專利名稱：抗偏頭痛藥物的離子電滲傳送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用離子電滲法向患者，特別是對偏頭痛患者，傳送下面所示的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及用離子電滲法傳送式(I)化合物的裝置，以及一種能用在離子電滲傳送裝置中的含式(I)化合物的組合物。
雖然一般來說，經(jīng)口服用藥物被認(rèn)為最方便，但是采用這一途徑對患偏頭痛的患者用藥、特別是服用抗偏頭痛藥物時，會出現(xiàn)特殊問題。偏頭痛患者常常感到惡心，有時會引起劇烈的嘔吐，從而妨礙抗偏頭痛藥物經(jīng)口服用。用口服方式成功地傳送某些抗偏頭痛物質(zhì)還受到它們?nèi)菀子捎谖竷?nèi)的酸性環(huán)境和胃腸道內(nèi)幾種酶的消化活性而降解的妨礙。口服途徑的其它缺點(diǎn)是常因胃輕癱和在肝內(nèi)的廣泛的首過排除(肝的首過效應(yīng))而吸收差，由于肝的首過效應(yīng)化合物在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成更易排泄掉的代謝產(chǎn)物。為了有效地治療偏頭痛發(fā)作，除了服用方便以外，至關(guān)重要的是藥物在服用后立即、或者至少是很快就發(fā)揮活性作用，而且此作用持續(xù)足夠長。因此，一種將藥物直接注入血流中的方法應(yīng)是值得選用的服用抗偏頭痛藥物的方法。這樣作的一種顯而易見的方式是靜脈或皮下注射藥物溶液。但是，隨后發(fā)生的疼痛、感染的危險、自我用藥的復(fù)雜步驟和患者順應(yīng)性低的可能使得這種非腸道用藥法不理想。
經(jīng)皮傳送是一種有吸引力的替代方法，因為(a)它避免了胃腸道降解和肝的首過效應(yīng)；(b)它適合于控制和/或持久釋放(c)它可以方便和簡單地自我用藥并助長患者的順應(yīng)性，因為經(jīng)皮服用的藥劑容易施用或去除。
傳統(tǒng)的經(jīng)皮傳送藥物系統(tǒng)是以藥物經(jīng)擴(kuò)散方式穿過表皮最外層(即，角質(zhì)層)進(jìn)入皮膚為基礎(chǔ)的。由于角質(zhì)層極佳的屏障特性，所以能以此途徑傳送的溶質(zhì)的數(shù)目有限。因此，沒有某種形式的促進(jìn)，很難達(dá)到治療上有效的水平。一種促進(jìn)方式是利用電動作用傳送藥物，更具體地說是利用離子電滲作用。離子電滲的原理是，如果穿過皮膚施加適當(dāng)?shù)碾妱?，則離子化的(或極性的)藥物分子能被驅(qū)動進(jìn)入皮膚。離子電滲可以只由電遷移造成，即，離子化的藥物分子穿過電場的運(yùn)動本身，也可以由電遷移和電滲的綜合作用引起。后者是含藥物的液體溶劑在電場存在下透過皮膚流動。
需要解決的問題是找到或者開發(fā)出具有所要的抗偏頭痛活性并且易于進(jìn)行方便的離子電滲傳送的化合物和組合物。
近來已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物具有5HT1似的激動活性，更具體地說是抗偏頭痛活性。還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這些式(I)化合物可以通過離子電滲作用傳送。所述的這些化合物是式(I)的二氫化苯并吡喃烷氨基烷基取代的胍類，它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式 其中R1是氫或C1-6烷基；R2是氫，C1-6烷基，C3-6鏈烯基或C3-6炔基；R3是氫或C1-6烷基；或R2和R3一起形成一個化學(xué)式為-(CH2)m-的二階基團(tuán)，其中m為4或5；或者R1和R2一起形成一個化學(xué)式為-CH＝CH-或-(CH2)n-的二價基團(tuán)，其中n是2、3或4；或當(dāng)R1和R2一起形成一個化學(xué)式為-CH＝CH-CH＝的二價基團(tuán)時，R3可以代表一個鍵；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；Alk1是一個二價的C1-3鏈烷二基；Alk2是一個二價的C2-15鏈烷二基；R6和R7各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基或氰基。
在上述定義中，術(shù)語“鹵素”一般是指氟、氯、溴、碘；“C1-6烷基”是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；“C3-6鏈烯基”是指有一個雙鍵和3-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等’而且該C3-6鏈烯基中與氮原子連接的C原子最好是飽和的；“C3-6炔基”定義為含一個三鏈和有3-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等，而且該C3-6炔基中與氮原子連接的碳原子最好是飽和的；“C1-3鏈烷二基”是指有1到3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如亞甲基、乙二基、丙二基等；“C2-15鏈烷二基”是指有2到15個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如乙二基、丙二基、丁二基、戊二基、己二基、庚二基、辛二基、壬二基、癸二基、十一烷二基、十二烷二基、十三烷二基、十四烷二基、十五烷二基及其支化的異構(gòu)體。
上述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括可生成的式(I)化合物的有治療活性的無毒酸加成鹽。這種形式的鹽可方便地由堿形式的式(I)化合物用適當(dāng)?shù)乃崽幚淼玫剑岬膶?shí)例有無機(jī)酸，例如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸及類似的酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或是有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁二酸、(E)-2-丁二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反過來這些鹽可以用堿處理，轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
本文所用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”一詞定義了式(I)化合物可能具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外指出或標(biāo)明，各化合物的化學(xué)名稱代表了所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，該混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。具體地說，形成立體結(jié)構(gòu)的中心可以具有R-或S-構(gòu)型。十分清楚這兩種立體化學(xué)異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
應(yīng)該清楚，當(dāng)存在對映體的混合物時，它們可以用經(jīng)曲的拆分方法將其分離，例如將其與合適的手性酸的酸加成鹽分級結(jié)晶，或者用手性相色譜分離。
另外，某些式(I)化合物還可以以互變異構(gòu)形式存在。這種形式雖然未在上面的式(I)中明確示出，但也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
R1宜為氫或甲基；R2宜為氫或甲基；R3宜為氫或甲基；R1和R2最好在一起形成一個化學(xué)式為-CH＝CH-、-(CH2)2-或-(CH2)3-的二價基團(tuán)；或者當(dāng)R3是自由鍵時，R1和R2一起形成化學(xué)式為-CH＝CH-CH＝的二價基團(tuán)；R4宜為甲基或氫，優(yōu)選氫；R5宜為甲基或氫，優(yōu)選氫；R6和R7宜為氫、鹵素或C1-6烷基，優(yōu)選氫、氟、甲基或乙基。
有意義的式(I)化合物是其中的Alk1是C1-2鏈烷二基、尤其是亞甲基的式(I)化合物。
其它重要的式(I)化合物是其中的Alk2是C2-6鏈烷二基，特別是乙二基、丙二基、丁二基、戊二基、己二基，優(yōu)選是1，3-丙二基的那些式(I)化合物。
最優(yōu)選的化合物是N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，它的立體化學(xué)異構(gòu)體，特別是R-異構(gòu)體，以及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式(I)化合物可以按照下面本領(lǐng)域已知的步聚制備。
離子電滲藥物傳送過程一般是在無傷的皮膚上放置含藥物的組合物來進(jìn)行的。如，此組合物可以是溶液(吸附在某些多孔材料上，例如一片濾紙或一片親水性聚氨酯上)或凝膠。然后將組合物用一個電極蓋住。在另一處皮膚放上第二個電極，兩個電極之間連上直流電源，使得與藥物溶液接觸的電極與離子化的藥物帶的電荷相同。在該電場的影響下，藥物分子遷移透過皮膚。一股電流在電極之間流過，它的一部分由藥物傳送。
這類離子電滲裝置是本領(lǐng)域已知的，例如可參見以下專利文獻(xiàn)WO-A9116946，WO-A9116944，WO-A9116943，WO-A9115261，WO-A9115260，WO-A9115259，WO-A9115258，WO-A9115257，WO-A9115250，WO-A9109645，WO-A9108795，WO-A9004433，WO-A9004432，WO-A9003825，EP-A254965，US4717378，EP-A252732和GB-A2239803。
本發(fā)明的第一方面提供了用來施用式(I)化合物的一種離子電滲藥物傳送系統(tǒng)。這種離子電滲藥物傳送系統(tǒng)也稱作電透皮藥物傳送系統(tǒng)(ETS)，它基本上含四個元件電源，例如電池；控制電路；電極；以及儲器。裝置本身可以是單件或雙件型裝置；在后一種情形第一部分可以包括控制電路和相連的電源，而第二部分可以由一個含上述活性成分的電極元件組成。此裝置或裝置的部件的外殼一般是用電學(xué)上不導(dǎo)電材料制成的模件，例如疏水性不導(dǎo)電聚合物材料，如聚乙烯或聚丙烯。模件底座與皮膚接觸的開口可以用或不用一個微孔膜蓋住，該微孔膜貼在模件的底部，并且最好由不導(dǎo)電材料制成，例如延展性的聚乙烯或聚丙烯薄膜。為改進(jìn)潤濕性必要時可以用表面活性劑涂覆該膜。這種微孔膜可以允許離子電遷移，但是抑制流體的滲漏。制造微孔膜所用的材料可以隨裝置內(nèi)使用的實(shí)際的活性組分而改變。
電極系統(tǒng)包括陽極、陰極和兩個儲器，一個儲器中包含藥物離子，而另一個包含一種生物可相容的鹽，例如氯化鈉，無機(jī)酸的堿性鹽(如氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽)，或有機(jī)酸的堿性鹽(如抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽)。帶正電的藥物鹽的傳送(如這里的情形)，要求在實(shí)際傳送期間藥物鹽放在陽極諸器中，而帶負(fù)電的藥物的傳送要求將藥物鹽放在陰極儲器中。也可以通過定期變換電極的極性以交替的方式從兩個儲器中傳送同一藥物。
電極可以是金屬箔，承載金屬粉末的聚合物基體，粉末狀石墨，碳纖維或其它合適的導(dǎo)電材料。適合用作電極的金屬有例如鉑、銀、鋁、銅、鉛、鐵、錫、鉻或鋅。也可以使用金屬/不溶性鹽電極，例如銀/鹵化銀電極，尤其是銀/氯化銀電極。令人感興趣的電極是鉑電極。優(yōu)選使用銀/氯化銀電極。
電極的構(gòu)型可以很簡單，也可以包含許多排列在與皮膚接觸的第一表面上的許多分離和孤立的電極。電極的排列可以是成一直線，例如并排地或同心地排列。電極的同心排列可以成園形、橢園形、矩形或任何其它的幾何構(gòu)形。這種多個電極的排列方式可以通過減小傳送藥物所需的電流促進(jìn)活性組分的傳送并減小由于使用這種裝置而可能引起的任何皮膚刺激。
電極組合體與皮膚接觸的總面積可以從小于1cm2到大于200cm2。該裝置的平均接觸面積是從約5cm2到約50cm2。
電源可以是電池或一對原電池電偶。優(yōu)選的電源是電池。用在藥物傳送系統(tǒng)中的電池常常是常規(guī)的微型或“輕質(zhì)”電池。例如，可以使用常規(guī)的薄片電池和微電池。合適的電池是在助聽器和手表中使用那類堿性電池和鋰電池。
離子電滲系統(tǒng)還包括一個有開/關(guān)鍵的電子控制模件。離子電滲系統(tǒng)的控制電路可以簡單到是一個電阻，它將所施加的電流限制到某個最大值，或是復(fù)雜得是一個積分電路，它可以對藥物傳送進(jìn)行隨時間變化的或反饋式控制。用這種方式，離子電滲傳送系統(tǒng)由于可以按著所要求的治療速度按預(yù)編程序傳送藥物，從而能減小劑量不足或過量的可能。對于施用抗偏頭痛藥物，一種令人感興趣的預(yù)編程序的傳送方案可以是先施用式(I)化合物的濃縮藥液以便立即減輕緊急的疼痛癥狀，在一段時間之后持續(xù)傳送較小量的化合物以避免再犯頭痛的可能性。
此裝置還可以包括一個能指示活性組分正在被有效地傳送的電路。這一性能對于使接受治療的患者放心是很理想的。
本發(fā)明的另一方面提供了適合加入到離子電滲裝置中的含式(I)化合物的組合物。該組合物可以是液體形式，裝在有一個可透過活性組分的膜的儲器中。
或者是，活性組分可以分散在一種固態(tài)、半固態(tài)或粘液態(tài)材料的基質(zhì)中，該基質(zhì)可以帶或不帶有一個可透過活性組分的膜。該基質(zhì)材料宜為水凝膠、聚氨酯、硅氧烷或本領(lǐng)域已知的其它材料用以保持藥物在向皮膚釋放之前處于穩(wěn)定狀態(tài)。藥物也可以包含在使用離子交換樹脂或配體親合性介質(zhì)作為藥物儲器基質(zhì)的諸器中。
適用于本發(fā)明裝置的電極中形成基質(zhì)的材料包括植物提取物，植物油，樹膠，合成的或天然的多糖，多肽，藻酸鹽，烴類，合成聚合物，礦物及硅化合物以及它們的混合物。這些物質(zhì)是固化劑或膠凝劑，它們在溶劑或溶劑混合物中與活性組分或者活性組分與一種或多種輔助物質(zhì)混合和/或加熱時，形成其中分散著活性組分和輔助物質(zhì)(如果存在的話)的基質(zhì)。
這里使用的“固化劑”一詞還包括增稠劑、硬化劑、凝結(jié)劑、懸浮劑等。
合適的植物提取物包括瓊脂、卵葉車前子、歐車前、榅桲和長角豆或它們的混合物。一種合適的植物油是氫化蓖麻油。合適的樹膠的實(shí)例包括瓜耳膠、阿拉伯樹膠、茄替膠、刺梧桐膠和黃蓍膠或它們的混合物。合適的合成的與天然的多糖包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、糊精、鹿角菜膠、果膠、帚叉藻聚糖及淀粉或淀粉衍生物。一種優(yōu)選的淀粉衍生物的實(shí)例是羥基乙酸淀粉鈉。合成的聚合物包括聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚乙烯乙酸酯。合適的多肽包括玉米醇溶蛋白、明膠、膠原和改性膠原或它們的混合物。合適的藻酸鹽包括藻酸、丙二醇藻酸酯和藻酸鈉或是它們的混合物。
優(yōu)選的烴類包括軟石蠟和硬石蠟，尤其是白凡士林。
特別優(yōu)選的合成聚合物是羰基乙烯基聚合物或聚氨酯。
合適的礦物包括膨潤土、水輝石、硅酸鋁鎂和硅酸鎂或它們的混合物。
合適的硅化物包括膠體二氧化硅、硅氧烷、聚硅氧烷和硅膠或它們的混合物。
在水凝膠的情況下，所用的溶劑優(yōu)選為水。所用的溶劑可以是醇，例如乙醇或硬脂醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或硅氧烷或它們的混合物，包括與水的混合物。
也可以使用滲透增強(qiáng)劑。這種滲透增強(qiáng)劑優(yōu)選無毒、無刺激性也不產(chǎn)生過敏的。合適的滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例有乙醇和高級醇，N-十烷基甲基亞砜，聚乙二醇單月桂酸酯、二月桂酸酯及有關(guān)的酯，丙三醇單月桂酸酯及有關(guān)的單、二和三官能的甘油酯，二乙基甲苯甲酰胺，N，N-二甲基十二酰胺，N，N-二甲基十二烷氧化胺，十二烷基硫酸鈉，十二烷基肌氨酸鈉，膽固醇半丁二酸酯，十六烷基硫酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，二辛基磺化丁二酸鈉以及季銨化合物，例如氯化十六烷基三甲銨等。
合適的輔助物質(zhì)包括一種或幾種以下物質(zhì)抗微生物劑、防腐劑、防氧化劑、增塑劑、增稠劑、表面活性劑、濕潤劑、流變劑、局部麻醉劑、螯合劑或發(fā)紅劑。
含活性組分的溶液的pH范圍可以從約3到約12。更有意義的pH范圍是從約4到約11。含活性組分的溶液的pH優(yōu)選在約8至約10之間。最優(yōu)選的pH為約8.5至9.5?？梢允褂萌魏文軐H保持在上述范圍的緩沖劑。有意義的實(shí)例是以磷酸、硼酸、檸檬酸、乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、碳酸氫鈉等或其混合物為基礎(chǔ)的緩沖劑。這些緩沖溶液可以按本領(lǐng)域已知的方式制備。緩沖溶液的選擇取決于所用的電極和含式(I)化合物的組合物中的其它組分。例如在所用的電極是銀/氯化銀電極的情況下，緩沖液優(yōu)選含氯離子。
溶液的離子強(qiáng)度可以從約0.001M至約1M，特別是從約0.01M至約0.5M，尤其是從0.05M至約0.1M。
溶液中的離子形式的活性組分的數(shù)量以從約0.1mg/ml至約100mg/ml為宜，優(yōu)選從約1mg/ml至約50mg/ml，最好是從約2mg/ml至約8mg/ml。
與反電極接觸的儲器中含有一種其中有生物可相容鹽的溶液。合適的鹽包括氯化鈉或堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和有機(jī)鹽，例如抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽及它們的混合物。
使用的電流密度可以在0.01-10mA/cm2的范圍。例如，所述裝置常在約0.1-0.7mA/cm2下操作，優(yōu)選在約0.2-0.4mA/cm2下操作。電流可以恒定、可變或脈動，視指定的活性組分傳送程序而定。所施加的電流最好是恒定的。
如上所述的本發(fā)明的裝置和組合物可以用在一種用離子電滲法傳送式(I)化合物的方法中，它包括將該裝置用于患者。在實(shí)施時，對偏頭痛發(fā)作的患者在身體某處，例如在臂部或胸部，施加離子電滲傳送裝置并打開開關(guān)。當(dāng)頭痛復(fù)發(fā)時，患者可以隨意地再開動該裝置，接受另一劑量的抗縮頭痛藥物。
離子電滲傳送可以持續(xù)一段不間斷的時間。最好是在進(jìn)行離子電滲傳送期間(即，離子電滲裝置開動的期間)插入無電流的間隔期。不間斷施用期是從約5分鐘直至約120分鐘，優(yōu)選是從約10至約60分鐘，特別優(yōu)選是從約15到約40分鐘。無電流間隔期可以從約5分鐘到3小時變化，優(yōu)選是從約15分鐘到約2小時，尤其優(yōu)選是從30分鐘到1小時。
實(shí)驗部分體外試驗在以下實(shí)施例中使用一個二隔室聚碳酸酯池。兩個隔室彼此間用一片水平固定的3cm2剛切除的無毛鼠的全厚度腹部皮膚隔開。供體隔室含1.4ml試驗化合物溶液，即，R-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺(下文稱稱“試驗化合物”)，用3H標(biāo)記的化合物作指示劑。所加入的放射性標(biāo)記指示劑的濃度為1微居里/毫升(μCi/ml)。受體隔室裝滿pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑(0.024M)，用葡萄糖調(diào)或等滲透壓。在兩個隔室中都裝上電極，通過電源彼此連接。在設(shè)定點(diǎn)定時地測定遷移透過皮膚的試驗化合物的濃度。該濃度是用液體閃爍計數(shù)器測量放射性來確定的。下面將在受體室中檢測到的累積量與皮膚面積(3cm2)之比表示成時間的函數(shù)。列出的結(jié)果是至少三次實(shí)驗的平均值。還給出了平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)。
實(shí)施例1將濃度為5mg/ml的試驗化合物在pH9.5的硼酸鹽緩沖劑(0.1M)中的溶液加到供體隔室中。在兩個隔室中都裝上鉑電極。采用下面列舉的條件，結(jié)果示于表1。-不施加電流(A欄)。-施加0.2mA/cm2的直流電1小時(B欄)。-施加0.4mA/cm2的直流電1小時(C欄)。-施加平均電流密度為0.4mA/cm2的脈動電流(2kHz)1小時(D欄)。
表1
實(shí)施例2將不同濃度的試驗化合物在pH9.5的不同緩沖體系中的溶液加入到供體隔室中。在兩個隔室中都裝上銀/氯化銀電極。施加直流電0.4mA/cm21小時。采用下面列舉的條件，結(jié)果示于表2。-試驗化合物在含0.007M NaCl的硼酸鹽緩沖液(0.05M)中的濃度為5mg/ml(A欄)。-試驗化合物在含0.007M NaCl的硼酸鹽緩沖液(0.05M)中的濃度為7.5mg/ml(B欄)。-試驗化合物在乙醇胺緩沖液(0.05M)中的濃度為5mg/ml(C欄)。
表2
實(shí)施例3試驗化合物以在不同緩沖體系中不同濃度的溶液的形式加入到供體隔室中。在兩個隔室中都裝上鉑電極。施加0.4mA/cm2的直流電1小時。采用下面列舉的條件，結(jié)果示于表3中。-試驗化合物在pH5.5的檸檬酸鹽緩沖液(0.05M)中的濃度為5mg/ml(A欄)。-試驗化合物在pH5.5的檸檬酸鹽緩沖液(0.1M)中的濃度為5mg/ml(B欄)。
表3
體內(nèi)試驗實(shí)施例4用試驗化合物，即，R-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺的溶液(7.5mg/ml試驗化合物在pH9.5的乙醇胺緩沖液(0.05M)中的溶液)浸泡親水性聚氨酯10cm2泡沫片。將Ag/AgCl電極插入該泡沫片中并連接到直流電源上。
在藥物治療的當(dāng)天，用電透皮藥物傳送系統(tǒng)(ETS)對志愿者施用試驗化合物，施加0.2mA/cm2的直流電流，兩次相連的30分鐘(兩次之間用一段無電流的90分鐘隔開)。將藥物傳送系統(tǒng)(泡沫片)施加在志愿者前臂的腹側(cè)邊，在原位保持到第二次施加電流期之后90分鐘(開始施加第一次電流后240分鐘)。
在施加ETS期間的幾個時刻和在此后的6小時內(nèi)的特定時刻測量血樣、血壓并作心電圖記錄。志愿者保持在臨床藥理單位的水平上，直到開始施用第一次電流施用期之后4小時。為評價耐藥性，在用藥后1至7天內(nèi)研究人員對志愿者進(jìn)行隨訪。
剛好在開始施加第一次電流施用期之前和施加之后30(第一次電流施加期結(jié)束)、60、90、120(第二次電流施加期之前)、150(第二次電流施加期結(jié)束)、180、210、240、300和360分時，由前臂靜脈(與用藥部位相對)抽取靜脈血樣(5ml)。將血樣收集在肝素化的試管中。
用放射免疫分析確定試驗化合物的血漿濃度。表4中列出了八名參加試驗的志愿者的血液樣品中血漿濃度的平均值(mg/ml)。
表4
ND放射性免疫分析法檢測不出(≤0.10ng/ml)
權(quán)利要求
1.一種離子電滲藥物傳送裝置，特征在于，其中含有式(I)化合物、它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或者它的立體化學(xué)異構(gòu)體形式作為活性組分 其中R1是氫或C1-6烷基；R2是氫，C1-6烷基，C3-6鏈烯基或C3-6炔基；R3是氫或C1-6烷基；或者R2和R3一起形成一個化學(xué)式為-(CH2)m-的二價基團(tuán)，其中m為4或5；或者R1和R2一起形成一個化學(xué)式為-CH＝CH-或-(CH2)n-的二價基團(tuán)，其中n為2、3或4；或當(dāng)R1和R2一起形成一個化學(xué)式為-CH＝CH-CH＝的二價基團(tuán)時，R3可以代表一個鍵；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；Alk1是一個二價的C1-3鏈烷二基基團(tuán)；Alk2是一個二價的C2-15鏈烷二基基團(tuán)；R6和R7各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-5炔基、羥基、C1-6烷氧基或氰基。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中含有N-[3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺、它的立體化學(xué)異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式作為活性組分。
3.權(quán)利要求1或2的裝置，其中的活性組分以液體形式包含在一個有可透過活性組分的膜的儲器中。
4.權(quán)利要求1或2的裝置，其中的活性組分分散在固體、半固體或粘液材料之中。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中的基質(zhì)由合成聚合物構(gòu)成。
6.權(quán)利要求1或2的任一個裝置，其中至少一個電極是銀/氯化銀電極。
7.權(quán)利要求1或2的任一個裝置，其中包括一個由銀構(gòu)成的電極和一種含氯離子的緩沖液。
8.權(quán)利要求1或2的任一個裝置，其中該裝置施加從0.01到10mA/cm2的電流。
9.權(quán)利要求1或2的任一個裝置，其中該裝置施加從約0.1到0.7mA/cm2的電流。
10.權(quán)利要求1或2的任一個裝置，其中包括用來指示活性組分正在被傳送的裝置。
11.一種適用于離子電滲藥物傳送裝置的含式(I)化合物的組合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中含有從約1mg/ml到約50mg/ml的式(I)化合物。
13.權(quán)利要求11或12的組合物，其中該組合物的pH是從4到11。
14.權(quán)利要求11或12的組合物，其中該組合物的pH是從約8至10。
15.權(quán)利要求11或12的組合物，其中該組合物的pH是從約8.5至9.5。
16.權(quán)利要求11或12的組合物，其中包括一種緩沖劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中的緩沖劑含氯離子。
18.權(quán)利要求1的裝置用于治療偏頭痛的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中該裝置以快速濃注的速度或數(shù)量施用活性組分，隨后在一段持續(xù)的時間里以小于所述快速濃注的速度或數(shù)量傳送活性組分。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中該裝置以周期性的方式操作，其特征在于，在進(jìn)行離子電滲傳送期期間插入基本上無電流的間隔期。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中的進(jìn)行離子電滲傳送期是從約5到120分鐘。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中的進(jìn)行離子電滲傳送期是從約10到60分鐘。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中的基本上無電流的間隔期是從約5分鐘到3小時。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中的基本上無電流的間隔期是從約15分鐘到2小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及對患者，特別是偏頭痛患者，用離子電滲法傳送一種如下所示的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及用于式(I)化合物離子傳送的裝置，以及能用于離子電滲傳送裝置的含式(I)化合物的組合物。該化合物是具有化學(xué)式(I)的苯并吡喃烷氨基烷基取代的胍，它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R
文檔編號A61N1/30GK1129905SQ94193196
公開日1996年8月28日 申請日期1994年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月27日
發(fā)明者J·L·米森斯, G·范里特, F·M·J·迪布吉拉爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司