專利名稱：用特非那定羧酸酯治療過敏性疾病的制作方法
特非那定，即α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，是已知的抗組胺劑，目前通過商業(yè)渠道可購得商品名為SeldaneR的特非那定，其推薦劑量為60mg b.i.d.(見PHYSICIAN’S DESK REFERENCE，47th Edition，1993，Supplement A，PP.A119-A121，Medical Economics Data，即Medical Economics Company，Inc.，Montvale，New Jersey中的一部分)。在Carr等人的217專利(美國專利3,878,217；1975年4月15日發(fā)行)中公開了特非那定。Sorken和Heel對特非那定的藥效學性質(zhì)和治療功效進行了評論〔Drugs 29，34-56(1985)〕。
特非那定經(jīng)過大量的(99％)首過代謝得到兩種主要的代謝產(chǎn)物，即具有活性的酸性代謝物(特非那定羧酸酯)和無活性的脫烷基代謝物。特非那定羧酸酯是α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯并且作為口服具有活性的抗組胺劑已在Carr等人的129專利〔美國專利4,254,129；1981年3月3日發(fā)行〕中公開。
很久以來，已公認對組胺誘導皮膚疹塊的拮抗作用是用來說明特定劑量的組胺拮抗劑活性的方法。Huther等人〔Eur.J.Clin.Pharmacol.12，195-99(1977)〕曾描述了在用人進行的研究中，各種劑量的特非那定對組胺誘導的皮膚疹塊拮抗作用的結(jié)果。在Huther等人描述的研究中，研究了單劑量口服20，60和200mg特非那定片對由真皮內(nèi)注射2μg組胺誘導的皮膚疹塊的作用。該研究結(jié)果表明，組胺疹塊大小的劑量依賴性減小在60mg劑量下達到最大作用并且在200mg下維持該最大作用。Hurther等人也研究了多劑量特非那定(每8小時20，40或60mg和每12小時60mg經(jīng)過2或3天)的效果。而且60mg b.i.d和60mg t.i.d產(chǎn)生對組胺誘導皮膚疹塊的最大抑制作用，同時，在60mg b.i.d和t.i.d兩種劑量方案之間未見有區(qū)別。在Huther等人所描述的研究中，低于60mg的特非那定劑量(單劑量，b.i.d.或t.i.d)顯示出減小對組胺誘導皮膚疹塊的抑制作用。
最近，已觀察到，患明顯肝機能不良(酒精性肝硬化，肝炎)，進行酮康唑，伊曲康唑或紅霉素治療，患有導致心電圖QT間期延長(例如低鉀血，先天性QT綜合癥)的病人，在推薦的特非那定劑量下，可能遭受QT間期延長和/或心室性心搏過速的心臟事件〔見SeldaneR的處方資料，PHYSICIAN’S DESK REFERENCE，47thEdition，1993，Supplement A，PP.A119-A121，Medical Eco-nomics Data，即Medical Economics Company，Inc.，Montvale，New Jersey中的一部分〕。
本發(fā)明提供治療患過敏性疾病病人的方法，它包含每天給予所述病人約10mg至約50mg量的特非那定羧酸酯。
本發(fā)明進一步提供固體單位劑量形式的藥用組合物，所述組合物在與可藥用載體形成的混合物中含約5mg至約50mg量的特非那定羧酸酯。
可以按Carr等人在129專利〔美國專利4,254,129，1981年3月3日發(fā)行〕中所述的方法來制備特非那定羧酸酯，即α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯。
根據(jù)本發(fā)明，特非那定羧酸酯用作胺H1-受體拮抗劑并因此能夠緩解患者與組胺介導的過敏性疾病相關(guān)的癥狀。組胺介導的過敏性疾病是具有組胺介導的過敏性成分的疾病，例如季節(jié)性過敏性鼻炎，非季節(jié)性變應性鼻炎，自發(fā)性蕁麻疹，哮喘等。根據(jù)本發(fā)明，特非那定羧酸酯也能有效地緩解與非組胺介導的過敏性疾病有關(guān)的癥狀，如耳鳴，運動病，感冒等。根據(jù)本發(fā)明通過治療緩解過敏性疾病的癥狀是指減小不治療可能出現(xiàn)的癥狀的嚴重性并且不必完全消除或治愈疾病。
本文所使用的術(shù)語“病人”是指患組胺介導的過敏性疾病的成年人。顯然本發(fā)明所使用的術(shù)語“成年人”是指用為成年人推薦的抗組胺劑量來治療過敏性疾病的12歲或更大的人。
識別可能從本發(fā)明中獲益的病人包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識范圍內(nèi)。通過應用臨床檢驗，物理檢測和藥物/家族史，本領(lǐng)域技術(shù)熟練的臨床醫(yī)生能夠很容易地識別出那些患組胺介導或非組胺介導的過敏性疾病的病人。
根據(jù)本發(fā)明，每天給予病人約10mg-約5mg量的特非那定羧酸酯。優(yōu)選的每日劑量為約20mg-約40mg。最優(yōu)選的每日劑量為約30mg。
顯而易見，可以根據(jù)單或多劑量單位的劑量方案來給予病人每日劑量。例如，可以按要求一、二、三或四次單位劑量的方案來給予病人每日劑量。典型地，這些單位劑量強度相同并且將按預定的時間給予，使得全天中每個劑量間隔大致相同。例如，在要求每天給藥一次的劑量方案中，可以大約每24小時給藥一次來給予每日劑量；在要求每天給藥兩次的劑量方案中，可以大約每12小時給藥一次來給予每日劑量；在要求每天給藥三次的劑量方案中，可以大約每8小時給藥一次來給予每日劑量；在要求每天給藥四次的劑量方案中，可以每6小時給藥一次來給予每日劑量。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，以大約5mg-大約25mg的單位劑量，每日兩次來給予病人特非那定羧酸酯。更優(yōu)選地，以大約10mg-大約20mg的單位劑量，每日兩次來給予病人特非那定羧酸酯。最優(yōu)選地，以大約15mg的單位劑量，每日兩次(15mg b.i.d)來給予病人特非那定羧酸酯。
根據(jù)本發(fā)明，可以用使化合物以有效量被生物利用的任何劑型或方式，包括口服或非腸道途徑，來給予特非那定羧酸酯。例如，可經(jīng)口腔，皮下，透皮，鼻內(nèi)等給予特非那定羧酸酯。優(yōu)選口服給藥。根據(jù)所選擇化合物的特性，要治療疾病的狀態(tài)，疾病所處的階段和其它有關(guān)的情況，制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地選擇出合適的給藥劑型和方式。
可以單獨或以與可藥用載體或賦形劑結(jié)合的藥用組合物的形式來給予化合物，其中化合物的比例和性質(zhì)由所選擇的給藥途徑和標準藥學慣例來確定。盡管特非那定本身是有效的，為了穩(wěn)定性、便于結(jié)晶、增加溶解性等，可以用它的可藥用酸加成鹽的形式來配制和給予。另外，可以使用特非那定羧酸酯的單一多晶型物，溶劑化物或單一的旋光異構(gòu)體〔即，(R)-α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯或(S)-α，α-二甲基-苯乙酸-4-〔1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁酯〕。
本發(fā)明期望在與一種或多種惰性載體的混合物中或結(jié)合物中含有特非那定羧酸酯的組合物。例如，這些組合物可用作測定標準，方便批量裝運，或用作藥用組合物。特非那定羧酸酯可測定的量是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和欣賞的標準測定方法和技術(shù)很容易測到的量。通常，特非那定羧酸酯可測定的量在組合物重量的約0.001％-約75％范圍內(nèi)變化。惰性載體可以是不使特非那定羧酸酯降解或不與特非那定羧酸酯發(fā)生共價反應的任何物質(zhì)。適宜的惰性載體的實例為水；含水緩沖劑，如高效液相色譜(HPLC)分析中通常使用的那些；有機溶劑，如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；和可藥用載體或賦形劑。
尤其是，本發(fā)明期望固體單位劑量形式的藥用組合物，該組合物在與可藥用載體形成的混合物中含約5mg-約50mg量的特非那定羧酸酯。本文所使用的術(shù)語“固體單位劑量形式”是指口服給藥的固體劑量形式，如片劑，膠囊劑等，以及非腸道給藥的固體劑量形式，如透皮貼膜等。
用藥學領(lǐng)域公知的方法來制備藥用組合物。載體或賦形劑可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，它們可作為活性組分的媒介物或介質(zhì)。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。藥用組合物可適合口服或非腸道給藥的用途并且可以以片劑，膠囊劑，溶液劑，懸浮液，透皮貼膜等形式給予病人。
例如，可以與惰性稀釋劑或可食用載體一起給予特非那定羧酸酯?？梢詫⑺诿髂z膠囊中或壓成片劑。為了口服給藥治療，可以將特非那定羧酸酯與賦形劑混合并且以片劑，膠囊劑，酏劑，懸浮液，糖漿劑，糯米紙囊劑，口香糖等形式使用。這些制劑應至少含4％本發(fā)明化合物，即活性組分，但可以根據(jù)特定劑型變化，并且通常為單位重量的約4％-約70％。組合物中所含化合物的量是適于給予的劑量。制備本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑，使得口服單位劑量形式含約15mg-約30mg化合物。最優(yōu)選的口服給藥單位劑量為含約15mg-約30mg化合物。
片劑，丸劑，膠囊劑等也可以含一種或多種下列輔藥粘合劑如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸，PrimogelTM，玉米淀粉，碳酸鹽如碳酸氫鈉或碳酸鈣等；潤滑劑如硬脂酸鎂或SterotexTM；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；和甜味劑如蔗糖或糖精或調(diào)味劑如薄荷，水楊酸甲酯或橙子調(diào)味劑。當劑量單位形式為膠囊劑時，除以上種類的物質(zhì)外，它可能含液體載體，如聚乙二醇或脂油。其它單位形式可能含其它修飾該劑量單位外觀的各種物質(zhì)，例如包衣劑。因此，片劑或丸劑可以用糖，紫膠或其它腸包衣劑來包衣。除本發(fā)明化合物外，糖漿劑可能含甜味劑蔗糖和某些防腐劑，染料以及著色劑和調(diào)味劑。用于制備這些各種各樣組合物的物質(zhì)應該是藥用純并且在使用量下是無毒的。優(yōu)選的賦形劑為玉米淀粉，明膠，乳糖，硬脂酸鎂和碳酸氫鈉。
可配制口服單位劑量形式來提供立即或緩慢釋放特性。按常規(guī)技術(shù)和方法可配制這些劑形，得到需要的溶解作用和生物利用度特性。
另外，可以將特非那定羧酸酯混合到溶液或懸浮液中，用于口腔或非腸道給藥。這些制劑應該至少含0.1％的特非那定羧酸酯，但可以在其重量的0.1-約50％之間變化。該組合物中特非那定羧酸酯的量為適于口腔或非腸道給藥的制劑。
溶液或懸浮液也可以包含一種或多種下列輔藥無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螫合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。
可以按藥學領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)，如通過將特非那定羧酸酯混合到貯備的聚合基質(zhì)物質(zhì)中來制備用于給予特非那定羧酸酯的透皮劑量形式。這些聚合基質(zhì)物質(zhì)可包括壓力敏感的丙烯酸，硅氧烷，聚亞胺酯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚烯烴和橡膠粘著基質(zhì)，藥用級硅氧烷液體和藥用級硅氧烷彈性體，它們是本領(lǐng)域中公知的制備透皮釋放藥物貯備物的物質(zhì)。
本發(fā)明進一步期望，可以用各種其它活性組分來制備特非那定羧酸酯，所述活性組分通常與抗組胺劑合用，所述抗組胺劑如減充血劑，包括假麻黃堿等；止痛劑如對乙酰氨基酚等，非甾體抗炎劑如布洛芬等。
權(quán)利要求
1.治療患過敏性疾病病人的方法，它包含每天給予所述病人約10mg-約50mg量的特非那定羧酸酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中過敏性疾病是季節(jié)性過敏性鼻炎。
3.權(quán)利要求2的方法，其中特非那定羧酸酯的量約為20mg-40mg。
4.權(quán)利要求3的方法，其中特非那定羧酸酯的量約為30mg。
5.治療患過敏性疾病病人的方法，它包含每天兩次給予所述病人約5mg-25mg量的特非那定羧酸酯。
6.權(quán)利要求5的方法，其中過敏性疾病是季節(jié)性過敏性鼻炎。
7.權(quán)利要求6的方法，其中特非那定羧酸酯的量是約10mg-約20mg。
8.權(quán)利要求7的方法，其中特非那定羧酸酯的量約為15mg。
9.固體單位劑量形式的藥用組合物，該組合物在與可藥用載體形成的混合物中含約5mg-50mg量的特非那定羧酸酯。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中特非那定羧酸酯的量約為15mg。
11.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中特非那定羧酸酯的量約為30mg。
12.在生產(chǎn)用于治療患過敏性疾病病人的藥物中的應用，其中通過每天給予所述病人約10mg-約50mg量的特非那定羧酸酯來治療。
13.權(quán)利要求12的應用，其中過敏性疾病是季節(jié)性過敏性鼻炎。
14.權(quán)利要求13的應用，其中特非那定羧酸酯的量為約20mg-約40mg。
15.權(quán)利要求14的方法，其中特非那定羧酸酯的量約為30mg。
16.在生產(chǎn)用于治療患過敏性疾病病人的藥物中的應用，其中通過每天兩次給予所述病人約5mg-約25mg量的特非那定羧酸酯來治療。
17.權(quán)利要求16的方法，其中過敏性疾病是季節(jié)性過敏性鼻炎。
18.權(quán)利要求17的方法，其中特非那定羧酸酯的量為約10mg-約20mg。
19.權(quán)利要求18的方法，其中特非那定羧酸酯的量約為15mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患過敏性疾病病人的方法，它包含每天給予所述病人大約10mg-50mg量的特非那定羧酸酯。
文檔編號A61K31/445GK1136775SQ94193779
公開日1996年11月27日 申請日期1994年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者B·E·麥克納特 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司