專利名稱：三唑衍生物，以及含有該產(chǎn)物的抗真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三唑衍生物，更具體地講，涉及新的三唑衍生物或其鹽，它具有優(yōu)異的抗真菌作用，安全可靠；本發(fā)明還涉及含有所述衍生物或鹽作為有效成分的抗真菌劑。
真菌病包括以各種發(fā)癬菌病，輪廓性濕疹，牛皮癬和皮膚念珠菌病為典型的皮膚真菌病和以真菌性軟膜蛛網(wǎng)膜炎，呼吸器官的真菌感染性疾病，真菌血癥和尿道真菌病為典型的深層真菌病。
在這些真菌病中，深層真菌病是用常規(guī)抗生素和化療劑難于完全治愈的，致使該病例的數(shù)量呈增加的趨勢。因此，存在著開發(fā)一種有效地治療這些疾病的藥劑的需求。
作為所述深層真菌病的治療劑，已知的有吡咯類的兩性霉素B，fluconazole等。然而，所有這些藥物都在安全性或抗真菌活性上有問題。因而存在著開發(fā)一種安全可靠高效的抗真菌劑的需求。
鑒于上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人合成了大量三唑衍生物及其鹽以檢驗它們的抗真菌作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將在下文中敘述的通式(1)所示的三唑衍生物或其鹽具有優(yōu)異的抗真菌作用，同時安全性高，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了一種以下列通式(1)表示的三唑衍生物或其鹽 其中R1和R2各自表示甲基或一起代表亞乙基。本發(fā)明還提供一種含有該三唑衍生物(1)或其鹽作為有效成分的殺真菌劑。
本發(fā)明還提供一種含有三唑衍生物(1)或其鹽和制藥載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供該三唑衍生物或其鹽在藥物，特別是治療真菌感染性疾病的藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明式(1)所示的三唑衍生物的鹽不受特別的限制，只要是藥物上允許的即可。其實例包括鹽酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽等。
基于本發(fā)明化合物(1)中的不對稱碳原子，存在光學(xué)異構(gòu)體。然而，本發(fā)明既包括外消旋修飾也包括光學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的化合物(1)也包括其水合物和溶劑化物。
本發(fā)明的三唑衍生物(1)或其鹽例如可按照下列反應(yīng)圖解制備。 其中R1和R2定義同上。
更具體地說，化合物(1)如下制備于室溫至回流溫度，在2—5摩爾堿存在下，使1摩爾化合物(2)，1—2摩爾環(huán)氧化劑如碘化三甲基氧化锍和1—4摩爾三唑反應(yīng)1—30小時。
可用于此反應(yīng)的堿的實例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉和碳酸鉀，特別優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物。反應(yīng)溶劑的優(yōu)選實例包括醇如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇。
反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘余物中加水，用溶劑如乙酸乙酯或氯仿萃取，干燥后蒸餾除去溶劑。然后用硅膠柱色譜法或類似方法純化所得殘余物，得到化合物(1)。
在通式(1)中，與羥基鍵合的碳原子是不對稱碳原子。因此，存在兩種基于所述不對稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體。這些單個的光學(xué)異構(gòu)體例如可按照下列反應(yīng)圖解來制備。
其中R1和R2定義同上，化合物(4—a)和化合物(4—b)互為非對映異構(gòu)體。
更具體地說，使化合物(2)與光學(xué)活性亞硫?；衔?3)反應(yīng)，得到兩種非對映異構(gòu)體(4—a)和(4—b)的混合物。從該混合物中分離這些非對映異構(gòu)體之一，得到化合物(4—a)。使化合物(4—a)與乙酰氯和碘化鈉反應(yīng)以制備化合物(5)，然后將化合物(5)環(huán)氧化為化合物(6)。然后使化合物(6)與三唑反應(yīng)，可得到光學(xué)活性物質(zhì)(1—a)。按照同樣的步驟，從化合物(4—b)可得到光學(xué)活性物質(zhì)(1—b)。光學(xué)活性物質(zhì)(1—b)是化合物(1—a)的對映體。
各個反應(yīng)步驟將在下文中敘述。
于0℃至室溫，在1—1.4摩爾堿存在下，使1摩爾化合物(2)與1—1.2摩爾光學(xué)活性亞硫?；衔?3)反應(yīng)0.5—5小時，由此制得非對映體(4—a)和(4—b)的混合物。
雖然可使用二異丙基氨基鋰，丁基鋰，叔丁氧基鉀，氨基鈉，氫化鈉，氫化鈣或類似物質(zhì)作為堿，但特別優(yōu)選的是二異丙基氨基鋰。作為反應(yīng)溶劑，可以使用乙醚，四氫呋喃，二噁烷，己烷或類似溶劑。
為了從含有兩種非對映體的反應(yīng)混合物中獲得目的產(chǎn)物，用氯化銨或類似物處理混合物，用溶劑如乙酸乙酯或氯仿進(jìn)行萃取。將所得萃取物干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法或類似方法純化殘余物，由此可將兩種非對映體彼此分離，分別得到非對映體(4—a)和(4—b)。
將1摩爾非對映體(4—a)溶于溶劑如丙酮中使之與1—5摩爾乙酰氯和1—5摩爾碘化鈉于-10℃至室溫反應(yīng)0.5—10小時，由此制得化合物(5)。
反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水并用溶劑如乙醚進(jìn)行萃取。將所得萃取物干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法或類似方法純化殘余物，由此得到化合物(5)。
將1摩爾化合物(5)溶于溶劑如氯仿或二氯甲烷中，然后在0℃至室溫用10—50小時加入2—20摩爾四氟硼酸三乙基氧鎓。向反應(yīng)混合物中加堿，在0℃至室溫進(jìn)一步反應(yīng)0.5—5小時，由此制得化合物(6)。
可使用的堿有氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀或類似物，特別優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物。
反應(yīng)完成后，分離并干燥有機(jī)層，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法或類似方法純化殘余物，由此得到化合物(6)。
將1摩爾化合物(6)溶于溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈或叔丁醇，然后在室溫至回流溫度條件下，在1—20摩爾堿存在下與1—20摩爾三唑反應(yīng)1—50小時，由此制得預(yù)期的光學(xué)活性物質(zhì)(1—a)。
可使用的堿有氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀或類似物。
反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水并用溶劑如乙醚進(jìn)行萃取。將所得萃取物干燥后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法或類似方法純化殘余物并用適宜的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，由此得到光學(xué)活性物質(zhì)(1—a)。
需要時，可將如此制得的本發(fā)明的三唑衍生物(1)轉(zhuǎn)化為鹽如鹽酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽或乳酸鹽。
同時，作為原料的化合物(2)例如可按照下列反應(yīng)圖解(a)或(b)來制備。
反應(yīng)圖解(a) 其中X為鹵原子。
更具體地說，化合物(8)是通過環(huán)丙基4—(三氟甲基)—苯基酮(7)的鹵化得到的，化合物(2—a)是通過化合物(8)和三唑的反應(yīng)得到的。
反應(yīng)圖解(b) 其中X為鹵原子，R1和R2分別表示甲基。
更具體地說，使三唑與2—鹵—4′—(三氟甲基)丙基苯基酮(9)反應(yīng)，由此得到化合物(2—b)。
如此得到的本發(fā)明的化合物(1)或其鹽對皮膚真菌病的病原性真菌如小孢霉屬，發(fā)癬菌屬，毛癬菌屬，表皮癬菌屬和角膜霉菌屬；和全身性真菌病的病原性真菌如假絲酵母屬，隱球酵母屬，曲霉屬，須霉屬，孢子絲菌屬，芽酵母屬和組織孢漿菌屬的真菌具有優(yōu)異的抗真菌作用并且安全性高，因此可用作治療真菌感染性疾病的藥物。
當(dāng)用本發(fā)明的化合物(1)或其鹽作為藥物時，通常以與制藥載體組合的藥物組合物形式使用。這種藥物組合物形式(制劑形式)的實例包括片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊劑，懸浮液，注射劑，栓劑和外用制劑。為了生產(chǎn)固體制劑，最好向本發(fā)明的化合物(1)中加入賦形劑并可選擇性地加入粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，調(diào)味劑，補(bǔ)充劑，包衣，糖衣和/或類似物，然后按照本領(lǐng)域已知的方法將所得混合物成型為片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊劑，栓劑或類似制劑。如果制備注射劑，只需要事先將本發(fā)明的化合物(1)溶解，分散或乳化于含水載體如注射用蒸餾水中或制成注射用粉末以便使用時將其溶于注射用水中。注射劑的給藥方法包括靜脈內(nèi)給藥，動脈內(nèi)給藥，肛門內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥和皮下給藥。
在本發(fā)明的化合物(1)或其鹽給人服用以治療真菌感染性疾病時，其劑量依病情，患者的年齡及體重，用藥途徑等而改變。然而，優(yōu)選的劑量為每天1—1000mg，一次給藥或數(shù)次給藥。
實施例本發(fā)明用下列實施例和參考實施例詳述。然而，本發(fā)明并不局限于這些實施例。參考實施例1在100ml乙酸中溶解43.3g環(huán)丙基4—(三氟甲基)苯基酮。在40℃向得到的溶液中滴加38.8g溴，然后攪拌4小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水，用乙醚萃取。有機(jī)相相繼用10％碳酸鉀水溶液和水洗滌。洗滌過的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，得到68.8g(產(chǎn)率91.4％)2，4—二溴—4′—(三氟甲基)—丙基苯基酮白色晶體。NMR(CDCl3)δppm2.66(dt，2H)，3.67(t，2H)，5.46(t，1H)，7.79，8.14(d，each 2H).
參考實施例2向300ml乙腈中加入12.3g 1，2，4—三唑和11.7g 85％氫氧化鉀(粉末)。在用冰水冷卻條件下，向混合物中滴加4.3g2，4—二溴—4′—(三氟甲基)丙基苯基酮的200ml乙腈溶液，隨后在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水，用氯仿萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿/正己烷，1∶1)純化，得到16.9g(產(chǎn)率74.6％)1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基4—(三氟甲基)苯基酮白色晶體。
熔點68—70℃。
NMR(CDCl3)δ ppm1.7-1.9，2.0-2.2(m，each 2H)，7.56(s，4H)，7.92，8.11(d，each 1H).
實施例1向30ml叔丁醇中加入0.56g 1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基4—(三氟甲基)苯基酮，0.58g碘化三甲基氧化锍，0.32g1，2，4—三唑和0.39g 85％氫氧化鉀(粉末)，混合物在80℃攪拌6小時。反應(yīng)完成后，蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)混合物中加冷水，用氯仿萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿)純化，得到0.41g(產(chǎn)率56.9％)2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—1)白色晶體。
熔點162—164℃。IR(KBr)ν cm-11330，1120.NMR(CDCl3)δppm0.8-1.7(m，4H)，4.85，5.03(s，each 1H)，7.07，7.49(s，each 2H)，7.36，7.93，8.01，8.53(s，each 1H).
參考實施例3在40ml乙腈中溶解5.00g 2—溴—4′—(三氟甲基)異丙基苯基酮，向其中加入5.00g 1，2，4—三唑和2.30g氫氧化鉀。將所得混合物回流1.5小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，向殘余物中加冷水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿)純化，得到3.90g(產(chǎn)率74.6％)2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—4′—(三氟甲基)異丙基苯基酮白色晶體。
熔點85—87℃。
NMR(CDCl3)δ ppm1.95(s，6H)，7.42，7.55(d，each 2H)，7.98，8.30(s，each 1H).
實施例2向30ml異丙醇中加入1.13g 2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—4′—(三氟甲基)異丙基苯基酮，0.90g碘化三甲基氧化锍，0.90g1，2，4—三唑和0.50g 85％氫氧化鉀(粉末)，混合物回流加熱2.5小時。反應(yīng)完成后，蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)混合物中加冷水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇，100∶3)純化，得到0.40g(產(chǎn)率27.3％)3—甲基—1，3—雙(1H—1，2，4—三唑—1—基)—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕丁—2—醇(化合物1—4)白色晶體。
熔點162—163℃。NMR(CDCl3)δ ppm1.63，1.81(s，each 3H)，4.53，5.35(d，each 1H)，6.8-7.2(broad，2H)，7.41(d，2H)，7.22，7.87，7.89，8.08(s，each 1H).
實施例3在室溫下將6.78g S(-)甲基—對甲苯基亞砜的40ml四氫呋喃溶液滴加到34.8ml二異丙基氨基鋰的1.5M環(huán)己烷溶液中，將混合物攪拌2小時。然后滴加11.24g 1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基4—(三氟甲基)苯基酮的40ml四氫呋喃溶液，隨后進(jìn)一步攪拌2小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加氯化銨的飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(甲苯/正己烷，100∶3)純化，得到α—(4—甲基苯并亞硫酰)—甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇的兩種非對映體(化合物4—1)和(化合物4—2)白色晶體。
化合物(4—1)產(chǎn)量5.77g(產(chǎn)率33.2％)，熔點184—185℃。[α]D20＝-132.6°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-11331，1120.NMR(CDCl3)δppm0.9-1.1，1.3-1.4，1.6-1.7，2.0-2.2(m，each 1H)，2.40(s.3H)，3.15，3.90(d，each 1H)，6.29(s，1H)，6.8-7.6(m，8H)，7.38，7.99(s，each 1H).
化合物(4—2)產(chǎn)量3.98g(產(chǎn)率22.9％)，熔點72—74℃。[α]D20＝+0.3°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-11325，1128.NMR(CDCl3)δppm0.9-1.1(m，2H)，1.5-1.6，1.6-1.8(m，each 1H)，2.45(s.3H)，3.33，3.93(d，each 1H)，5，94(s，1H)，7.2-7.7(m，8H)，7.42，7.86(s，each 1H).
實施例4在30ml丙酮中溶解3.58g(-)—α—(4—甲基苯并亞硫酰)—甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇(4—1)，在冰水冷卻下滴加1.94g乙酰氯，隨后加入3.70g碘化鈉?；旌衔镌?—10℃攪拌1小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水，用乙醚萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉的飽和水溶液，硫代硫酸鈉的飽和水溶液和水相繼洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸除溶劑，殘余物用異丙醚/正己烷(1∶1)結(jié)晶，得到2.71g(產(chǎn)率78.6％)(-)—α—〔(4—甲基苯基)硫代〕甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇白色晶體。
熔點113—115℃。[α]D20＝-59.0°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-11329，1126.NMR(CDCl3)δppm0.9-1.8(m，4H)，2.26(s.3H)，3.38，4.04(d，each 1H)，3.73(s，1H)，6.8-7.5(m，8H)，7.51，7.87(s，each 1H).
實施例5在20ml丙酮中溶解1.30g(+)—α—(4—甲基苯并亞硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇(4—2)，在冰水冷卻下滴加0.70g乙酰氯，隨后加入1.54g碘化鈉?；旌衔镌?—10℃攪拌6小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水，用乙醚萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉的飽和水溶液，硫代硫酸鈉的飽和水溶液和水相繼洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸除溶劑，殘余物用異丙醚/正己烷(1∶1)結(jié)晶，得到1.00g(產(chǎn)率79.9％)(+)—α—〔(4—甲基苯基)硫代〕甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇白色晶體。
熔點11 3—115℃。[α]D20＝+59.0°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)ν cm-11329，1126.NMR(CDCl3)δppm
1.0-1.9(m，4H)，2.26(s.3H)，3.36，4.08(d，each 1H)，3.78(s，1H)，6.8-7.5(m，8H)，7.56，7.90(s，each 1H).
實施例6在5ml二氯甲烷中溶解419mg(-)—α—(4—甲基苯并亞硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇(4—2)，在室溫下加入13ml四氟硼酸三乙基氧鎓的1M二氯甲烷溶液。將混合物攪拌48小時。在冰水冷卻下，加入10ml20％氫氧化鈉水溶液，然后攪拌1小時。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)相并用水洗滌。洗過的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，殘余物硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯，5∶1)純化，得到206mg(產(chǎn)率69.8％)(+)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷白色晶體。
熔點61—62℃。D20＝+5.2°(丙酮，c＝0.25).
IR(KBr)νcm-11325，1124.
NMR(CDCl3)δppm1.1-1.5(m，4H)，2.94，3.20(d，each 1H)，7.25，7.54(d，each 2H)，7.87，7.92(s，each 1H)，實施例7在5ml二氯甲烷中溶解419mg(+)—α—(4—甲基苯并亞硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—4—(三氟甲基)芐醇(4—2)，在室溫下加入15ml四氟硼酸三乙基氧鎓的1M二氯甲烷溶液。將混合物攪拌18小時。在冰水冷卻下，加入10ml 20％氫氧化鈉水溶液，然后攪拌1小時。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)相并用水洗滌。洗過的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，殘余物硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯，5∶1)純化，得到170mg(產(chǎn)率57.6％)(-)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷無色油狀物。
熔點61—62℃。D20＝-5.2°(丙酮，c＝0.25).
IR(neat)νcm-11327，1127.
NMR(CDCl3)δppm1.1-1.5(m，4H)，2.9 4，3.15(d，each 1H)，7.26，7.58(d，each 2H)，7.88，7.92(s，each 1H)，實施例8在4ml二甲基甲酰胺中溶解173mg(+)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷和404mg 1，2，4—三唑，室溫下加入1 78mg碳酸鉀。攪拌混合物48小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后蒸除溶劑，殘余物硅膠柱色譜法(氯仿)純化并用40％乙醇的水溶液進(jìn)一步重結(jié)晶，得到72mg(產(chǎn)率37.1％)(+)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—2)白色晶體。
熔點153—155℃。[α]D20＝+7.2°(丙酮，c＝0.25).IR(KBr)νcm-11327，1120.NMR(CDCl3)δppm0.9-1.0(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，4.85，5.07(d，each 1H)，
7.07，7.51(d，each 2H)，7.37，7.94，8.02，8.58(s，each 1H).
實施例9在4ml二甲基甲酰胺中溶解320mg(-)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕環(huán)丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕環(huán)氧乙烷和748mg 1，2，4—三唑，室溫下加入328mg碳酸鉀。攪拌混合物49小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加冷水并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后蒸除溶劑，殘余物硅膠柱色譜法(氯仿)純化并用40％乙醇的水溶液進(jìn)一步重結(jié)晶，得到209mg(產(chǎn)率52.9％)(-)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)環(huán)丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—3)白色晶體。
熔點153—155℃。[α]D20＝-7.3°(丙酮，c＝0.25).IR(KBr)νcm-11327，1120.NMR(CDCl3)δ ppm0.9-1.0(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，4.84，5.12(d，each 1H)，7.10，7.30(d，each 2H)，7.38，7.96，8.04，8.58(s，each 1H)實施例10測定本發(fā)明典型三唑化合物對白假絲酵母ATCC44895菌株的體外萌發(fā)抑制作用。
更具體地說，向Eagle′s基本培養(yǎng)基中加入10％胎牛血清，用白假絲酵母ATCC44895菌株進(jìn)行感染使?jié)舛冗_(dá)到2×105cfu/ml，在CO2培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)20小時。然后檢測未加試驗化合物和加入每種試驗化合物情況下的萌發(fā)抑制作用，加入的試劑由1000ng/ml的最大濃度進(jìn)行2倍梯度稀釋。
化合物(1—1)和化合物(1—3)在濃度分別為至少125ng/ml和至少62.5ng/ml時顯示出萌發(fā)抑制作用。對照化合物(flucona-zole)在濃度至少為250ng/ml時顯示出萌發(fā)抑制作用。如上所述，本發(fā)明化合物對白假絲酵母的萌發(fā)抑制作用比對照化合物強(qiáng)。
實施例11(片劑)化合物(1—3)50mg結(jié)晶性纖維素50mg乳糖50mg羥丙基纖維素18mg硬脂酸鎂 2mg總計 170mg按照本領(lǐng)域已知的方法配制具有以上組成的片劑。根據(jù)需要，此片劑可制成糖衣片劑或薄膜衣片劑。
實施例12(膠囊制劑)化合物(1—3)50mg沉淀的硅酸酐25mg乳糖 100mg淀粉50mg滑石25mg總計 250mg將以上組分置于1號膠囊中得到膠囊制劑。實施例13(顆粒制劑)化合物(1—1)50mg乳糖 600mg玉米淀粉 200mg羧甲基纖維素鈉 20mg羥丙基纖維素 130mg總計 1000mg按照本領(lǐng)域已知的方法配制具有以上組成的顆粒制劑。實施例14(粉末制劑)化合物(1—1) 50mg沉淀的硅酸酐 20mg沉淀的碳酸鈣 10mg乳糖 250mg淀粉 70mg總計 400mg按照本領(lǐng)域已知的方法配制具有以上組成的粉末制劑。實施例15(注射制劑)化合物(1—3) 5mg硬化蓖麻油85mg丙二醇60mg葡萄糖50mg注射用蒸餾水 至1ml按照本領(lǐng)域已知的方法配制具有以上組成的注射制劑。實施例16(注射制劑)化合物(1—3) 5mg聚氧乙烯硬化蓖麻油40mg丙二醇60mg注射用蒸餾水 至1ml按照本領(lǐng)域已知的方法配制具有以上組成的注射制劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明的三唑衍生物(1)抗真菌活性高，容易被吸收，因此體內(nèi)可利用性高。含有此衍生物作為有效成分的抗真菌劑可用于預(yù)防和治療哺乳動物(包括人)的真菌感染性疾病。
權(quán)利要求
1.下列通式(1)所示的三唑衍生物或其鹽 其中R1和R2分別為甲基或一起代表亞乙基。
2.含有權(quán)利要求1的三唑衍生物或其鹽作為有效成分的抗真菌劑。
3.含有權(quán)利要求1的三唑衍生物或其鹽和制藥載體的藥物組合物。
4.權(quán)利要求1的三唑衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的三唑衍生物或其鹽作為真菌感染性疾病治療劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式(1)所示的三唑衍生物或其鹽，其中R
文檔編號A61K31/41GK1124958SQ94192304
公開日1996年6月19日 申請日期1994年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月31日
發(fā)明者時澤實, 金丸喜彥, 川本德行, 中澤等, 梨子本幸嗣, 前橋一紀(jì), 松田秀明, 倉石忠幸 申請人:愛斯制藥株式會社