專(zhuān)利名稱(chēng)：九肽和十肽在治療愛(ài)滋病藥物的制備中的應(yīng)用的制作方法
1981年伊始，至今發(fā)生率不斷增加的、罕見(jiàn)的、無(wú)法治愈的感染在紐約和舊金山的男性同性戀者中發(fā)現(xiàn)。在所有病人中都觀察到免疫抵抗力的嚴(yán)重缺陷。不久后，Luc Montagnier在巴斯德研究所發(fā)現(xiàn)了一種新病毒，即人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)。
至今，只有二脫氧核苷類(lèi)似物3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)或疊氮吲酸(INN)是注冊(cè)用于治療AIDS的。它減輕了癥狀并延長(zhǎng)了AIDS病人的平均壽命(EP-A206497)。AZT治療伴隨有耐受病毒株的產(chǎn)生和嚴(yán)重的骨髓副作用。當(dāng)前更多的藥物正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。例如，德國(guó)專(zhuān)利公告3935580描述了使用1-十八烷基-2-甲基-甘油基-3-膽堿磷酸制備藥物以對(duì)抗HIV感染。為相同的目的，EP-A493378描述了2′-3′-二脫氧鳥(niǎo)苷或2′-3′-脫氧鳥(niǎo)苷的單或三磷酸酯的用途。所有這些物質(zhì)仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)并且尚未準(zhǔn)備進(jìn)入市場(chǎng)。
目前用于抗病毒化療的藥物沒(méi)有所需的選擇性。于是特別需要耐受性好、療效高的藥物，其并不只是延長(zhǎng)疾病進(jìn)程，而且能抑制病毒的增殖，此外還能穩(wěn)定病人虛弱的免疫系統(tǒng)。
現(xiàn)在，在CEM-1W細(xì)胞上進(jìn)行AIDS篩選試驗(yàn)時(shí)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式II-VIII的LHRH類(lèi)十肽具有抗HIV作用和對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)起生長(zhǎng)刺激作用。
本發(fā)明的目的是基于肽LHRH拮抗劑和鈴蟾肽拮抗劑的藥物的制備。即使以最高劑量使用，這些化合物毒性也極小。
LHRH的氨基酸序列是LHRH＝p-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2通式I表示本發(fā)明的肽Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A--B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2通式I其中xxx＝D-Pal(3)，D-Phe(4Cl)yyy＝D-Cit，D-Lys(R)，D-Arg，D-HciR可為(C1-C4)-?；?C1-C10)-烷基，zzz＝L-Leu，Nle，Nva，t-LeuA＝Ser，Ser(糖)糖的含義為葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖或塔羅糖，B＝Tyr，Lys(Nic)，Mop鈴蟾肽具有如下氨基酸序列鈴蟾肽＝p-Glu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn6-Gln7-Trp8-Ala9-Val10-Gly11-His12-Leu13-Met14-NH2通式IX通式X的鈴蟾肽類(lèi)肽具有如下結(jié)構(gòu)[D-Tpi6，Leu-psi-Leu13-14]Bn(6-14)通式X使用通式XI的鈴蟾肽拮抗劑治療AIDS也是可能的x-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-psi-A9-Q通式XI其中
Q代表-NH2或-OQ1，其中Q1氫，(C1-C10)-烷基，苯基或由7-10個(gè)碳原子的烷基一次或幾次取代的苯基，X代表氫或連接于A2的單鍵，含1-6個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?，或下式基團(tuán) 其中1.)R1可具有上述Q1中給出的定義，或2.) 可為 其中R2和R3可相同或不同并代表氫或甲基，此外R2可以是含1-10個(gè)碳的烷基，苯基，由1-10個(gè)碳原子的烷基一次或幾次取代的苯基，由鹵原子(例如，氟，氯，溴或碘)一次或幾次取代的苯基，A1代表D-，L-或D，L-p-Glu，Nal，Phe，Thi，Tyr，Hca，Tpi，Hpp，Mpp，Trp或苯環(huán)上有取代基的Trp，其中一個(gè)或幾個(gè)取代基可選自鹵素，-NO2，-NH2，-OH，C1-C3的烷基，C1-C3烷氧基，且鹵素代表氟，氯或溴，A2代表Asp，Dpa，Gln，His，Met his，His(Bz)，His(z)或選自Dpa(x)，Asp(y)Glu[-]和Glu[y]的通式，其中X代表?；?，烷基(C1-C10)或單鍵和-OR5或
Y含義為 其中R5和R6可相同或不同，且R5代表氫，C1-C3的烷基或苯基，及R6代表氫或C1-C3的烷基，或 或 且當(dāng)X是單鍵時(shí)，[-]為α-氨基與羧基結(jié)合的單鍵，A3代表Nal，Pal，Tpi，Trp，MeTrp，Trp(For)或具有取代苯環(huán)的Trp，其苯環(huán)取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、NO2、NH2、OH、甲基，乙基或C1-C3烷氧基，其中鹵素可代表氟，氯和溴，A4代表Ala，A5代表Val或MeVal，A6代表Gly，Phe或D-Ala，A7代表His，MetHis，His(Bz)，His(Z)，Lys(Z)或Pal，A8代表Leu或Phe的還原型電子等排體，A9代表Lru，Met，Phe，Tpi或取代的Tpi，其中苯環(huán)由與A3中相同的取代基取代，且Trp的苯環(huán)基團(tuán)由相同的取代基取代，及這些肽的藥物可接受的鹽，如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
IUPAC-IUB生化命名委員會(huì)推薦了氨基酸、肽及其衍生物的正規(guī)縮寫(xiě)形式(European J.Biochem.，1986，138，9-37)。
不常用氨基酸的縮寫(xiě)形式Dpa代表2，3-二氨基丙酸，Nal代表3-(2-萘基)-丙氨酸，Thi代表β-2′-噻吩基丙氨酸，Tpi代表2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]-吲哚-3-羧酸，Nic代表煙?；?，Mop代表4-(嗎啉代甲基)苯丙氨酸，通式1的特別優(yōu)選的化合物組成如下氨基酸序列通式II＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Nle7，D-Ala10]-LHRH通式III＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Nva7，D-Ala10]-LHRH通式IV＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Trp3，D-Cit6，D-Ala10]-LHRH通式V＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，D-Ala10]-LHRH通式VI＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-HCi6，D-Ala10]-LHRH通式VII＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，t-Leu7，D-Ala10]-LHRH通式VIII＝[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Ala9，D-Ala10]-LHRH本發(fā)明的寡肽按照現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法合成。適當(dāng)?shù)姆椒ǜ攀鰹?，例如，記載于M，Bodanszky，肽合成的原理(Principles of Peptidesynthesis)，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York1984。
多肽的固相合成原理見(jiàn)J.M.Stewart和J.D.Yong編寫(xiě)的教材，固相肽的合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，PierceChem.Co.，Rockford，11，1984(第二版)和L-Barany等的綜述，Int.J.Peptide Protein Res.30，705-739(1987)。
通式II-VIII肽是按照Advanced Chem.Tech/Louisville(Kentukey)，USA中的示意流程圖，在甲基-二苯甲基胺樹(shù)脂(商業(yè)用鹽酸鹽形式)上合成的，每次在與C-未端BOC-D-Alanin結(jié)合前通過(guò)10％三乙胺的二氯甲烷溶液(V/V)將其轉(zhuǎn)化成游離堿基。
所有下面Nα-Boc-保護(hù)的氨基酸在90分鐘內(nèi)，以過(guò)量三倍摩爾的量，在存在于二氯甲烷/DMF中的二異丙基碳化二亞胺(DIC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，在組成為80/20(V/V)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺的混合物中偶聯(lián)，并通過(guò)與50％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液反應(yīng)半小時(shí)(裂解)Boc保護(hù)基。剩余游離氨基官能團(tuán)在過(guò)量五倍的乙酰咪唑的二氯甲烷溶液中通過(guò)乙?；忾]。在樹(shù)脂支持的肽合成中，一系列反應(yīng)步驟在示意流程圖中說(shuō)明。為裂解與樹(shù)脂結(jié)合的肽，每次固相合成的終產(chǎn)物在真空中干燥并用過(guò)量500倍的HF/茴香醚10∶1(V/V)于0℃處理45至60分鐘。
真空蒸餾HF和茴香醚后，所有粗品肽酰胺通過(guò)與無(wú)水乙醚攪拌而聚集，為白色固體，通過(guò)用50％(V/V)乙酸水溶液洗滌而分離同時(shí)聚集的聚合物載體。小心地真空濃縮乙酸溶液得到相應(yīng)肽，為高粘度油，加入冷的純乙醚后，其逐漸變成白色同體。分離粗品肽，在玻璃珠上用純乙醚洗滌并真空干燥。
使用高壓液相色譜(HPLC)在所述條件下進(jìn)行制備性純化制備性HPLC參數(shù)儀器 Shimadzu LC-泵Shimadzu SPD-6A檢測(cè)器Shimadzu C-R4A積分儀Shimadzu SCL-6A控制器試劑 乙腈Lichrosolv Merk Art.30三氟乙酸Fluka No.91700純水(Seralpur裝置)流動(dòng)相A 970ml水(VE水，最純)+30ml乙腈+1ml三氟乙酸流動(dòng)相B 300ml水(VE水，最純)+700ml乙腈+1ml三氟乙酸流速 40ml/min壓力 14巴制備階段的平均流動(dòng)時(shí)間約30至40分鐘。
通過(guò)氨基酸分析，質(zhì)譜和1H-NMR光譜方法，在HPLC純化后，證明所有合成肽的正確鑒定。
LHRH肽的固相合成的示意流程圖固相合成的重復(fù)工作步驟概括在如下示意圖中；步驟1至17描述了每次連接一個(gè)氨基酸的系列操作步驟步驟 試劑及操作 時(shí)間[min]1Boc-氨基酸，DIC，HOBt 1∶1∶1902全部反應(yīng)的顏色試驗(yàn)，如果陽(yáng)性重復(fù)1和23MeOH；洗滌 14DIPEA，于二氯甲烷中10％；中和25MeOH，洗滌 16二氯甲烷；洗滌，3次 27(CH3CO)2O，咪唑，1∶1，乙酰化 308MeOH；洗滌，兩次 19二氯甲烷；洗滌，3次 210TFA，于二氯甲烷中50％，裂解Boc 111TFA，于二氯甲烷中50％，裂解Boc 3012異丙醇；洗滌并脫色 213DIPEA，于二氯甲烷中10％；中和314MeOH，洗滌 115DIPEA，于二氯甲烷中10％；中和316MeOH，洗滌 117二氯甲烷；洗滌，兩次 2按照上述示意流程圖合成的產(chǎn)品Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2(按照通式1)使用按照Th.Christensen；Acta Chem.Scand，B 33,763(1979)的氯醌試驗(yàn)和按照Stewart，Young的Kaiser′s茚三酮試驗(yàn)檢測(cè)合成的完成程度。
本發(fā)明涉及治療病毒感染(優(yōu)選治療AIDS)的藥物的制備方法。也描述了可用于抗病毒治療的新肽及其合成。即使在最高劑量，肽的毒性也很低。與同時(shí)試驗(yàn)的參考化合物疊氮基胸苷相比，在NCl試驗(yàn)中，所試肽的EC50值在5.9×10-7mol/l和2.0×10-5mol/l之間。
同時(shí)試驗(yàn)的參考化合物AZT(疊氮基胸苷)，例如，EC50值為3.10×10-9mol/l。所有化合物的劑量在10-4至10-8mol/l。因而通常所述的IC50值(在未感染培養(yǎng)物中細(xì)胞50％死亡的抑制濃度)比最高劑量高。
處理的感染培養(yǎng)物的EC50值為4.5×10-5mol/l。既然處理的，未感染培養(yǎng)物的值未達(dá)到IC50值，只有給出最高劑量的值作為IC50值，即IC50＝＞3.3×10-5mol/l。治療指數(shù)(TI50＝IC50/EC50)便大于7.30。
抗HIV活性篩選方法的說(shuō)明本方法適于找出在病毒增殖周期的所有階段有效的活性物質(zhì)。試驗(yàn)原理是基于HIV病毒對(duì)T4淋巴細(xì)胞的破壞。
向細(xì)胞培養(yǎng)物中加入小量的HIV病毒。需要至少兩個(gè)完整的病毒增殖周期以破壞T4淋巴細(xì)胞并可以評(píng)價(jià)結(jié)果。
為了影響病毒活性并因此封閉病毒增殖，與病毒顆粒(病毒樣顆粒)、細(xì)胞或病毒基因產(chǎn)物的反應(yīng)活性物質(zhì)，會(huì)保護(hù)細(xì)胞不被破壞和溶解。
試驗(yàn)系統(tǒng)自動(dòng)檢測(cè)大量的病毒感染的細(xì)胞。然而，降解、變性或被快速代謝的化合物使用此方法時(shí)結(jié)果不可靠。
AZT(疊氮基胸苷)和DDC作為該試驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照。
試驗(yàn)方法1.T4淋巴細(xì)胞(CEM細(xì)胞系)與病毒以病毒細(xì)胞約1∶0.05的比例在微滴定板中混合。
2.除非另有聲明，試驗(yàn)物質(zhì)溶于二甲基亞砜(DMSO)中并以1∶200的比例(重量比)稀釋。
其它稀釋液用DMSO以半對(duì)數(shù)方式制備并加入到感染和未感染細(xì)胞培養(yǎng)物中。
3.培養(yǎng)物在37℃，5％CO2的環(huán)境中孵育6-7天。
4.將四唑鹽XTT加入細(xì)胞培養(yǎng)物中，細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)一步孵育以通過(guò)N-甲磺酸吩嗪酯(PMS)與存活細(xì)胞偶聯(lián)產(chǎn)生甲簪顏色反應(yīng)。
5.個(gè)體細(xì)胞培養(yǎng)物用分光光度計(jì)分析并在顯微鏡下檢查尋找存活細(xì)胞，以證實(shí)保護(hù)作用。
6.處理的、病毒感染細(xì)胞與處理的、未感染細(xì)胞比較。其它比較(未處理的、感染細(xì)胞和未處理的、未感染細(xì)胞，含活性物質(zhì)，無(wú)細(xì)胞的抑制)在同一塊板上進(jìn)行。
7.鑒定試驗(yàn)化合物的活性。
其余的試驗(yàn)細(xì)節(jié)見(jiàn)Weislow，J.Nat.Canc.Inst.81(8)，577頁(yè)(1989)。
于是本發(fā)明的肽適于抗AIDS及抗與人類(lèi)免疫缺陷病毒有關(guān)的感染性疾病(AIDS相關(guān)綜合癥，ARC)的藥物的制備。
劑量資料本發(fā)明藥物的劑量為每天0.01mg至10mg之間。
實(shí)施例1通式II的肽質(zhì)譜[M＋H+]＝14311H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.65-7.1；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.0和6.6，2.1，4H，芳基H Tyr；5.95m，NHCONH2Cit；4.8-4.1，幾個(gè)多重峰，CdH；3.75和3.5，2個(gè)重峰；脂肪族H；3.2-2.65，幾個(gè)多重峰，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；2.1-1.3，幾個(gè)多重峰，脂肪族殘基H；1.780，d，3H，CH3CO-；1.20，d，3H，CβHA11a；0.80，m，Nle。
實(shí)施例2通式III的肽1H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.65-7.1；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.0和6.6，2d，4H，芳基H Tyr；5.9m，NHCONH2Cit；4.8-4.1，幾個(gè)多重峰，C2H；3.75和3.5，2個(gè)重峰；脂肪族H；3.2-2.65，幾個(gè)多重峰，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；2.1-1.25，幾個(gè)多重峰，脂肪族殘基H；1.70，s，3H，CH3CO-；1.20，d，3H，CβHA，Ala；0.85，m，3H，Nva。
質(zhì)譜[M＋H+]＝1417
實(shí)施例3通式IV的肽質(zhì)譜[M+H+]＝14691H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.2-6.5；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；5.8和5.4，2m，3H，NHCONH2Citrollia，4.5，4.3，4.2和4.0，多重峰，CdH；3.8-2.6，幾個(gè)多重峰；脂肪基和芳香基CβH；2.0-1.9，幾個(gè)多重峰，脂肪族殘基質(zhì)子；1.6，s，3H，CH3CO-；1.1，d，2H，CβH Ala；0.7，d，6H，C H Leu。
實(shí)施例4通式V的肽，1NNcetrorelix質(zhì)譜[M+H+]＝14311H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.7-7.2；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.05和6.65，2d，4H，芳基H Tyr；5.85，m NHCONH2Cit；4.8-4.1，幾個(gè)多重峰，CαH；3.8和3.55，2m脂肪族H；3.3-2.7，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；2.1-1.3，幾個(gè)多重峰，脂肪基殘基信號(hào)；1.7，s，3H，CH3CO-；1.2，d，3H，CβH，Ala；0.85，2d，6H，CδH Leu。
實(shí)施例5通式VI的肽質(zhì)譜[M+H+]＝14441H-NMR-游(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.6-7.1；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.0和6.6，2d，4H，芳基H Tyr；4.8-4.0，幾個(gè)多重峰，CαH；3.7和3.5，2m 4H；3.2-2.7，幾個(gè)多重峰，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；2.0-1.0，幾個(gè)多重峰，脂肪族殘基信號(hào)；1.7，s，3H，CH3CO；1.2，d，3H，CβH，Ala；0.8，dd，6H，CHLeu。
實(shí)施例6通式VII的肽質(zhì)譜[M+H+]＝14311H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)8.6-7.1；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.0和6.6，2d，4H，芳基H Tyr；5.9，m NHCONH2Cit；4.8-4.0，幾個(gè)多重峰，CαH；3.85和3.5，2個(gè)多重峰脂肪族H；3.1-2.7，幾個(gè)多重峰，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；2.1-1.3，幾個(gè)多重峰，殘基脂肪H；1.7，s，3H，CH3CO-；1.2，d，3H，CβH，Ala；0.85，s，9H，叔丁基，Tle。
實(shí)施例7通式VIII的肽質(zhì)譜[M+H+]＝14051H-NMR-譜(DMSO-d6，250MHz)δ(ppm)9.1-7.3；多個(gè)多重峰，芳基和NH信號(hào)；7.21，dd，4H，芳基Hp-c1-Phe；7.0和6.6，2d，4H，芳基H Tyr；5.9和5，4，2m，3H，NHCONH2Cit；4.7-4.1，幾個(gè)多重峰，CαH；3.55和2.8，幾個(gè)多重峰，CβH脂肪基和芳香基氨基酸；1.70，s，3H，CH3CO-；1.55和1，45，2m，脂肪族信號(hào)Arg和Leu；0.80，dd，6H，CδH Leu。
權(quán)利要求
1.一種藥物，其中至少含有一種通式I或通式XI的化合物通式IAc-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A--B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2其中xxx＝D-Pal(3)，D-Phe(4Cl)yyy＝D-Cit，D-Lys(R)，D-Arg，D-HciR可為(C1-C4)-酰基或(C1-C10)-烷基，zzz＝L-Leu，Nle，Nva，t-LeuA＝Ser，Ser(糖)糖的含義為葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖或塔羅糖，B＝Tyr，Lys(Nic)，Mop通式XIx-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-psi-A9-Q其中Q代表-NH2或-OQ1其中Q1氫，(C1-C10)-烷基，苯基或由7-10個(gè)碳原子的烷基一次或幾次取代的苯基，X代表氫或連接于A2的單鍵，含1-6個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；蚧鶊F(tuán) 其中1.)R1可為上述Q1中的含義或2.) 可為 其中R2和R3可相同或不同并代表氫或甲基，此外R2可以是含1-10個(gè)碳的烷基，苯基，由1-10個(gè)碳原子的烷基一次或幾次取代的苯基，由鹵原子，例如，氟，氯，溴或碘一次或幾次取代的苯基，A1代表D-，L-，或D，L-p-Glu，Nal，Phe，Thi，Tyr，Hca，Tpi，Hpp，Mpp，Trp或苯環(huán)有取代基的Trp，其中一個(gè)或幾個(gè)取代基可選自鹵素，-NO2，-NH2，-OH，C1-C3的烷基，C1-C3烷氧基，且鹵素代表氟，氯或溴，A2代表Asp，Dpa，Gln，His，Met his，His(Bz)，His(z)或選自Dpa(x)，Asp(y)Glu[-]和Glu[y]的通式，其中X代表?；?，(C1-C10)烷基或單鍵和-OR5或Y含義為 其中R5和R6可相同或不同，且R5代表氫，C1-C3的烷基或苯基，及R6代表氫或C1-C3的烷基或 或 且當(dāng)X是單鍵時(shí)，[-]為α-氨基與羧基結(jié)合的單鍵，A3代表Nal，Pal，Tpi，Trp，MeTrp，Trp(For)或具有取代苯環(huán)的Trp，其中苯環(huán)取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素，NO2，NH2，OH，甲基，乙基或C1-C3烷氧基，其中鹵素可代表氟，氯和溴，A4代表AlaA5代表Val或MeValA6代表Gly，Phe或D-AlaA7代表His，MetHis，His(Bz)，His(Z)，Cys(Z)或PalA8代表Leu或Phe的還原型電子等排體A9代表Lru，Met，Phe，Tpi或取代的Tpi，其中苯環(huán)由與A3中相同的取代基取代，且Trp的苯環(huán)基團(tuán)由相同的取代基取代，及這些肽的藥物可接受的鹽，如鹽酸鹽，三氟乙酸鹽，乙酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
2.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式II的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Nle7，D-Ala10]-LHRH。
3.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式III的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Nva7，D-Ala10]-LHRH。
4.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式IV的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Trp3，D-Cit6，D-Ala10]-LHRH。
5.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式V的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，D-Ala10]-LHRH。
6.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式VI的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-HCi6，D-Ala10]-LHRH。
7.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式VII的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal3，D-Cit6，t-Leu7，D-Ala10]-LHRH。
8.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式VIII的氨基酸序列為[Ac-DNal(2)1，D-Phe(pCl)2，D-Pal(3)3，D-Cit6，Ala9，D-Ala10]-LHRH。
9.一種肽或其藥物可接受的鹽，其具有通式X的氨基酸序列為[D-Tpi6，Leu-psi-Leu13-14]BN(6-14)。
10.權(quán)利要求1-9的肽在制備抗AIDS和ARC的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1-9的肽在制備免疫刺激藥物中的應(yīng)用。
12.一種制備抗AIDS和ARC的藥物的方法，其特征是權(quán)利要求1-9的肽與常規(guī)載體、稀釋劑及輔助物質(zhì)混合并制成藥物。
全文摘要
描述了適用于制備治療AIDS和ARC的藥物及用于制備免疫激活劑藥物的抗LHRH和抗鈴蟾肽的九肽和十肽。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1125400SQ94192470
公開(kāi)日1996年6月26日 申請(qǐng)日期1994年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月18日
發(fā)明者J·恩蓋爾, B·庫(kù)徹爾, M·伯恩德, U·尼美爾 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司