專利名稱：羅哌卡因在具有最小運動神經阻斷的止痛作用的藥物制造中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及低濃度的藥用羅哌卡因鹽在藥物制劑中的應用，該制劑用于減輕手術和分娩后的疼痛。發(fā)明背景手術后疼痛的減輕一直是近代手術中的一個問題。據(jù)新公開的研究資料，約70％的手術病人的手術后感到中度至重度疼痛。
在手術后頭24小時期間對于有效的疼痛減輕是最需要的。冶療這些病人的傳統(tǒng)方法是肌肉或靜脈注射麻醉劑。這樣治療通常是不適當?shù)?，因麻醉止痛劑有許多副作用。缺點之一是給藥后可發(fā)生呼吸抑制作用，這意味著必須由專家加強對病人的照看。
用嗎啡治療過的病人是疲勞而淡漠的，且常感到虛弱。病人對其周圍的事沒有興趣，因此照看這些病人和使其參加減輕痛苦的鍛煉和預防血栓形成是困難的。
方法之一是通過局部麻醉劑的灌注或間歇注射的硬膜外給藥。這種治療只能由專門訓練過的人員用于加強護理時或手術之后被照看的具有導管的病人。
因此在監(jiān)護方面一直迫切需要一種能給予大多數(shù)病人有效減輕疼痛的方法，例如通過局部麻醉劑的輸注代替嗎啡制劑。
通常，使用局部麻醉劑可獲得很好的疼痛阻斷。缺點是腿部運動神經阻斷。這將影響病人，使其放棄疼痛減輕治療。在其它的一些影響中，運動神經阻斷意味著由于腿不能承重，病人沒有幫助離不開床。本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已驚奇地發(fā)現(xiàn)例如在WO/85/00599中描述的局部麻醉劑羅哌卡因鹽酸鹽以一種劑量給予病人，能使疼痛減輕，且具有對運動神經功能最小的影響。所述劑量小于0.5％(重量)，尤其是0.01％-0.45％(重量)。這樣低的劑量通常是被認為無效的。常用劑量是0.5～2％(重量)。
本發(fā)明所用的局部麻醉化合物是其可藥用鹽形式。特別優(yōu)選使用羅哌卡因鹽酸鹽。
所述局部麻醉劑摻入溶液中。
本發(fā)明的局部麻醉組合物含有少于0.5％(重量)的局部麻醉化合物，優(yōu)選0.01～0.45％(重量)，更優(yōu)選0.1～0.3％(重量)。藥物制劑實施例1～3溶液5mg/ml，3mg/ml，2mg/ml實施例123羅哌卡因鹽酸鹽-水合物 0.53kg 0.32kg 0.21kg2M NaOH調pH至5.6～6.0純水加至100kg100kg100kg將羅哌卡因溶于水，加入NaOH使pH5.0～6.0，得到的溶液高壓釜滅菌。
目前實施本發(fā)明最好的方式已知是使用實施例3的制劑。生物學試驗在健康男性自愿者的連續(xù)硬膜外輸注期間，用0.1％、0.2％、0.3％羅哌卡因和0.25％丁哌卡因進行感覺和運動神經阻斷的雙盲研究。
研究的目的是要發(fā)現(xiàn)在連續(xù)的硬膜外輸注期間能給出足夠的感覺神經阻斷，但很少有或完全沒有運動神經阻斷的一個羅哌卡因低濃度。該研究是發(fā)現(xiàn)羅哌卡因低濃度的第一步，然后將該濃度用于病人的手術后疼痛的治療。37名自愿者參加了此研究，將他們分成5個治療組，分別接受0.1％、O.2％或0.3％羅哌卡因或0.25％丁哌卡因，對照組接受0.9％鹽水。所有的溶液首先均以10ml溶液劑給藥，然后以每小時10ml的速率輸注21小時。在輸注期間用不同的方法試驗運動神經和感覺神經阻斷。還評價了自愿受試者的狀態(tài)穩(wěn)定性。初步結果第一組接受鹽水的自愿受試者沒有運動和感覺神經阻斷。
第二組丁哌卡因0.25％組的輸注期間給出良好的分段分布的感覺神經阻斷(從腹部的下部至下肢的下部)。所有自愿受試者均有高程度的運動神經阻斷，在整個輸注期間75％(6/8)的人不能站立。
第三組羅哌卡因0.3％組，與丁哌卡因0.25％組比較，給出相等的延續(xù)時間，上部份感覺神經阻斷的分布稍高于丁哌卡因。下部分感覺神經阻斷的分布與丁哌卡因比較在連續(xù)輸注10小時后僅移至膝以下，且在輸注完畢時發(fā)現(xiàn)在膝以上。運動神經阻斷與丁哌卡因比較稍有差別，7名自愿受試者中有5名在輸注期完全不能站立以進行狀態(tài)穩(wěn)定性試驗。
第四組羅哌卡因0.2％組，與丁哌卡因比較，在腹部的下部給出相同的感覺神經阻斷，但在ancles周圍顯示出較少的感覺神經阻斷。連續(xù)輸注10小時后，感覺神經的阻斷少于羅哌卡因0.3％組和丁哌卡因組。與0.3％羅哌卡因和0.25％丁哌卡因組比較，運動神經阻斷較輕，25％自愿受試者(2/8)完全不能站立，而其余人(6/8)在輸注期間的某一時間點可進行某些狀態(tài)試驗。
第五組羅哌卡因0.1％組，在輸注的頭5小時期間與0.2％羅哌卡因溶液組比較，給出較狹窄分布的感覺神經阻斷。在硬膜外輸注8小時后恢復正常感覺。
在各試驗組沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的或不期望的副作用。
發(fā)現(xiàn)丁哌卡因給出75％的運動神經阻斷，比羅哌卡因高，后者在可比較的劑量水平僅給出25％。
羅哌卡因在0.3％和0.2％劑量時給出大約相同的運動神經阻斷，在0.1％劑量時，對運動神經的阻斷更小。結論從羅哌卡因獨特的效果，可得出結論該化合物特別適合于以低劑量給予手術和分娩后需要減輕疼痛治療的病人，它在足夠的感覺神經阻斷和期望的最小程度的運動神經阻斷之間具有良好的平衡。
權利要求
1.羅哌卡因的可藥用鹽在制備具有感覺神經阻斷和最小的運動神經阻斷的藥物中的應用，其中羅哌卡因的濃度低于0.5％(重量)。
2.按權利要求1的應用，其中羅哌卡因是其鹽酸鹽形式。
3.按權利要求1的應用，其中羅哌卡因的濃度是0.01～0.45％(重量)。
4.按權利要求3的應用，其中羅哌卡因的濃度是0.2％(重量)。
5.一種治療需要減輕疼痛且具有最小運動神經阻斷的人員的方法，它包括使用低的有效量的可藥用羅哌卡因鹽。
6.一種用于急性疼痛處理且具有最小的運動神經阻斷的藥物制劑，其中活性成分是羅哌卡因的可藥用鹽，其在制劑中濃度為小于0.5％(重量)。
全文摘要
本發(fā)明公開了可藥用的羅哌卡因鹽在制備具有感覺神經阻斷且具有最小運動神經阻斷的藥物制劑中的應用。
文檔編號A61K31/44GK1126435SQ9419266
公開日1996年7月10日 申請日期1994年5月26日 優(yōu)先權日1993年6月28日
發(fā)明者A·T·伊克 申請人:阿斯特拉公司