專利名稱：作為5ht2c拮抗劑的二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的化合物，其制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療CNS疾病方面的用途。
WO 94/04523(SmithKline Beecham plc)描述了吲哚及二氫吲哚衍生物，它們被描述為具有5HT2C受體拮抗劑活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)上不同的化合物，已發(fā)現(xiàn)它們具有5HT2C受體拮抗劑活性。某些本發(fā)明化合物也具有5HT2B拮抗劑活性據(jù)信，5HT2C/2B受體拮抗劑具有在治療CNS疾病方面的潛在用途所述CNS疾病例如焦慮、抑郁癥、癲癇、強迫觀念與行為疾病、偏頭痛、阿爾茨海默氏病、睡眠疾病、攝食疾病(例如食欲缺乏和貪食)、恐慌發(fā)作、藥物濫用例如可卡因、酒精、煙堿和苯并二氨雜類的濫用的脫隱、精神分裂癥、以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷(例如腦積水)有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物也可以期望用于治療某種GI疾病例如IBS。
因此，本發(fā)明第一方面提供了式(I)化合物或其鹽 其中P代表苯基、喹啉或異喹啉殘基、或含有至多有三個選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)R1為氫、C1-6烷基、鹵素、CF3、NR7R8或OR9，其中R7、R8和R9獨立地為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R2為氫或C1-6烷基；R3為C1-6烷基；n為0-3；m為0-4；和R4基團獨立地為任選被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷硫基、鹵素、硝基、CF3、OCF3、SCF3、SO2CF3、SO2F、甲?；2-6鏈烷?；?、氰基、任選取代的苯基或噻吩基、NR7R8、CONR7R8、或OR9，其中R7、R8和R9的定義同R1、CO2R10，其中R10為氫或C1-6烷基。
單獨或作為另一基團的一部分的C1-6烷基可以是直鏈或支鏈的。
脲部分可以連到P環(huán)的碳或任何可能的氮原子上，優(yōu)選連接到碳原子上。若P環(huán)為5元芳族雜環(huán)時，適宜的部分包括異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基和三唑基。若P環(huán)為6元芳族雜環(huán)時，適宜的部分包括例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。若P為喹啉或異喹啉殘基時，脲部分可以連接到環(huán)的任何位置，優(yōu)選連接到4-或5-位。優(yōu)選P為3-吡啶基。
優(yōu)選R1為氫。
優(yōu)選R2和R3均為氫。
若R4為苯基或噻吩基，則任選的取代基包括上面對R1所列的基團。優(yōu)選的R4基團包括C1-6烷基、C1-6烷硫基、鹵素、CF3和CO2R10，其中R10為氫或C1-6烷基。若n大于1，則各R4基團可以相同或不同。優(yōu)選n為2，二氫吲哚環(huán)在5-和6-位被二取代。最優(yōu)選6位被氯、溴或碘取代，5-位被C1-6烷基、特別是甲基、乙基、丙基和異丙基，或C1-6烷硫基、特別是甲硫基和乙硫基所取代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，若m大于1，則各烷基可以相同或不同，并且若必要，可以連接到相同碳原子上。
本發(fā)明的具體化合物包括下列化合物及其可藥用鹽5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，5-(2-異丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，4，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氟-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，
5-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，5-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-異噁唑基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-異丙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，
6-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-異丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-1-(3-比啶基氨基甲酰基)二氫吲哚-5-羧酸甲酯，6-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚。
式(I)化合物可以與酸例如常規(guī)可藥用酸，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成鹽。
式(I)化合物還可以形成N-氧化物或溶劑化物例如水合物，并且本發(fā)明還涉及這些形式。當在本發(fā)明中提及時，不言而喻，術(shù)語“式(I)化合物”也包括這些形式。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式(包括對映體)存在，并且本發(fā)明涉及每-所述立體異構(gòu)形式及其混合物(包括外消旋體)。所述不同的立體異構(gòu)形式可以按照通常方法彼此分離，或者任何所給的異構(gòu)體可以通過立體專一性合成或不對稱合成法獲得。本發(fā)明還涉及任何互變異構(gòu)體形式及其混合物。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包含使式(II)化合物與式(III)化合物偶合 其中n、m和P如式(I)中所定義，A和B含有偶合時形成-NR2＇CO部分所必需的適宜的官能團，變量R1＇、R2＇、R3＇和R4＇分別為在式(I)中所定義的R1、R2、R3和R4，或可以轉(zhuǎn)化成這些基團的基團，然后任選并且按需要及按任何適宜的順序?qū)⒎謩e不為R1、R2、R3和R4的任何R1＇、R2＇、R3＇和R4＇轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4之間互變，并形成其可藥用鹽。
基團A和B的適宜實例包括(i)A為-N＝C＝O，并且B為氫，(ii)A為-NR2＇COL，并且B為氫，(iii)A為-NHR2＇，并且B為COL，或(iv)A為鹵素，并且B為-CONHR2＇，其中R2＇如上所定義，并且L為離去基團。適宜的離去基團L的實例包括鹵素例如氯、溴、咪唑、任選被例如鹵素取代的苯氧基或苯硫基。
若A為-N＝C＝O且B為氫時，反應(yīng)適宜在惰性溶劑例如二氯甲烷或甲苯中在環(huán)境溫度或高溫下進行。
若A為-NR2＇COL且B為氫或若A為-NHR2＇且B為-COL時，反應(yīng)適宜在惰性溶劑例如二氯甲烷中在環(huán)境溫度下任選在堿例如三乙胺的存在下，或在二甲基甲酰胺中于環(huán)境溫度或高溫下進行。
若A為鹵素且B為CONHR2＇時，反應(yīng)適宜在惰性溶劑例如甲苯中在高溫下，任選在堿存在下進行。
應(yīng)該理解的是，式(II)中的P代表如式(I)中所定義的P環(huán)，其中R1如式(I)中所定義，或為可轉(zhuǎn)化成這些基團的基團，即R1＇。
R4基團可以在該方法中的任何適宜階段引入，優(yōu)選R4基團在該方法中的早期階段引入。應(yīng)該理解的是，優(yōu)選所有的基團R1至R4在式(II)和(III)化合物偶合之前引入。
可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4烷基基團的基團R1＇、R2＇、R3＇和R4＇的適宜實例包括?；?，所述酰基可按常規(guī)方法引入，并且可按常規(guī)還原法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基，例如采用硼氫化鈉在惰性溶劑中還原，接著在惰性溶劑中進行氫解反應(yīng)進行轉(zhuǎn)化。氫取代基可以得自烷氧羰基，該基團可以通過水解和脫羧作用轉(zhuǎn)化成氫。若R4為羥基，則其優(yōu)選在式(II)化合物中進行保護，例如用芐基保護，而該芐基可通過氫化反應(yīng)除去。
可以轉(zhuǎn)化成R2的基團R2＇的適宜實例包括烷氧羰基和芐基或?qū)籽趸S基，它們可用常規(guī)條件轉(zhuǎn)化成R2為氫的基團。
R1、R2、R3和R4的互變可以通過常規(guī)方法進行。例如R1鹵代和R4鹵代可以通過采用常規(guī)條件來選擇性鹵化P環(huán)或二氫吲哚基團的苯環(huán)引入。應(yīng)該理解的是，可能有必要保護不需要互變的任何R1至R4氫變量。
適宜的保護基團及其連接與除去方法是有機化學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的，例如在Greene T.W.’Protective groups in organicsynthesis’New York，Wiley(1981)中所述者。
其中A為NHR2＇的式(II)化合物是已知化合物或可按與已知化合物類似的方法參見例如WO 92/05170(SmithKline Beecham plc)來制備。
其中A為-N＝C＝O的式(II)化合物可以通過處理式(II)化合物來制備，其中i)A為氨基時，用光氣或光氣相當物在過量堿的存在下、在惰性溶劑中處理，ii)A為?；B氮化物(即CON3)時，經(jīng)該氮賓在常規(guī)條件下的熱重排反應(yīng)(參見L.S.Trifonov等人，Helv.Chim.Acta1987 70 262)，iii)A為CONH2時，經(jīng)該氨賓中間體采用常規(guī)條件進行。
其中A為NR2＇COL的式(II)化合物可以通過使其中A為NHR2＇的式(II)化合物與光氣或光氣相當物在惰性溶劑中，在低溫，如必要在一當量堿例如三乙胺(trithylamine)的存在下反應(yīng)來制備。
式(III)化合物可以按照已知方法或類似于已知方法的方法制備，例如a)由適宜的苯胺出發(fā)經(jīng)吲哚形成作用(Nordlander[JOC，1981，778]或Sundberg[JOC 1984，249]途徑)接著采用氰基硼氫化鈉進行吲哚環(huán)的還原反應(yīng)。應(yīng)該理解的是在某些情況下會形成吲哚混合物，而這些混合物可以在此階段或在較后面的階段進行分離。
b)由適宜的鄰甲基硝基苯出發(fā)，經(jīng)過吲哚形成作用(Leimgruber方法，Org Syn Coll Vol VII，p34)，接著進行吲哚環(huán)的還原反應(yīng)。
c)通過適宜保護的吲哚/二氫吲哚前體的芳族取代作用，例如烷硫基可以通過二氫吲哚環(huán)的硫氰化作用接著進行水解和烷基化作用引入，或d)通過過渡金屬催化的偶合反應(yīng)采用適宜取代的吲哚/二氫吲哚前體，例如采用Stille方法(JACS 1987，5478)的乙烯化作用。
其中A為鹵素且R1＇為氫的式(II)化合物是可商購的。
新的式(III)的中間體也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
可藥用鹽可以通過與適合的酸或酸衍生物反應(yīng)進行常規(guī)制備，N-氧化物可以通過與過氧化氫或過羧酸反應(yīng)進行常規(guī)制得。
式(I)化合物及其可藥用鹽具有5HT2B/2C受體拮抗劑活性，并且據(jù)信具有用于治療或預(yù)防(prophylasis)CNS疾病的潛在用途，所述CNS疾病為例如焦慮、抑郁癥、癲癇、強迫觀念與行為疾病、偏頭痛、阿爾茨海默氏病、睡眠疾病、攝食疾病(例如食欲缺乏和貪食)、恐慌發(fā)作、藥物濫用例如可卡因、酒精、煙堿和苯并二氨雜類的濫用的脫隱、精神分裂癥、以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷(例如腦積水)有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物也可以期望用于治療某種GI疾病例如IBS。
因此，本發(fā)明還提供了用作治療物質(zhì)，特別是用于治療或預(yù)防上述疾病的治療物質(zhì)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明進一步提供了治療或預(yù)防哺乳動物包括人的上述疾病的方法，該方法包含對患者施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物方面的用途。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
可以通過摻混、適宜在環(huán)境溫度下和大氣壓下進行摻混來制備的本發(fā)明藥物組合物通常適于口服、胃腸外或直腸施用，并且就其本身而言，可以為片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、再構(gòu)成粉劑、注射或輸注溶液或懸浮液或栓劑。一般優(yōu)選口服組合物。
用于口服的片劑和膠囊劑可以是單位劑量形式，并且可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填料、壓片潤滑劑、崩解劑和可接受的濕潤劑。片劑可以按照常規(guī)藥物實踐中公知的方法進行包衣。
口服液體制劑可以為例如含水或油狀懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以為用于在使用前與水或其他適宜的載體重新配制的干產(chǎn)品形式。適宜的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非含水載體(它可包括可食用油類)、防腐劑、以及必要時的常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于胃腸外施用而言，液體單位劑量形式是利用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及無菌載體制備的。依賴于所用載體及濃度的不同，可以將所述化合物懸浮于或溶于載體中，制備溶液時，可以將所述化合物溶解以用于注射，并進行過濾滅菌，然后填充入適宜的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖溶于載體中。為了增加穩(wěn)定性，可將組合物在填入小瓶中后及真空除水后進行冷凍。胃腸外懸浮液按基本上相同的方法制備，所不同的是將化合物懸浮于載體中而不是溶解，并且不能通過過濾滅菌。所述化合物可以在懸浮于無菌載體之前通過暴露于環(huán)氧乙烷而滅菌。有利的是，在組合物中加入表面活性劑或濕潤劑以促進化合物的均勻分布。
所述組合物可以含有0.1-99％(重量)、優(yōu)選10-60％(重量)活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。
用于治療上述疾病的化合物的劑量通常隨著疾病的嚴重程度、患者的體重，及其他類似因素而變化。然而，作為一般指導(dǎo)，適宜的單位劑量可以為0.05～1000mg，更適宜為0.05～20.0mg，例如0.2～5mg，而且這種單位劑量可以一天施用一次以上，例如一天兩次或三次，以便使總共的日劑量為約0.5～100mg，并且這種療法可以延至許多周或月。
當按本發(fā)明方法給藥時，本發(fā)明化合物不會有不可接受的毒理學(xué)作用。
下列描述例和實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。
描述例1二-(5-二氫吲哚基)二硫化物(D1)將二氫吲哚(5.95g，50mmol)和硫氰酸鉀(9.7g，100mmol)在無水甲醇(100ml)中的混合物冷卻至0℃，并在15分鐘時間內(nèi)加入溴(2.0ml，52.5mmol)的甲醇(100ml)溶液。然后將該混合物在0℃下攪拌1小時15分鐘，之后在30分鐘時間內(nèi)溫熱至室溫。將該混合物過濾，用水(200ml)稀釋，并加入10％氫氧化鈉(20ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用二氯甲烷萃取，水相通過加入5M鹽酸中和，并用二氯甲烷再次萃取。將有機萃取液分別蒸發(fā)，將殘余物分別在硅膠(200g)上進行色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物(總共3.32g，44％)，為膠狀物。NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝9)，3.58(2H，t，J＝9)，6.50(1H，d，J＝8)，7.10(1H，d，J＝8)，7.23(1H，s).
描述例21，1＇-二乙?；?(5-二氫吲哚基)二硫化物(D2)向二硫化物(D1，3.87g，12.9mmol)的無水二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和乙酐(2.7ml，28.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷/汽油重結(jié)晶，得到標題化合物(3.81g，77％)，mp.187-193℃。NMR(CDCl3)δ234(3H，s)，3.19(2H，t，J＝9)，4.08(2H，t，J＝9)，7.27(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8)8.03(1H，d，J＝8).
描述例31-乙?；?5-巰基二氫吲哚(D3)將二硫化物(D2，3.8g，9.9mmol)、三苯膦(2.9g，11mmol)和濃鹽酸(3滴)在1，4-二噁烷(30ml)和水(6ml)中的混合物在50-60℃攪拌4.5小時，將該混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷中，用稀氫氧化鈉溶液萃取。該堿性萃取液用濃鹽酸小心地酸化，并用二氯甲烷萃取，將該萃取液干燥，并蒸發(fā)，得到標題化合物(3.38g，88％)，為膠狀物。NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，3.15(2H，t，J＝9)，3.43(1H，s)，4.05(2H，t，J＝9)，7.13(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8)，8.09(1H，d，J＝8).
描述例42-三氟甲磺酰氧基乙醛縮二乙醇(D4)將乙醇醛縮二乙醇(6g，44.8mmol)和三乙胺(7.05ml，50mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至-78℃。在30分鐘時間內(nèi)，滴加三氟甲磺酸酐(13.9g，49.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然后用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物(10.64g，89％)，為油狀物。NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7)，3.61(2H，m)，3.77(2H，m)，4.40(2H，d，J＝6)，4.75(1H，t，J＝6)描述例51-乙酰基-5-(2，2-二乙氧基乙硫基)二氫吲哚(D5)將硫醇(D3，3.38g，17.5mmol)、醛縮醇三氟甲磺酸酯(D4，5.05g，19mmol)和二異丙基乙基胺(3.2ml，19mmol)在無水二氯甲烷(80ml)中的混合物在室溫下攪拌4.5小時。加入另外少部分的三氟甲磺酸酯和DIPEA(各2滴)，并再繼續(xù)攪拌1小時，然后該混合物依次用稀鹽酸、稀氫氧化鈉和水洗滌。將有機相干燥和蒸發(fā)，殘余物在硅膠(300g)上進行色譜法純化，用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(4.14g，76.6％)，為蠟狀固體，mp.＜52℃。NMR(CDCl3)δ1.20(6H，t，J＝7)，2.21(3H，s)，3.07(2H，d，J＝6)，3.18(2H，t，J＝8)，3.56(2H，q，J＝7)，3.65(2H，q，J＝7)，4.06(2H，t，J＝8)，4.51(1H，t，J＝6)，7.26(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8)描述例6N-乙?；?5-乙硫基二氫吲哚(D6)通過注射器向-78℃醛縮醇(D5，2.14g，6.9mmol)的無水二氯甲烷(80ml)溶液中滴加四氯化鈦(1.48ml，13.85mmol)。將該混合物在-78℃攪拌2小時，在0℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物用水、飽和碳酸氫鈉溶液、然后再用水洗滌、干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于熱二氯甲烷中，并加入汽油以沉淀出膠狀的極性物質(zhì)。將溶液潷析出，并反復(fù)兩次加入汽油/潷析。將最終的溶液蒸發(fā)，得到標題化合物與5-乙?；?6，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-f]吲哚的混合物(0.31g)其不經(jīng)分離就可水解。
描述例75-乙硫基二氫吲哚(D7)將描述例6的產(chǎn)物混合物在回流的條件下與10％氫氧化鈉水溶液(25ml)和乙醇(5ml)一起加熱過夜。冷卻后，該混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用水洗滌、干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠(5g)上進行色譜法純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，以便除去極性物質(zhì)，然后在1mm硅膠板上進行離心色譜法純化，用1∶1乙醚/汽油洗脫，得到標題化合物(70mg)，為膠狀物。NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.79(2H，q，J＝7)，3.03(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，6.58(1H，d，J＝8)，7.12(1H，d，J＝8)，7.22(1H，s)描述例8N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二乙氧基乙胺(D8)將3-氯-4-甲基苯胺(10.26g，72.5mmol)、碳酸氫鈉(9.1g，108mmol)和溴乙醛縮二乙醇(13.1ml，87.1mmol)在回流下在氬氣氛中于乙醇(150ml)中攪拌6天。然后將該混合物蒸發(fā)至干，分配于乙醚和水中，并進行分離。有機部分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)成黑色油狀物。對該粗物質(zhì)進行bulb-bulb蒸餾(在175℃的溫度，約0.1mmHg)，然后得到無色油狀的標題化合物(4.90g，26％)。NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7)，2.25(3H，s)，3.22(2H，d，J＝5)，3.5-3.8(4H，m)，4.70(1H，t，J＝6)，6.53(1H，dd，J＝8，2)，6.72(1H，d，J＝2)，7.01(1H，d，J＝8)描述例96-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚(D9)將N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二乙氧基乙胺(D8)(4.90g，19mmol)在三氟乙酸(25ml)中攪拌，并加入三氟乙酸酐(25ml)。將該溶液攪拌30分鐘，用三氟乙酸(35ml)稀釋，并在回流的條件下在氬氣氛下攪拌64小時，然后蒸發(fā)至干，得到暗色漿狀物，將其溶于甲醇(50ml)中。加入無水碳酸鉀(5.25g，38mmol)，并將該混合物攪拌1小時，用(250ml)稀釋，并進行攪拌直至乳狀液已凝結(jié)(30分鐘)。將半固體濾出并曬干。經(jīng)硅膠色譜法純化，用氯仿洗滌，得到標題化合物的混合物(0.88g，28％)，其大約的比例為3∶2，為棕色固體。經(jīng)硅膠色譜法進一步純化，用0-4％乙酸乙酯的石油醚(bp 60-80℃)溶液洗脫，得到純的6-氯異構(gòu)體(0.11g)，剩余物(0.69g)還是混合物。6-氯異構(gòu)體NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，6.46(1H，m)，7.14(1H，m)，7.38(1H，s)，7.47(1H，s)，8.02(1H，b)4-氯異構(gòu)體(為混合物組分)NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，6.62(1H，m)，7.0-7.2(3H，m)，8.1(1H，b)描述例9(另一種方法)6-氯-5-甲基吲哚6-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚的同樣的混合物是從3-氯-4-甲基苯胺出發(fā)，采用Sundberg方法制備的。將該混合物(6.8g)結(jié)晶，得到純的6-氯-5-甲基吲哚，為白色晶狀固體(2.5g)。NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，6.45(1H，bs)，7.20(1H，t，J3Hz)，7.40(1H，s)，7.50(1H，s)，8.1(1H，bs).
描述例106-氯-5-甲基二氫吲哚(D10)將6-氯-5-甲基吲哚(D9)(0.109g，0.66mmol)在冰醋酸(3ml)中于15℃進行攪拌，加入氰基硼氫化鈉(0.125g，1.98mmol)。將該混合物在15℃攪拌2小時，用水(40ml)稀釋，用固體NaOH堿化，并用乙醚萃取，萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.105g，95％)，為淺黃色固體。NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8)，3.54(2H，t，J＝8)，6.62(1H，s)，6.94(1H，s)
描述例116-氯-5-甲基二氫吲哚和4-氯-5-甲基二氫吲哚(D11)標題化合物是作為混合物而由按描述例9所述方法制備的6-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚的混合物(0.40g，2.4mmol)，按照描述例10的方法制備的。這樣得到大約比例為3∶2的標題化合物的混合物(0.37g，91％)。4-氯異構(gòu)體(作為混合物組分)NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，3.07(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，6.44(1H，d，J＝8)，6.88(1H，d，J＝8).
描述例121-乙?；?5-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚(D12)將1-乙酰基-5-硝基二氫吲哚(0.9g，4.37mmol)、乙醇(15ml)、37％甲醛水溶液(1ml)和10％Pd-C(0.1g)混合并在45psi及室溫下氫化過夜。將該混合物經(jīng)硅藻土過濾，并減壓蒸發(fā)至干，得到標題化合物(0.89g，100％)。NMR(CDCl3)δ220(3H，s)，2.92(6H，s)，3.18(3H，t)，4.02(2H，t)，6.61(2H，m)，8.08(1H，d).
描述例135-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚將1-乙酰基-5-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚(D12)(0.6g，2.94mmol)在濃HCl(0.6ml)中在蒸汽浴上加熱45分鐘。將該混合物分配于飽和K2CO3水溶液(50ml)和CHCl3(50ml)中，有機溶液經(jīng)干燥(Na2SO4)、減壓蒸發(fā)至干，并用柱色譜法純化(SiO2、EtOAc/MeOH 5-10％)，得到標題化合物(290mg，61％)，將其直接用于實施例4中。
描述例141-乙?；?5-甲硫基二氫吲哚(D14)將1-乙?；?5-巰基二氫吲哚(D3)(0.98g，5.07mmol)、甲基碘(0.35ml，5.6mmol)和三乙胺(0.78ml，5.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物蒸發(fā)，將殘余物重新溶于二氯甲烷中，并用稀鹽酸洗滌。有機溶液經(jīng)干燥、并蒸發(fā)得到標題化合物(0.98g，93％)。NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.49(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8)，4.07(2H，t，J＝8)，7.12(2H，m)，8.14(1H，d，J＝9)描述例15N-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-4-(2-丙基)苯胺(D15)將4-(2-丙基)苯胺(20.4g，151mmol)和2，2-二甲氧基乙醛(49.8g，196mmol)在乙醇(400ml)中的混合物與5％Pd/C(5g)在氫氣(1大氣壓)中攪拌18小時。然后將該混合物用硅藻土過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)干燥并蒸發(fā)，得到紅色油狀標題化合物(33.69g，100％)。NMR(CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝6)，2.81(1H，m，J＝6)，3.22(2H，d，J＝5)，3.40(6H，s)，3.75(1H，寬)，4.58(1H，t，J＝5)，6.59(2H，d，J＝8)，7.05(2H，d，J＝8).
描述例165-(2-丙基)-1-三氟乙?；胚?D16)將乙縮醛(acetal)(D15，1.02g，4.55mmol)在三氟乙酸/三氟乙酐中按J.E.Nordlander等人的方法(J.Org.chem，1981，46，778)加熱。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化兩次，用1∶1二氯甲烷/汽油洗脫，得到標題化合物(0.25g，22％)。NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝7)，3.00(1H，m，J＝7)，6.68(1H，d，J＝5)，7.27(1H，d，J＝7)，7.42(2H，s)，8.32(1H，d，J＝7).
描述例175-(2-丙基)吲哚(D17)將三氟乙?；胚?D16，0.25g，0.99mmol)與碳酸鉀(0.20g，1.5mmol)在甲醇(7.5ml)中在55℃攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配于水和二氯甲烷中。有機萃取液經(jīng)干燥和蒸發(fā)，得到標題化合物(0.14g，86％)。NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7)，3.00(1H，m，J＝7)，6.48(1H，m)，7.01(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8)，7.20(1H，d，J＝8)，7.49(1H，s)，7.71(1H，寬).
描述例185-(2-丙基)二氫吲哚(D18)向冷卻的吲哚(D17，0.60g，3.75mmol)的冰醋酸(12ml)溶液中分批加入氰基硼氫化鈉(1.20g，19.1mmol)，將該混合物在氬氣氛下攪拌4小時，然后用水稀釋，并用10％氫氧化鈉水溶液堿化。該混合物用二氯甲烷萃取，并將萃取液干燥并蒸發(fā)。將其與前面實驗中的物質(zhì)(得自0.14g吲哚)合并后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(0.62g，84％)。NMR(CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝7)，2.81(1H，m，J＝7)，2.91(2H，t，J＝8)，3.38(2H，t，J＝8)，3.59(1H，s)，6.47(1H，d，J＝8)，6.85(1H，d，J＝8)，6.98(1H，s).
描述例195-甲硫基二氫吲哚(D19)將N-乙?；溥胚?D14，0.98g，4.73mmol)與10％氫氧化鈉水溶液(75ml)在乙醇(25ml)中在回流條件下加熱21小時。冷卻后，將該混合物用二氯甲烷萃取三次，萃取液合并后，干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.66g，85％)。NMR(CDCl3)δ1.62(1H，寬)，2.42(3H，s)，3.01(2H，t，J＝8)，3.58(2H，t，J＝8)，6.58(1H，d，J＝8)，7.07(1H，d，J＝8)，7.17(1H，S).
描述例202，6-二氯-4-硝基甲苯(D20)按照Weinstock等人在美國專利3,423,475中的路線制備標題化合物。
NMR(250MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Ar)，2.59(s，3H，CH3)描述例214-氨基-2，6-二氯甲苯(D21)向攪拌著的SnCl2(3.7g，19.4mmol)的濃HCl(10ml)溶液中分批加入D20(1g，4.8mmol)。將該混合物加熱至80℃，并維持4小時，冷卻，用40％NaOH使之呈強堿性。將水相萃取入乙醚中。有機物經(jīng)干燥并濃縮，得到淺棕色油狀標題化合物0.68g(90％)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ6.60(s，2H，Ar)，3.63(br，2H，NH2)，2.63(s，3H，-CH3).
描述例224，6-二氯-5-甲基二氫吲哚(D22)標題化合物是由D21按照Sundberg反應(yīng)順序，接著進行還原來制備的。NMR(250MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H Ar)，3.80(br，1H，NH)，3.60(t，2H，J＝8Hz)，3.10(t，2H，J＝8Hz)，2.35(s，3H，CH3)描述例236-氟-5-甲基吲哚(D23)
標題化合物是由3-氟-4-甲基苯胺采用Sundberg反應(yīng)順序(J.O.C.1984，49，249)制備的。
描述例246-氟-5-甲基二氫吲哚(D24)標題化合物是采用類似于描述例30的方法通過還原6-氟-5-甲基吲哚(D23)來制備的。NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8)，3.56(2H，t，J＝8)，6.31(1H，d，J＝8)，6.89(1H，d，J＝8).
描述例254-碘-5-甲基吲哚和6-碘-5-甲基吲哚(D25)標題化合物是采用Sundberg反應(yīng)順序(J.O.C.1984，49，249)由3-碘-4-甲基苯胺以混合物的形式制備的。
描述例264-碘-5-甲基二氫吲哚和6-碘-5-甲基二氫吲哚(D26)標題化合物是采用類似于描述例30的方法通過還原4-碘-5-甲基吲哚和6-碘-5-甲基吲哚的混合物(D25)而以混合物的形式制備的。
描述例274-溴-5-甲基吲哚和6-溴-5-甲基吲哚(D27)標題化合物是采用Sundberg反應(yīng)順序(J.O.C.1984，49，249)由3-溴-4-甲基苯胺以混合的形式制備的。
描述例284-溴-5-甲基二氫吲哚和6-溴-5-甲基二氫吲哚(D28)標題化合物是作為混合物、采用類似于描述例30的方法通過還原4-溴-5-甲基吲哚和6-溴-5-甲基吲哚混合物(D27)來制備的。
描述例295-苯基吲哚(D29)標題化合物是按照Suzuki的方法(N.Miyaura，T Yanagi，ASuzuki，Synth.Commun，1981，513)由5-溴吲哚和苯硼酸以87％的產(chǎn)率制得的。NMR(CDCl3)δ6.59-6.65(1H，m)，7.21-7.50(6H，m)，7.61-7.70(2H，m)，7.86(1H，s)，8.10-8.30(1H，brs).
描述例305-苯基二氫吲哚(D30)將5-苯基吲哚(D29)(0.85g，4.4mmol)溶于冰醋酸(20ml)中，并用氰基硼氫化鈉(1.34g，22mmol)在環(huán)境溫度下處理2小時。加入水(100ml)，該混合物用氫氧化鈉堿化。用二氯甲烷萃取得到標題化合物(D30)(0.8g，93％)。NMR(CDCl3)δ2.40-2.90(1H，brs)，3.10(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，6.70(1H，d，J＝10)，7.20-7.65(7H，m).
描述例314，5-二氯吲哚(D31)將4，5-二氯靛紅(8.4g，39mmol)用氫化鋁鋰(15.0g，390mmol)在四氫呋喃(500ml)中在回流條件下進行處理，進行水處理，并且將中間體羥基二氫吲哚化合物用對甲苯磺酸在甲苯中處理，得到標題化合物(D31)(1.34g，19％)。NMR(CDCl3)δ6.60-6.70(1H，m)，7.19-7.35(3H，m)，8.10-8.45(1H，brs).
描述例324，5-二氯二氫吲哚(D32)
按通常的方法，用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原4，5-二氯吲哚(D31)，得到標題化合物(D32)(1.22g，90％)。NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝8)，3.61(2H，t，J＝8)，3.76-3.91(1H，brs)，6.41(1H，d，J＝10)，7.10(1H，d，J＝10).
描述例336，7-二氯吲哚(D33)用氫化鋁鋰按通常的方法還原6，7-二氯靛紅，得到標題化合物(D33)(4.8g，62％)。NMR(CDCl3)δ6.55-6.62(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8)，7.21-7.28(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8)，8.254.55(1H，brs)描述例346，7-二氯二氫吲哚(D34)將6，7-二氯吲哚(D33)按通常的方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D34)(1.14g，67％)。NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，4.01-4.15(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8)，6.81(1H，d，J＝8).
描述例355-氯二氫吲哚(D35)將5-氯吲哚按通常的方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D35)(0.96g，94％)。NMR(CDCl3)δ3.01(2H，t，J＝8)，3.55(2H，t，J＝8)，3.67-3.80(1H，brs)，6.52(1H，d，J＝8)，6.93(1H，d，J＝8)，7.05(1H，s).
描述例366-氯二氫吲哚(D36)將6-氯吲哚按通常的方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D36)(1.18g，94％)。NMR(CDCl3)δ2.95(2H，t，J＝8)，3.11(2H，t，J＝8)，3.70-3.93(1H，brs)，6.60(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8)，6.99(1H，d，J＝8).
描述例372-硝基-4，5-二氯甲苯(D37)將3，4-二氯甲苯在濃硫酸和硝酸的混合物中硝化，得到標題化合物(D37)(4.2g，41％)。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，7.49(1H，s)，8.15(1H，s).
描述例385，6-二氯吲哚(D38)標題化合物是采用Leimgruber方法(A.D.Batcho，W.Leimgruber，Organic Synthesis Collective Volume(VIII，p34)，用2-硝基-4，5-二氯甲苯(D37)制得的，得到D38(1.3g，72％)。NMR(CDCl3)δ6.48-6.52(1H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，8.01-8.31(1H，brs).
描述例395，6-二氯二氫吲哚(D39)將5，6-二氯吲哚(D38)按常規(guī)方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D39)(1.18g，90％)。NMR(CDCl3)δ3.01(2H，t，J＝8)，3.63(1H，t，J＝8)，3.75-3.91(1H，brs)，6.70(1H，s)，7.15(1H，s).
描述例405-(3-噻吩基)吲哚(D40)標題化合物是按(D29)的制備方法由5-溴吲哚和噻吩-3-硼酸制得的，得到D40(1.1g，100％)。NMR(CDCl3)δ6.55-6.61(1H，m)，7.19-7.51(6H，m)，7.88(1H，s)，8.10-8.28(1H，brs).
描述例415-(3-噻吩基)二氫吲哚(D41)將5-(3-噻吩基)吲哚D40按通常方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D41)(1.0g，100％)。NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝8)，3.62(2H，t，J＝8)，3.70-3.92(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝6)，7.25-7.45(5H，m).
描述例425-三氟甲基吲哚(D42)標題化合物是由4-氨基三氟甲苯采用Sundberg方法制備的，得到D42(0.22g)。NMR(CDCl3)δ6.51-6.60(1H，m)，7.21-7.30(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.88(1H，S)，8.15-8.45(1H，brs).
描述例435-三氟甲基二氫吲哚(D43)將5-三氟甲基吲哚(D42)按通常方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，制得標題化合物(D43)(0.18g，83％)。NMR(CDCl3)δ3.08(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，3.88-4.12(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝6)，7.23-7.35(2H，m).
描述例445-氯-6-甲基吲哚(D44)標題化合物是按Leimgruber方法，由2-氯-5-硝基對二甲苯制備的，得到D44(0.64g，72％)。NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，6.62-6.68(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.40(1H，s)，7.81(1H，s)，8.10-8.30(1H，brs).
描述例455-氯-6-甲基二氫吲哚(D45)將5-氯-6-甲基吲哚(D44)按常規(guī)方法用氰基硼氫化鈉在冰醋酸中還原，得到標題化合物(D45)(0.61g，94％)。NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s).2.95(2H，t，J＝8)，3.51(2H，t，J＝8)，3.60-3.75(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.03(1H，s).
描述例46N-乙?；?5-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚(D46)將N-乙?；?5-硝基二氫吲哚(1g，4.9mmol)、甲醛水溶液(37％)(1.1ml)和10％Pd/C(0.1g)在乙醇(18ml)中的混合物在45psi條件下氫化過夜。用硅藻土過濾，接著減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(D46)為白色固體(0.96g，97％)。HNMR(CDCl3)δ2.2(3H，s，N-Ac)，2.91(6H，s，NMe2)，3.18(2H，t)，4.04(2H，t)，6.6(2H，m)，8.09(1H，d).
描述例476-氯-5-甲硫基吲哚和4-氯-5-甲硫基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org.Chem.，1984，49，249)，將3-氯-4-甲硫基苯胺(Lauterbach等人，專利Ger.Offen.1,141,183)以34％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的1∶1的混合物。異構(gòu)體經(jīng)硅膠色譜法分離，采用15％乙醚的石油醚(40-60℃)溶液洗脫，依洗脫順序得到6-氯異構(gòu)體和4-氯異構(gòu)體。
6-氯-5-甲硫基吲哚NMR(CDCl3)δ230(3H，s)，6.50(1H，m)，7.18(1H，m)，7.47(1H，s)，7.57(1H，s).8.12(1H，b).
4-氯-5-甲硫基吲哚NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，6.62(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，8.24(1H，b).
描述例486-氯-5-甲硫基二氫吲哚(D48)將6-氯-5-甲硫基吲哚(D47)(0.72g，3.65mmol)用氰基硼氫化鈉按描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.72g，98％)，為淺黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.00(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.81(1H，b)，6.66(1H，s)，7.13(1H，s).
描述例494-氯-5-甲硫基二氫吲哚(D49)將4-氯-5-甲硫基吲哚(D47)(0.89g，4.49mmol)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行處理，得到淺黃色油狀標題化合物(0.90g，100％)。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.10(2H，t，J＝8)，3.64(1H，t，J＝8)，3.88(1H，b)，6.48(1H，d，J＝7)，7.09(1H，d，J＝7).
描述例505-溴二氫吲哚(D50)將5-溴吲哚(0.7g，3.6mmol)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.5g，71％)。NMR(D6-DNSO)δ2.91(2H，t，J＝8)，3.40(2H，t，J＝8)，5.64(1H，s)，6.42(1H，d，J＝8)，7.02(1H，d，J＝8)，7.13(1H，s).
描述例516-氯-5-乙基吲哚和4-氯-5-乙基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org.Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-乙基苯胺(J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765)以21％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的2∶1的混合物。經(jīng)用石油醚分級結(jié)晶，得到6-氯異構(gòu)體(0.72g)，濃縮母液得到標題化合物的混合物。
6-氯-5-乙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝8)，2.83(2H，q，J＝8)，6.48(1H，m)，7.17(1H，m)，7.41(1H，s)，7.48(1H，s)，8.04(1H，b)4-氯-5-乙基吲哚(作為混合物組分)NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝8)，2.83(2H，J＝8)，6.62(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，8.10(1H，b).
描述例526-氯-5-乙基二氫吲哚(D52)將6-氯-5-乙基吲哚(D51)(0.62g，3.46mmol)用氰基硼氫化鈉按描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.485g，77％)，為黃色油狀物。NNR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝8)，2.62(2H，q，J＝8)，2.96(2H，t，J＝8)，3.53(2H，t，J＝8)，3.72(1H，b)，6.60(1H，s)，6.95(1H，s).
描述例536-氯-5-丙基吲哚和4-氯-5-丙基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-丙基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述通法制得)以14％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的7∶5的混合物。異構(gòu)體用硅膠色譜法分離，用5％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脫，以洗脫順序得到6-氯異構(gòu)體和4-氯異構(gòu)體。
6-氯-5-丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝8)，1.68(2H，m，J＝8)，2.78(2H，t，J＝8)，6.47(1H，m)，7.16(1H，m)，7.39(1H，s)，7.45(1H，s)，8.04(1H，b).
4-氯-5-丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝8)，1.69(2H，m，J＝8)，2.79(2H，t，J＝8)，6.63(1Hm)，7.12-7.25(3H，m)，8.20(1H，b).
描述例546-氯-5-丙基二氫吲哚(D54)將6-氯-5-丙基吲哚(D53)(0.063g，0.33mmol)用氰基硼氫化鈉按描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.06g，94％)，為黃色油狀物。NR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝8)，1.60(2H，m，J＝8)，2.58(2H，t，J＝8)，3.00(2H，t，J＝8)，3.55(2H，t，J＝8)，6.61(1H，s)，6.93(1H，s).
描述例556-氯-5-叔丁基吲哚和4-氯-5-叔丁基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-權(quán)丁基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述的-般方法制備)以37％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的5∶4的混合物。異構(gòu)體經(jīng)硅膠柱色譜法分離，用5％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脫，以洗脫順序得到6-氯異構(gòu)體和4-氯異構(gòu)體。
6-氯-5-叔丁基吲哚NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，6.50(1H，m)，7.17(1H，m)，7.41(1H，s)，7.69(1H，s)，8.02(1H，b).
4-氯-5-叔丁基吲哚NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，6.70(1H，m)，7.15-7.28(3H，m).
描述例566-氯-5-叔丁基二氫吲哚(D56)
將6-氯-5-叔丁基吲哚(D55)(0.29g，1.40mmol)用氰基硼氯化鈉按描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.21g，72％)，為黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.89(2H，t，J＝8)，3.46(2H，t，J＝8)，3.60(1H，b)，6.53(1H，s)，7.09(1H，s).
描述例574-氯-5-叔丁基二氫吲哚(D57)將4-氯-5-叔丁基吲哚(D55)(0.63g，3.06mmol)用氰基硼氫化鈉按描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.5g，79％)，為黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.09(2H，t，J＝8)，3.58(2H，b，J＝8)，3.76(1H，b)，6.47(1H，d)，7.07(1H，d).
描述例586-氯-5-異丙基吲哚和4-氯-5-異丙基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-異丙基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述通法制備)以51％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的7∶6的混合物。用石油醚分級結(jié)晶得到純的6-氯異構(gòu)體(1.27g)，殘余物為混合物。
6-氯-5-異丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝8)，3.43(1H，m)，6.48(1H，m)，7.13(1H，m)，7.37(1H，s)，7.54(1H，s)，7.98(1H，b).
4-氯-5-異丙基吲哚(為混合物的組分)NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝8)，3.58(1H，m)，6.63(1H，m)，7.08-7.20(3H，m)，8.02(1H，b).
描述例596-氯-5-異丙基二氫吲哚(D59)
將6-氯-5-異丙基吲哚(D58)(0.5g，2.60mmol)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.4g，79％)，為黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝8)，2.96(2H，t，J＝8)，3.30(1H，m)，3.52(2H，t，J＝8)，3.65(1H，b)，6.57(1H，s)，7.02(1H，s).
描述例601-乙?；?6-氯-5-碘二氫吲哚(D60)特1-乙酰基-6-氯二氫吲哚(0.3g，1.53mmol)和一氯化碘(2.48g，15.3mol)在乙酸(25ml)中加熱回流48小時。冷卻后，將該混合物分配于乙酸乙酯和10％NaOH水溶液中，有機萃取液用Na2SO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至于。經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.19g，39％)。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.08(2H，t，J＝8)，7.59(1H，s)，8.32(1H，s).
描述例611-乙酰基-6-氯-5-乙烯基二氫吲哚(D61)將1-乙?；?6-氯-5-碘二氫吲哚(D60)(0.19g，0.6mmol)用乙烯基三丁基錫按Stille開發(fā)的方法(A.M.Echavarren和J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5478)進行處理，得到標題化合物(0.13g)，為棕色油狀物，其使用時無需進一步純化。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.09(2H，b，J＝8)，5.27(1H，d，J＝10)，5.62(1H，d，J＝15)，7.36(1H，s)，8.20(1H，s).
描述例626-氯-5-乙烯基二氫吲哚(D62)
將1-乙?；?6-氯-5-乙烯基二氫吲哚(D61)(0.13g)和10％NaOH水溶液(5ml)在乙醇(20ml)中加熱回流2.5小時，冷卻并用過量的飽和NH4Cl水溶液處理。將該混合物分配于乙酸乙酯和鹽水中。有機萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.13g)，其使用時無需進一步純化。NMR(CDCl3)δ3.02(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，5.14(1H，d，J＝11)，5.55(1H，d，J＝15)，6.59(1H，s)，7.34(1H，s).
描述例636-氯-5-乙硫基吲哚和4-氯-5-乙硫基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-乙硫基苯胺(按Lauterbach等人，專利Ger.Offen，1,141,183)以11％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的5∶3的混合物。異構(gòu)體經(jīng)硅膠色譜法分離，用0-10％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脫，以洗脫順序得到6-氯異構(gòu)體和4-氯異構(gòu)體。
6-氯-5-乙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7)，2.93(2H，q，J＝7)，6.47(1H，m)，7.15(1H，m)，7.43(1H，s)，7.71(1H，s)，8.13(1H，b).
4-氯-5-乙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ130(3H，t，J＝7)，2.94(2H，q，J＝7)，6.67(1H，m)，7.18-7.28(3H，m)，8.30(1H，b).
描述例646-氯-5-乙硫基二氫吲哚(D64)將6-氯-5-乙硫基吲哚(D63)(0.35g，1.67mmol)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.18g，57％)，為黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.83(2H，q，J＝7)，3.00(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，3.87(1H，b)，6.68(1H，s)，7.20(1H，s).
描述例656-氯-5-異丙硫基吲哚和4-氯-5-異丙硫基吲哚按照Sundberg開發(fā)的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)將3-氯-4-異丙硫基苯胺(按Lauterbach等人，專利Ger.Offen，1,141,183)以30％的總產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成標題化合物的2∶1的混合物。異構(gòu)體經(jīng)硅膠色譜法分離，用10-40％乙醚的石油醚(60-80℃)溶液洗脫，以洗脫順序得到6-氯異構(gòu)體和4-氯異構(gòu)體。
6-氯-5-異丙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝7)，3.43(1H，m，J＝7)，6.51(1H，m)，7.18(1H，m)，7.48(1H，s)，7.83(1H，s)，8.26(1H，b).
4-氯-5-異丙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝7)，3.43(1H，m，J＝7)，6.67(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，8.32(1H，b).
描述例666-氯-5-異丙硫基二氫吲哚(D66)將6-氯-5-異丙硫基吲哚(D65)(0.49g，2.16mmol)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行處理，得到標題化合物(0.35g，71％)，為黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝7)，2.97(2H，t，J＝8)，3.28(1H，m，J＝7)，3.58(2H，t，J＝8)，3.90(1H，b)，6.65(1H，s)，7.22(1H，s).
描述例672-氯-5-甲基-4-硝基苯酚-O-三氟甲磺酸酯(D67)將2-氯-5-甲基-4-硝基苯酚(M.E.Flaugh，T.A.Crowell，J.A.Clemens，B.D.Sawyer，J.Med.Chem.，1979，22，63)(10.2g，50mmol)的吡啶(50ml)溶液在0℃下用三氟甲磺酸酐(9.1ml，15.5g，55mmol)處理。將反應(yīng)混合物溫熱到室溫，并在此溫度下保持2小時，然后加到乙醚中，并且1M鹽酸水溶液(3×)、半飽和的鹽水(3×)、鹽水洗滌，將該乙醚溶液干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用硅膠色譜法純化，用0-20％乙酸乙酯在40/60石油醚中的溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色晶狀固體(12.0g，75％)。
NMR(CDCL3)δ2.65(3H，s)，7.40(1H，s)，and 8.20(1H，s).
描述例682-氯-5-甲基-4-硝基苯乙烯(D68)標題化合物(0.4g，84％)是通過按照Stille的方法使2-氯-5-甲基-4-硝基苯酚-O-三氟甲磺酸酯與乙烯基三丁基錫進行鈀(0)催化的偶合反應(yīng)來制備的。NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，5.55(1H，d，J＝12)，5.90(1H，d，J＝16)，7.10(1H，dd，J＝12，16)，7.5(1H，s)，8.05(1H，s).M+197 m/e C9H8ClNO2理論值197描述例692-氯-5-甲基-4-硝基苯甲醛(D69)將2-氯-5-甲基-4-硝基苯乙烯(2.2g，11.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液進行臭氧分解反應(yīng)(-78℃，1小時)，接著用三苯膦(3.05g，11.6mmol)處理中間體臭氧化物。粗混合物經(jīng)硅膠色譜法純化，用0-10％乙酸乙酯在60/80石油醚中的溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色晶狀固體(1.72g，77％)。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，10.50(1H，s).
描述例702-氯-5-甲基-4-硝基苯甲酸(D70)將2-氯-5-甲基-4-硝基苯甲醛(1.72g，8.6mmol)的乙酸(20ml)溶液在80℃下用過硼酸鈉(2.64g，17.2mmol)處理。0.5小時后，加入另-部分過硼酸鈉(1.32g，8.6mmol)。0.25小時后，將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯-半飽和的鹽水中，有機萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物，為白色固體(1.43g，77％)。
NMR(DMSO)δ2.50(3H，s)，7.90(1H，s)，8.15(1H，s).
描述例716-氯吲哚-5-甲酸甲酯(D71)標題化合物(0.56g，40％)是按照Leimgruber吲哚合成的Somei變體(Somei，M；Karasawa，Y；Shoda，T；Kaneko，C；Chem，Pharm.Bull.1981.29(1)，249)由2-氯-5-甲基-4-硝基苯甲酸制備的。NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，6.55(1H，m)，7.25(1H，m)，7.45(1H，s)，8.20(1H，s)，8.80(1H，bs).
描述例726-氯二氫吲哚-5-甲酸甲酯(D72)將6-氯吲哚-5-甲酸甲酯(0.73g，3.5mmol)的乙酸(16ml)溶液用氰基硼氫化鈉(2.07g，32.7mmol)處理。4小時后，將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯-10％氫氧化鈉水溶液中。有機萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到棕色油狀物(0.6g)。經(jīng)硅膠色譜法純化，用0.2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物，為白色固體(0.19g，26％)。NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，6.60(1H，s)，7.65(1H，s).
描述例736-氯-5-碘吲哚(D73)
6-氯-5-碘吲哚和4-氯-5-碘吲哚的混合物按Sundberg的方法由3-氯-4-碘苯胺制得。經(jīng)色譜法和重結(jié)晶法純化，得到標題化合物(32g，6％(以起始的苯胺為準))。
NMR(CDCl3)δ6.45(1H，m)，7.15(1H，m)，7.55(1H，s)，8.10(1H，s).
描述例746-氯-5-碘二氫吲哚(D74)標題化合物是由相應(yīng)的吲哚(D73)通過用氰基硼氫化鈉在乙酸中的還原反應(yīng)制得的，得到棕色油狀產(chǎn)物(0.28g，85％)。NMR(CDCl3)，3.00(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，3.8(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.45(1H，s).
描述例756-溴吲哚(D75)按照Leimgruber的方法(A.D.Batcho，W.Leimgruber，Organic Synthesis Collective Volume(VIII)，p34)將4-溴-2-硝基甲苯轉(zhuǎn)化成標題化合物。NMR(CDCl3)δ6.5(1H，m)，7.1(1H，dd，J＝1，7)，7.20(1H，m)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7)，8.16(1H，bs).
描述例766-溴二氫吲哚(D76)將6-溴吲哚(D75)用氰基硼氫化鈉按照描述例10的方法進行還原，得到標題化合物(D76)。NMR(CDCl3)δ2.96(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.80(1H，bs)，6.70(1H，d，J＝1)，6.77(1H，dd，J＝1，7)，6.94(1H，d，J＝7).
描述例77二[5-(6-溴二氫吲哚基)]二硫化物(D77)
在-5～0℃下，于15分鐘內(nèi)將溴(1.44ml，27.9mmol)與甲醇(50ml)的混合物滴加到6-溴二氫吲哚(D76)(5.16g，26.06mmol)與硫氰酸鉀(5.06g，52.16mmol)在甲醇(100ml)中的混合物中。將該混合物溫熱至室溫并攪拌1.5小時，然后蒸發(fā)至干。固體殘余物用甲醇(100ml)、水(100ml)和10％NaOH水溶液(100ml)在室溫下處理4小時，然后在減壓下部分蒸發(fā)。加入鹽水(100ml)，該混合物用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜法純化，用30％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脫劑，得到標題化合物(3.68g，63％)，為黃色固體。NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t，J＝8)，3.49(2H，t，J＝8)，6.18(1H，bs)，6.68(1H，s)，7.13(1H，s).
描述例78二[5-(1-乙?；?6-溴二氫吲哚基)]二硫化物(D78)在0℃下在10分鐘內(nèi)將乙酐(1.52ml，16.1mmol)與二氟甲烷(20ml)的混合物滴加到二硫化物(D77)(3.68g，8.03mmol)和三乙胺(3ml，21.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中。將該混合物溫熱至室溫，2小時后，傾入到2.5M HCl水溶液(150ml)中。水相再用二氯甲烷(100ml)萃取，將有機層合并，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到固體殘余物，將其經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標題化合物(2.77g，63％)，為灰白色固體。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.12(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，7.39(1H，s)，8.42(1H，s).
描述例791-乙?；?6-溴-5-巰基二氫吲哚(D79)
將二乙酰二硫化物(D78)(1.5g，2.76mmol)、三苯膦(1.05g，4mmol)和濃HCl(2滴)在二噁烷(15ml)和水(3ml)中的混合物加熱回流3小時，然后冷卻并蒸發(fā)。將殘余物分配于二氯甲烷(100ml)和1％NaOH水溶液(150ml)中。水相用另一部分二氯甲烷(100ml)萃取，然后用5M HCl水溶液小心地酸化，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機液經(jīng)于燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到白色固體狀標題化合物(0.9g，60％)。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，3.90(1H，s)，4.04(2H，t，J＝8)，7.15(1H，s)，8.41(1H，s).
描述例801-乙?；?6-溴-5-丙硫基二氫吲哚(D80)將硫醇(D79)(0.1g，0.37mmol)、無水K2CO3(0.056g，0.41mmol)和1-碘丙烷(0.04ml，0.41mmol)在無水DMSO(10ml)中的混合物在90℃加熱0.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，傾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。將合并的有機物用水(150ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到灰白色固體狀標題化合物(0.12g，100％)。NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7)，1.61(2H，m，J＝7)，2.13(3H，s)2.79(2H，t，J＝7)，3.07(2H，t，J＝8)，4.00(2H，t，J＝8)，7.05(1H，s)，8.39(1H，s).
描述例811-乙?；?6-溴-5-乙硫基二氫吲哚(D81)將硫醇(D79)(0.35g，1.29mmol)用K2CO3(0.20g，1.45mmol)和碘乙烷(0.31ml，3.88mmol)在DMSO(15ml)中在50℃下按照描述例80的方法進行處理，得到淡黃色固體狀標題化合物(0.39g，100％)。NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.12(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7)，3.06(2H，t，J＝8)，3.98(2H，t，J＝8)，7.06(1H，s)，8.37(1H，s).
描述例821-乙酰基-6-溴-5-甲硫基二氫吲哚(D82)將硫醇(D79)(0.35g，1.29mmol)用K2CO3(0.20g，1.45mmol)和碘甲烷(0.24ml，3.85mmol)在DMSO(15ml)中在50℃下按照描述例80的方法進行處理，得到標題化合物(0.34g，92％)，為灰白色固體。NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.37(3H，s)，3.08(2H，t，J＝8)，3.99(2H，t，J＝8)，6.92(1H，s)，8.35(1H，s).
描述例836-溴-5-丙硫基二氫吲哚(D83)將乙?；溥胚?D80)(0.12g.0.37mmol)用NaOH(1.11g，27.75mmol)在水(7ml)和乙醇(4ml)中在回流的條件下處理3小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(50ml)稀釋，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到油狀標題化合物(0.096g，96％)。NNR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7)，1.61(2H，m，J＝7)，2.78(2H，t，J＝7)，2.98(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.82(1H，bs)，6.86(1H，s)，7.21(1H，s).
描述例846-溴-5-乙硫基二氫吲哚(D84)將乙?；溥胚?D82)(0.38g，1.27mmol)用NaOH(1.4g，35mmol)在水(9ml)和乙醇(5ml)中按照描述例83的方法進行處理，得到黃色油狀標題化合物(0.29g，88％)。NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7)，2.82(2H，q，J＝7)，2.98(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.83(1H，bs)，6.86(1H，s)，7.22(1H，s).
描述例856-溴-5-甲硫基二氫吲哚(D85)將乙?；溥胚?D82)(0.33g，1.15mmol)用NaOH(1.5g，37.5mmol)在水(9ml)和乙醇(5ml)中按照描述例8 3的方法進行處理，得到油狀標題化合物(0.26g，92％)。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，2.98(2H，t，J＝8)，3.58(2H，t，J＝8)，3.80(1H，bs)，6.84(1H，s)，7.12(1H，s).
實施例15-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E1)將煙?；B氮(85mg，0.56mmol)的甲苯(4ml)溶液加熱回流1.75小時，然后冷卻。加入二氫吲哚D7(0.10g，0.56mmol)的二氫甲烷(4ml)溶液，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物在真空下部分蒸發(fā)，加入少量汽油。將所得沉淀物過濾并重結(jié)晶，首先用二氯甲烷/汽油、然后用乙醇/水重結(jié)晶，得到標題化合物(0.138g，82％)，mp.150-151℃。NMR(D6DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7)，2.88(2H，q，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.14(2H，t，J＝8)，7.14(1H，d，J＝8)，7.22(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝7，5)，7.81(1H，d，J＝8)，7.97(1H，d，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(2H，s)實測值C，63.94；H，5.71；N，13.98％C16H17N5OS理論值C，64.19；H，5.72；N，14.03％實施例26-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E2)將煙?；B氮(0.111g，0.75mmol)在氬氣氛下于無水甲苯(8ml)中加熱回流45分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。將該溶液經(jīng)-小棉絨管塞過濾到-攪拌著的6-氯-5-甲基二氫吲哚(D10)(0.105g，0.63mmol)的溶液中，立即產(chǎn)生沉淀。將該懸浮液攪拌30分鐘，濾出固體，真空下于60℃干燥，得到標題化合物(0.113g，62％)，為白色粉末，mp.221-222 1/2℃NMR(DMSO-D6)δ2.25(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.16(2H，t，J＝8)，7.17(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8，4)，7.88(1H，s)，7.98(1H，dm)，83.3(1H，dd，J＝5，2)，8.75(2H，m).實測值C，62.6；H，5.0；N，14.6％C9H10ClN理論值C，62.6；H，4.9；N，14.6％實測值M+287，289，C9H10ClN理論值287，289實施例36-氯-5-甲基-1-(3～吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E3)標題化合物是作為混合物按照實施例2的方法由按描述例11所述方法制備的6-氯-5-甲基二氫吲哚和4-氯-5-甲基二氫吲哚(0.47g，2.8mmol)的混合物制備的。如此制得標題化合物的混合物(0.66g，81％)，大約比例為2∶1。
4-氯異構(gòu)體(為混合物的組分)NMR(DMSO-D6)δ2.26(3H，s)，3.17(2H，t，J＝8)， 4.19(2H，t，J＝8)，7.11(1H，d，J＝8)，7.32(1H，dd，J＝8，4)，7.71(1H，d，J＝8)，7.98(1H，m)，8.23(1H，m)，8.74(2H，m)混合物實測值C，62.8；H，5.0；N，14.5％C9H10ClN理論值C，62.6；H，4.9；N，14.6％實測值M+287，289，C9H10ClN 理論值287，289.
實施例45-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E4)將5-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚(D13)(0.29g，1.79mmol)加入到異氰酸3-吡啶基酯的溶液中(后者是由煙?；B氨(0.52g，1.2當量)在無水甲苯中加熱回流1.5小時而衍生到的)。將上述溶液減壓蒸發(fā)過夜，并經(jīng)柱色譜法純化(SiO2、CHCl3/MeOH2-5％)，得到的淺蘭色油狀物用乙醚研制得到淺蘭色固體(550mg，99％)。NMR(D6DMSO)δ2.82(6H，s)，3.14(2H，t)，4.08(2H，t)，6.53(1H，dd)，6.68(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.20(1H，m)，8.58(1H，s)，8.72(1H，d)實測值C，65.56；H，6.30；N，19.25％C16H18N4O2/3H2O 理論值C，65.31；H，6.35；N，19.05％實測值M+282，C16H18N4O 理論值282實施例55-碘-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E5)標題化合物是采用類似于實施例1的方法由煙酰基疊氨和5-碘二氫吲哚以73％的產(chǎn)率制得的，mp.210～215℃。NMR(D6-DMSO)δ3.13(2H，t，J8)，4.08(2H，t，J8)，7.27(1H，m)，7.40(1H，m)，7.48(1H，s)，7.63(1H，d，J8)，7.91(1H，m)，8.17(1H，m)，8.68(2H，m).實測值C，46.38；H，3.49；N，11.45％C14H12N3OI 理論值C，46.05；H，3.31；N，11.51％實測值M+365，C14H12N3OI 理論值365實施例65-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚鹽酸鹽標題化合物是按照實施例2的方法，由煙?；B氮(0.43g，2.9mmol)和5-硝基二氫吲哚(0.38g，2.3mmol)，并將沉淀出的脲用過量的HCl乙醚溶液轉(zhuǎn)化成鹽制備的。如此制得標題化合物(0.64g，76％)，為淡黃色粉末，m.p.244-7℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δ3.32(2H，t，J＝8)，4.35(2H，t，J＝8)，7.8-8.2(4H，m)，8.5-8.65(2H，m)，9.14(1H，d，J＝2)，9.78(1H，s).M.S.(C.I.)(M/Z)[M＋H]+＝285.C14H12N4O3.HCl 理論值[M＋H]+＝285.
實施例75-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E7)將煙?；B氮(0.3g，2.0mmol)的甲苯(14ml)溶液加熱回流1.25小時。冷卻后，加入二氫吲哚(D19，0.32g，1.9mmol)的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀，用汽油洗滌并干燥。用50％乙醇水溶液重結(jié)晶，得到標題化合物(0.43g，77％)，mp.160-162℃。NMR(d6-DMSO)δ2.44(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.08(1H，d，J＝7)，7.19(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝7，5)，7.82(1H，d，J＝7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.74(1H，s).實測值C，63.03；H，5.37；N，14.58％C15H15N3OS 理論值C，63.13；H，5.30；N，14.72％實施例85-(2-丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E8)標題化合物是由D18按照實施例2的方法制備的。在此情況下，需要從最終混合物中蒸發(fā)出二氯甲烷以得到一沉淀物，將其過濾，用汽油洗滌，并干燥得到產(chǎn)物(0.485g，45％)，m.p.163-165℃。NMR(D6-DMSO)δ1.18(6H，d，J＝7)，2.83(1H，m，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.00(1H，d，J＝7)，7.10(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝7，5)，7.77(1H，d，J＝7)，7.99(1H，dm，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.69(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2).實測值C，72.14；H，6.75；N，15.12％C17H19N3O 理論值C，72.57；H，6.81；N，14.93％實施例94，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E9)標題化合物是按照實施例2的方法由D22和煙酰基疊氮制備的。制備物(prep)的量為1g(27％)(用DCM/乙醇重結(jié)晶)。Mpt234～235℃。NMR(250MHz，DMSOd6)δH8.82(s，1H，Ar)，8.7(m，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar，J＝5.2Hz)，7.95(m，1H，Ar)，7.32(m，1H，Ar)，4.20(t，2H，J＝8Hz)，3.17(t，2H，J＝8Hz)，2.32(s，3H，CH3)分析理論值％ 實測值％C55.9255.89H4.07 4.16N13.0413.16M+＝322，C15H13N3Cl2O 理論值322實施例106-氟-5-甲基-1-(3-比啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E10)標題化合物是采用類似于實施例2的方法由6-氟-5-甲基二氫吲哚(D24)和煙?；B氮制備的。用乙醇重結(jié)晶得到純產(chǎn)物，m.p.203-205℃。NMR(D6-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.15(2H，t，J＝9)，4.18(2H，t，J＝9)，7.08(1H，d，J＝8)，7.35(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8)，7.99(1H，m)，8.23(1H，m)，8.74(2H，m).M+271，C15H14FN3O 理論值271實施例11和實施例126-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E11)4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E12)標題化合物是按類似于實施例2的方法由4-碘-5-甲基二氫吲哚和6-碘-5-甲基二氫吲哚的混合物(D26)和煙?；B氨制備的，經(jīng)HPLC分離得到每種異構(gòu)體的純樣品。E11NMR(D6-DMSO)δ2.32(3H，s)，3.13(2H，t，J＝9)，4.15(2H，t，J＝9)，7.19(1H，s)，7.33(1H，m)，7.98(1H，m)，8.23(1H，m)，8.34(1H，s)，8.73(1H，m).E12NMR(D6-DMSO)δ2.33(3H，s)，3.11(2H，t，J＝9)，4.17(2H，t，J＝9)，7.09(1H，d，J＝8)，7.34(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8)，7.97(1H，m)，8.23(1H，m)，8.71(1H，s)，8.74(1H，m).
實施例13和實施例146-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E13)4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E14)標題化合物是按類似于實施例1的方法由4-溴-5-甲基二氫吲哚和6-溴-5-甲基二氫吲哚的混合物(D28)和煙?；B氮制備的，經(jīng)HPLC分離得到每一異構(gòu)體的純樣品。E13NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.20(2H，t，J＝9)，4.12(2H，t，J＝9)，6.42(1H，b s)，7.04(1H，s)，7.27(1H，m)，8.11(1H，m)，8.16(1H，s)，8.35(1H，m)，8.50(1H，s).E14NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.27(2H，t，J＝9)，4.15(2H，t，J＝9)，6.45(1H，bs)，7.09(1H，d，J＝8)，7.28(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8)，8.09(1H，m)，8.32(1H，m)，8.50(1H，s).
實施例155-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E15)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸3-吡啶基酯和5-苯基二氫吲哚(D30)制得的，得到E15(0.73g，52％)，mp.241-2℃。NMR(DMSO-d6)δ3.25(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.23-7.69(8H，m)，7.89-8.03(2H，m)，8.09-8.13(1H，m)，8.75-8.80(2H，m).MH+316，C20H17N3OH+理論值316實施例164，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E16)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和4，5-二氯二氫吲哚(D32)制備的，得到(E16)(0.5g，25％)，m.p.＞240℃。NMR(DMSO-d6)δ3.28(2H，t，J＝8)，4.21(2H，t，J＝8)，7.30-7.42(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8)，7.92-7.98(1H，m)，8.20-8.24(1H，m)，8.72(1H，s)，8.82(1H，s).
實施例176，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E17)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和6，7-二氯二氫吲哚(D34)制備的，得到(E17)(0.84g，46％)，m.p.178-180℃。NMR(DMSOd6)δ3.11(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.21-7.35(3H，m)，7.89-7.94(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.70(1H，s)，9.68(1H，s).
實施例185-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E18)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和5-氯二氫吲哚(D35)制備的，得到(E18)(1.4g，82％)，m.p.204-5℃。NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.15-7.18(1H，m)，7.25(1H，s)，7.27-7.35(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8)，7.93-8.00(1H，m)，8.19-8.24(1H，m)，8.70-8.80(2H，m)實施例196-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E19)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和6-氯二氫吲哚(D36)制備的，得到(E19)(1.54g，73％)，m.p.204-5℃。NMR(DMSO-d6)δ3.19(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，6.93-6.99(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8)，7.31-7.38(1H，m)，7.88(1H，s)，7.94-8.02(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.72(1H，s)，8.82(1H，s).實測值C，61.34；H，4.60；N，15.38C14H12N3OCl理論值C，61.43；H，4.42；N，15.35實施例205，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E20)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和5，6-二氯二氫吲哚(D39)制備的，得到(E20)(1.27g，65％)，m.p.236-238℃。NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝8)，4.21(2H，t，J＝8)，7.28-7.35(1H，m)，7.47(1H，s)，7.92-7.99(1H，m)，8.00(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6)，8.70(1H，s)，8.83(1H，s).實測值C，54.59；H，3.81；N，13.60C14H11N3OCl2理論值C，54.57；H，3.60；N，13.64實施例215-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E21)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和5-(3-噻吩基)二氫吲哚(D41)制備的，制得(E21)(0.89g，56％)，m.p.215-217℃。NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29-7.36(1H，m)，7.49-7.62(4H，m)，7.73(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8)，7.95-8.04(1H，m)，8.19-8.27(1H，m)，8.73(2H，s).MH+322C18H15N3OS.H+理論值322實施例225-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E22)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和5-三氟甲基二氫吲哚(D43)制備的，得到(E22)(0.12g，38％)，m.p.188-189℃。NMR(DMSO-d6)δ3.28(2H，t，J＝8)，4.22(2H，t，J＝8)，7.31-7.37(1H，m)，7.47-7.57(2H，m)，7.95-8.03(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.75(1H，s)，8.90(1H，s).MH+308C15H12N3OF3H+理論值308
實施例235-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E23)標題化合物是按照實施例2的方法由異氰酸(3-吡啶基)酯和5-氯-6-甲基二氫吲哚(D45)制備的，得到(E23)(0.76g，73％)，m.p.217-218C。NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.21(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，7.82(1H，s)，7.93-7.99(1H，m)，8.22(1H，d，J＝6)，8.73(1H，s).實測值C，62.61；H，5.02；N，14.38C15H14N3OCl 理論值C，62.61；H，4.90；N，14.60實施例246-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲酰基)二氫吲哚(E24)將羰基二咪唑(0.41g，2.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用2-甲基-4-氨基喹啉(0.37g，2.4mmol)處理。將該混合物溫熱至30℃，并在此溫度下維持5分鐘，然后在室溫下攪拌0.5小時。蒸發(fā)得到黃色固體，將其溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并用6-氯-5-甲基二氫吲哚(D10)(0.36g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液處理。將該混合物加熱至100℃，并在此溫度下維持0.75小時，冷卻至室溫，然后在劇烈攪拌下加入到水中。過濾并干燥得到黃色固體狀粗產(chǎn)物(0.45g)。用乙醇重結(jié)晶得到黃色固體狀標題化合物(0.35g，46％)，m.p.＞230℃。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，2.65(3H，s)，3.15(2H，m)，4.35(2H，m)，7.20(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.70(2H，m)，7.90(2H，m)，8.15(1H，m)，8.85(1H，bs).M+351C20H18CIN3O requires 351實測值C，68.16；H，5.34；N，11.99C20H18ClN3O 理論值C，68.27；H，5.16；N，11.94.
實施例256-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E25)標題化合物是按照與實施例24相同的方法由4-氨基吡啶和6-氯-5-甲基-二氫吲哚(D10)制備的，為白色固體(0.50g，86％)，m.p.＞230℃。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.60(2H，d，J＝7)，7.85(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7)，8.90(1H，s).M+287C15H14ClN3O 理論值287實施例266-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)二氫吲哚(E26)標題化合物是按照與實施例24相同的方法由5-氨基喹啉和6-氯-5-甲基-二氫吲哚(D10)制備的，為白色固體(0.15g，21％)。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，3.20(2H，t，J＝8)，4.30(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7)，7.85(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7)，8.40(1H，d，J＝7)，8.90(2H，m).MH+338C19H16ClN3O 理論值337實施例276-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-異噁唑基氨基甲酰基)二氫吲哚(E27)
將3-氨基-5-甲基-異噁唑(0.23g，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液在0℃下用氫化鈉(70mg，80％分散體，2.4mmol)處理。0.25小時后，將該混合物滴加到羰基二咪唑(0.41g，2.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，5分鐘后，將所得溶液加入到6-氯-5-甲基二氫吲哚(D10)(0.36g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。將該混合物在100℃加熱1小時，冷卻至室溫，然后用0.1M鹽酸水溶液(30ml)處理。過濾并干燥，得到棕色固體(0.5g)。用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(0.40g，64％)，m.p.＞220℃。NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，6.05(1H，s)，7.20(1H，s)，7.75(1H，s)，10.35(1H，s).M+291C14H14ClN3O2理論值291實測值C，57.73；H，4.98；N，14.53C14H14ClN3O2理論值C，57.64；H，4.84；N，14.40實施例285-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲?；?二氫吲哚(E28)將N-乙?；?5-(N，N-二甲基氨基)二氫吲哚(D46)(1.0g，4.9mmol)和濃HCl(1ml)在蒸汽浴上加熱0.75小時，用固體K2CO3堿化，然后用氯仿(100ml)萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化，用5～10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到5-N，N-二甲基氨基二氫吲哚(0.69g，87％)，立即將其用于下一步驟。
將羰基二咪唑(1.97g，11mmol)于無水二氯甲烷(40ml)中邊攪拌邊加入4-氨基喹哪啶(qunialdine)(1.75g，11mmol)，得到亮黃色沉淀。30分鐘后，將該懸浮液蒸發(fā)至干，并將殘余物溶于無水DMF(40ml)中。加入二氫吲哚(D46)(1.79g，11mmol)，接著加入三乙胺(1.55ml，11mmol)，并將該混合物加熱至90℃，在此溫度下維持1小時，然后在室溫下放置過夜。加入水(70ml)，將所得沉積濾出，用20％甲醇/CHCl3萃取。萃取液用NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)至干，并用硅膠色譜法純化，用2-10％甲醇的氯仿溶液洗脫，得到淺黃色固體狀標題化合物(4.18g，100％)，m.p.252-253℃。H NMR(D6DMSO)δ2.84(6H，s，NMe2)，3.18(2H，t)，3.38(3H，s)，4.30(2H，t)，6.54(1H，d)，6.70(1H，s)，7.50(1H，t)，7.71(3H，m)，7.89(1H，d)，8.13(1H，d)，8.65(1H，NH酰胺).實測值C，72.72；H，6.45；N，16.24％C21H22N4O 理論值C，72.81；H，6.40；N，16.17％實施例296-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E29)將6-氯-5-甲硫基二氫吲哚(D48)(0.70g，3.51mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標題化合物(0.91g，81％)，m.p.241-242℃。NMR(D6DMSO)δ2.48(3H，s)，3.22(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.22(1Hs)，7.33(1H，dd，J＝9＆5)，7.91(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.23(1H，d，J＝5)，8.74(1H，m)，8.80(1H，s).實測值C，56.31；H，4.56；N，13.11％C15H14N3OSCl 理論值C，56.33；H，4.41；N，13.14％
實施例304-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E30)將4-氯-5-甲硫基二氫吲哚(D49)(0.9g，4.51mmol)按實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。將粗產(chǎn)物濾出，用乙醇重結(jié)晶，得到白色晶狀固體狀標題化合物(1.22g，84％)，m.p.237-241℃。NMR(D6-DNSO)δ2.43(3H，s)，3.20(2H，t，J＝8)，4.20(2H，t，J＝8)，7.14(1H，d，J＝7)，7.34(1H，dd，J＝9＆5)，7.83(1H，d，J＝7)，8.98(1H，d，J＝7)，8.24(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.78(1H，s).實測值C，55.86；H，4.54；N，13.11％C15H14N3OSCl 理論值C，56.33；H，4.41；N，13.14％實施例315-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E31)將5-溴二氫吲哚(D50)(0.5g，2.5mmol)按照實施例1的方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。濾出產(chǎn)物，用甲醇/水重結(jié)晶，得到白色晶狀固體狀標題化合物(0.58g，72％)，m.p.220℃。NMR(D6-DMSO)δ3.21(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.27-7.38(2H，m)，7.40(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8)，7.97(1H，d，J＝8)，8.23(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.79(1H，s).
實施例326-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚(E32)將6-氯-5-乙基二氫吲哚(D52)(0.42g，2.33mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.42g，59％)，為白色晶狀固體，m.p.＝227℃NMR(D6DMSO)δ1.13(3H，t，J＝8)，2.62(2H，q，J＝8)，3.17(2H，t，J＝8)，4.16(2H，t，J＝8)，7.18(1H，s)，7.33(1H，m)，7.87(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9)，8.23(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.79(1H，s).實測值C，63.52；H，5.43；N，14.06％C16H16N3ClO 理論值C，63.68；H，5.34；N，13.92％實施例336-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E33)將6-氯-5-丙基二氫吲哚(D54)(57mg，0.3mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色晶狀固體，m.p.＝218-220℃。NMR(D6DMSO)δ1.00(3H，t，J＝8)，1.66(2H，q，J＝8)，2.70(2H，t，J＝8)，3.27(2H，t，J＝8)，4.26(2H，t，J＝8)，7.25(1H，s)，7.42(1H，m)，7.98(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8)，8.32(1H，d，J＝5)，8.83(1H，m)，8.89(1H，s).
實施例346-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E34)將6-氯-5-叔丁基二氫吲哚(D56)(0.21g，1.01mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶。得到標題化合物(0.12g，35％)，為白色晶狀固體，m.p.＝200℃。NMR(D6DMSO)δ1.40(9H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.30(1H，s)，7.33(1H，m)，7.85(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.78(1H，s).實測值C，65.13；H，6.03；N，13.15％C18H20N3OCl 理論值C，65.55；H，6.11；N，12.74％實施例354-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E35)將4-氯-5-叔丁基二氫吲哚(D57)(0.45g，3.04mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.46g，58％)，為白色晶狀固體，m.p.＝174-176℃。NMR(D6DMSO)δ1.42(9H，s)，3.21(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.25(1H，d，J＝7)，7.33(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7)，7.99(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，5)，8.77(2H，m).實測值C，65.28；H，6.07；N，12.92％C18H20N3OCl 理論值C，65.55；H，6.11；N，12.74％.
實施例366-氯-5-異丙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E36)將6-氯-5-異丙基二氫吲哚(D58)(0.4g，2.05mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理，產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.36g，57％)，為白色晶狀固體，m.p.＝183-185℃。NMR(D6DMSO)δ1.19(6H，d，J＝8)，2.18(2H，t，J＝8)，3.23(1H，m，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.24(1H，s)，7.33(1H，m)，7.86(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(1H m)，8.78(1H，s).實測值C，64.49；H，5.78；N，13.49％C17H18N3OCl 理論值C，64.66；H，5.75；N，13.31％實施例376-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E37)將6-氯-5-乙烯基二氫吲哚(D62)(0.13g，粗品)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理，粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到黃色晶狀固體狀標題化合物(22mg)，m.p.195-200℃。NMR(D4MeOD)δ3.20(2H，t，J＝7)，4.18(2H，t，J＝7)，5.25(1H，d，J＝10)，5.68(1H，d，J＝10)，7.00(1H，m)，7.36(3H，m)，7.90(1H，s)，8.00(2H，m).
實施例386-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E38)將6-氯-5-乙硫基二氫吲哚(D64)(0.18g，0.85mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.14g，48％)，為白色晶狀固體m.p.225-226℃。NNMR(D4MeOD)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.90(2H，q，J＝7)，3.20(2H，t，J＝7)，4.15(2H，t，J＝7)，7.24(1H，s)，7.37(1H，m)，7.95(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8)，8.20(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s).
實施例396-氯-5-異丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E29)將6-氯-5-異丙硫基二氫吲哚(D66)(0.35g，1.52mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。粗產(chǎn)物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.33g，61％)，為白色晶狀固體，m.p.199-201℃。NMR(DMSOD6)δ1.25(6H，d，J＝7)，3.20(2H，t，J＝8)，3.41(1H，m，J＝7)，4.20(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.40(1H，s)，7.96(1H，s)，8.00(1H，m)，8.26(1H，d，J＝5)，8.75(1H，m)，8.86(1H，s).
實施例406-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?-二氫吲哚-5-甲酸甲酯(E40)標題化合物是按照與實施例2相同的方法由6-氯二氫吲哚-5-甲酸甲酯制得的，為白色晶狀固體(0.17g，57％)。m.p.＞210℃，NMR(DMSO)δ3.20(2H，t，J＝8)，3.80(3H，s)，4.25(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.70(1H，s)，7.95(1H，s)，7.80(1H，m)，8.25(1H，m)，8.75(1H，d，J＝2)，8.95(1H，s).m.e.331 C16H14N3O3Cl 理論值331實測值C，57.82；H，4.35；N，12.63C16H14N3O3Cl 理論值C，57.93；H，4.25；N，12.67實施例416-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-二氫吲哚(E41)標題化合物是按照實施例2所述通法由6-氯-5-碘二氫吲哚(D10)制備的，所得標題化合物為白色晶狀固體，m.p.＞200℃。NMR(DMSO)δ3.15(2H，t，J＝8)，4.20(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.75(1H，s)，7.95(1H，m)，8.00(1H，s)，8.25(1H，m)，8.70(1H，m)，8.85(1H，s).m/e 399 C14H11ClIN3O 理論值399實施例426-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲?；?-二氫吲哚(E42)標題化合物是按照與實施例2相同的方法由5-溴-煙酰基疊氨和6-氯-5-甲基二氫吲哚(D10)制備的，得到的產(chǎn)物為白色固體(0.47g，85％)。
m/e 366 C15H13BrClN3O 理論值366實測值C，49.22；H，3.74；N，11.45C15H13BrClN3O理論值C，49.14；H，3.57；N，11.46實施例436-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫哚(E43)將6-溴-5-丙硫基二氫吲哚(D83)(0.095g，0.35mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。產(chǎn)物經(jīng)乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.089g，65％)，為白色晶狀固體，m.p.224-226℃。NMR(D6DMSO)δ1.00(3H，t，J＝7)，1.59(2H，sextuplet，J＝7)，2.91(2H，t，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.10(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.82(1H，s).
實施例446-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E44)將6-溴-5-乙硫基二氫吲哚(D84)(0.28g，1.09mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理。產(chǎn)物經(jīng)乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物(0.29g，70％)，為灰白色晶狀固體，m.p.226-227℃。NMR(D6DMSO)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.95(2H，q，J＝7)，3.19(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.11(1H，s)，8.23(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.82(1H，s).
實施例456-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚(E45)將6-溴-5-甲硫基二氫吲哚(D85)(0.26g，1.06mmol)按照實施例1所述方法用異氰酸(3-吡啶基)酯處理，產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物(0.27g，71％)，為白色晶狀固體，m.p.242-244℃。NMR(D6DMSO)δ2.47(3H，s)，3.19(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.19(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.97(1H，d，J＝7)，8.09(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.81(1H，s).
實施例46口服給藥的藥物組合物可以通過混合下列物質(zhì)來制備1)固體劑型％w/w式1化合物10％硬脂酸鎂 0.5％淀粉 2.0％
HPM纖維素 1.0％微晶纖維素86.5％可以將混合物壓制成片劑，或填裝入硬明膠膠囊中，片劑可以通過涂布成膜劑(例如HPM纖維素)、顏料(例如二氧化鈦)和增塑劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯)的懸浮液并且通過蒸發(fā)溶劑干燥膜來包衣。膜包衣可以占片劑重量的2.0％至6.0％，優(yōu)選約3.0％。
2)膠囊劑％w/w式1化合物 20％聚乙二醇80％將藥物化合物分散或溶于液體載體中，如果必要，加入增稠劑。然后將制劑通過適宜技術(shù)包封于軟明膠膠囊中。
實施例44腸胃外給藥的藥物組合物可以通過混合下列物質(zhì)來制備優(yōu)選含量式1化合物1.0％鹽水 99.0％將溶液滅菌并封于無菌容器中。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)[3H]-美舒麥角與表達在293個細胞中的大鼠或人的5-HT2C克隆的體外結(jié)合化合物按照概括在WO94/04533中的方法進行試驗。實施例1-42的化合物的pKi值為6.1-8.7。
MCPP-誘發(fā)的運動過少的逆轉(zhuǎn)化合物按照概括于WO 94/04533中的方法進行試驗。實施例2、
29、38和40的化合物在口服時的ID50值為0.6～15.9mg/kg。
Geller Seifter方法實施例2的化合物按照概括于WO 94/04533中的方法進行試驗。該化合物在以0.5～10mg/kg劑量范圍口服時顯示出懲罰響應(yīng)(punished responding)的顯著增加。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽 其中P代表苯基、喹啉或異喹啉殘基、或含有至多三個選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)；R1為氫、C1-6烷基、鹵素、CF3、NR7R8或OR9，其中R7、R8和R9獨立地為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R2為氫或C1-6烷基；R3為C1-6烷基；n為0-3；m為0-4；和R4基團獨立地為任選被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C3-6環(huán)烷硫基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷硫基、鹵素、硝基、CF3、OCF3、SCF3、SO2CF3、SO2F、甲?；?、C2-6鏈烷?；?、氰基、任選取代的苯基或噻吩基、NR7R8、CONR7R8、或OR9，其中R7、R8和R9的定義同R1、CO2R10，其中R10為氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3均為氫。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項所述的化合物，其中R4為C1-6烷基或C1-6烷硫基，并且n為2。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中P為吡啶。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為下述化合物及其可藥用鹽5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(2-異丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氟-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，4，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-異噁唑基氨基甲?；?二氫吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，4-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，5-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，4-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-異丙基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-異丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚-5-羧酸甲酯，6-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?二氫吲哚，6-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氫吲哚。
7.用于治療的權(quán)利要求1至6中任何-項所述的化合物。
8.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至6中任何一項所述的化合物以及可藥用載體或賦形劑。
9.用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括使式(II)化合物與式(III)化合物偶合 其中n、m和P如式(I)中所定義，A和B含有偶合時形成-NR2′CO部分所必需的適宜的官能團，變量R1＇、R2＇、R3＇和R4＇分別為在式(I)中所定義的R1、R2、R3和R4，或可以轉(zhuǎn)化成這些基團的基團，然后任選并且按需要及按任何適宜的順序?qū)⒎謩e不為R1、R2、R3和R4的任何R1＇、R2＇、R3＇和R4＇轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4之間互變，并形成其可藥用鹽。
10.用于治療或預(yù)防CNS和GI疾病的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或其鹽其中P代表苯基、喹啉或異喹啉殘基、或含有至多三個選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)；R
文檔編號A61K31/4427GK1129937SQ94193185
公開日1996年8月28日 申請日期1994年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月6日
發(fā)明者P·漢姆, G·E·瓊斯, I·T·福布斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司