專利名稱：：雙環(huán)四氫吡唑并吡啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列的雙環(huán)四氫吡唑并吡啶類化合物，該類化合物可選擇性地抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及腫瘤壞死因子(以下稱TNF)的生成，因此用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性氣管障礙性疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎及其它炎癥疾病；以及愛(ài)滋病、敗血性休克及其它與TNF的生成相關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及使用該類化合物治療哺乳動(dòng)物特別是人體的上述疾病的方法及其藥物組合物的使用。自從認(rèn)識(shí)到環(huán)AMP是細(xì)胞間第二信使以來(lái)(E.W.Sutherland，andT.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，121265)，在相當(dāng)數(shù)量的疾病過(guò)程中，磷酸二酯酶抑制一直是用于調(diào)節(jié)和治療干涉的目標(biāo)。最近，已認(rèn)知一些獨(dú)特的PDE(J.A.BeavoandD.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，其選擇性抑制作用使藥物治療得到改善(C.D.Nicholson，R.A.ChallissandM.Shahid，TiPS，1991，12.19)。特別是，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到IV型PDE的抑制可以導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放(M.W.Vergheseetal.，J.Mol.CellCardiol.，1989，12(Suppl.II)，S61)及氣管平滑肌放松的抑制(T.J.Torphy，DirectionsforNewAnti-AsthmaDrugs，edsS.R.O′DonnellandC.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。因此，某些抑制IV型PDE的化合物，盡管對(duì)其它類型的PDE作用很弱，仍可以抑制炎癥介質(zhì)的釋放，并可以使氣管平滑肌放松，且不引起心血管及抗血小板作用。認(rèn)為TNF涉及許多傳染性的及自身免疫的疾病(W.Friers，F(xiàn)EBSletters，1991，285，199)，進(jìn)而可以表明TNF在膿毒病和敗血性休克中是所見(jiàn)的炎性反應(yīng)的主要介質(zhì)(C.E.Spooneretal.，Cl-inicalImmunologyandImmunopathology；1992，62，S11)。本發(fā)明涉及下式的化合物及其藥物可接受的鹽類其中R1是氫，C1-C7烷基、C2-C3鏈烯基、C3-C5環(huán)烷基或亞甲基C3-C5環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基或鏈烯基可以任選地被至多兩個(gè)C1-C2烷基或三氟甲基或者至多三個(gè)鹵素取代；X是氧或兩個(gè)氫原子，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C1-C14烷基、C1-C14烷氧基，C2-C7鏈烯基，C4-C7的含氧、硫、SO2或NR5的雜環(huán)基，其中R5是氫或C1-C4烷基，或下式的基團(tuán)其中a是1至5的整數(shù)；b和C是0或1；R4是氫、羥基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基，鹵素、三氟甲基，CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地選自氫或C1-C4烷基；其中Z是氧、硫、SO2或NR8，其中R8是氫或C1-C4烷基；且Y是可以被至多兩個(gè)C1-C7烷基或C3-C7烷基任意取代的C1-C5亞烷基或C2-C6鏈烯基；或者是下述基團(tuán)其中P是1至3的整數(shù)，W是氧或羥基，R9是C1-C3烷基，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或雜環(huán)基可以被下述1至14個(gè)，優(yōu)選1至5個(gè)的選自C1-C2烷基，三氟甲基或鹵素的基團(tuán)任意取代，條件是當(dāng)R1是乙基且R2是4-甲基苯基時(shí)，R3不是氫、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；當(dāng)R2是4-甲基苯基且R3是4-氟苯基時(shí)，R1不是苯基、甲基或正丙基；當(dāng)R1是乙基且R2是苯基時(shí)R3不是4-氯苯基，4-氟苯基或4-甲基苯基以及當(dāng)R1是乙基且R2是4-甲氧基苯基時(shí)，R3不是4-氟苯基。在一個(gè)具體方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是C1-C3烷基，R2和R3分別獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、含SO2的C4-C7雜環(huán)基或下式基團(tuán)其中a是1至5的整數(shù)，R4是氫、羥基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或鹵素。在另一個(gè)具體方案中，本發(fā)明涉及的式I化合物，其中R1是乙基或異丙基；R2是苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基或3-三氟甲苯基，R3是環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基、3-磺基羊毛基(sulfolanyl)、4-氟苯基或3，4-二氯苯基。本發(fā)明還涉及用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的藥物組合物，該藥物組合物包括藥用有效量的式I化合物及其藥物可接受的鹽類和藥物可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，該方法包括給患者施用有效劑量的式I化合物及其藥物可接受的鹽類。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物炎癥疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用抗炎有效量的式I化合物及其藥用可接受的鹽類。本發(fā)明還涉及用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性氣管障礙性疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎及其它炎癥疾病、愛(ài)滋病、敗血性休克及其它與TNF的生成相關(guān)的疾病的藥物組合物，該藥用組合物包括藥用有效量的式I化合物及其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防選自哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性氣管障礙性疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎及其它炎癥疾病、愛(ài)滋病、敗血性休克和其它與TNF的生成相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者施用有效劑量的式I化合物及其藥物可接受的鹽類。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3，4-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)己基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-異丙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(2-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基sulfolanyl)-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基)-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基)-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(2-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。本文使用的“鹵素”一詞，除非另有說(shuō)明，是指氯、氟和溴。除非另有說(shuō)明，本文中的烷基、烷氧基及鏈烯基可以是直鏈的，或者如果含有三個(gè)或更多的碳原子可以是直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的或環(huán)狀與支鏈的或直鏈部分的結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明可以被治療的“炎癥疾病”不限于哮喘、慢性障礙性肺部疾病、支氣管炎及關(guān)節(jié)炎。本文中所用的R1、R2和R3，除非另有說(shuō)明，均如上述式I中所定義。下述的反應(yīng)方法用于說(shuō)明但并不限制本發(fā)明化合物的制備。方法1方法2在方法1的第1步反應(yīng)中，式IV的2-吡咯烷酮化合物在銅粉和碳酸鉀存在下，通過(guò)IV與鹵代芳基反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中“芳基”為式II基團(tuán)的相應(yīng)的N-芳基-2-吡咯烷酮化合物。合適的鹵代芳烴包括1-碘或1-溴-4-甲氧基苯、3-甲氧基苯、2-甲氧基苯、3-甲苯、4-甲苯、2-甲苯、3-三氟甲苯、2-三氟甲苯、3，4-二甲氧基苯或3-環(huán)戊氧-4-甲氧基苯。該反應(yīng)通常在惰性反應(yīng)條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常在約110℃至約170℃之間，優(yōu)選約150℃，反應(yīng)時(shí)間約14小時(shí)至約22小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。在方法1的第2步反應(yīng)中，將R1的鹵代物加入到無(wú)水非質(zhì)子溶劑中的鎂的懸浮液中，將該反應(yīng)混合物加熱至回流直至所有的鎂被消耗。然后冷卻至約-15℃至15℃之間優(yōu)選約0℃。然后加入式V的N-(芳基)-2-吡咯烷酮化合物，攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至室溫達(dá)1.5小時(shí)至2.5小時(shí)之間，優(yōu)選達(dá)2小時(shí)。合適的鹵代烷包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。優(yōu)選的無(wú)水非質(zhì)子溶劑是無(wú)水醚。反應(yīng)完成后，所需的中間體可用下述常規(guī)方法分離，例如首先用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)以濃縮，得到白色固體狀的易于回收的沉淀物。將上述沉淀物分散于非極性非質(zhì)子溶劑和堿的混合液中而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式VI1，2，5，6-四氫吡啶化合物。在劇烈攪拌下加入乙基草酰氯并將該反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)至約4.5小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。優(yōu)選的非極性非質(zhì)子溶劑是苯，優(yōu)選的堿是氫氧化鈉。然后將溶劑除去，所得的殘留物用烷基醇鈉于乙醇中的溶液處理。加熱回流1至3小時(shí)，優(yōu)選約1.5小時(shí)后，將混合物減壓濃縮并用鹽酸酸化到PH＝3。在方法1的第3步反應(yīng)中，式VI化合物與3-甲基-1-對(duì)一甲苯基三氮烯在非質(zhì)子溶劑中加熱回流，而轉(zhuǎn)化成式VII的相應(yīng)的3-甲氧基-1，2，5，6-四氫吡啶化合物，優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑是1，2-二氯乙烷，反應(yīng)時(shí)間是30分鐘至約120分鐘，優(yōu)選45分鐘。在方法2的第1步反應(yīng)中，其中R5是氫或甲基的式VIII化合物1，2，5，6-四氫吡啶，通過(guò)式VIII-與式R3HNNH2的肼反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式IX化合物4，5，6，7-四氫-7-氫-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶。式VIII化合物的兩個(gè)衍生物，3-羥基和3-甲氧基化合物可被用作起始物按下述三組不同反應(yīng)條件的任何一個(gè)進(jìn)行。在其中一組反應(yīng)條件下，式VIII的1，2，5，6-四氫吡啶化合物通過(guò)VIII與鹽酸肼和醇鈉在無(wú)水極性質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式IX化合物。優(yōu)選的醇鈉是甲醇鈉，優(yōu)選的無(wú)水極性質(zhì)子溶劑是無(wú)水乙醇。反應(yīng)混合物加熱回流9至15小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)。在第二組反應(yīng)條件下，式VIII化合物1，2，5，6-四氫吡啶通過(guò)VIII與肼基苯甲酸在無(wú)水極性質(zhì)子溶劑優(yōu)選乙醇中反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式IX化合物。反應(yīng)混合物加熱回流16至24小時(shí)優(yōu)選20小時(shí)。生成的化合物IX進(jìn)一步通過(guò)IX與甲醇鈉在極性質(zhì)子溶劑優(yōu)選甲醇中反應(yīng)15至45分鐘，優(yōu)選30分鐘而得到相應(yīng)的1-(4-苯甲酰胺)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物。減壓除去極性質(zhì)子溶劑，所得的固體懸浮于非極性質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選為苯中，然后在減壓下除去非極性溶劑。所得干燥固體懸浮在冷醚中，并用草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺處理并攪拌約30至90分鐘，優(yōu)選60分鐘。除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于無(wú)水四氫呋喃中。將所得溶液在-10℃至10℃之間，優(yōu)選0℃滴加到攪拌的氫氧化銨溶液中。在第三組反應(yīng)條件下，式VIII化合物1，2，5，6四氫吡啶通過(guò)VIII與鹽酸肼在極性質(zhì)子溶劑優(yōu)選甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式IX化合物。反應(yīng)混合物在緩慢的氮?dú)饬飨录訜岬?0℃至110℃優(yōu)選約90℃，直至除去所有的溶劑。然后將純凈的混合物加熱至約120℃至約180℃，優(yōu)選約150℃，達(dá)約30至90分鐘，優(yōu)選60分鐘。所形成的式IX化合物通過(guò)IX與硝酸鈰銨(IV)的水溶液在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選乙腈中進(jìn)行反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的6-R2-4，5，6，7-四氫-7-氧-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物，其中R2是式II以外的基團(tuán)，該反應(yīng)的溫度在-15℃至約15℃之間，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間約20分鐘至約50分鐘，優(yōu)選35分鐘。當(dāng)反應(yīng)完成后，用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉，接著用亞硫酸鈉洗滌。所形成的化合物用氫化鈉在極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選四氫呋喃中進(jìn)行處理，加熱至回流并攪拌，約30至約60分鐘，優(yōu)選45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至約20℃至30℃，優(yōu)選25℃，加入式R2鹵代物的鹵代烷，其中R2如式I中所定義的，但不是式II的基團(tuán)。將該反應(yīng)混合物攪拌并加熱至回流達(dá)約12至約20小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。在方法2的第2步反應(yīng)中，2-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的式IX化合物通過(guò)IX與還原劑優(yōu)選氫化鋰鋁在非極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選乙醚中進(jìn)行反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式X化合物。該反應(yīng)物攪拌約12小時(shí)至約20小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。然后加入水和堿，優(yōu)選氫氧化鈉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物約1.5小時(shí)至約2.5小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)并過(guò)濾，濾液濃縮到白色固體。所述化合物或其藥物可接受的鹽類對(duì)磷酸二酯酶IV(PDE4)的抑制能力以及相應(yīng)的治療炎癥疾病的效能通過(guò)下述體外檢測(cè)而說(shuō)明。生物測(cè)試(人肺PDEIV)將30至40g的人體肺組織置于50ml的PH7.4Tris/苯甲磺酰基氟化物(PMSF)/蔗糖緩沖液中，用TekmarTissumizerR(TekmarCo.，7143KemperRoad，Cincinnati，Ohio45249)全速勻漿30秒。將勻漿在4℃離心(48.000×g)70分鐘，上清液用0.22μm濾器過(guò)濾兩次，并加到用PH7.4Tris/PMSF緩沖液預(yù)平衡過(guò)的Mono-QFPLC柱(PharmaciaLKBBiotechnology800(entennialAvenue，Piscat-away，NewJersey08854)上。樣品上柱時(shí)流速為每分鐘1ml，隨后以每分鐘2ml的流速?zèng)_洗并洗脫，在PH7.4的Tris/PMSF緩沖液中梯度增加NaCl的比例來(lái)洗脫，每份收集8ml餾分，收集的各餾份被用于測(cè)定特定的PDEIV活性它是通過(guò)[3H]cAMP的水解并通過(guò)已知的PDEIV抑制劑(例如rolipram)抑制水解而測(cè)定的。匯集相應(yīng)的各餾份用乙二醇稀釋(2ml的乙二醇/5ml的酶制劑)并于-20℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩⑹茉嚮衔锶苡贒MSO中，濃度為10mM，在水中稀釋成1∶25(400μm受試化合物，4％DMSO)。用4％DMSO制成系列稀釋液以得到所需的各種濃度，受試管中最終DMSO濃度為1％，在重復(fù)過(guò)程中向12×75mm的玻璃管中依次加入下述物質(zhì)(所述濃度全部指在受試管中的最終濃度)i)25μl化合物或DMSO(1％用于對(duì)照和空白)ii)25μlPH7.5的Tris緩沖液iii)[3H]cAMP(1μm)iv)25μlPDEIV酶(用于空白試驗(yàn)，所述酶在沸水中預(yù)培養(yǎng)5分鐘)。振搖反應(yīng)試管并將其置于水浴(37℃)中20分鐘，然后將試管置于沸水浴中4分鐘使反應(yīng)中止。將洗滌緩沖液(0.5ml，0.1M的4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)/0.1MNaCl，PH8.5)加入到各個(gè)置于冰浴上的試管中。將每-試管中的內(nèi)容物加到Affi-Gel601柱(BioradLaboratories，P.O.Box1229，85AMarcusDrive，Melville，NewYork11747)(硼的親和硅膠boronateaff-initygel)，床體積為1ml)該柱預(yù)先用洗滌緩沖液平衡。[3H]cAMP用6ml洗滌緩沖液洗兩次，[3H]5＇AMP用4ml的0.25M醋酸洗脫。渦旋以后，將1ml的活脫液加入到盛有3ml閃爍液的相應(yīng)的管形瓶中，渦旋后記錄[3H]的值。IC50定義為使[3H]cAMP水解成[3H]5′AMP抑制50％時(shí)該化合物的濃度。(TNF)所述化合物及其藥物可接受的鹽類對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制能力以及其對(duì)與TNF的生成相關(guān)的疾病的治療效用以下述體外測(cè)定結(jié)果表示從自愿者身上采集外周血(100ml)并置于乙二胺四乙酸(EDTA)中。通過(guò)Ficoll/Hypaque分離出單核細(xì)胞并在不完全的HBSS中洗滌三次。將細(xì)胞重新懸浮于預(yù)熱過(guò)的RPMI中(含有5％Fcs，谷氨酸、圈/步(pen/step)和制霉菌素)，其終濃度為每ml含1×106細(xì)胞。單核細(xì)胞在24孔板上進(jìn)行平板培養(yǎng)，濃度為每1.0ml中有1×106細(xì)胞。將上述細(xì)胞在37℃培養(yǎng)(5％二氧化碳)并允許在板上附著2小時(shí)，隨后輕輕洗滌以除去尚未附著的細(xì)胞。將受試化合物(10μl)加到各為3-4濃度的細(xì)胞中培養(yǎng)1小時(shí)。向相應(yīng)的孔中加入LPS(10μl)。將該板在37℃培養(yǎng)過(guò)夜(18hrs)。培養(yǎng)過(guò)程結(jié)束時(shí)用多層ELISA(R&amp;DQuantikineKit)分析TNF的值，基于線性回歸分析確定每個(gè)受試化合物的IC50。本發(fā)明中所述化合物的藥物可接受的酸加成鹽包括但并不局限于與下列酸形成的鹽HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來(lái)酸和琥珀酸。本發(fā)明式I化合物(其中R4是CO2R6且R6是氫)的藥物可接受的陽(yáng)離子鹽類包括但并不限于下述的鹽鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N，N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麥格魯明)、乙醇胺和二乙醇胺的鹽。當(dāng)施用于人體用于炎癥疾病的治療和預(yù)防時(shí)，式I化合及其藥用可接受鹽類(此后亦稱本發(fā)明的活性化合物)的口服劑量通常對(duì)一般體重70kg的成年患者為每天0.1-100mg的范圍的內(nèi)。因此對(duì)于特定的成年患者，每片中或每粒膠囊中含有0.1至50mg的活性化合物，以及合適的藥用賦形劑和載體。靜脈施用的劑量通常是每一所需的單個(gè)劑型中為0.1至10mg的范圍內(nèi)，經(jīng)鼻或口吸入施用時(shí)，所述劑量通常配制成0.1至1％(w/v)的溶液。實(shí)際上醫(yī)生將根據(jù)患者的情況決定個(gè)別患者最適宜的實(shí)際劑量，并根據(jù)具體患者年齡、體重及反應(yīng)而適當(dāng)增減。上述劑量是一般情況下的舉例，當(dāng)然可以根據(jù)個(gè)別情況增加或減少所用劑量，全部這種劑量都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)施用于人體用于抑制TNF時(shí)，可以使用多種常規(guī)的給藥途徑包括口服、非胃腸給藥和局部用藥。通常所述活性化合物可通過(guò)口服或非胃腸施用，其劑量為每天每公斤要治療患者體重的0.1至25mg，優(yōu)選約0.3至5mg/每公斤，但是根據(jù)要治療患者狀況而有某些變化劑量是必然的，在任何情況下患者對(duì)用藥的反應(yīng)都取決于相應(yīng)的劑量。本發(fā)明的活性化合物可以單獨(dú)施用于人體，但是通常是與可藥用的稀釋劑或載體一起施用的，所述的載體根據(jù)擬用的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)驗(yàn)而選擇。例如可以按片劑形式口服施用，片劑中含有賦形劑如淀粉或乳糖，或以膠囊或滴丸劑(ovale)形式單獨(dú)或與賦形劑結(jié)合施用，或以含有香味劑或著色劑的酏劑或混懸劑形式施用，也可以非腸胃注射給藥，例如靜脈注射、肌肉注射、或皮下注射。對(duì)于非腸胃給藥，最好是以無(wú)菌水溶液的形式，其中可能還含有其它物質(zhì)例如，足夠的鹽或葡萄糖以使溶液等滲。因此，本發(fā)明的另一方面是提供藥物組合物，該組合物含式I化合物和其藥物可接受的鹽類以及藥物可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明用下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明，但并不局限于此。實(shí)施例13-乙基-1-(4-甲氧苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-羥基-2-氧-1-苯基-4-丙?；?1，2，5，6-四氫吡唑(1.0g，4.1mmole)、4-甲氧基苯肼鹽酸鹽(0.8g，4.6mmole)和甲醇鈉(0.11g，2mmol)于35ml無(wú)水乙醇(鎂蒸餾)中的混合物加熱回流。12小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，粗產(chǎn)物在4×20cm的硅膠柱上色層純化，用乙醚/己烷(1∶1)洗脫，得到345mg的紅色油狀的標(biāo)題化合物，室溫放置析出結(jié)晶。所要的1-(4-甲氧基苯基)區(qū)域異構(gòu)體比副產(chǎn)物2-(4-甲氧苯基)的極性低。M.P.43-45℃，IR(氯仿)內(nèi)酰胺C＝O，1665cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)；4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22-7.39(m，5H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)；C21H21N3O2的分析計(jì)算值C，72.60；H，6.09；N，12.09。實(shí)測(cè)值C，72.48；H，6.08；N，11.66；MSm/z(M+)347。實(shí)施例2-15按照實(shí)施例1的方法，將相應(yīng)的肼鹽酸鹽與需要的4-烷?；?3-羥基-2-氧-1，2，5，6-四氫吡啶反應(yīng)，得到下列化合物。注重結(jié)晶溶劑a異丙醚b5％乙酸乙酯/石油醚實(shí)施例163-乙基-1-(4-苯基羧酸)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-羥基-2-氧-1-苯基-4-丙?；?1，2，5，6-四氫吡唑(1.0g，4.08mmole)、4-肼苯甲酸(0.68g，4.49mmole)和30ml的無(wú)水乙醇加熱回流。20小時(shí)后，該混合物在減壓下，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，將固體殘留物懸浮于乙酸乙酯(500ml)和PH4緩沖液(200ml)的混合溶液中，分出有機(jī)相(將多數(shù)副產(chǎn)物2-(4-苯基羧酸)除去)，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶，得到0.64g桔紅色固體標(biāo)題化合物。M.P.261-263℃，1HNMR(300MH2，DMSO-d6d1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，7.20-7.41(m，5H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，13.05(s，1H)；MSm/z(M+)362。實(shí)施例171-(4-苯甲酰胺)-3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；向攪拌著的甲醇鈉于甲醇(由6.6mg的鈉制得)的溶液中，加入3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基羧酸)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(96mg，0.25mmole)。30分鐘后，減壓蒸去甲醇，將固體殘留物懸浮于苯中，然后減壓蒸去苯，將所得的干燥固體物懸浮于冷乙醚(冰浴)中，用乙二酰氯(31μl，0.35mmole)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)處理。攪拌1小時(shí)后，減壓蒸去揮發(fā)物質(zhì)，將粗產(chǎn)物溶于無(wú)水四氫呋喃中，將所得的溶液溶于0℃下滴加到劇烈攪拌著的氫氧化銨中。溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮直至黃色固體物沉淀。此時(shí)將該混合物用水稀釋至100ml并過(guò)濾，所得的沉淀物用水洗，得到81mg的標(biāo)題化合物。分解點(diǎn)243-245℃；1HNMR(DMS-d6)1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(s，1H)；C22H22N4O3的分析計(jì)算值C，67.68；H，5.68；N，14.35。實(shí)測(cè)值C，67.19；H，5.31；N，13.55。C22H22N4O3[M+]HRMS計(jì)算值391.1770，實(shí)測(cè)值391.1781。起始物3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基羧酸)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶是用相應(yīng)的試劑，按照實(shí)施例16的方法制備。實(shí)施例181-(3，4-氯苯基)-3-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶3-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧-4-丙?；?1，2，5，6-四氫吡啶(0.49g，1.7mmole)、3.4-二氯苯基肼鹽酸鹽(0.40g，1.87mmol)和甲醇鈉(46mg，0.85mmole)于無(wú)水乙醇中的攪拌混合物加熱到回流。16小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，并在硅膠柱上層析，用1∶4的乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得到白色固體。乙醚重結(jié)晶得到0.46g白色針狀結(jié)晶。M.P.97-99℃，1HNMR(250MHz，CDCl3)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，6.78-6.91(m，3H)，7.29-7.49(m，3H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)；MSm/z[M+]416。實(shí)施例19-42按照實(shí)施例18的方法，將相應(yīng)的肼鹽酸鹽與所需的4-烷酰基-3-甲氧基-2-氧-1，2，5，6-四氫吡啶反應(yīng)，得到下述化合物。<>注重結(jié)晶溶劑a是5％乙酸乙酯/石油醚，b是異丙醚，c是乙酸乙酯/己烷，d為乙醚，e為5％乙酸乙酯/戊烷，f為戊烷。實(shí)施例431-環(huán)己基-3-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶3-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧-4-丙?；?1，2，5，6-四氫吡啶(0.80g，2.8mmole)和環(huán)己肼鹽酸鹽(0.54g，3.6mmole)于甲醇(15ml)中的溶液，在緩慢的氮?dú)饬飨卤患訜嶂?0℃，直至將所有的溶劑除去。然后，將該純凈的混合物在氮?dú)夥障录訜嶂良s150℃達(dá)1小時(shí)。然后冷卻至室溫，將該混合物溶于乙醚，先用1N鹽酸再用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，進(jìn)行硅膠柱層析，用1∶1的乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得到0.47g黃色油狀目標(biāo)化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)1，20-1.52(m，6H，包括t在1.23，J＝7.6Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.80-2.06(m，6H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.97(t，J＝6.7Hz，2H)，5.13(tt，J＝4.3和11.3Hz，1H)6.79-6.93(m，3H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)；對(duì)C21H22N3O2[M+]的HRMS計(jì)算值353.2103。實(shí)測(cè)值353.2094。實(shí)施例44-57按照實(shí)施例43的方法，將相應(yīng)的肼鹽酸鹽與所需的4-烷?；?3-甲氧基-2-氧-1，2，5，6-四氫吡啶反應(yīng)，得到下列化合物。注重結(jié)晶溶劑a為乙酸乙酯/己烷，b為乙醚/戊烷，c為異丙醚/戊烷，d為乙酸乙酯/石油醚，e為乙酸乙酯，f為乙酸乙酯/己烷。實(shí)施例583-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；向攪拌著的3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.3g，0.82mmole)于50ml乙醚的溶液中，加入氫化鋰鋁(33mg，0.86mmole)，攪拌16小時(shí)后，加水0.5ml，接著加入3N氫氧化鈉1ml。攪拌2小時(shí)，白色沉淀通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，然后進(jìn)行硅膠柱層析，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到0.12g淡黃色膏狀標(biāo)題化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.23(s，2H)，6.84-6.99(m，6H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)；MSm/z[M+]352。實(shí)施例59-63按照實(shí)施例58方法，將相應(yīng)的7-氧-2，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶與氫化鋰鋁反應(yīng)，得到下述化合物。</tables>制備153-羥基-1-(3-甲基苯基)-2-氧-4-丙?；?1，2，5，6-四氫吡啶向攪拌著的鎂切屑(1.9g，79mmole)于30ml無(wú)水醚中的懸浮液中滴加溴乙烷(5.9ml，79mmole)。加入約1ml后開(kāi)始溫和地回流，當(dāng)全部的鎂消耗完全后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并立即加入N-(3-甲基苯基)-2-吡咯烷酮(8.7g，50mmole)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入冰上并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到8.8g的白色固體。將上述固體分散在40ml苯和86ml1N氫氧化鈉的混合液中，在劇烈機(jī)械攪拌下加入乙基草酰氯(7.2ml，64mmole)。攪拌并回流1.5小時(shí)后分層，水相用乙酸乙酯抽提。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到琥珀色油狀物。GCMS(M+]305。將上述中間體溶于20ml的無(wú)水乙醇中，用甲醇鈉在甲醇中的溶液(通過(guò)將鈉(1.0g)小心地加入10ml無(wú)水甲醇中制得)處理。攪拌回流1.5小時(shí)后，減壓濃縮混合物并加入100ml的水。該混合物用6N鹽酸酸化至PH3，濾出暗黃色沉淀并用水洗滌，用75ml異丙醚重結(jié)晶得到6.8g的淡黃色結(jié)晶。M.P.115-116°；1HNMR(300MHz，CDCl3)1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)MSm/z[M+]259。制備16-29按照制備15的方法，將相應(yīng)的2-吡咯烷酮與所需的溴代烷基鎂反應(yīng)，隨后用乙基草酰氯和堿處理，得到下述的式VI化合物。制備30N-(2-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮2-吡咯烷酮(15.0g，176mmole)，2-碘苯甲醚(7.6ml，59mmole)、銅粉(7.5g，117mmole)和碳酸鉀(8.1g，59mmole)的混合物于150℃在氮?dú)夥障聰嚢琛?8小時(shí)后該反應(yīng)混合物通過(guò)一6×15cm的硅膠墊過(guò)濾，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淡黃色油狀物。未反應(yīng)的試劑減壓蒸餾除去(0.6mm，80-100℃)，留下9.2g的蜜樣油狀的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)2.20(五重峰，2H)，2.55(t，2H)，3.75(t，2H)，3.82(s，3H)，6.93-7.02(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)；MSm/z[M+]191。制備31-39按照制備30的方法，將相應(yīng)的碘或溴苯與2-吡咯烷酮進(jìn)行反應(yīng)，得到下述的式V化合物。權(quán)利要求1.式I的化合物及其藥物可接受的鹽其中R1是氫，(C1-C3)烷基、(C3-C3)鏈烯基、C3-C5環(huán)烷基或亞甲基C3-C5環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基或鏈烯基可以任選地被至多兩個(gè)C1-C2烷基或三氟甲基或者至多三個(gè)鹵素取代；X是氧或兩個(gè)氫原子，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C1-C14烷基、C1-C14烷氧基、C2-C7鏈烯基、C4-C7的含氧、硫、SO2或NR5的雜環(huán)基，其中R5是氫或C1-C4烷基，或式II的基團(tuán)其中a是1至5的整數(shù)；b和C是0或1；R4是氫、羥基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基，鹵素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地選自氫或C1-C4烷基；其中Z是氧、硫、SO2或NR8，其中R8的氫或C1-C4烷基；且Y是可任意地被至多兩個(gè)C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基取代的C1-C5亞烷基或C2-C6鏈烯基；或者是下述基團(tuán)其中P是1至3的整數(shù)，W是氧或羥基，R9是C1-C3烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可以被下述1至14個(gè)，優(yōu)選1至5個(gè)的選自C1-C2烷基、三氟甲基或鹵素的基團(tuán)任意取代，條件是當(dāng)R1是乙基且R2是4-甲基苯基時(shí)，R3不是氫、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；當(dāng)R2是4-甲基苯基且R3是4-氟苯基時(shí)，R1不是苯基、甲基或正丙基；當(dāng)R1是乙基且R2是苯基時(shí)，R3不是4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基以及當(dāng)R1是乙基且R2是4-甲氧基苯基時(shí)，R3不是4-氟苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-C3烷基，R2和R3分別獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基，含SO2的C4-C7雜環(huán)基、或下式基團(tuán)其中a是1至5的整數(shù)，R4是氫、羥基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或鹵素。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是乙基或異丙基；R2是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基或3-三氟甲苯基，R3是環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基、3-磺基羊毛基(3-sulfolanyl)、4-氟苯基或3，4-二氯苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3，4-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)己基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-異丙基-1-環(huán)戊基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)戊基-6-(2-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基(sulfolanyl)-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-(3-磺基羊毛基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-乙基-1-環(huán)丁基-6-(2-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。5.一種用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及腫瘤壞死因子TNF)生成的藥物組合物，該組合物含有藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥物可接受的載體。6.一種用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及腫瘤壞死因子(TNF)生成的方法，該方法包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。7.一種用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性氣管障礙性疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎及其它炎癥疾病、愛(ài)滋病、敗血性休克及與TNF的生成相關(guān)的其它疾病的藥物組合物，該組合物含有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥物可接受的載體。8.一種治療或預(yù)防選自下述疾病如哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性氣管障礙性疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎及其它炎癥疾病、愛(ài)滋病、敗血性休克及與TNF的生成相關(guān)的其它疾病的方法，該方法包括給患者施用有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要式(I)的化合物，其中R文檔編號(hào)A61K31/435GK1129940SQ94193233公開(kāi)日1996年8月28日申請(qǐng)日期1994年6月16日優(yōu)先權(quán)日1993年7月6日發(fā)明者艾倫·J·杜普蘭蒂爾申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司