專利名稱：：旋光的3-(1-(烷氨基))烷基吡咯烷的制作方法本方法能以高旋光純度和高產(chǎn)率方便大規(guī)模地制備可用作喹諾酮中間體的化合物。以前公開(kāi)的方法對(duì)于規(guī)模制備來(lái)說(shuō)缺乏合適的立體選擇性，或?qū)τ诖笠?guī)模制備來(lái)說(shuō)不能實(shí)施?；卩Z酮羧酸的抗菌劑，如現(xiàn)在臨床上使用的諾氟沙星和環(huán)丙沙星具有高效抗菌活性。合成或開(kāi)發(fā)具有最大抗菌性和最低毒副作用的喹諾酮基抗菌化合物的嘗試仍在進(jìn)行。許多研究人員都把注意力集中在喹諾酮的7—位上連有氨烷基吡咯烷殘基的喹諾酮上。在活性生物體的手性條件下，生物活性化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體常常已知為就其立體異構(gòu)體來(lái)說(shuō)具有獨(dú)特特性。在具有各種氨烷基吡咯烷基7位側(cè)鏈的喹諾酮衍生物的體內(nèi)和體外研究表明，這些化合物的活性受側(cè)鏈中原子的立體化學(xué)位置的強(qiáng)烈影響。歐洲專利申請(qǐng)(0,443,498A01，1991年8月28日公告)公開(kāi)了一種在連在喹諾酮的7位的3—氨基—4—甲基吡咯烷環(huán)上具有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子的氨基烷基吡咯烷基7位側(cè)鏈喹諾酮。四種可能的立體化學(xué)異構(gòu)體中的兩種比其余兩種立體異構(gòu)體多2—6倍。美國(guó)專利5,157,128(1992年10月20日授權(quán)，Hagen)介紹了在3—吡咯烷取代基(喹諾酮的7—位也被取代)的1′—氨乙基位處立體有擇的烷基化作用。Hagen報(bào)道了R—(1，1—二烷基化—1—氨甲基)吡咯烷在喹諾酮的7位偶合時(shí)導(dǎo)致活性和安全性得到改進(jìn)的抗菌劑。本發(fā)明涉及一種可連接喹諾酮羧酸或萘啶酮的不同旋光氨基吡咯烷基立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w的合成方法。由本文工序和實(shí)施例介紹的方法能以比以前公開(kāi)的任何合成方法更有效的方式合成這些側(cè)鏈。還公開(kāi)了新型中間體。Kokai專利申請(qǐng)?zhí)朒ei3(1991)—72476公開(kāi)了使用選擇性不高的合成方法制備類似化合物。在JournalofHeterocyclicChem-istry，29卷，No.6，pp1481—98(1992)中提供了一種另一種選擇性不高的合成方法，以下將會(huì)提到。美國(guó)專利5,157,128(1992年10月20日授權(quán)，1992年，Hagen)公開(kāi)了7—(3—(1，1—二烷基甲基—1—氨基)—1—吡咯烷基喹諾酮的萘啶酮的旋光異構(gòu)體及其生產(chǎn)方法。Guanti，Giuseppe等人在TetrahedronLetter，28卷，No.37，pp4335—4338(1987)中討論了通過(guò)硅烷基乙烯酮烷二乙醇的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽催化縮合立體控制地合成3—(1′—羥乙基)—2—氮雜環(huán)丁酮。Estermann和Seebach，HelveticaChimicaActa，Vol.71pp.1824—39(1988)公開(kāi)了N—保護(hù)的3—氨基丁酸酯在2位上非對(duì)映地選擇性烷基化。Seehach和Esterman，Te-trabedronLetters，28卷，No.27，pp3310—3106(1987)加入了有關(guān)苯甲醛的烷基化以得到對(duì)映的純的3—氨基丁酸衍生物的另外的討論。Furukawa等人，ChemicalPharmaceuticalBulletin，27卷，pp2223—6，6(1979)公開(kāi)了使用Pearlman′s試劑，即載于活性炭上的10％氫氧化鈀，從胺中氫解除芐基。用保護(hù)基如羧基芐基保護(hù)氨基在HelveticaChimicaActa，66卷，F(xiàn)asc.2，Nr.38，p.461(1983)中做了公開(kāi)。Davies，在TetrahedronAsymmetry，2卷，No.3，pp.183—186(1991)中和在商業(yè)文獻(xiàn)中，見(jiàn)“ChiralLithiumOrganoamideTechmologyAvailable”，OxfordAsymmetryLimited，Oxford-shire，UK.(LithiumLink)公開(kāi)了在巴豆酸酯的立體選擇性Michael加成反應(yīng)中使用有機(jī)氨化鋰。Orsini等人，SyntheticCommunica-tions，12卷，No.14，pp.1147—54(1982)和Davis等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety，109卷，No.11，pp.3370—7(1987)提供了用于本方法的起始物的制備。使用氫化鋁鋰將酰胺和尿烷還原的方法是公知的，在化學(xué)文獻(xiàn)中有許多這種轉(zhuǎn)化的例子，例如參見(jiàn)JournalofHeterocyclicChemistry，29卷，No.6，pp.1481—98(1992)。所有這些文獻(xiàn)結(jié)合入本文作參考。本發(fā)明涉及合成可連接到喹諾酮羧酸或萘啶酮或其它合適的化合物上的不同的旋光氨基吡咯烷基立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w的方法。以下公開(kāi)由式BG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物的合成方法和基本中間體式BG5其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3個(gè)基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3個(gè)基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3個(gè)基團(tuán)取代的芳基或烷基(C2—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；根據(jù)所用的起始物的不同，由式BG5所示的結(jié)構(gòu)表示的化合物可具有以下式BG5-1結(jié)構(gòu)表示的兩種立體化學(xué)排列的任一一種式BG5-1或，如果起始物是外消旋混合物，該反應(yīng)可生產(chǎn)出1∶1的式BG5-1所示的產(chǎn)物的混合物，即一種外消旋混合物。本發(fā)明公開(kāi)了兩種單獨(dú)且不同但相關(guān)的制備不同對(duì)映體的工序。這兩種工序在本
技術(shù)領(lǐng)域：
都具有顯著進(jìn)步。第一類工序在標(biāo)記為CHARTA和CHARTB的反應(yīng)的不同反應(yīng)下說(shuō)明。第二類反應(yīng)在標(biāo)記為CHARTC，CHARTD，CHARTE和CHARTF反應(yīng)的不同反應(yīng)下說(shuō)明。以下綜述由CHARTA和CHARTB的反應(yīng)。這部分發(fā)明包括一組反應(yīng)，即先用R3XLi其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)或者被以下1—3個(gè)基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中X是O，NH，S，處理由以下式AG10所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG0其中W是Cl，Br，—SR2或下式化合物得到下式AG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG1(a)然后，使其與下式AG1(b)形成的結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子化形式表示的化合物或其合適的異構(gòu)體反應(yīng)其中R12是(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；R13是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，R14是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，得到以下式AG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG2然后，用還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的10％氫氧化鈀，在氫解條件下使式AG2化合物脫保護(hù)，得到下式AG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG3然后，按照CHARTB反應(yīng)介紹的工序，使用式AG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，得到所需化合物。CHARTB反應(yīng)包括使用由式BG0-1所示結(jié)構(gòu)表示的起始物，這類起始物與式AG3表示的化合物相同式BG0-1其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)下式基團(tuán)取代或未取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；X是O，NH，S使這些起始物與式BG—R，結(jié)構(gòu)表示的化合物在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1—C8烷基)，—O—(C3—C8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代或未取代芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，Z是Cl，N3，S—(C6—C12)芳基，或得到由下式BG1-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式BG1-1由BG1表示的化合物溶于合適的溶劑中，其中加入下式GRX表示的化合物，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；M是Li，Na，或K，然后，使所得二價(jià)陰離子與式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；Y是鹵素，—OTs，—OMs或OTf得到式BG2-1表示的化合物式BG2-1然后用式BG2-1結(jié)構(gòu)表示的化合物，按照以下介紹的方法制備下式BG4-1的左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或者，如果起始物是外消旋混合物時(shí)，制備混合比的下式BG4-1兩側(cè)表示的化合物式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基。當(dāng)R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基時(shí)，LAH，DIBAL或硼烷還原總得到R50是H。其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；(C6—C12)芳基，其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；包括在合適的溶劑如THF中，按照以下方法用還原劑如用LiAlH4，DIBAL或硼烷處理式BG3-1表示的化合物，制備式BG3-1表示的化合物的方法式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括對(duì)式BG2-1表示的化合物進(jìn)行臭氧分解式BG2-1其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，R4，R5和R6定義如上，X是O，NH或S，然后，在還原條件下，例如用氰硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉(順序優(yōu)選)，在0°—50℃或在冷卻溫度(控制熱)下，與R9—NH2反應(yīng)，得到所需化合物。本發(fā)明還包括以下綜述的CHARTSC和D的反應(yīng)。制備由下式CG3左側(cè)或右側(cè)表示的化合物的方法，或者如果起始物是外消旋混合物時(shí)，可制備混合比的下式CG3兩側(cè)表示的化合物，式CG3該方法包括一組反應(yīng)，由下式CG—R1表示的合適的旋光活性胺開(kāi)始，式CG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，與羰基化合物如下式CG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG-R2其中R21和R22獨(dú)立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；在合適的溶劑如THF中，用NaBH4或類似合適的硼氫化物還原劑，在還原條件下進(jìn)行縮合，得到由下式CG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG1(b)由下式CG1(b)脫質(zhì)子形式表示的化合物然后與下式CG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。下式CG1(a)結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基，然后用合適的堿如正丁基鋰脫質(zhì)子，得到偶合后由下式CG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG2在合適的溶劑如EtOH中，用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的20％氫氧化鈀氫化裂解碳氮鍵，得到所需化合物。然后，CHARTC的反應(yīng)產(chǎn)物用于以下綜述的CHARTD的反應(yīng)。應(yīng)指出，式CG3表示的化合物與式DG0表示的化合物相同。制備下式DG7左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法，或如果起始物是外消旋混合物，則可制備混合比的下式DG7兩側(cè)表示的化合物，式DG7該方法包括一組反應(yīng)，即先將下式DG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG0其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基；其中R21和R22獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在冷卻溫度(以控制形成放熱)及惰性氣氛下，如-50℃—0℃及氮?dú)鈿夥障?，加入到式GRX說(shuō)明的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑構(gòu)成的溶液中式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na或K；然后將所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式DG—R2所示的結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式DG-R2其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG1式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用常規(guī)臭氧分解法處理，例如從臭氧發(fā)生器如Welsbach臭氧發(fā)生器將O3鼓泡通過(guò)于合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4還原中間體臭氧化物，得到下式DG2結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG2式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺及活化劑如甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式DG3所示結(jié)構(gòu)的表示的化合物式DG3其中Ms是甲磺酸酯，式DG33所示結(jié)構(gòu)表示的化合物在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG4式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行熱異構(gòu)化，得到下式DG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中進(jìn)行處理，得到下式DG6所示的結(jié)構(gòu)表示的化合物當(dāng)R9是保護(hù)基時(shí)，其中例如烷芳基連到在氮原子和芳基之間有一個(gè)碳原子的氮原子上，則由式DG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物可例如用載于活性炭上的20％氫氧化鈀，H2氫化裂解，得到所需化合物。另一組反應(yīng)，也與本發(fā)明要求保護(hù)的CHARTC和CHARTD中的類似，是由下面的CHARTE和CHARTF的反應(yīng)得到的。要求保護(hù)一種制備由下式FG6左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法，或如果起始物是外消旋混合物可制備混合比的下式FG6兩側(cè)表示的化合物的方法式FG6該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式EG—R1結(jié)構(gòu)代表的化合物式EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；與下式EG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物縮合，式EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式EG1(b′)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(b′)在合適的溶劑如THF中用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷處理，得到下式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG1(b)然后，下式EG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，芳基或任意取代的芳基，然后與式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子化形式(脫質(zhì)子化是用合適的堿如正丁基鋰進(jìn)行)所表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，偶合后得到下式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG2式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物所具有的碳氮鍵用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的20％氫氧化鈀，在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到與式FG0相同的式EG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG3＝式FG0其中R2，R3，R24和X定義如上；將其溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，在冷卻溫度(控制放熱形成)及惰性氣氛下，如-50℃—0℃及氮?dú)鈿夥罩屑尤氲较率紾RX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，；且M是Li，Na或K；然后，使所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式FG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)，式FG-R2其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是鹵素，—OTs，OMs，或—OTf；得到下式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG1對(duì)式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)于合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG2式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG3式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，其中Ms是甲磺酸酯，在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式FG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG4式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行熱異構(gòu)化，得到下式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG5式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的還原劑，如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理，得到所需化合物。這些反應(yīng)和方法當(dāng)然是指定為使用特定的反應(yīng)物，以生產(chǎn)出與這些特定反應(yīng)相同的特定產(chǎn)物，這里將更詳細(xì)地介紹產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物的特征在于具有說(shuō)明的名稱和以合適的圖文示出的參考結(jié)構(gòu)。在適當(dāng)情況下，合適的立體化學(xué)，本發(fā)明的一個(gè)重要方面也以圖的形式給出。本發(fā)明的化合物和方法可分成兩類。四組在CHARTA和B中做了說(shuō)明。在各組中，反應(yīng)如諸步驟所示。CHARTAG和BG是一般性圖，指出了不同取代的R基。CHARTAG和BG的步驟是一般性步驟，介紹了能使本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員實(shí)施本發(fā)明所需的規(guī)定反應(yīng)。在各類一般工序之后是一個(gè)或多個(gè)詳細(xì)的制備例和實(shí)施例，它們精確地說(shuō)明了如何制備本發(fā)明的具體化合物。因此，CHARTAX1敘述了在CHARTAG中說(shuō)明的一個(gè)具體反應(yīng)順序的試驗(yàn)步驟，BX1表示了一個(gè)CHARTBG的具體反應(yīng)。注意，一般性圖以及具體反應(yīng)表明了化合物的立體化學(xué)。具體工序只用來(lái)說(shuō)明，并不以任何方式限制總的反應(yīng)方案。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員從反應(yīng)物以及反應(yīng)條件和技術(shù)可立即識(shí)別出相當(dāng)?shù)淖兎N。以下詞匯和縮略語(yǔ)用于說(shuō)明本發(fā)明。以下提供的定義和實(shí)施例旨在提供本文介紹的工序和方法的指南和說(shuō)明，并不旨在對(duì)介紹的主題的限制。各變量定義如下。在本文中包括了括號(hào)中的術(shù)語(yǔ)(Cn—Cm)，從而(C1—C8)化合物包括1—8個(gè)碳原子的化合物及其異構(gòu)形式。不同的碳部分定義如下烷基意指脂族烴基，包括支鏈和非支鏈形式，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基，正庚基，異庚基，和正辛基，等等。低級(jí)烷基意指包括C1—C8化合物及其異構(gòu)形式。烷氧基，當(dāng)Rx為C1—C8烷基時(shí)以—ORx表示，意指通過(guò)氧連到分子殘余部分上的烷基，包括支鏈或非支鏈形式，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，正己氧基，異己氧基，正庚氧基，異庚氧基和正辛氧基。芳基意指含6—12個(gè)碳的芳烴基，如苯基，α—萘基，β—萘基，間甲基苯基，對(duì)三氟甲基苯基等等。芳基也可被1—3個(gè)任何以下基團(tuán)取代C1—C3烷氧基，C1—C3烷基，三氟甲基，鹵素。烷芳基意指定義如上的烷基連到定義如上的芳基。以“低級(jí)烷芳基”表達(dá)的部分也可以表達(dá)為“(C1—C8)烷基芳基，烷基部分連到關(guān)心的分子上。例如，芐基是未取代的C1烷基芳基。芳氧基意指通過(guò)氧連到分子的殘余部分上的上述芳基。芳烷氧基意指上述芳基，它連到上述定義的烷基上，再通過(guò)氧連到分子的殘余部分上。環(huán)烷基意指含3—10個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，即(C3—C10)環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基和環(huán)癸基。該術(shù)語(yǔ)還包括烷基取代的環(huán)烷基，如2—甲基環(huán)丙基，2，2—二甲基環(huán)丙基，2，3—二乙基環(huán)丙基，2—丁基環(huán)丙基，環(huán)丁基，2—甲基環(huán)丁基，3—丙基環(huán)丁基，2，2—二甲基環(huán)戊基。環(huán)烷氧基意指上述環(huán)烷基，它通過(guò)氧連到分子的殘余部分上。鹵素或鹵化涉及鹵素，包括氟，氯，溴，和碘。常量定義如下。BnO是芐氧基。DIBAL是氫化二異丁基鋁。硼烷意指任何硼烷，BH3，以及相關(guān)試劑，如二硼烷，B2H6。硼氫化物還原劑的例子有試劑LiBH4和NaBH4等等。℃為攝氏度。Celite或CelitePad是市售的助濾劑。Et2O是乙醚。EtOAc是乙酸乙酯。g是克。H2是氫氣。Hx是己烷。HCl是鹽酸。i—Pr2NH是二異丙胺。L是升。LAH或LiAlH4是氫化鋁鋰。LDA是二異丙基氨化鋰。M是Molar。Mol.是摩爾。mg是毫克。MgSO4是硫酸鎂。min.是分鐘。ml是毫升。mM是毫摩爾。Ms是甲磺酸酯。N在合適時(shí)是溶液的當(dāng)量濃度。N在合適時(shí)是氮原子。N2是氮?dú)饣虼髿?。N3是疊氮化物或疊氯基或疊氮基羧基化合物。NMR是核磁共振。NaOH是氫氧化鈉。NaCNBH3是氰硼氫化鈉。O是氧。OEt是乙氧基。—OMs是甲基磺酸根或甲磺酸酯?！狾Tf是三氟甲磺酸酯?！狾Ts是對(duì)甲苯磺酸酯?！癙earl-man′s催化劑是載于活性炭上的10％氫氧化鈀。psi是磅/英寸2。n—BuLi是正丁基鋰。RT或R.T.為室溫。S是硫。S—芳基是硫芳基化合物。SiO2是硅膠。強(qiáng)的氫化物還原劑的例子是DIBAL，LAH，和硼烷之類的試劑。t—BuOH是叔丁基醇。THF是四氫呋喃?！癢elsbach臭氧發(fā)生器”的例子是一種臭氧發(fā)生裝置。任何合適的臭氧發(fā)生裝置可用于本發(fā)明的操作。溫度和氣氛條件。本發(fā)明的許多反應(yīng)是在冷卻條件下進(jìn)行的，以便更好地克服反應(yīng)產(chǎn)生的熱(放熱)。脫質(zhì)子反應(yīng)典型地是這種放熱反應(yīng)。這些脫質(zhì)子反應(yīng)一般是在0—-50℃下進(jìn)行的，這是使用這里所用的反應(yīng)物的優(yōu)選范圍。這并不意味著反應(yīng)必須在該范圍內(nèi)進(jìn)行，許多脫質(zhì)子反應(yīng)可在從室溫到-100℃以下任何溫度下進(jìn)行。當(dāng)說(shuō)明氣氛時(shí)，它旨在提供進(jìn)行反應(yīng)的優(yōu)選方法。其中，在排除水的氣氛下進(jìn)行Michael加成反應(yīng)時(shí)，其付反應(yīng)很少。因此，在氮?dú)庀逻M(jìn)行的反應(yīng)也可以在氬氣下或其它能排除與水的付反應(yīng)的操作的合適的惰性或非惰性氣體下操作。當(dāng)Michael加成反應(yīng)在低溫下操作時(shí)，它們還具有較高的選擇性。因此，Michael加成反應(yīng)的優(yōu)選范圍為約-70—-80℃，但此反應(yīng)也可在室溫至低于-100℃下進(jìn)行，但在較高溫度下選擇性會(huì)下降。進(jìn)行反應(yīng)的最佳方式見(jiàn)按照CHARTSE和CHARTSF中的工序。CHARTS的反應(yīng)及化合物本發(fā)明的反應(yīng)被分為不同的CHARTS。CHATS是順序反應(yīng)的邏輯分組。術(shù)語(yǔ)CHART表示書(shū)面工序，包括本領(lǐng)域普遍已知的及其明顯變體，以及含有建議的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖的具體流程圖。有時(shí)，在一個(gè)CHART中的反應(yīng)產(chǎn)物將用作另一個(gè)CHART中的反應(yīng)的起始物。以此方式，涉及CHARTA和B，CHARTSC和D以及CHARTSE和F。CHARTSA，C和E介紹了制備類似化合物的三種不同工序，與CHARTSB，D和E一樣。CHARTS是以字母A—E順序命名的，在CHART中字母“G”代表CHART表示一般方案，結(jié)構(gòu)含變量。CHART的名稱中，字母“X”代表它是一個(gè)與X的具體反應(yīng)，意指具體實(shí)施方案或?qū)嵤├Ｋ?，CHARTAG籠統(tǒng)地表明了如何制備許多化合物，這種CHART的產(chǎn)物可用作CHARTBG的起始物，代表的實(shí)施方案示于CHARTSAX1，AX2，BX1，BX2，等等。CHARTA的反應(yīng)和化合物CHARTAG表明了總體反應(yīng)方案和在合成CHARTA化合物中涉及的反應(yīng)的主反應(yīng)步驟。按照CHARTA說(shuō)明制備的最終化合物用作CHARTB反應(yīng)的起始物。以下給出CHARTAG和AX1示出的化合物反應(yīng)的步驟和工序的說(shuō)明，然后是CHARTAG和CHARTAX1。CHARTB的反應(yīng)和化合物在此段之后。CHARTAG的步驟用于制備本發(fā)明化合物的起始物既可以是市售的，也可以按以下方法制備。步驟1(a)AG0→AG1(a)下式AG0所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG0其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且W是Cl，Br，—SR2或用R3XLi處理其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及X是O，NH，S，得到下式AG1(a)結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG1(a)步驟1(b)酰胺＋醛→AG1(b)在還原條件下，用NaBH4或類似合適的硼氫化物還原劑使合適的旋光胺和合適的醛反應(yīng)，得到下式AG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物其中R12是(C6—C12芳基)或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R13是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R14是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基。步驟2式AG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用式AG1(b)所示結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子形式表示的化合物處理。脫質(zhì)子是用合適的堿進(jìn)行，如用n—BuLi，得到下式AG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式AG2步驟3AG2→AG3由于R12是芳基，氮可以被脫保護(hù)碳氮鍵用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑(即載于活性炭上的10％氫氧化鈀)氫化裂解，得到下列AG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式AG3然后，式AG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物可用于CHARTB反應(yīng)。CHARTA—CHARTAX1的實(shí)施例CHARTAX1中所示的以下具體工序和實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明上述工序，并不是以任何方式對(duì)總的反應(yīng)方案做限制。步驟1(a)制備巴豆酸叔丁酯用于該步驟的起始物是市售的。以上所示的是巴豆酰氯和產(chǎn)物巴豆酸叔丁酯。t—BuOH(0.50mol，37.1g，47.8ml)的THF(50ml)溶液冷卻到5℃；然后用30分鐘的時(shí)間，往溶液中加入n—BuLi(0.56mol，350ml，1.6M)。所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。于室溫，將巴豆酰氯(0.50mol，52.3g，47.9ml)的THF(250ml)溶液加到反應(yīng)混合物中，歷時(shí)15分鐘。所得混合物回流加熱50分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并加入冰水(800ml)。分層，水層用Et2O萃取(3×600ml)。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。得到紅色油。蒸餾(55℃，22mm)得到巴豆酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.83(dd，Jis6.9，1.7Hz，3H)，5.74(dq，Jis15.5，1.7Hz，1H)，6.85(dq，Jis15.5，6.9Hz，1H)步驟1(b)制備S—芐基—α—甲基芐胺S—α—甲基芐基胺(40g，0.33mol)和苯甲醛(35.5g，0.33mol)在甲苯(500ml)中混合?；亓鞣磻?yīng)混合物直至在迪安斯達(dá)克塌分水器中收集恒定量的H2O(5.2ml)。反應(yīng)混合物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到溶于乙醇(350ml)的淺黃色液體(89.2g)。NaBH4(12.5g，0.33mol)分份加到反應(yīng)混合物中，歷時(shí)1小時(shí)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻到0℃。冷的反應(yīng)混合物中滴加2NHCl，歷時(shí)2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，殘余物分配在EtOAc(200ml)和H2O(100ml)中。分層，水層用EtOAc(2×100ml)反萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淺黃色油。蒸餾(115℃，0.75mmHg)得到S—芐基—α—甲基芐胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，Jis6.6Hz，3H)，3.60(d，Jis13.1Hz，1H)，3.66(d，Jis13.1Hz，1H)，3.81(q，Jis6.6Hz，1H)，7.23-7.36(m，10H)步驟2制備(S，S)—3—((N—芐基)(N—甲基芐基)氨基丁酸叔丁酯將n—BuLi(158ml，0.25mol)通過(guò)套管加到S—芐基—α—甲基芐胺(53.5g，0.25mol)的THF(400ml)溶液中(于0℃N2下)。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后冷卻到-78℃。將溶于THF(150ml)的巴豆酸叔丁酯(18.0g，0.13mol)通過(guò)套管加到-78℃反應(yīng)混合物中，歷時(shí)40分鐘。加入最后的巴豆酸叔丁酯后20分鐘，反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液(100ml)急冷，然后加入飽和氯化鈉水溶液(300ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾和通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗油(72.72g)溶于己烷(500ml)并用10％檸檬酸水溶液(緩沖到pH4，100ml份)洗滌，直至所有仲胺由有機(jī)相萃取出為止。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮，得到(S，S)—3—((N—芐基)(N—甲基芐基)氨基丁酸叔丁酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(d，Jis6.7Hz，3H)，1.31(d，Jis6.9Hz，3H)，1.37(s，9H)，2.00(dd，Jis14.1，9.1Hz，1H)，2.23(dd，Jis14.1，4.7Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.60(d，Jis15.0Hz，1H)，3.74(d，Jis15.0Hz，1H)，3.87(q，Jis7.0Hz，1H)，7.19-7.40(m，10H)步驟3制備(S)—3—氨基丁酸叔丁酯將(S，S)—3—((N—芐基)(N—甲基芐基)氨基丁酸叔丁酯(36.5g，0.103mol)溶于MeOH(500ml)。加入Pealman′s催化劑(5.25g)，并將反應(yīng)器加壓到30psiH2。搖動(dòng)24小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)助濾劑(celite)過(guò)濾。蒸除甲醇。蒸餾粗產(chǎn)物(29mm，80—96℃)，得到S—t—丁基—β—氨基丁酸酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，Jis6.5Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.38(dd，Jis16.0，8.2Hz，1H)，2.32(broads，2H)，2.29(dd，Jis16.0，4.7Hz，1H)，3.39(m，1H).[α]D25is＋19.5°(c1.65，MeOH)CHARTAX2采用以上工序，更優(yōu)選的起始物是用巴豆酸乙酯替代巴豆酸叔丁酯(見(jiàn)步驟1(a))。然后，采用以上工序，在步驟2中制備(S，S)—3—((N—芐基)(N—甲基芐基)氨基丁酸乙酯，1HNMR(300MHz，CDCL3)δ1.14(d，Jis7，3H)，1.16(t，Jis7，3H)，1.34(d，Jis7，3H)，2.10(dd，Jis14，8，1H)，2.35(dd，Jis14，6，1H)，3.43(ddq，Jis6，8，7，1H)，3.68(d，Jis15，1H)，3.73(d，Jis15，1H)，3.89(q，Jis7，1H)，3.92(dq，Jis11，7，1H)，4.02(dq，Jis11，7，1H)；替代(S，S)—3—((N—芐基)(N—甲基芐基)氨基丁酸叔丁酯，最后，在步驟3中，制備(S)—3—氨基丁酸乙酯替代(S)—3—氨基丁酸叔丁酯。CHARTAX3采用以上工序，僅以巴豆酸甲酯開(kāi)始也制備(S)—3—氨基丁酸甲酯。(S)—3—氨基丁酸乙酸稍比(S)—3—氨基丁酸甲酯優(yōu)選。在CHARTB的反應(yīng)中作為一個(gè)例子給出的(S)—3—氨基丁酸乙酯，該化合物示于CHARTX1。CHARTB的反應(yīng)和化合物CHARTB表明了總的反應(yīng)方案和在合成CHARTB化合物中包括的反應(yīng)的主反應(yīng)步驟。CHARTBG表明了總反應(yīng)方案和CHARTB化合物的5個(gè)反應(yīng)步驟。CHARTBX1表明了CHARTBG中總體介紹的單一具體化合物用的具體反應(yīng)方案。以下給出CHARTBG中示出的化合物和反應(yīng)的步驟和工序的說(shuō)明。具體實(shí)施例詳細(xì)工序按照CHARTB化合物的實(shí)施例章節(jié)的一般性步驟。在這些步驟說(shuō)明之后是CHARTBG和BX1。CHARTBG中的步驟步驟1BG0→BG1。參考CHARTA中介紹的工序得到該反應(yīng)用的起始物。下式BG0-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式BG0-1其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1—C8烷基)(C3—C8環(huán)烷基)，—O—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及X是O，NH，S在合適的有機(jī)溶劑中與下式BG—R1結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1—C8烷基)(C3—C8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8)烷基—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，以及Z是Cl，N3，S—芳基，或得到下式BG1-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式BG1-1步驟2BG1→BG2。在—45℃—-78℃的溫度下，在氮?dú)夥障拢紹G1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)得到的溶液中加入以下總體說(shuō)明的化合物，即下式GRX式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；以及M是Li，Na或K；然后，將所得二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及Y是鹵素，—OTs，—OMs，—OTf，得到下式BG2-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式BG2-1步驟3BG2—→BG3。對(duì)BG2進(jìn)行常規(guī)的臭氧分解法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)將O3鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物，然后在還原條件下用R9—NH2，如用氰硼氫化鈉、三乙?；饸浠c或硼氫化鈉(順序優(yōu)選)于0°—50C或冷卻溫度(控制熱)處理中間體羰基化合物，得到下式BG3-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，步驟4BG3→BG4。用LAH，DIBAL，硼烷等還原BG3，得到下式BG4-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式BG4-1R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基。當(dāng)R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基時(shí)，用LAH，DIBAL或硼烷還原總得到R50是H。步驟5BG4—BG5。當(dāng)要求制備R9保護(hù)基，在例如烷芳基連到在氮和芳基之間上具有一個(gè)碳原子的氮原子上，即其中芳基鍵接到烷基側(cè)鏈中的第一個(gè)碳原子上時(shí)，可采用這種脫保護(hù)步驟5。例如，如果R9是芐基，則式BG4可以用載于活性炭上的10％氫氧化鈀，H2氫化裂解；得到下式BG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式BG5根據(jù)所用的起始物，式BG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物可具有下式BG5-1結(jié)構(gòu)所示兩種立體化學(xué)排列的任何一種，式BG5-1或如果起始物是外消旋混合物，則反應(yīng)可得到1∶1的式BG5-1所示產(chǎn)物的混合體，即外消旋混合物。當(dāng)R9不是上述保護(hù)基時(shí)，不進(jìn)行步驟5。CHARTB實(shí)施例CHARTBX1示出的(流程圖中示出的是叔丁酯，以下使用乙基酯)以下介紹的具體工序和實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明，并不以任何方式限制總體反應(yīng)方案。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員從反應(yīng)物及反應(yīng)條件和技術(shù)工序可迅速識(shí)別出相當(dāng)?shù)淖兎N。以下各步驟提供的實(shí)際NMR數(shù)據(jù)是由外消旋混合物得到的。以下步驟所示的具體對(duì)映體采用了適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，雖然在以下步驟中示出的是乙酯，但如CHARTBX1所示，也可以使用叔丁酯。步驟1制備(S)—3—羧基芐基氨基丁酸乙酯。將3—所基丁酸乙酯(20g，153mmol)的吡啶(55ml)溶液冷卻到0℃，加入氯甲酸芐基酯(32.6ml，39.0g，229mmol)，歷時(shí)45分鐘。于室溫N2氣下攪拌所得反應(yīng)混合物20小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙基醚和2％(aq.)H2SO4，5％(aq.)NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮，得到3—羧基芐氨基丁酸乙酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(d，Jis6.7Hz，3H)，1.25(t，Jis7.1Hz，3H)，2.52(d，Jis5.6Hz，2H)，4.12(m，1H)，4.14(q，Jis7.1Hz，2H)，5.09(s，2H)，5.24(broads，1H)，7.31-7.38(m，5H).步驟2制備(S，S)—2—(1′—(羧基芐氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯于-30℃及氮?dú)夥障峦鵬—Pr2NH(2.93ml，20.88mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入1.6Mn—BuLi(11.5ml，18.37mmol)。讓所得LDA溶液升到-10℃，歷時(shí)50分鐘，然后冷卻到-55℃。將(S)—3—羧基芐基氨基丁酸乙酯(2.0ml，8.35mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液于室溫在5分鐘內(nèi)加到-55℃LDA溶液中。在此加入過(guò)程中，溫度可升到-48℃。反應(yīng)冷卻到-56℃，并用3分鐘的時(shí)間往反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(20ml)。30分鐘后，烯丙烯溴(2.89ml，33.40mmol)在3分鐘內(nèi)加到-45℃反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物于-45℃保持20分鐘，然后在12小時(shí)過(guò)程中讓它升到室溫。反應(yīng)混合物與飽和NH4Cl水溶液(100ml)合并，并用CH2Cl2(5×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮。對(duì)所得粗油進(jìn)行層析(SiO2，5∶1Hx∶EtOAc)，得到(S，S—2—〔1′—(羧基芐基氨基)乙基〕—4—戊烯酸乙酯1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，Jis6.8Hz，3H)，1.25(t，Jis7.1Hz，3H)，2.29(ddd，Jis14.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.40(ddd，Jis14.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.53(m，1H)，3.97(m，1H)，4.14(q，Jis7.1Hz，2H)，5.03(d，Jis10Hz，1H)，5.06(d，Jis16Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.57(broadd，Jis9Hz，1H)，5.74(ddd，Jis16，10，7Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)步驟3制備(S，S)—1—芐基—2—氯—3—(1′—羧基芐基氨基)乙基)吡咯烷(S，S)—2—〔1′—(羧基芐基氨基)乙基〕—4—戊烯酸乙酯(2.19ml，7.18mmol)溶于MeOH(50ml)，所得溶液冷卻到-78℃。以從標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格設(shè)定的Welsbach臭氧發(fā)生器發(fā)出的O3鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物，直至起始物不再能通過(guò)薄層色譜法(2∶1己烷∶EtOAc)監(jiān)測(cè)到為止。二甲硫醚(5ml)加到反應(yīng)混合物中，使其升到室溫，然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮。粗醛溶于甲醇(25ml)和四氫呋喃(25ml)，并在氮?dú)夥障聦⑷芤豪鋮s到0℃。往反應(yīng)混合物中加入芐胺(4.06ml，37.15mmol)，然后加入乙酸(4.68ml，81.73mmol)，然后于0℃攪拌12分鐘。將NaCNBH3(0.95g，14.86mmol)加到反應(yīng)混合物中，然后讓混合物升到室溫并連續(xù)攪拌24小時(shí)。用1NNaOH將反應(yīng)混合物調(diào)到pH9，所得混合物分配在EtOAc和水之間。分層，水層用E-tOAc萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物層析純化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到(S，S)—1—芐基—2—氧—3—〔1′—(羧基芐基氨基)乙基〕吡咯烷1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(d，Jis7Hz，3H)，1.77(ddd，Jis16，12，9Hz，1H)，2.04(m，1H)，2.59(ddd，Jis9，9，4Hz，1H)，3.04-3.09(m，2H)，3.95(m，1H)，4.34(s，2H)，5.01(s，2H)，5.11(broads，1H)，7.10-7.28(m，10H)步驟4制備(R，S)—1—芐基—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷在N2氣氛下，將(S，S)—1—芐基—2—氧—3—〔1′—(羧基芐基氨基)乙基〕吡咯烷(0.51g，1.44mmol)溶于四氫呋喃(20ml)。加入LAH(0.32g，8.43mol)，反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用Et2O稀釋并用15％NaOH水溶液急冷。所得混合物通過(guò)助濾劑墊過(guò)濾，然后用Et2O仔細(xì)洗滌。濾液用15％NaOH水溶液洗滌，水層用Et2O萃取。合并的Et2O層用MgSO4干燥，過(guò)濾并在N2氣流下濃縮，得到粗品(R，S)—1—芐基—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(d，Jis6Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.93(m，1H)，2.17(m，1H)，2.25(dd，Jis16，8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，2.56(dd，Jis15，8Hz，1H)，2.77(dd，Jis8，8Hz，1H)，3.58(d，Jis12.8Hz，1H)，360(d，Jis12.8Hz，1H)，7.23-7.36(m.5H).ThiscrudematerialissuitableforuseinStep5.這種粗品適用于步驟5。步驟5(R，S)—3—〔1′—(甲氨基)乙基〕吡咯烷在N2氣氛下，將(R，S)—1—芐基—3—〔1′—(甲氨基)乙基〕吡咯烷(0.51g粗產(chǎn)物)溶于MeOH(10ml)。然后，加Pearlman′s催化劑和甲酸銨(0.89g，14.11mmol)。反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2∶MeOH(1∶1)稀釋，通過(guò)助濾劑墊過(guò)濾。濾液用15％NaOH水溶液∶鹽水(1∶1)洗滌，水層用CH2Cl2(2X)反萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并在N2氣流下濃縮，得到粗品(R，S)—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(d，Jis6.3Hz，3H)，1.43(ddd，Jis17，12，9Hz，1H)，1.87(m，1H)，2.02(dd，Jis16，8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.41(m，1H)，2.61(broads，2H)，2.65(dd，Jis11，8Hz，1H)，2.91-3.00(m，2H)，3.13(dd，Jis11，8Hz，1H).這種物質(zhì)適用于多種反應(yīng)，包括但不限于合成喹諾酮。CHARTC—G的反應(yīng)和化合物以下工序涉及CHARTC—G。步驟1(b)CG1(b))的形成。合適的旋光胺，例如下式CG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG-R1R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，與一種羰基化合物，例如下式CG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的物質(zhì)式CG-R2R21和R22獨(dú)立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；在使用NaBH4或類似合適的硼氫化物還原劑的還原條件下，在合適的溶劑如THF中進(jìn)行縮合，得到下式CG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG1(b)步驟2。下式CG1(a)結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地是低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中X是O，NH，S；在0—-100℃、但優(yōu)選-70—-80℃下，與式CG1(b)所示結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子形式表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。在0—-100℃，優(yōu)選-30—-50℃下，用合適的堿如n—BuLi進(jìn)行脫質(zhì)子，在偶合后，得到下式CG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG2步驟3CG2→CG3。由于結(jié)構(gòu)CG2的氨氮具有芐基取代基，這個(gè)氮可以被脫保護(hù)。該碳氮鍵用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑(載于活性炭上的20％氫氧化鈀)，在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到式CG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG3然后，式CG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用作CHARTD反應(yīng)用的起始物。CHARTD—G的反應(yīng)和化合物以下工序涉及CHARTD—G。步驟1DG0→DG1。參考CHARTC介紹的工序得到用于該反應(yīng)的起始物。下式DG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG0(其中R21和R22獨(dú)立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，烷芳基，或任意取代的芳基)且其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在-50℃—0℃，優(yōu)選約-30或-40℃，在氮?dú)夥障?，加入到式GRX中說(shuō)明的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑的溶液。式GRX(其中R7和R8獨(dú)立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，其中M是Li，Na或K)。注意到式GRX表示的化合物含有R基，即不結(jié)合入所需化合物中的R7和R8，式GRX表示一種僅用作堿的化合物。式GRX化合物的使用適用于本發(fā)明的所有反應(yīng)。然后，所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)，式GYX(其中R4，R5和R6獨(dú)立地是H，烷基，烷芳基，或任意取代的芳基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf)，得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG1步驟2DG1→DG2。對(duì)DG1進(jìn)行常規(guī)的臭氧分解法，例如從臭氧發(fā)生器如Welsbach臭氧發(fā)生器將O3鼓泡通過(guò)于合適的溶劑(如水或甲醇)中的反應(yīng)混合物，然后，用合適的硼氫化物還原劑如NaB-4或LiBH4還原中間體臭氧化物，得到式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG2步驟3DG2→DG3。在溶劑如四氫呋喃或甲苯中，用合適的胺堿如三乙胺和活化劑如甲磺酰氯處理DG2，得到式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，其中Ms是以下甲磺酸酯。式DG3步驟4DG3→DG4。在合適的溶劑如甲苯或THF中，用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理DG3，式DG-R1(其中R9定義如上)，得到下式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG4步驟5DG4→DG5。在以上步驟4同一反應(yīng)器中，DG4熱異構(gòu)化，得到下式DG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG5步驟6DG5→DG6。用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷，在合適的溶劑如THF中處理DG5，得到下式DG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG6步驟7DG6→DG7。當(dāng)R9是C1—C6烷基時(shí)反應(yīng)停止，且如果R9是連到在氮和芳基之間具有一個(gè)碳原子的氯原子上的烷基芳基時(shí)反應(yīng)也停止。當(dāng)需要制備R9保護(hù)基時(shí)，在例如烷芳基連到在氨和芳基之間具有一個(gè)碳原子的氮原子上，即其中芳基鍵接到烷基側(cè)連中的第一個(gè)碳原子上時(shí)，則可采用這種脫保護(hù)步驟7。例如，如果R9是芐基，式DG6可以用載于活性炭上的20％氫氧化鈀氫化裂解；得到下式DG7所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式DG7根據(jù)所用的起始物，上式左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，則反應(yīng)可得到DG7左右兩側(cè)表示的1∶1的化合物，即一種外消旋混合物。CHARTD—G的化合物的實(shí)施例使用適合的起始物，采用CHARTD所示的工序，可制備以下化合物3—〔1′—(S)—芐氨基)乙基)吡咯烷和3—(1′—(S)—甲氨基)乙基)吡咯烷3—(1′—(S)—芐氨基)乙基)吡咯烷和3—(1′—(S)—乙氨基)乙基)吡咯烷CHARTE—G的反應(yīng)和化合物以下工序?yàn)楦鼉?yōu)選的工序，涉及CHARTE—G。步驟1(a)EG1(b′)的形成。下式EG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG-R1(其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基)，與式EG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG-R2(其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基)，其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，得到下式EG1(b′)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(b’)步驟1(b)EG1(b′)→EG1(b)。用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷，在合適的溶劑如THF中處理EG1(b′)得到下式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(b)步驟2。下式EG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(a)(其中R2和R3獨(dú)立地是低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基)，其中X是O，NH，S；與式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子形式表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。用合適的堿如n—BuLi進(jìn)行脫質(zhì)子，偶合后得到下式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式EG2步驟3EG2→EG3。由于結(jié)構(gòu)EG2的胺氮具有芐基取代基，該氮可以被脫保護(hù)。該碳氮鍵用合適的還原劑如Rearlman′s催化劑，即載于活性炭上的20％氫氧化鈀，在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到下式EG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式EG3式EG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用作CHARTF，F(xiàn)—G&F—X反應(yīng)用的起始物。CHARTF—G的反應(yīng)和化合物以下工序涉及CHARTFG。步驟1EG0→EG1。參考CHARTE介紹的工序，得到該反應(yīng)用的起始物。下式FG0所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG0(其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中X是O，NH或S；且其中R2和R3獨(dú)立地是低級(jí)烷基，烷芳基，或任意取代的芳基)溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，并在-50℃—0℃，在惰性氣氛或無(wú)水氣氛下，優(yōu)選約-30或-40℃氮?dú)夥障?，加入到下式FG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物的溶液中式FG-R1(其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基)然后，使所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX(其中R4，R5和R6獨(dú)立地是H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，—OTf)，得下式FG1所示結(jié)構(gòu)的化合物。式FG1步驟2EG1→EG2。對(duì)于FG1進(jìn)行常規(guī)的臭氧分解法，例如從臭氧發(fā)生器如Welsbach臭氧發(fā)生器將O3鼓泡通過(guò)于合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物如NaBH4或LiB-H41處理中間體臭氧化物，得到下式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式FG2步驟3FG2→FG3。用合適的胺堿如三乙胺，和甲磺酰氯，在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理FG3，得以下式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，其中Ms是甲磺酸酯。式FG3步驟4FG3→FG4。在合適的溶劑如甲苯或THF中，用下式FG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理FG3，式FG-R1(其中R9定義如上)，得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式FG4步驟5FG4→FG5。在以上步驟4同一反應(yīng)器中，F(xiàn)G4熱異構(gòu)化，得到下式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式FG5步驟6FG5→FG6。在合適的溶劑如THF中，用合適的還原劑如LAlH4，DIBAL或硼烷處理FG5，得到下式FG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式FG6步驟7FG6→FG7。當(dāng)R9是C1—C6烷基時(shí)反應(yīng)停止，且如果R9是連到在氮和芳基之間有一個(gè)以上的碳原子的氮上的烷芳基時(shí)反應(yīng)也將停止。當(dāng)需要制備R9保護(hù)基時(shí)，在例如烷芳基連到在氮和芳基之間有一個(gè)碳原子的氫原子上，即其中芳基鍵接到烷基側(cè)鏈中的第一個(gè)碳原子上時(shí)，則可以采用這種脫保護(hù)步驟7。例如，如果R9是芐基，式FG6可以用載于活性炭上的20％氫氧化鈀氫化裂解；得到下式FG7所示結(jié)構(gòu)表示的化合物。式FG7根據(jù)所用的起始物，上式左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，則反應(yīng)可得到1∶1的FG7左右兩側(cè)表示的化合物，即一種外消旋混合物。CHARTE—CHARTEX1的化合物的實(shí)施例CHARTEX1所示的以下介紹的具體工序和實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明上述工序，并不是以任何方式限制總的反應(yīng)方案。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員從反應(yīng)物及反應(yīng)條件和技術(shù)的工序可迅速識(shí)別出相當(dāng)?shù)淖兎N。CHARTEX1的步驟1(a)合成N—甲?；狽—(S)—1—苯基乙胺，EX11(b′)。往5000ml燒瓶中加入(S)—(—)—苯基乙胺(940g)和甲酸乙酯(1.83kg)。溶液加熱回流并攪拌過(guò)夜。在真空中除去過(guò)量的甲酸乙酯，得到1.15kgN—甲?；?S)—1—苯基乙胺。13CNMR(CDCl3，ppmδ)21.80，47.61，126.11，127.42，128.66，142.73，160.60。CHARTEX1的步驟1(b)合成N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺，EX1(b′)。往3000ml燒瓶中加入LiAlH4(50g)和THF(500ml)。然后，往LiAlH4溶液中滴加N—甲?；狽—(S)—1—苯基乙胺(EX11(b′)，100g)的THF(500ml)溶液。該溶液加熱回流并攪拌5小時(shí)。回流后，將溶液冷卻到5℃，并用10％NaOH(500ml)緩慢急冷反應(yīng)，然后用MTBE(1×2L)萃取產(chǎn)物。真空除溶劑，蒸餾純化產(chǎn)物，得到70g(78％)N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺。13CNMR(CDCl3，ppmδ)24.15，34.76，60.49，126.84，127.24，128.65，145.64。CHARTEX1的步驟2合成3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸，2—甲基丙基酯，EX12。往22l燒瓶中加入N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺(EX11b，390.0g，2.88mol，1.1eq)和THF(14L)。將這種溶液冷卻到—5℃并加入n—BuLi(1.80l，2.88mol)，歷時(shí)30分鐘，維持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于0℃。該溶液于0℃攪拌30分鐘，然后冷卻到-78℃。以某一速率加入預(yù)冷到-40℃的巴豆酸異丁酯(372g)的THF(3.0L)溶液，以便內(nèi)部反應(yīng)混合不超過(guò)-70℃。反應(yīng)完畢后，于-75℃攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和NH4Cl急冷反應(yīng)，直至pH為約9—11。分離有機(jī)相，真空除溶劑。產(chǎn)品再溶于EtOAc(1.5L)，過(guò)濾所得溶液。蒸除EtOAc，加入MeOH(1.0L)和37％HCl(210ml)。加入MTBE(5L)以結(jié)晶3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸的胺鹽酸鹽。結(jié)晶的胺鹽酸鹽溶于CH2Cl2(2.5L)并加水(1.0L)。用10％NaOH溶液將pH調(diào)到9—11。分離有機(jī)相，真空除溶劑，得到290g(65％)3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸，2—甲基丙酯。13CNMR(CDCl3.ppmδ)14.70，19.39，21.97，27.95，32.31，39.25，51.43，62.36，70.70，126.91，127.40，128.47，146.45，173.06.CHARTRX1的步驟3合成3—(N—甲氧基)丁酸，2—甲基丙酯，EX13。往4LParr搖動(dòng)器中加入載于碳上的20wt％Pd(OH)2，然后加乙醇和3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙基氨基)丁酸，2—甲基丙酯(EX12)。用H2將Parr搖動(dòng)器加壓到70atm。1.5小時(shí)后不進(jìn)一步H2表明反應(yīng)完畢。當(dāng)反應(yīng)完畢時(shí)，濾除催化劑，真空除溶劑，得到65g(100％)3—(N—甲氨基)丁酸，2—甲基丙酯。13CNMR(CDCl3，ppmδ)16.56，19.05，27.60，30.32，37.47，52.23，71.42，169.81。CHARTF—CHARTFX1的化合物的實(shí)施例CHARTFX1所示的下述具體工序和實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明上述工序，并不以任何方式對(duì)總的反應(yīng)方案進(jìn)行限制。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員從反應(yīng)物以及反應(yīng)條件和技術(shù)的工序可迅速識(shí)別出相當(dāng)?shù)淖兎N。CHARTFX1的步驟1合成3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，F(xiàn)X11。往5ml燒杯中加入二異丙基胺(83.4g)和THF(1.5L)。該溶液冷卻到-10℃，對(duì)某一速率加入1.6Mn—BuLi(515ml，825mmol)，以便內(nèi)部溫度不超過(guò)0℃。30分鐘后，將溶液冷卻到-40℃，并加入3—(N—甲氨基)丁酸的2—甲基丙酯(EX13，65g)。30分鐘攪拌后，加入烯丙基溴(91g)并再攪拌30分鐘，然后用飽和NH4Cl(350ml)急冷。分離有機(jī)層，真空除溶劑。用硅膠色譜法純化(33％EtOAc庚烷)得到42g(80％)3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.15，25.80，32.16，54.46，56.44，116.57，134.60，169.12。CHARTFX1的步驟2合成3—〔(S)—2′—羥乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，F(xiàn)X2。往5L燒瓶中加入3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX1，231g)和H2O(3.0L)水。將溶液冷卻到0℃，然后通臭氧通過(guò)溶液8小時(shí)。用NaBH4(50g)緩慢急冷臭氧化物中間體，同時(shí)維持內(nèi)部溫度＜10℃。用1kgNaCl使水層接近飽和，然后用CH2Cl2(4×2L)萃取產(chǎn)物。脫除溶劑后，用硅膠色譜法(8％MeOHEtOAc)純化產(chǎn)物，得到160g(69％)3—〔(S)—2′—羥乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.38，26.44，31.63，55.56，56.02，61.32，170.61。CHARTFX1的步驟3合成3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，F(xiàn)X13。往2L燒瓶中加入3—〔(S)—2′—羥乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX2，100g)THF(1.0L)，和三乙胺(920g)。將溶液冷卻到-40℃，加入甲磺酰氯(84.0g)，歷時(shí)20分鐘，維持內(nèi)部反應(yīng)溫度約-25℃或以下。濾除三乙胺鹽酸鹽白色沉淀之后，3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮的THF溶液直接用于下步，但也可作為黃色油分離。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.39，26.41，28.37，37.48，54.21，55.77，68.44，168.89。CHARTFX1的步驟4和5合成3—〔(S)—2′—芐氨乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，F(xiàn)X14以及3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基氮雜環(huán)丁酮FX15。加熱回流芐胺223g)的THF(1.0L)溶液。用滴液漏斗，將3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX13，1.4kg)溶液滴加到回流的芐胺溶液中，歷時(shí)10分鐘。在THF中回流持續(xù)16小時(shí)，直至耗盡最初轉(zhuǎn)化為3—〔(S)—2′—N—芐基氨乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮的3—〔(S)—2′—甲磺?；一场?—(S—)甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮為止。在反應(yīng)條件下，3—〔(S)—2′—N—芐氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮熱重排成成3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷酮。蒸除THF，用甲苯(2.0L)替換，持續(xù)回流，完成3—〔(S)—2′—N—芐氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮向3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷酮的轉(zhuǎn)變。除去溶劑后，用硅膠色譜法純化(15％MeOHEtOAcw/1％NH4OH)得到113g(69％)3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)16.21，20.71，33.52，44.68，45.31，46.45，56.29，127.41，127.94，128.52，136.25，175.51。注意到制出3—〔(S)—2′—N—芐氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，F(xiàn)X4，并通過(guò)另一途徑分離。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.56，26.25，28.95，47.50，54.06，55.66，56.32，127.15，128.32，128.60，140.37，170.07。CHARTFX1的步驟6合成3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷，F(xiàn)X16。往2L燒杯中加入1.1MLiAlH4的溶液(392ml，431mmol)。加熱回流該溶液，并加入3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷酮(FX15，100g)的THF(100ml)溶液，歷時(shí)10分鐘。攪拌30分鐘后，將溶液冷卻到-30℃，用10％NaOH(183g)緩慢急冷。加入50％檸檬酸溶液，直至pH為9。產(chǎn)物用EtOAc(2×1L)萃取，真空除掉溶劑，得到70g(75％)3—〔1′(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基吡咯烷。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.81，27.94，34.09，44.04，54.40，58.04，59.28，61.01，127.09，128.43，129.04，139.45。CHARTFX的步驟7合成3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕芐基吡咯烷，F(xiàn)X17。往3升壓熱器中加入載于碳上的20wt.％Pd(OH)2(12.0g)，然后加甲醇和3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕芐基吡咯烷(FX6，112g)。用H2將壓熱器加壓到70atm，并加熱到65℃。18小時(shí)后不吸收H2表明反應(yīng)完全。濾除催化劑，真空除掉溶劑，得到70g(100％)3—〔1′(S)—甲氨基〕乙基〕芐基吡咯烷。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.85，29.37，33.70，45.89，46.76，50.34，58.44。CHARTAGCHARTAX1CHARTBG(第1頁(yè))CHARTBG(第2頁(yè))CHARTBX1(第1頁(yè))CHARTBX1(第2頁(yè))CHARTCGCHARTDGCHARTDG(續(xù))CHARTDG(續(xù))CHARTEGCHARTEXCHARTFGCHARTFG(續(xù))CHARTFG(續(xù))CHARTFXCHARTFX(續(xù))CHARTFX(續(xù))權(quán)利要求1.制備下式BG3-1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG3-1兩側(cè)表示的化合物的方法式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8)烷基(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括對(duì)式BG2-1表示的化合物進(jìn)行臭氧分解式BG2C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；X是O，NH或S，然后，在還原條件下，例如用氰硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉(順序優(yōu)選)，在0°—50℃或在控制熱的冷卻溫度下，與R9—NH2反應(yīng)，得到所需化合物(CHARTBG，步驟3)。2.制備下式BG4-1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG4-1兩側(cè)表示的化合物的方法式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；當(dāng)R1是—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基時(shí)，LAH，DIBAL或硼烷還原總得到R50是H，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括用還原劑如用LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理式BG3-1表示的化合物式BG3-1得到所需化合物，其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，當(dāng)R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基時(shí)，用LAH，DIBAL或硼烷還原總得到R50是H(CHARTB，步驟4)。3.權(quán)利要求2的方法，制備下式BG4-1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG4-1兩側(cè)表示的化合物，式BG4-1R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，當(dāng)R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基時(shí)，用LAH，DIBAL或硼烷還原總得到R50是H，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；包括權(quán)利要求2的方法并按以下方法進(jìn)行，制備式BG3-1表示的化合物的方法式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8)烷基—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括對(duì)式BG2-1表示的化合物進(jìn)行臭氧分解式BG2-1其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；X是O，NH或S，然后，在還原條件下，例如用氰硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉(順序優(yōu)選)，在0°—50℃或在控制熱的冷卻溫度下，與R9—NH2反應(yīng)，得到所需化合物(CHARTBG，按步驟3進(jìn)行的步驟4)。4.權(quán)利要求3的方法，制備下式BG5-1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，則可制備混合比的下式BG5-1兩側(cè)表示的化合物的方法，式BG5-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括使用下式BG0-1所示結(jié)構(gòu)表示的起始物式BG0-1X是O，NH，S使這些起始物與下式BG—R1結(jié)構(gòu)表示的化合物式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，Z是Cl，N3，S—(C6—C12)芳基，或在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到下式BG1-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式BG1BG1表示的化合物溶于合適的溶劑中，里面加入下式GRX表示的化合物式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；M是Li，Na或K；然后，所得二價(jià)陰離子與下式GYX表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地是H，(C1—C8)烷基，(C1—C8)烷基(C6—C12)芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷氧基，C1—C3烷基，三氟甲基，氟，氯或溴，但不為羥基；Y是鹵素，—OTs，—OMs或OTf得到BG2-1表示的化合物式BG2-1然后，按照權(quán)利要求3介紹的方法，使用式BG2-1中結(jié)構(gòu)表示的化合物制備式BG4-1表示的化合物式BG4-1R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；然后，用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的10—20％氫氧化鈀處理式BG4表示的化合物，只是其中芳基鍵合到烷基側(cè)鏈中的第一個(gè)碳原子上，得到所需化合物(CHARTB步驟1—5)。5.權(quán)利要求4的方法，制備下式BG5-1的左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG5-1兩側(cè)表示的化合物式BG5-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括一組反應(yīng)，開(kāi)始先將下式AG0所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG0且W是Cl，Br，—SR2或下式用R3XLi處理其中R3是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及X是O，NH，S，得到下式AG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG1(a)然后，使其與式AG1(b)結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子形式表示的化合物或其合適的異構(gòu)體反應(yīng)，其中R12是(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R13是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R14是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到以下式AG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式AG2然后，用還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的10％氫氧化鈀，在氫解條件下使式AG2化合物脫保護(hù)，得到下式AG3所示結(jié)構(gòu)的表示的化合物式AG3然后，按照權(quán)利要求4介紹的工序，使用式AG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，得到式BG5-1表示的所需化合物。6.權(quán)利要求1的方法，制備下式(S，S)—1—芐基—2—氧—3—(1′—羧基芐氨基)乙基)吡咯烷該方法包括對(duì)以下(S，S)—2—(1′—(羧基芐氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯進(jìn)行臭氧化分解，然后在還原條件下，例如用氰硼氫化鈉、三乙酰硼氫化鈉或硼氫化鈉(順序優(yōu)選)，在0℃—50℃或控制熱的冷卻溫度下與芐胺反應(yīng)，得到所需化合物(CHARTBX1步驟3)。7.權(quán)利要求2的方法，制備下式(R，S)—1—芐基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷該方法包括用還原劑如用LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中(順序優(yōu)選)，在0°—50℃或控制熱的冷卻溫度下，處理(S，S)—1—芐基—2—氧—3—(1′—羧基芐氨基)乙基)吡咯烷，得到所需化合物(CHARTBX1步驟4)。8.權(quán)利要求6的方法，然后進(jìn)行權(quán)利要求7的方法，制備以下(R，S)—1—芐基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷(CHART，步驟3和4)。9.權(quán)利要求4的方法，制備以下(R，S)—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷該方法包括使用下式結(jié)構(gòu)的起始物并且使該化合物與以下結(jié)構(gòu)在THF中及1MKHCO3存在下反應(yīng)，得到下式(S)—3—羧基芐基氨基丁酸乙酯，將其加到合適的溶劑中，然后加入二異丙基氨化鋰，使所得二價(jià)陰離子與烯丙基溴反應(yīng)，得到(S，S)—2—(1′—(羧芐基氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯然后按權(quán)利要求8的方法處理這種物質(zhì)，得到下式(R，S)—1—芐基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷然后將其用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的10—20％氫氧化鈀在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到所需化合物(CHATRBX1步驟2，3，4，5)。10.權(quán)利要求5的方法，制備下式(R，S)—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷該方法包括用由以下(S)—((1—苯基)乙基)(芐基)胺制得的氨化鋰處理巴豆酸乙酯，得到以下(S，S)—3—(((1′—苯基)乙基)(芐基)氨基丁酸乙酯將其用還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的10—20％氫氧化鈀，在合適的溶劑如EtOH中脫保護(hù)，得到下式(S)—3—氨基丁酸乙酯，之后，使其與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，得到(S)—3—羧芐基氨基丁酸乙酯，然后按照權(quán)利要求9的方法對(duì)其進(jìn)行處理(CHARTAX1步驟1，2和3和CHARTBX1步驟1，2，3，4，5)。11.下式BG3-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C1-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8)烷基—芳基，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基。12.權(quán)利要求11的化合物，即下式(S，S)—1—芐基—2—氧—3—(1′—(羧基芐氨基)乙基)吡咯烷13.下式BG4-1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基。14.權(quán)利要求13的化合物，即下式(R，S)—1—芐基—2—氧—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷15.制備下式CG3左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式CG兩側(cè)表示的化合物的方法，式CG3其中所有變量定義如下，包括一組反應(yīng)，始于下式CG—R1表示的合適的旋光胺式CG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，與羰基化合物如下式CG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG-R2其中R21和R22是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，在合適的溶劑如THF中，用NaBH4或LiBH4或類似合適的硼氫化物的還原條件下進(jìn)行縮合，得到由下式CG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG1(b)由下式CG1(b)脫質(zhì)子形式表示的化合物與下式CG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，式CG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中X是O，NH，S；然后用合適的堿如正丁基鋰脫質(zhì)子，得到偶合后由下式CG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式CG2在合適的溶劑如EtOH中，用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的20％氫氧化鈀氫化裂解碳氮鍵，得到所需化合物(CHARTC)。16.制備下式DG1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG1兩側(cè)表示的化合物的方法其中各變量定義如下，該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)如于將下式DG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG0其中R2和R3獨(dú)立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；以及其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在冷卻溫度以控制形成放熱及惰性氣氛下，如-50℃—0℃及氮?dú)鈿夥障?，加入到式GRX說(shuō)明的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑構(gòu)成的溶液中式GRX其中R7和R8獨(dú)立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基；然后將所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示的結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物(CHARTD，步驟1)。17.制備下式DG5左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式DG5兩側(cè)表示的化合物的方法式DG5其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6，R9，R21和R22獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式DG3結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG3其中Ms是甲磺酸酯，式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合的在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG4式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行熱異構(gòu)化，得到所需化合物(CHARTD，步驟4—5)。18.權(quán)利要求17的方法，制備下式DG5左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG5兩側(cè)表示的化合物的方法式DG5其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6，R9，R21和R22獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式DG3結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG0其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在控制放熱形成的冷卻溫度下，在惰性氣氛中，如—50℃—0℃及氮?dú)夥障?，加入到式GRX說(shuō)明的化合物的溶于合適的有機(jī)溶劑的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG1對(duì)式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG2式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG3Ms是甲磺酸酯，式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，按照權(quán)利要求17的方法進(jìn)行處理，得到所需化合物(CHARTD，步驟1—5)。19.權(quán)利要求18的方法，制備下式DG7左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式BG7兩側(cè)表示的化合物的方法式DG7其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R21和R22獨(dú)立定義為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中R3是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式DG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG0其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在控制放熱形成的冷卻溫度下，在惰性氣氛中，如-50℃—0℃及氮?dú)夥障拢尤氲绞紾RX說(shuō)明的化合物的溶于合適有機(jī)溶劑的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG1對(duì)式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG2式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG3Ms是甲磺酸酯，式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG4式DG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行熱異構(gòu)化得到下式DG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG5式DG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理，得到下式DG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式DG6當(dāng)R9是保護(hù)基時(shí)，其中例如烷芳基連到在氮原子和芳基之間有一個(gè)碳原子的氮原子上，則由式DG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物可例如用載于活性炭上的20％氫氧化鈀，H2氫化裂解，得到所需化合物(CHARTD，步驟1—7)。20.制備下式EG3左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式EG3兩側(cè)表示的化合物的方法式EG3其中變量定義如下，該方法包括一組反應(yīng)，始于下式EG—R1結(jié)構(gòu)代表的化合物式EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；與下式EG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物縮合，式EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式EG1(b′)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(b’)在合適的溶劑如THF中用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷處理，得到下式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG1(b)然后下式EG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，與式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)的脫質(zhì)子形式(脫質(zhì)子是用合適的堿如正丁基鋰進(jìn)行)所表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，偶合后得到下式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG2式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物所具有的碳氮鍵用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活性炭上的20％氫氧化鈀，在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到所需化合物(CHARTE，全部步驟1—3)。21.制備下式FG1左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消施混合物，可制備混合比的下式FG1兩側(cè)表示的化合物的方法，式FG1其中變量定義如下，該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式FG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG0其中R2和R3獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在控制放熱形成的冷卻溫度下，在惰性氣氛中，如-50℃—0℃及氮?dú)夥障?，加入到式GRX說(shuō)明的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs或—OTf；得到由式FG1表示的所需化合物(CHARTF，步驟1)。22.制備下式FG5左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式FG5兩側(cè)表示的化合物的方法式FG5其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6，R9，R24獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式FG3結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG3其中Ms是甲磺酸酯，式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式FG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG4式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物熱異構(gòu)化，得到所需化合物(CHARTF，步驟4—5)。23.權(quán)利要求22的方法，制備下式FG5左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式FG5兩側(cè)表示的化合物的方法式FG5其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R6，R9和R24獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式FG3結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG0其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在控制放熱形成的冷卻溫度下，在惰性氣氛中，如-50℃—0℃及氮?dú)夥障?，加入到式GRX說(shuō)明的化合物的溶于合適的有機(jī)溶劑的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG1對(duì)式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG2式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG3Ms是甲磺酸酯，式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式FG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG4式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物熱異構(gòu)化，得到所需化合物(CHARTF，步驟1—5)。24.權(quán)利要求23的方法，制備下式FG7左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式FG7兩側(cè)表示的化合物的方法式FG7其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式FG0結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG0其中R2和R3獨(dú)立地定義為低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中X是O，NH，S；溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃，然后在控制放熱形成的冷卻溫度下，在惰性氣氛中，如-50℃—0℃及氮?dú)夥障拢尤氲绞紾RX說(shuō)明的化合物溶于合適的有機(jī)溶劑的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得陰離子或二價(jià)陰離子與下式GYX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG1對(duì)式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG2式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG3Ms是甲磺酸酯，式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG4式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物熱異構(gòu)化，得到下式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG5式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理，得到下式FG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG6當(dāng)R9是保護(hù)基時(shí)，其中例如烷芳基連到在氮原子和芳基之間有一個(gè)碳原子的氮原子上，則由式FG6所示結(jié)構(gòu)表示的化合物可例如用載于活性炭上的20％氫氧化鈀，H2氫化裂解，得到所需化合物(CHARTF，步驟1—7)。25.制備下式FG6左側(cè)或右側(cè)結(jié)構(gòu)表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制備混合比的下式FG6兩側(cè)表示的化合物的方法式FG6該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于下式EG—R1結(jié)構(gòu)所表示的化合物式EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；與下式EG—R2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；且其中R24是(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；在得到下式EG1(b′)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG1(b′)將其用合適的溶劑如THF中用合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理，得到下式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG1(b)下式EG1(a)所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG1(a)其中R2和R3獨(dú)立地定義為低級(jí)烷級(jí)，熔芳基或任意取代的芳基，然后與式EG1(b)所示結(jié)構(gòu)表示的脫質(zhì)子形式表示的化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)(用合適的堿如n—BuLi進(jìn)行脫質(zhì)子)偶合后得到下式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式EG2式EG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物具有的碳氮鍵用合適的還原劑如Pearlman′s催化劑，即載于活恬炭上的10—20％氫氧化鈀在合適的溶劑如EtOH中氫化裂解，得到與式FG0相同的式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式EG3＝式FG0其中R2，R3，R24和X定義如上)；將其溶于合適的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃，在控制放熱的冷卻溫度及惰性氣氛下，如-50℃—0℃及氮?dú)夥障?，加入到下式GRX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物的溶液中，式GRX其中R7和R8獨(dú)立地定義為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；以及M是Li，Na或K；所得陰離子或二價(jià)陰離子然后與下式GX所示結(jié)構(gòu)表示的化合物反應(yīng)，式GYX其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，且其中Y是鹵素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG1對(duì)式FG1所示結(jié)構(gòu)表示的化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welsbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG2式FG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的胺堿如三乙胺和甲磺酰氯在溶劑如四氫呋喃或甲苯中處理，得到下式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG3其中Ms是甲磺酸酯，式FG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，在合適的溶劑如甲苯或THF中用下式DG—R1所示結(jié)構(gòu)表示的胺處理式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，得到下式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG4式FG4所示結(jié)構(gòu)表示的化合物熱異構(gòu)化，得到下式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式FG5式FG5所示結(jié)構(gòu)表示的化合物用合適的還原劑，如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合適的溶劑如THF中處理，得到所需化合物(CHARTEG和FG)。26.制備下式EX3結(jié)構(gòu)表示的化合物的方法，(EX13)該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于式FX1—1(b)結(jié)構(gòu)表示的化合物的溶液，(EX11(b))冷卻該溶液并加入合適的堿如n—BuLi，然后將這種物質(zhì)與下式巴豆酸異丁酯的溶液合并巴豆酸異丁酯得到下式結(jié)構(gòu)所示的化合物(EX12)然后，在氫解條件下，用合適的還原劑如Rearlman′s催化劑，在合適的溶劑如EtOH中將氮脫保護(hù)，得到所需的化合物EX13(CHARTEX1)。27.權(quán)利要求24的方法，制備以下FX13結(jié)構(gòu)表示的化合物，即3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，(FX13)該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于以下結(jié)構(gòu)表示的化合物，即3—(N—甲氨基)丁酸的2—甲基丙基酯(FX10)溶于合適的有機(jī)溶劑，加入二異丙胺，并將這種化合物的溶液冷卻以控制過(guò)度的熱，然后加入冷卻的烯丙基溴的溶液，然后制得下式FX11所示的3—((S)—2′—丙烯基—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX11)對(duì)這種化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)于合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FX12的3—((S)—2′—羥乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，將這種化合物用三乙胺處理，如上所述冷卻溶液，甲磺酰氯加入有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲苯中，得到所需化合物3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2′—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，(CHARTFX1，步驟1—4)。28.權(quán)利要求27的方法，制備下式結(jié)構(gòu)表示的化合物，即3—(1′—((S)—甲氨基)乙基)芐基吡咯烷，(FX17)該方法包括一組反應(yīng)，反應(yīng)始于以下結(jié)構(gòu)表示的化合物，即3—(N—甲基胺)丁酸的2—甲基丙基酯，(FX10)溶于合適的有機(jī)溶劑，加二異丙基胺，并將這種化合物的溶液冷卻，以控制過(guò)度的熱由此制得下式FX12所示的3—((S)—2′—丙烯基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX11)將這種化合物進(jìn)行臭氧分解的常規(guī)方法，例如從臭氧發(fā)生器(如Welbach臭氧發(fā)生器)鼓泡O3通過(guò)于合適的溶劑如水或甲醇中的反應(yīng)混合物，然后用合適的硼氫化物還原劑如NaBH4或LiBH4處理中間體臭氧化物，得到下式FX12的3—((S)—2′—羥乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，(FX12)然后，將該化合物用三乙胺處理，如上所述冷卻溶液，甲磺酰氯加到有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲苯中，得到下式FX13的3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，(FX13)將這種化合物溶液滴加到于合適的溶劑中的回流芐胺中，持續(xù)回流，直至轉(zhuǎn)化為以下FX14化合物，3—((S)—2′—芐氨乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮，(FX14)它熱異構(gòu)化，得到3—(1′—((S)—2′—甲氨基)乙基—N—芐基比咯烷酮，F(xiàn)X15，(FX15)(FX15)往這種化合物中加入例如于合適的溶劑如THF中的合適的還原劑如LiAlH4，DIBAL或硼烷，得到下式FX16的3—(1—((S)—甲氨基)乙基)—N—芐基吡咯烷(FX16)采用脫保護(hù)步驟，氫化裂解，例如載于活性炭上的10％氫氧化鈀，得到所需化合物FX17(CHARTFX1，步驟1—7)。29.以下結(jié)構(gòu)表示的化合物式FG1式FG2式FG3其中R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。30.權(quán)利要求29的化合物，選自下式命名或表示的以下化合物式FX11所示的3—((S)—2′—丙烯基—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX11)或下式化合物，式FX12所示的3—((S)—2′—羥乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮(FX12)或下式化合物，式FX13所示的3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮雜環(huán)丁酮。(FX13)31.以下結(jié)構(gòu)式化合物，選自式DC1的化合物式DG1或式DG2所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG2或式DG3所示結(jié)構(gòu)表示的化合物，式DG3其中R2和R3獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R21和R22獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。32.下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，選自式DG4表示的化合物式DG4或式FG4化合物式FG4其中R2和R3獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R4，R5和R6獨(dú)立地為H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；其中R21，R22和R24獨(dú)立地為H，其中R2和R3獨(dú)立地為(C1—C8)烷基，(C3—C8)環(huán)烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)環(huán)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或烷基(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。全文摘要本發(fā)明涉及合成可連到喹諾酮羧酸或萘啶酮上的各種旋光氨基吡啶基立體異構(gòu)體的方法。公開(kāi)并要求保護(hù)的方法和基本中間體用于合成下式BG其中RR根據(jù)所用的起始物不同，式BG文檔編號(hào)A61P31/04GK1123544SQ94192006公開(kāi)日1996年5月29日申請(qǐng)日期1994年5月3日優(yōu)先權(quán)日1993年5月6日發(fā)明者W·W·麥克胡爾特,T·J·福萊克,B·A·普爾曼申請(qǐng)人:厄普約翰公司