劑在通常導(dǎo)致過(guò)度或異常軸發(fā)育的情況下是很有用的。在雞的視網(wǎng)膜中存在GABA受體，見Fiszer De Plazas等，“明暗適應(yīng)影響雞視網(wǎng)膜中GABA受體位點(diǎn)”，Neurochemical Research，11，7，973—981(1986)；同樣在其它脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜中也存在。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)動(dòng)物眼的軸發(fā)育的方法和組合物。本發(fā)明的方法包括給予有效量的2—OH saclofen(一種GABA受體拮抗劑)在GABAB受體激活。本發(fā)明在附加的權(quán)利要求中有特別的強(qiáng)調(diào)，并且在下述的優(yōu)選實(shí)施方案中有所描述。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1表示2—OH saclofen(一種GABAB拮抗劑)在抑制眼的軸發(fā)育中的效果。同時(shí)氯苯氨丁酸、畢扣扣靈和蠅覃醇在抑制軸發(fā)育上的失敗也是明顯的。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在動(dòng)物眼的普通視覺功能中，光通過(guò)晶狀體并由視網(wǎng)膜接收而成像，視網(wǎng)膜是一種胚胎學(xué)上與大腦有聯(lián)系的神經(jīng)組織。視網(wǎng)膜將這種信息傳遞到視覺神經(jīng)，再由此傳遞給大腦。
視網(wǎng)膜的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(即，神經(jīng)活性的化合物)在視覺過(guò)程中是關(guān)鍵成分。特別地，光成的像通過(guò)光感受器—視網(wǎng)膜桿和視網(wǎng)膜椎而感知。這些光感受器作為轉(zhuǎn)導(dǎo)物將光能轉(zhuǎn)變成電和/或化學(xué)信號(hào)。
在傳遞影像信息到大腦的通常過(guò)程中，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，連同光感受器一起釋放出神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，并且將傳遞信息的電信號(hào)傳送到鄰接的作為視網(wǎng)膜中網(wǎng)絡(luò)部分的視網(wǎng)膜細(xì)胞，后經(jīng)視神經(jīng)傳遞到大腦，形成整體信號(hào)。
依照本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)在雞中，GABAB拮抗劑在抑制通常由視覺影像喪失而引起的軸拉長(zhǎng)近視方面是有效的。本發(fā)明包括一種控制成年動(dòng)物眼的異常出生后發(fā)育的方法，其包括對(duì)眼施用治療有效量的GABAB拮抗劑，以及在通常導(dǎo)致所述異常發(fā)育的情況下的一種抑制成年動(dòng)物眼的異常出生后軸發(fā)育的方法，其包括在出生后成熟過(guò)程中對(duì)所述眼施用治療有效量的2—OH saclofen，其存在于緩沖至適于眼用pH的載體或稀釋劑中。
而且，本發(fā)明還包括一種抑制成年動(dòng)物眼的異常出生后軸發(fā)育的組合物，該組合物包括一種藥學(xué)有效量的γ—氨基丁酸拮抗劑，其可選擇性抑制眼的軸發(fā)育，其中該拮抗劑存在于緩沖至適于眼用pH的載體或稀釋劑中。
本發(fā)明也包括一種減輕并控制靈長(zhǎng)類動(dòng)物眼弱視發(fā)展的方法，其包括給予該動(dòng)物治療有效量的γ—氨基丁酸拮抗劑，它可選擇性抑制眼的軸發(fā)育。
如本文所述，本發(fā)明所使用的γ—氨基丁酸可相對(duì)選擇性抑制眼的軸發(fā)育。本發(fā)明所用的可能的GABAB拮抗劑包括，但并不局限于2—OH saclofen，phaclofen，5—氨基戊酸，3—氨基丙基(二乙氧甲基)次膦酸，3—氨基丙基(n—己基)次膦酸和3—氨基丙基次膦酸。2—OH saclofen是一個(gè)代表性優(yōu)選藥物。
γ—氨基丁酸拮抗劑對(duì)于GABAB受體的親合性和相對(duì)親合性可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法確定。
本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例描述。此實(shí)施例不應(yīng)理解成限定附加的權(quán)利要求書的范圍。
實(shí)施例無(wú)菌條件并用乙醚麻醉下，在一天大的White Leghorn雞中誘導(dǎo)影像喪失的近視。縫合雞的一只眼瞼，但并不阻擋視覺。通過(guò)眼瞼允許有半透明的視覺。將雞維持在一個(gè)12小時(shí)的明暗循環(huán)中。給予縫合的眼2—OH saclofen(0.22μg)、phaclofen(0.18μg)、畢扣扣靈(0.344μg)、蠅覃醇(0.094μg)或者作為對(duì)照的鹽水。對(duì)側(cè)的未縫合的眼作為對(duì)照。樣本數(shù)分別為n＝7，n＝7，n＝10，n＝7以及n＝32。所有的藥物在明循環(huán)中每日結(jié)膜下注射給藥。當(dāng)動(dòng)物兩周大時(shí)處死，分別由兩個(gè)觀察者獨(dú)自用游標(biāo)卡尺測(cè)量拆除下的眼軸和眼中軸緯線的尺度。給予氯苯氨丁酸、畢扣扣靈、蠅覃醇和鹽水的縫合眼瞼的雞眼出現(xiàn)軸拉長(zhǎng)，而給予2—OH saclofen的眼卻有效阻滯了軸拉長(zhǎng)。表I和圖I說(shuō)明了在縫合眼瞼的雞眼發(fā)育過(guò)程中用藥物治療的效果。不同的測(cè)試動(dòng)物數(shù)目(n)，軸長(zhǎng)的平均增長(zhǎng)(縫合的眼減去對(duì)側(cè)未縫合的眼)也不同。
表I藥物 劑量(μg) 增長(zhǎng)的軸長(zhǎng)(mm)n p2—OH 0.22 -0.017 ＜0.003saclofen氯苯氨丁酸 0.18 0.18 7 ns畢扣扣靈 0.344 0.34 10 ns蠅覃醇 0.094 0.29 7 ns鹽水 0.36 32 nsns＝不明顯基于變量的單向分析，以0.22μg/天給予2—OHsaclofen對(duì)軸長(zhǎng)具有明顯的效果，(p＜0.003)，而給予氯苯氨丁酸、畢扣扣靈、蠅覃醇的組沒(méi)有明顯差異。
預(yù)計(jì)已知的GABAB拮抗劑，包括但并不局限于phaclofen和5—氨基戊酸，可用于上述實(shí)施例以代替2—OH saclofen而獲得在發(fā)育過(guò)程中抑制雞軸長(zhǎng)方面的類似結(jié)果。正如Ikeda等在，European J.of Pharm.1990，1901中所研究的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，選擇2—OH saclofen是由于其對(duì)GABAB受體的高度選擇性。
可以通過(guò)在動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中使用滴眼的方式給予藥物以抑制軸—拉長(zhǎng)近視。事實(shí)上，在眾多的病例中，治療藥物可通過(guò)應(yīng)用滴眼劑施用與人的眼睛。滴眼劑一般由眼用介質(zhì)中濃度在百分之0.1和2之間的活性成分組成。水中百分之1的2—OH saclofen溶液為合適的臨床用濃度?？商鎿Q地，臨床上也可應(yīng)用百分之1的phaclofen，5—氨基戊酸，3—氨基丙基(二乙氧甲基)次膦酸，3—氨基丙基(n—己基)次膦酸和3—氨基丙基次膦酸溶液。配方中可能存在與pH和防腐劑有關(guān)的一些限定因素。約6.5的pH值作為眼用滴劑可期望被接受，并且在GABAB拮抗劑已知的溶解性和穩(wěn)定性方面預(yù)計(jì)是實(shí)用的。磷酸鹽緩沖液對(duì)于滴眼劑也是常見的，并且有必要與GABAB拮抗劑共存。也可含有其它添加劑和成分，例如，公開在Chiou，美國(guó)專利4,865,599，第3欄，7到50行，該公開在此作為參考文獻(xiàn)。滴眼劑應(yīng)用的一般方案從一天一次到清醒時(shí)一天平均四次不等。效果強(qiáng)的藥物可以少幾次應(yīng)用或者使用更稀的溶液?？商鎿Q地，軟膏、固體插入物以及粉末狀局部沉積目前在臨床實(shí)踐中愈來(lái)愈多地應(yīng)用。它們避免了在傳遞規(guī)定量藥物時(shí)藥物的分解問(wèn)題。當(dāng)然，也可以以藥丸、膠囊或其它全身給藥的制劑形式給予治療有效量和劑量的上述活性藥物。
如上文所述的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其中通過(guò)剝奪成像的視網(wǎng)膜而實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)軸近視，已注意到，在其它靈長(zhǎng)類中，弱視也可通過(guò)實(shí)驗(yàn)并且同時(shí)誘導(dǎo)。眼中弱的視覺敏銳性從而導(dǎo)致弱的視覺性能即為弱視。一般地，視覺敏銳性在發(fā)育過(guò)程中改善。已經(jīng)知道，人類可以不明地或是部分由于斜視而發(fā)生弱視。給予治療有效量和劑量的γ—氨基丁酸拮抗劑，例如2—OHsaclofen，可防止或抑制成年人的永久性或者持續(xù)性弱視的發(fā)展是可行的。由于其它或者甚至不明的原因已經(jīng)發(fā)生了弱視的患者也可以通過(guò)給予前述藥物的類似治療而獲得幫助。
除了在此表明和描述外，本發(fā)明的不同修飾對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)根據(jù)前面的敘述是顯而易見的。這些修飾也同樣在附加的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種控制成年動(dòng)物眼的異常出生后發(fā)育的方法，其包括對(duì)眼施用治療有效量的GABAB受體拮抗劑。
2.一種在通常引起所述異常發(fā)育的情況下抑制成年動(dòng)物眼的異常出生后軸發(fā)育的方法，其包括在出生后發(fā)育過(guò)程中對(duì)所述眼施用治療有效量的GABAB受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的拮抗劑選自2—OH saclofen，phaclofen，5—氨基戊酸，3—氨基丙基(二乙氧甲基)次膦酸，3—氨基丙基(n—己基)次膦酸和3—氨基丙基次膦酸。
4.一種在通常引起所述異常發(fā)育的情況下抑制成年動(dòng)物眼的異常出生后軸發(fā)育的方法，其包括在出生后發(fā)育過(guò)程中對(duì)所述眼施用治療有效量的2—OH saclofen，該2—OHsaclofen存在于緩沖至適于眼用pH值的載體或稀釋劑中。
5.一種抑制成年動(dòng)物眼的異常出生后軸發(fā)育的組合物，其包括一種藥學(xué)有效量的可選擇性抑制眼軸發(fā)育的γ—氨基丁酸拮抗劑，所述拮抗劑存在于緩沖至適于眼用pH值的載體或稀釋劑中。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中拮抗劑選自2—OH saclofen，phaclofen，5—氨基戊酸，3—氨基丙基(二乙氧甲基)次膦酸，3—氨基丙基(n—己基)次膦酸和3—氨基丙基次膦酸。
7.一種減輕并控制靈長(zhǎng)類動(dòng)物眼弱視發(fā)展的方法，其包括給予該動(dòng)物治療有效量的可相對(duì)選擇性抑制眼軸發(fā)育的γ—氨基丁酸拮抗劑。
全文摘要
一種抑制成年動(dòng)物眼異常出生后軸發(fā)育的組合物，其包括一種藥學(xué)有效量的可相對(duì)選擇眼細(xì)胞中GABA
文檔編號(hào)A61K31/66GK1122104SQ94191952
公開日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1994年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月30日
發(fā)明者理查德A·斯通, 阿倫M·雷蒂思 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞大學(xué)理事會(huì)