專利名稱：軟殼明膠包囊的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種軟殼明膠膠囊，它填充有含至少一種有益作用劑的小顆粒(小珠)。這種制劑形式使得膠囊填充物更明顯。
軟彈性膠囊是由液體明膠得來的，該明膠已被多元醇或另一種增塑劑增塑，這種軟彈性膠囊已成功地用于口服和栓劑藥物包裝中。這些膠囊是軟的，并具有球狀明膠殼，其中填充有液體、糊或粉末。膠囊可被制成多種形式，例如，商業(yè)上將這些膠囊制成圓形、卵形、橢圓形、管形和栓劑形式。商業(yè)生產(chǎn)的膠囊通常具有接縫，配合膠囊的長軸。在口服劑型中，該接縫是用熱封工藝生產(chǎn)的，所用生產(chǎn)方法要確保該接縫是開裂點(diǎn)，并在胃中快速開裂，即少于5分鐘。用作栓劑的膠囊通常這樣配制以使該接縫在體腔水分存在下破裂。這種形式的藥物釋放體系及與制備他們相關(guān)的技術(shù)都有文獻(xiàn)充分記載并可通過調(diào)查和從商業(yè)渠道獲得。
本發(fā)明涉及軟明膠膠囊技術(shù)的改進(jìn)以便能夠?qū)⑿☆w粒直接裝入軟膠囊中而不使小顆粒降級(jí)或變形。
本發(fā)明包括一種部分或整個(gè)透明的軟明膠膠囊制劑，其內(nèi)部體積中填充有小顆粒或帶有硬殼明膠表皮的小顆粒，該小顆粒中含有有益作用劑。
最終產(chǎn)品由一種軟明膠殼組成，該軟明膠殼中已填充有小顆粒，該小顆粒至少包含一種有益作用劑，這里整個(gè)或大部分產(chǎn)品上的明膠殼是透明的。最終膠囊將是足夠透明以便不管如何放置膠囊都可在正常光線條件下通過軟膠囊壁看到這些顆粒。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，整個(gè)軟凝膠膠囊壁都是半透明的。在另一個(gè)變化的實(shí)施方案中，軟凝膠膠囊的一部分會(huì)有不同的折射率或會(huì)比膠囊的另一部分更能透光。在第三個(gè)實(shí)施方案中，膠囊的一部分是不透明的而膠囊的其它部分是透明的。作為本發(fā)明的另一實(shí)施例，可制備一種膠囊，其中橢圓形膠囊的一半是不透明的，這或者是通過其長軸測量的或者是通過其短軸測量的。
該膠囊的優(yōu)選形式將是該膠囊用小顆粒填充并且整個(gè)軟凝膠外殼的透明程度基本上相同。另一個(gè)優(yōu)選的變化是小顆粒被填充在硬殼明膠膠囊中，然后用軟明膠包裹以產(chǎn)生透明的制劑，這里，硬殼膠囊及其包含物在正常光線下是肉眼可見的。
關(guān)于形成軟明膠殼的材料，可以使用任何本領(lǐng)域已知的材料來形成殼。這些材料可以含有交聯(lián)或聚合劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、保護(hù)對(duì)光敏感的填料的光吸收劑、防腐劑等。形成軟明膠膠囊壁的材料在文獻(xiàn)中充分記載并且對(duì)制造或技術(shù)人員來說都是熟知的。另外，為了制備軟明膠膠囊(SGC)，可按照本領(lǐng)域已知的任何途徑或使用本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)來配制和混合制劑中的組分。
在本制劑中可使用任何種類的小顆粒，只要它含有或包括至少一種有益作用劑，在制備膠囊過程中和貯存期間穩(wěn)定，并且肉眼可見。
術(shù)語“有益作用劑”是指按指定方式為期望的用途服用后以這種或那種方式對(duì)哺乳動(dòng)物起作用的任何化合物或材料。例如，藥物是該定義下的有益作用劑。但是另外有許多其它化合物，他們對(duì)使用者具有主觀或客觀的有益作用，也將他們包括在該術(shù)語的含意范圍之內(nèi)。例如，當(dāng)用抗酸劑或抗氣劑(anti-gas agent)治療消化不良時(shí)，它具有有益的作用。呼吸清新劑(breath fresherner)對(duì)許多人產(chǎn)生主觀和客觀的有益效果。營養(yǎng)劑如維生素、無機(jī)物和氨基酸補(bǔ)劑對(duì)那些需要補(bǔ)充其飲食的人來說是有益的。香味劑和甜味劑產(chǎn)生主觀的有益作用并也是一種能量的來源，也被包括在有益作用劑的范圍之內(nèi)。這些實(shí)例僅說明了幾種材料，還有許多不同種類的材料也應(yīng)包括在術(shù)語有益作用劑的范圍之內(nèi)。其它材料對(duì)本領(lǐng)域工作人員來說是顯而易見的。
本文最感興趣的是藥物和藥物釋放系統(tǒng)。所使用的詞“藥物”是廣義的且包括任何對(duì)使用者產(chǎn)生藥理作用且能通過使用本文所述的利用顆粒的SGC技術(shù)給藥的作用劑。任何固體或液體形式的藥物都可以使用，只要它能被制成顆粒，就本發(fā)明的目的這對(duì)于構(gòu)成有益作用劑有任何化合物也是一樣的。脂溶性和水溶性藥物都可使用。治療咳嗽，感冒和過敏癥狀的藥物是最重要的。他們包括抗組胺劑；消炎、鎮(zhèn)痛和解熱的藥；鼻腔減充血?jiǎng)?；祛痰藥；咳嗽和感冒治療中使用的?zhèn)靜藥等。最優(yōu)選的是鹽酸苯丙醇胺乙二磺酸卡拉美芬、對(duì)乙酰氨基酚、阿斯匹林或另一種非甾體消炎劑、鹽酸偽麻黃堿(pseudoephrine hydrochloride)、氫溴酸右甲嗎喃(美沙芬)和馬來那敏。
首要關(guān)心的是小顆粒和穩(wěn)定性。至于尺寸，考慮的原則是產(chǎn)生的顆粒具有在正常光線條件下肉眼能看到的尺寸。優(yōu)選的小顆粒直徑范圍為約149到1190微米。在任何制得的膠囊中，小顆粒大小是可變的。優(yōu)選的顆粒大小是在約420到840微米(約20-40目)之間。
小顆?？梢允怯杉冏饔脛?gòu)成或更經(jīng)常地是該作用劑被一保護(hù)層包覆，該保護(hù)層可以影響或不影響顆粒溶解和釋放活性組分的快慢。生產(chǎn)純作用劑小顆粒的方式通常是采用某些方法(通常為機(jī)械法)使原材料成形?？杉由夏撤N的包衣來保護(hù)純化合物。多半是出于功能和美觀的原因而對(duì)顆粒進(jìn)行包衣。有許多對(duì)顆粒進(jìn)行包衣的方法。例如，盤包衣是一種生產(chǎn)基本丸粒的成熟技術(shù)。一種更精致的方法是產(chǎn)生核，然后在所產(chǎn)生的核上加上一層或多層包衣。如果有區(qū)別地對(duì)“種子”進(jìn)行包衣，即某些顆粒具有較厚的包衣層，將任何具有不同包衣厚度的顆粒裝進(jìn)一個(gè)膠囊，藥物可在延長的時(shí)間期內(nèi)釋放。該技術(shù)是由R.H.Blythe在美國專利2738303中首先提出的。他描述單位劑量形式的治療劑是通過將無壁種子(non-pariel seeds)(糖丸)過篩、放在包衣盤中，用糖漿濕潤，然后用80∶20的硫酸右旋苯異丙胺和二水硫酸鈣混合物處理，再干燥。將該過程重復(fù)幾次來在無壁種子上逐漸加上藥物；用滑石粉處理來產(chǎn)生核丸。然后用蠟-脂肪包衣溶液一次或多次處理這些丸來生成在該核丸周圍具有一個(gè)或多個(gè)脂肪層的丸。近期的發(fā)展包括在核丸的外面加一層滲透壁，和將藥物溶解在顆粒的壁形成物質(zhì)中并當(dāng)碰到水時(shí)穿過該物質(zhì)到達(dá)外部。在文獻(xiàn)中，例如在美國專利4,434,153中可以看到有關(guān)這些顆粒的參考資料；本文引入該專利的相應(yīng)部分供參考。也見美國專利4,961,932，它包含列有大量專利的名單，這些專利據(jù)說是關(guān)于微小或小丸和包含它們的劑量形式。
可以使用色彩不同的顆粒使得膠囊在外觀上更好看。可以使用任何種類的染料或色淀，只要它們無毒并對(duì)使用者沒有不利的或有害的作用并且對(duì)有益試劑穩(wěn)定性沒有不利的影響。
與該作用劑的穩(wěn)定性比較，小顆粒的穩(wěn)定性是制備小顆粒時(shí)必須考慮的另一個(gè)因素。當(dāng)與明膠壁形成物質(zhì)接觸時(shí)，小顆粒必須保持化學(xué)惰性并且無論什么物質(zhì)都可以從壁形成物質(zhì)中浸出。確定所有的能導(dǎo)致顆粒-載體相互作用的組合物是不可能的。已知可溶于軟明膠壁形成物質(zhì)的小顆粒包衣物不應(yīng)該用于配制包衣的顆粒如果該載體已被選作載體。也應(yīng)該記住用來制備SGC的明膠物質(zhì)含有大量水，這些水可能遷移到小顆粒之間的空間中或者被小顆粒吸收并且對(duì)顆粒起有害的作用。
不僅在這些制劑中，正如與任何配方一樣，也要考慮有益作用劑的穩(wěn)定性。用于配制化學(xué)上不降解產(chǎn)品的統(tǒng)一方法是不存在的。每種配方必須根據(jù)各自的實(shí)際情況處理；這是配方領(lǐng)域經(jīng)過訓(xùn)練的技術(shù)人員公知的。不需要緩釋包衣的小顆粒無疑需要適宜的包衣來保持成品穩(wěn)定性。
另一種方法是將小顆粒裝填到硬殼明膠膠囊中然后用干燥成軟膜的軟明膠物質(zhì)來包衣該膠囊；換言之，用軟明膠殼來包衣硬殼明膠膠囊。這可以通過先制備其中填充小顆粒的硬殼明膠膠囊制劑，然后將制成的硬凝膠膠囊通過用軟明膠包衣該膠囊的制造工藝過程來完成。這為硬殼膠囊提供第二層密封并使得它耐損且填充物是明顯的。
可以改進(jìn)以適應(yīng)本發(fā)明的有用制備技術(shù)的一些例子是板制法(plate Process)、由R.P.Scherer創(chuàng)建的旋轉(zhuǎn)成形法(rotary-die process)、使用Norton膠囊機(jī)的方法和由Lederle開發(fā)的Acco-gel機(jī)及方法或美國專利5146730給單核加覆蓋物的方法。這些方法都是成熟的技術(shù)且對(duì)于任何想要制備軟明膠膠囊的人都很容易得到。這些方法并不需要描述哪個(gè)為優(yōu)選的，它們都滿足本發(fā)明實(shí)施者的需要。
本發(fā)明可以使用任何形式或形狀，只要它能被制備。膠囊可以是卵形、正方形、長方形、啞鈴形(看上去象一個(gè)沙漏)或多邊形如八邊形、六邊形、五邊形等。
用下列實(shí)施例說明本發(fā)明。它們不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1膠囊的制備從地方藥店購得含維生素E的大軟明膠膠囊。將各個(gè)膠囊從一端切開，開口要足夠大以將內(nèi)含物倒空。經(jīng)開口將這些膠囊的內(nèi)含物擠出。然后用無水乙醇將這些空膠囊洗滌幾次，以便除去所有前內(nèi)含物的微量殘留物并在室溫下干燥幾小時(shí)。仔細(xì)地將從CentralPharmaceuticals，Inc.，Seymour，Indiana獲得的小顆粒經(jīng)開口處倒入空的軟明膠膠囊中直到填滿為止。用少量水仔細(xì)濕潤明膠膠囊開口周圍的邊緣并用手指抓緊膠囊并壓在一起(5到10分鐘)直到邊緣密封上。
小顆粒中的活性成分是馬來那敏12.0mg和鹽酸苯丙醇胺75.0mg。對(duì)這些小顆粒進(jìn)行不同的包衣以便使某些小顆粒立即釋放活性物質(zhì)，而其它小顆粒會(huì)在12小時(shí)內(nèi)的一些時(shí)間點(diǎn)上釋放其活性組分。
權(quán)利要求
1.一種明膠膠囊，包括部分或全部透明的軟明膠膠囊制劑，其中該內(nèi)部填充有小顆?；蛟谟矚っ髂z膠囊中的小顆粒，其中該小顆粒中含有有益作用劑。
2.權(quán)利要求1的膠囊，其中該膠囊用直徑為約149到1190微米的小顆粒填充。
3.權(quán)利要求2的膠囊，其中該有益作用劑為藥物。
4.權(quán)利要求3的膠囊，其中該小顆粒為延時(shí)釋放或立即釋放小顆粒，該小顆粒中含有治療咳嗽、感冒和/或過敏癥的藥物。
5.權(quán)利要求1的膠囊，其中該膠囊填充有在硬殼明膠膠囊中的小顆粒。
6.權(quán)利要求5的膠囊，其中該膠囊用直徑約在149到1190微米的小顆粒填充。
7.權(quán)利要求6的膠囊，其中該有益作用劑為藥物。
8.權(quán)利要求7的膠囊，其中該小顆粒為延時(shí)釋放或立即釋放小顆粒，該小顆粒含有治療咳嗽、感冒和/或過敏癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用含有益作用劑的小顆粒填充的軟殼明膠膠囊。這種制劑形式使得膠囊填充物更可見。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1130869SQ94193337
公開日1996年9月11日 申請(qǐng)日期1994年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月9日
發(fā)明者普拉薩德·S·艾德蘇米利, 普利普·E·韋斯特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司