專利名稱：工藝技術i的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及使顆粒小于10μm的粉末變得能自由流動的方法和器械，它借助的是對顆粒加壓，使之變成附聚物。
微小顆粒的粉末常常在吸入療法中使用，在這里，顆粒的大小是至關重要的。被吸入的顆粒直徑必須小于10μm，才能保證顆粒充分滲入肺臟的支氣管區(qū)域。
最精細分割的粉末藥劑，如微粉化的粉劑，是輕飄飄的、灰蒙蒙的、有飛楊性的、在搬運裝卸、加工處理和儲存時往往成問題。直徑小于10μm的顆粒，它的范德瓦爾力通常大于重力，因此這種材料是有粘聚性的。顆粒傾向于互相粘結形成不定形的附聚物。這種粉末自由流動性極差，常使搬運處理和準確計量發(fā)生問題。
使這些粉末變得能自由流動或至少是改善它們的流動性能的方法之一是在可控狀態(tài)下把原顆粒加壓形成較大的顆粒、附聚物。這種精細分割的粉末藥劑在搬運處理，例如儲存、輸送、過篩、精篩、混合或研磨中會隨機形成為定形的附聚物。
球形附聚物能自由流動，這是常積，它們包裝方便而且均勻，它們是外包涂層的理想形狀，因此常在藥品配方中使用。
粘聚性很強的粉末可用振動誘導的附聚作用來改善它的流動性。根據粉末的類型不同，在附聚時可加入液體(通常是水)或固體粘合劑，但沒有粘合劑也可以附聚起來。
所有材料，包括各種混合粉劑，原則上都可采用附聚方法。任何粉末，只要它足夠精細，都可以不加粘合劑而靠有次序的對粒子材料進行攪動或轉動把它制成粒狀或球狀。
實行附聚的一般原理是，讓各個單獨的顆粒暴露于粉末基底有次序的運動之下，而不改變原顆粒的理化性質。
附聚的粉末是由相對較大的、較致密而堅實的球體所組成，它能表現出正常的流動特性，但同時又須具有足夠低的內聚力，以便在用吸入器吸入時，又能粉碎成有治療作用的直徑的藥劑的原有小顆粒。
用吸入法引入機體可使藥劑直接分送入呼吸道。用這種引入機體的方法可減少劑量并借此把副作用減到最小，否則的話，如果這種物質在人體的其他部位，例如胃腸道和口咽道終止，就有可能發(fā)生副作用。
現有技術在過去原有的技術中已知有幾種可控附聚方法。例如，Claussen和Petzow(Journal of Materials Technology，Vol 4(3)，148-156(1973))曾描述過一種干式附聚法，此法不故意加入粘合劑而靠在一只與水平轉軸成傾斜角的圓筒內翻滾，來制成直徑為0.1-3mm的小球。根據作者的意見，細顆粒的干式附聚需要附聚核作起始，但是幾乎所有的粉末都有天然的附聚物在其中起著核的作用。他們還作出結論說，用普通設備例如旋轉筒或粒化盤做出來的附聚物，其顆粒大小分布甚廣，因此需要多次過篩，所制得的產品常表現為球形度差而致密度低。
US-A-5 143 126描述了一種振動輸送機，它能把原先流動性很差的細粒粉末在運輸和計量以前經受機械振動的工序而做成能流動的附聚物。
GB-A-1 569 611描述了一種把藥品附聚成松軟小球的工藝技術。它用水分作為粘合劑做成一個劑量，再把它擠壓穿過篩孔做成附聚物。
GB-A-2 187 952描述了一種方法，它把ibuprofen微晶在用螺旋輸送機輸送時通過一臺擠壓機揉合而壓實。所取得的附聚物也可使之通過加裝在擠壓機末端的擠壓機平板。
本

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種精細分割的粉末藥劑的可控附聚化方法，這些粉劑原顆粒的直徑小于10μm，優(yōu)選的是小于5μm，例如微粉化粉劑。本方法不需要粘合劑，制出的附聚物大小一致，其結構可為該粉劑的運輸和計量提供足夠的流動性，然而它又有足夠低的內聚力，可在吸入裝置例如干粉吸入器中，粉碎成有治療作用的，例如其直徑小于10μm的藥劑顆粒。
本發(fā)明的方法提供了一種工藝技術，它可簡化技術操作并大大增強物質的藥用價值。已經發(fā)現，本方法所生產的附聚物具有極優(yōu)良的搬運處理性能，它有足夠的強度，能經受得起包裝和儲存，但它又有足夠的松軟性，當在吸入治療時它們從吸入器中被噴出時，它們又會粉碎成原來的顆粒。
本發(fā)明提供了一種生產附聚物的方法，它包括把精細分割的藥劑顆粒在一定條件下經受機械操作，藥劑中也可摻有需要把它摻合到附聚物中去的別的成分。更具體地說，是提供了一種處理精細分割的、顆粒直徑小于10μm的、流動性很差的粉末藥劑，使之在可控狀態(tài)下形成附聚物或小球，它們能自由流動并能粉碎開以提供精細分割的藥劑的方法，這個方法包括下列步驟a)把顆粒直徑小于10μm的粉末藥劑送入螺旋進料器進行附聚，使材料穿過螺旋進料器，借此獲得附聚物，b)把取得的附聚物進行球化處理，以使之變得比從螺旋進料器附聚法出來的附聚物更圓、更致密、更堅實，c)把附聚物按大小分級以取得統(tǒng)一大小的最終產品。
本發(fā)明還提供一種實現這一處理顆粒直徑小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑，使之在可控狀態(tài)下做成附聚物或小球的方法的器械，做成的附聚物或小球能自由流動，還能粉碎以提供精細分割的藥劑。其中，該器械包括一臺至少有兩根共同運轉的轉動螺桿的螺旋進料器，一臺將獲得的附聚物進行球化處理的球化裝置和一個分級裝置，用以將附聚物按大小分級，以獲得統(tǒng)一大小的最終產品。
本方法進一步的優(yōu)選步驟可從后附的從屬權利要求2-10中加以明確，而優(yōu)選的器械實施方案則可從后附的從屬權利要求11-16中加以明確。
還提供了實現本發(fā)明方法的器械的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供按本發(fā)明的方法生產出的附聚物，在一種呼吸致動的干粉吸入器，例如Turbuhaler中的用途。
附圖簡述現在，將參考附圖和曲線來描述粉末的附聚方法，這些圖示出了本發(fā)明的器械的優(yōu)選實施方案，這些曲線是根據本發(fā)明的試驗結果畫出的。其中

圖1示出本發(fā)明的器械的第一實施方案的簡圖，圖2a示出螺旋進料器內螺桿的簡圖，圖2b示出安裝在機殼內的螺桿簡圖，圖3示出本發(fā)明的器械的第二實施方案簡圖，圖4a和4b分別示出從長螺距螺桿和短螺距螺桿螺旋進料器所獲得的附聚物的差別，圖5示出附聚顆粒大小與不同螺桿的關系的對比曲線，圖6示出小球尺寸的分布與不同螺桿的關系曲線，以及圖7是用本發(fā)明的器械加工處理的微粉化terbutaline sulphate粒徑分析曲線圖。
附圖詳述實現本發(fā)明的方法所用的器械示于圖1。該器械包括一只附聚器，其形式是螺旋進料器器械2，它包括接收斗4和螺旋進料裝置6。螺旋進料裝置6包括至少兩根螺桿8a、8b，外包機殼9。精細分割的粉末藥劑通過接收斗4而被送入螺旋進料裝置6。斗器4配有機械攪動裝置(圖中未畫出)，以加速把粘聚的粉末送入螺桿內。攪動裝置可以是任何已知的類型，例如可在與容器的縱軸線相垂直安裝的軸上伸出幾根L形副條。
粉末被通過螺旋進料裝置6輸送出來，由于電動機14產生出的螺桿8a、8b的搓合運動，在至少兩根螺桿8a、8b之間就產生了壓力，這就使粉末顆粒被壓在一起而形成尺寸不一的松軟附聚物。在螺旋進料器6的螺桿8a、8b中的附聚過程中所獲得的附聚物顆粒，尺寸在0.1mm-2mm之間，由于顆粒大小的變化而變得能流動，但其結構還比較松軟。
本發(fā)明的附聚過程適用的螺旋進料裝置是帶有所謂的雙凹面螺桿的，兩螺桿的螺距也應相同。精細分割的粉末藥劑的附聚過程，是當兩根共同運轉的螺桿8a、8b旋轉時，粉末被機械力壓入螺距12a、12b之間的凹槽10a、10b時才發(fā)生的。當螺桿轉動時，一根螺桿8a的螺距12a會運動進入另一根螺桿8b的凹槽10b之中，以此來推動螺桿上附著的粉末，并同時用清除過程的方式將粉末推擠前進。在此情況下，螺桿的清除過程將會產生出粉末的附聚物，并把它們推擠到兩螺桿之間的間距中去，請?zhí)貏e參閱圖2a。
試驗顯示，短螺距的雙凹面螺桿能做出尺寸最統(tǒng)一，最能滿足對吸入粉末要求的、性能最好的附聚物。試驗還顯示出，對附聚過程的結果來說，螺桿的長度和轉速不太重要，最重要的是螺桿的螺距間隔和螺距間的凹槽。兩根螺桿的螺距之間的距離盡可能小的螺旋進料器能造出更密實和更一致的附聚物。螺桿的外徑和內徑之間的間距應在1-10mm之間，優(yōu)選的是在1-5mm之間。如果這一間距過大，附聚物就不會有所要求的定規(guī)尺寸。在一個優(yōu)選的實施方案中，螺桿的外徑為20mm，螺桿的內徑是在10-19mm之間，優(yōu)選的是在15-19mm之間，對所獲得的附聚物的性能也有重要影響的是，螺旋進料器上圍繞螺桿的機殼應嚴密配合螺桿，只在機殼壁與螺桿之間留出最小的環(huán)槽，請參閱圖2b。如果在機殼壁與螺桿間有一段距離，則當螺桿轉動時，精細分割的粉末藥劑將會被壓緊在這個區(qū)域內，附聚出來的產品的一致性將會較差。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，螺桿的螺距是在2-20mm，優(yōu)選的是在5-15mm之間。適用的螺旋進料器包括K-TRON SODER型不帶攪拌器的標準雙軸進料器和DDSR/20型Brabender成對螺桿進料器。
在附聚過程以后，如有需要，可把附聚物輸送到篩選裝置中去，以便取得一定大小范圍內的附聚物。
從螺旋進料器出來的附聚物大小各異而且較軟，需作進一步處理以取得需要的性能指標。因此把附聚物收集在球化處理設備內，最好是一只旋轉容器，例如一只盤或圓筒16，最好上面還裝有一個或多個刮刀18(圖中只是簡單示出)。容器16是傾斜的，而且是轉動的。容器16的轉動運動會使附聚物旋轉并翻滾，因為容器是傾斜的。在轉動中，附聚物會變得更強固、更致密、堅實、形態(tài)一致，外表面更光滑。在旋轉容器內取得的性能指標將會進一步改善它們在搬運處理和儲存時的流動性和抗破碎能力。容器的轉速決定著附聚物在球化后的性能指標。試驗顯示，容器的最佳圓周速度在0.2-2.0，優(yōu)選的是在0.4-1.0m/s之間，球化處理的時間優(yōu)選的是在1-20分鐘之間。試驗顯示，在3-10分鐘后，附聚物通常即可獲得要求的最佳尺寸，具有破碎開以提供精細分割的藥劑的能力，以及獲得將來使用所需的密度。這些性能，如上所述，當附聚物采用于吸入治療時是至關重要的。
試驗顯示，容器16離垂線的最佳傾斜角為10°-80°之間，優(yōu)選的是在30°-60°之間，選擇這樣的角度范圍可使附聚物取得最佳的致密化和生長的效果。
顆粒化容器應采用惰性的不污染粉末的材料來制作，例如金屬、塑料或任何其他適當的材料。為避免在球化過程中靜電力積聚，容器可以接地。
在傾斜容器16內球化處理后，附聚物就被送到細篩20內，篩孔尺寸在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0之間。篩選是用來獲得統(tǒng)一尺寸的附聚物的。是否需要采用這道作業(yè)是強烈地取決于采用何種吸入裝置的。
如果附聚物是在干粉吸入器或計量的劑量吸入器中使用，則對統(tǒng)一尺寸和合適密度的要求就更高些。在吸入時，至關重要的是附聚物應粉碎成粒子尺寸小于10μm的大量原粒子。
為要最有效、經濟地利用這一工藝技術，以及為使太大的附聚物數量減到最少而不得不重復進行這一工藝技術周期，那么加進進一步的過篩和球化處理步驟就可能是有利的。試驗顯示，實施本發(fā)明的附聚工藝的最有效形式是加進兩次進一步的過篩和一次進一步的球化步驟。在此，進一步的過篩步驟是緊接在螺旋進料器的附聚過程之后。在這次過篩之后，就把附聚物在?；萜鲀冗M行球化處理，在球化處理后再進行第二次進一步的過篩步驟。然后進行第二次的球化處理步驟，而整個工藝過程則結束于最后的過篩步驟。這些進一步的過篩和球化處理步驟將提供更有效的工藝技術，而第二次球化處理后所取的的附聚物是尺寸一致并具備要求的性能指標的。
本發(fā)明的這一實施方案的器械示于圖3。
圖中，精細分割的粉末藥劑在螺旋進料裝置6′內進行附聚，出來的附聚物被送入細篩22。過篩后的附聚物此后被送入傾斜的?；萜?6′。在容器16′內球化后，附聚物被送往第二個細篩24內以取得更一致的尺寸。第二次過篩后的附聚物又被在第二個傾斜?；萜?6中進行第二次球化處理。這第二個?；萜?6與第一個容器是同一型號，而圓周速度和球化時間也與第一次球化處理所規(guī)定的相同。在第二次球化處理后，附聚物被通過最后的篩子20′篩分下來而獲得統(tǒng)一大小的最終產品。球化處理后的過篩是必要的，因為有時附聚物會在球化處理中過分長大而在最終產品中可能含有大于要求尺寸即0.2-2mm、最好是0.3-1mm的附聚物。
從本發(fā)明的工藝技術獲得的附聚物是用于干粉吸入器的，優(yōu)選的是用于干粉呼吸致動吸入器的。因此，附聚物的硬度是至關重要的。能在吸入時粉碎成原顆粒的附聚物的要求硬度已用MHT-4型微硬度測試儀(A.Paar，Austria制造)測定，并發(fā)現具有良好解聚性能并在吸入時能在吸入器中粉碎成原顆粒的附聚物的硬度是在0.5至20mN之間，硬度值在20mN以上，解聚的附時聚物數量將較少，而硬度值大于100mN，附聚物就極少解聚。
現在將對本發(fā)明的附聚化工藝技術用試驗來加以描述，這些描述只打算解釋但不限制后附權利要求所描述的本發(fā)明的范圍。
實施例1測定了三種不同粉末的附聚物的性能，請見下表。粉末是由精細分割的顆粒組成并通過了本發(fā)明的方法的各個步驟物質名稱大量平均直徑(μm) 表面積(m2/g) 堆積密度(g/ml)Terbutaline 1.7 9 0.25Budesonide 2.0 6 0.24乳糖 3.0 6 0.32粒子尺寸小于10μm的、含有精細分割顆粒的附聚粉末的堆積密度，典型地是在0.2mg至0.4g/ml之間變化。表面積是隨物質而變的，但微粉化的和微粉化加附聚化(和球化)的粉末的表面積是沒有區(qū)別的。表面積是在2-20m2/g，優(yōu)選的是在3-12m2/g之間。
實施例2為了檢驗用本發(fā)明的方法所獲得的附聚物的形態(tài)，在螺旋進料器末端安裝了一臺高速電視攝像機。這樣就有可能使從螺旋進料器出來的產品形象化，并把制得的附聚物與在不同實驗條件下未經處理的粉末進行對比。我們取了樣并在顯微鏡下做了進一步的檢驗。
在試驗時，把大量平均直徑(MMD)為1.2μm的微粉化terbutalinesulphate加進K-tron Soder雙軸進料器(速度15克/分鐘)中，該進料器用的是長螺距的雙凹斷面螺桿。出來的附聚物被收集起來并用顯微鏡檢驗。圖4a示出所得到的不規(guī)則的松軟附聚物照片。
在進一步的試驗中，把長螺距螺桿換成了同型號的短螺距雙凹斷面螺桿，并在同樣的試驗條件下把同樣的物質加入到同樣的設備中去。圖4b示出附聚物的照片，這些附聚物要規(guī)則。
實施例3為了檢驗附聚物的尺寸，特別是附聚物的一致性-這對配劑量的準確性是一項重要指標，進一步確認了螺桿尺寸的重要性。檢驗的結果明確指出有必要很好地控制住附聚工序。
在試驗中使用了一臺DDSR/20型Brabender雙螺桿進料器。把微粉化的乳糖(MMD＜4μm)加入到裝有不同尺寸的雙螺桿(20/11，20/12，20/20；(螺距長度按Brabender技術數據表)的進料器中。從進料器出來的松軟附聚物被加到一個回轉振動篩中，篩孔尺寸為0.5mm。往篩內送料的速度是調整得使粉末立即通過篩子，亦即在篩上不發(fā)生附聚作用。每種螺桿都做了兩次試驗。結果顯示。較長螺距的(例如20/20)螺桿做出的附聚物較大而且比較不一致。作為對照試驗，我們用湯匙慢慢地把微粉化粉末直接加到篩子上，亦即沒有經過螺旋進料器。結果得到了大小懸殊的附聚物，這說明了運用螺旋進料器以獲得更規(guī)則的附聚物和滿意產品的必要性。
這些試驗的扼要結果見圖5所示。于是，本發(fā)明就獲得了制取附聚物的可再現性，并獲得了附聚物的特性指標，如顆粒大小、堆積密度和分布狀況，這些，對于劑量的準確性來說是至關重要的，當附聚并球化的粉末是用于以容積確定劑量的吸入裝置時，有些問題還是特別重要的。
實施例4為了要確定附聚物大小與螺桿尺寸間的關系，我們采取了下述措施。把從DDSR/20型Brabender雙螺桿進料器出來的附聚物，放入直徑320mm的盤中以每分鐘35轉的速度旋轉5分鐘。將形成的附聚物通過一臺回轉振動篩(Russel Finex制造)篩分成不同的粒級(＜0.315，0.315-0.5，0.5-0.71，0.71-1，和＞1mm)。這次篩分的結果顯示出小球的尺寸是強烈地依賴于螺桿的尺寸和式樣的。附聚物的最終硬度是決定于球化工序。結果示于圖6。
實施例5在一次進一步的試驗中認定，附聚物的大小對螺桿轉速的依賴度要比對螺桿的尺寸的依賴度小，曾把微粉化的terbutaline sulphate(MMD 1.2μm)送入裝著不同螺桿和以不同速度運行的K-Tron雙螺桿進料器。短螺距螺桿的進料速度30等于長螺距螺桿的10(15克/分鐘)。附聚物通過了三種分級網孔尺寸(0.3、0.5、0.7mm)。其結果示于圖7。
實施例6在進一步的試驗中顯示出，如果能在螺旋進料器附聚法中取得統(tǒng)一大小的附聚物，隨之而來的幾個步驟的產量將會增加，而且還能獲得分布范圍更窄的小球。這一點，借助運用圖3中所示的多步驟工序，還能進一步得到改善。在這次試驗中被附聚和球化的是微粉化的terbutaline sulphate。隨后，把所得到的附聚物分類成不同的粒度級，并把每種粒度級的附聚物裝進粉末吸入器中。這樣就確定了各種粒度級的計量劑量。結果如下表所示。該表示出物質的不同粒度級與計量劑量的關系，當使用不同的附聚物尺寸時，劑量之差能達到約20％，這明確地指出了為了獲得不變的劑量和微小的批量間的變化，有必要使用統(tǒng)一大小的附聚物。
粒度分級 計量劑量(mg/劑)＞0.14 0.650.14-0.3 0.620.3-0.50.59＞0.5 0.55本發(fā)明所描述的附聚過程能使整個操作的產量高而最終產品批量間的變化可以被接受。
可能的改變本發(fā)明的方法和器械當然是可以在后附的權利要求范圍內加以改變的。
因此，螺旋進料器的尺寸，以及速度和螺桿長度都是可以變化的。用過的篩子的篩孔大小當然也是可以變化的。也可在同一狀態(tài)下使用附加的螺旋進料器。
也可以政變?；萜鞯某叽?、形狀、速度和傾斜角，以此來改變最終附聚物的大小。
球化處理也可在一種叫做marumerizer的器械中來進行，這是一種商用的?；蚯蚧餍?。球化處理也可用能旋轉的對稱容器，例如圓柱形或桶形容器采取任何別的合適辦法來進行。
權利要求
1.處理原顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑，使之在可控狀態(tài)下形成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的附聚物或小球的方法，該方法包括的步驟有a)附聚顆粒尺寸小于10μm的粉末藥劑，即把材料送入一個螺旋進料器，讓材料通過螺旋進料器，以此獲得附聚物，b)把所取得的附聚物進行球化處理，以提供比從螺旋進料器附聚法出來的附聚物更圓、更致密和更堅實的附聚物，c)把附聚物按大小分類，以獲得統(tǒng)一大小的最終產品。
2.權利要求1的方法，其特征在于使用傾斜的、最好帶有一個或多個刮刀的?；萜鱽硎垢骄鄢鰜淼母骄畚镞M行球化處理。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于使用篩子來把附聚物按大小分級。
4.權利要求1的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑的顆粒尺寸小于10μm，而附聚過程后的附聚物的尺寸小于或等于2mm。
5.權利要求1的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑是被送入一臺螺旋進料器，該進料器包括螺桿的螺距約為2-20mm，優(yōu)選5-15mm的雙凹面螺桿。
6.權利要求1-5任一項的方法，其特征在于，在螺旋進料器內的附聚過程以后，還包括把附聚的粉末按大小分級的步驟，以使附聚物的大小一致。
7.權利要求6的方法，其特征在于該方法在球化步驟之后還包括進一步的分級和進一步的球化處理。
8.權利要求7的方法，其特征在于用另外的篩子來進行進一步分級，用另外的?；萜鳎瑑?yōu)選的是帶有一個或幾個刮刀的?；萜鱽磉M行進一步的球化處理。
9.前述權利要求任一項的方法，其特征在于?；萜鞯膱A周速度最好為0.5-1.0m/s。
10.前述權利要求任一項的方法，其特征在于球化處理的時間優(yōu)選的是2-20分鐘。
11.將顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的粉末藥劑在可控狀態(tài)下制成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的小的松軟附聚物或小球的器械，其中裝有至少兩根共同運轉的轉動螺桿(8a、8b)的螺旋進料器(6，6′)、球化裝置和按大小分級的裝置；球化裝置用于對所取得的附聚物進行球化處理；分級裝置用于將附聚物按大小分類以獲得統(tǒng)一大小的最終產品。
12.權利要求11的器械，其特征在于用傾斜的?；萜?16，16′)來使附聚出來的附聚物球化，?；萜鲀?yōu)選的是帶有一個或幾個刮刀18。
13.權利要求11或12的器械，其特征在于用篩子(20，20′)來使所取得的附聚物分級。
14.權利要求11的器械，其特征在于螺旋進料器(6，6′)包括螺桿的螺距約為2-20mm，優(yōu)選5-15mm的雙凹面螺桿(8a，8b)。
15.權利要求11或12的器械，其特征在于它包括另外的篩子(22)和第二個另外的篩子(24)，還包括第一個另外的傾斜?；萜?26)，優(yōu)選帶有一個或多個刮刀。
16.權利要求11至15任一項的器械，其特征在于篩子的孔尺寸是在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0mm之間。
17.權利要求11至16任一項的器械在實現權利要求1至10任一項的方法中的用途。
18.按照權利要求1至10所述方法，運用權利要求11至16所述器械所生產出來的應用于呼吸致動干粉吸入器的附聚物。
19.權利要求18的附聚物，其中呼吸致動干粉吸入器是Turbuhaler型。
全文摘要
本發(fā)明提供一種處理顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑的方法，使之在可控狀態(tài)下形成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的附聚物或小球，該方法包括的步驟有附聚顆粒尺寸小于10μm的粉末藥劑，即把材料送入一個螺旋進料器，讓材料通過螺旋進料器，以此取得附聚物；把所取得的附聚物進行球化處理，以獲得比從螺旋進料器里的附聚過程出來的附聚物更圓、更致密和更堅實的附聚物；以及把附聚物進行按大小分類，以獲得統(tǒng)一大小的最終產品。本發(fā)明還提供一種實現這一方法的器械。
文檔編號A61K9/16GK1132476SQ9419363
公開日1996年10月2日 申請日期1994年9月29日 優(yōu)先權日1993年10月1日
發(fā)明者E·特羅發(fā)斯特, J·法爾克 申請人:阿斯特拉公司