專利名稱：用于軟組織增進的可注射組合物的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及主要用途在于軟組織增進的可注射組合物。
相關(guān)
背景技術(shù)：
多年來，人們?yōu)殚_發(fā)用于軟組織增進，尤其是隆乳的可注射組合物做了許多努力。雖然近年來，隆胸(乳)術(shù)的重點一直是手術(shù)植入胸部假體，但是可注射組合物由于可以避免手術(shù)故具有極大的優(yōu)越性。
某些早期的制備隆胸用可注射組合物的努力涉及到硅氧烷凝膠的使用?？墒?，皮下注入的硅氧烷具有向周圍組織遷移的傾向，其中包括導(dǎo)致肉芽瘤等問題。因此，人們便不再使用可注射液體凝膠了。
這樣一來，懸浮體可注射膠原就成為人們選擇的組合物?？墒牵烊荒z原具有很大的再吸收傾向。因此，為了達到注射后不會很快逸散的軟組織增進效果，據(jù)發(fā)現(xiàn)必須用戊二醛之類的試劑把膠原交聯(lián)起來。交聯(lián)能抑制再吸收。但是，近來戊二醛交聯(lián)的膠原的應(yīng)用本身又受到了責(zé)難。
發(fā)明概述本發(fā)明通過使用含非交聯(lián)膠原，再結(jié)合相當(dāng)數(shù)量的彈性蛋白的可注射組合物來解決先有技術(shù)所碰到的問題。彈性蛋白比之膠原具有低得多的再吸收傾向。而且，據(jù)信，彈性蛋白能吸引纖維細胞，后者又生長出新的本地連接組織。于是，當(dāng)按照本發(fā)明的組合物被皮下注射到軟組織中時，隨著被注入膠原的再吸收，新的本地連接組織也不斷產(chǎn)生出來，直至達到一種穩(wěn)定的狀態(tài)為止。
使用彈性蛋白的另一個優(yōu)點還在于，由于是懸浮狀，其粘度比較低，因而比膠原遠為容易流動。彈性蛋白的這一特點使得較容易注射比單獨使用膠原時可能做到的高固體含量的組合物。
如上面所指出的，本發(fā)明組合物的一種應(yīng)用是隆胸術(shù)。另一種美容術(shù)應(yīng)用是作為皮下植入物以消除皺紋，主要圍繞面部和頸部。此外，還有治療上的應(yīng)用。例如，本發(fā)明的組合物可以被應(yīng)用于有關(guān)克服尿失禁等癥狀。當(dāng)用于后一用途時，將按照本發(fā)明的組合物注射到尿道括約肌部位。
本發(fā)明組合物的其他可能的應(yīng)用包括負(fù)載組織的增進，例如在雞眼下方，以及一般或特定的外形改善，如用于鼻子輪廓的矯形和矯正病痘皰痕以及痤瘡瘢痕等等。當(dāng)用于負(fù)載組織增進時，可以把本發(fā)明組合物注射到負(fù)載組織(如雞眼)和加載組織(如骨頭)之間。為減輕皮膚外表缺陷，譬如病毒感染痘皰痕和痤瘡瘢，可以把本發(fā)明組合物注射到緊貼缺陷的下方軟組織。類似地，要改變一個人鼻子的外形，可以將本發(fā)明組合物注射到鼻子的軟組織里。
雖然膠原迄今一直被用于上述的用途，但是，一般都是以交聯(lián)膠原的形式來使用的。然而即使使用交聯(lián)膠原，其再吸收時間也常常是短得不能接受，尤其經(jīng)反復(fù)注射之后。的確如此，交聯(lián)膠原的注射常常必須在短時期內(nèi)反復(fù)注射若干次才能達到足夠的增進。另外，戊二醛交聯(lián)膠原往往引起某些患者的組織反應(yīng)，不僅如此，還出現(xiàn)人們對因使用戊二醛交聯(lián)過的膠原而引起潛在免疫學(xué)問題的憂慮。象戊二醛這樣的交聯(lián)劑已知是有毒性的，于是人們擔(dān)心反復(fù)注射含戊二醛的組合物可能進行性地產(chǎn)生較為嚴(yán)重的免疫反應(yīng)和愈來愈快的再吸收。另一方面，本發(fā)明組合物據(jù)信具有長得多的再吸收時間，而且不產(chǎn)生明顯的免疫學(xué)反應(yīng)或組織反應(yīng)問題。
發(fā)明詳述眾所周知，項韌帶主要由彈性蛋白組成，只帶有較少數(shù)量的膠原。的確，此韌帶干重70％以上是彈性蛋白。由于較高的彈性蛋白含量和較低的膠原含量，它是用來制備按照本發(fā)明的可注射組合物的理想原料。
為了制備按照本發(fā)明的較好可注射組合物，可以采用如U.S.專利號5,028,695所提出的方法(該公開收做本文參考文獻)凈化。通常，首先洗掉血和除去粘附的組織。然后，對其進行化學(xué)處理以除掉非彈性蛋白和非膠原成分。化學(xué)處理一般包括，先用強堿溶液，然后用酸，最后用中和劑處理韌帶。希望的話，可以反復(fù)此堿順序若干次?；瘜W(xué)處理之后，進行機械加工以分離出彈性蛋白纖維。隨后把分離出的纖維懸浮在合適的生物相容載體，例如水和甘油的混合物中。
盡管較好的原料是項韌帶，但是也可以使用其他的韌帶和腱。例如，可以使用腹膜、網(wǎng)膜和其他的動物膜，特別是那些含有相當(dāng)數(shù)量彈性蛋白的膜。還可以把來自不同來源的彈性蛋白和膠原混在一起，生產(chǎn)出具有認(rèn)為有利于某種特定用途的任何比例的混合物。然而，據(jù)信組合物應(yīng)該具有盡可能少至約10％彈性蛋白(干重)的最低含量和盡可能多達90％或更高的彈性蛋白。
雖然如上所述，據(jù)信較好不使用任何交聯(lián)劑，但是，也許有一些場合可以容許，甚至希望用交聯(lián)劑。在此種情況下，此交聯(lián)劑應(yīng)該是能與膠原生成非常穩(wěn)定結(jié)合的交聯(lián)劑，以便交聯(lián)劑不擴散出去，以及該交聯(lián)的膠原不具有囊腺毒性和不激起免疫或者細胞反應(yīng)。這類交聯(lián)劑當(dāng)中可以包括六亞甲基二異氰酸酯、某些聚環(huán)氧化合物。例如，聚乙二醇二縮水甘油醚，以及某些水溶性碳化二亞胺，如1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亞胺·HCl，在N-羥基琥珀酰亞胺的存在下。
實例將重約10kg的部分牛項韌帶泡在約40l室溫的自來水中過夜，以去除粘附的血和其他水溶性成分。在水中浸泡還保證了或多或少的天然水合程度，據(jù)信這將有利于以后的化學(xué)處理。
初始浸泡之后，還是用自來水，把韌帶洗兩遍，每遍約10分鐘，繼而放入50l溶于自來水的4％(重量)氫氧化鈉(NaOH)溶液中。令其在室溫下的這種強堿性浸泡液中放置48小時。
堿性浸泡之后，接著是3遍10分鐘的自來水洗滌，每次50l水，然后對其進行第二次堿性浸泡，這次是在室溫下，在2％(重量)NaOH的自來水溶液中浸泡72小時。然后，再進行3遍自來水洗滌以除掉溶解了的成分。
經(jīng)第二次堿泡和隨后的水洗之后，把韌帶放到鹽酸(HCl)溶液中浸泡約4小時。這次浸泡所用的HCl溶液是通過把4l濃鹽酸(37％)與36l自來水混合配制的。經(jīng)酸泡的韌帶隨后用自來水洗滌直至水的pH介于約2.5到3為止。
此時，把韌帶放入碳酸氫鈉(NaHCO3)中浸泡以中和殘留的酸。碳酸氫鈉浸泡液是通過在50l自來水中加入350g NaHCO3制備的。讓韌帶在中和浴里過夜，然后再次用自來水洗滌以除去生成的鹽。水洗進行到洗滌水與硝酸銀(AgNO3)溶液混合時不產(chǎn)生沉淀為止。
繼而，采用膠體磨將天然膠原/彈性蛋白基質(zhì)磨碎，并分離出彈性蛋白纖維。接著采用丙酮萃取以除去水分，并隨后將纖維放入約75℃的烘箱中進行空氣干燥。
最后，取150g干燥纖維懸浮在由1l水和1l甘油組成的2l水/甘油混合物中。此懸浮液便可供按照本發(fā)明之用了。
據(jù)信，按照本發(fā)明的組合物中的膠原在注射后的初期階段起一種興奮劑的作用。它易于引起某種溫和的組織反應(yīng)和增強的血管活動。自然，這會導(dǎo)致再吸收，但在此過程中，似乎對彈性蛋白有親合性的纖維細胞會入侵副注射組合物中來，從而本身連結(jié)到彈性蛋白纖維上。這樣，這些纖維細胞便鋪成了一層新生本地連接組織構(gòu)成的有組織的基體。最終，注入的膠原再被吸收，而所有留下的就是被包圍在新生本地連結(jié)組織構(gòu)造里的注入彈性蛋白。
對于本門技術(shù)的內(nèi)行人來說將變得很清楚的是可以對上面描述的種種細節(jié)進行修改和改變而仍不背離這里所述的富于創(chuàng)意的概念。所以，所有這些變換方案均應(yīng)被視為屬于下面權(quán)利要求劃定的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于軟組織增進的可注射植入物組合物，它包含彈性蛋白和膠原以及生物相容載體。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說彈性蛋白至少是彈性蛋白與膠原干重總和的10％(重量)。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說彈性蛋白含量至少是所說總干重總和的50％。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說彈性蛋白含量至少是所說總重量的70％。
5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說彈性蛋白和所說膠原至少部分地是由不同的組織源轉(zhuǎn)化而來的。
6.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說膠原和彈性蛋白曾經(jīng)過處理而去除了非膠原及非彈性蛋白的蛋白質(zhì)。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說膠原未被交聯(lián)。
8.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說膠原用一種選自由六亞甲基二異氰酸酯、聚環(huán)氧化物和水溶性碳化二亞胺構(gòu)成的一組中的化合物交聯(lián)。
9.一種用于軟組織增進的可注射植入物組合物，它系由經(jīng)過處理從而除去了非膠原和非彈性蛋白的蛋白質(zhì)的項韌帶轉(zhuǎn)化得來的。
10.一種治療尿失禁的方法，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到尿道括約肌部位。
11.一種隆胸方法，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到胸(乳)部。
12.一種皺紋的美容矯治方法，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到面部或其附近的部位的軟組織里。
13.一種負(fù)載組織增進的方法，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到所說負(fù)載組織和加載介質(zhì)之間。
14.一種治療痤瘡?；虿《径话捄鄣姆椒?，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到貼著所說瘢或痘皰痕皮下的軟組織里。
15.一種改變鼻子外形的方法，包括把按照權(quán)利要求1的組合物注射到鼻子的軟組織里。
16.一種用項韌帶制備軟組織增進用的可注射植入物組合物的方法，包括下列步驟，——用水洗滌項韌帶，——用強堿溶液處理洗過的項韌帶，——用酸處理項韌帶，——用堿處理項韌帶以中和酸，——機械處理項韌帶以分離出彈性蛋白纖維，——將至少一些膠原和彈性蛋白纖維懸浮在合適的載體里。
17.一種制備軟組織增進用的可注射植入物組合物的方法，包括下列步驟，——從動物的韌帶、腱及膜中選擇組織原料，——把所說組織用水洗滌，——用強堿溶液處理洗過的組織，——用酸處理該組織，——用堿處理該組織以中和酸，——機械處理該組織以分出彈性蛋白纖維，——將至少一些彈性蛋白纖維懸浮在合適的載體中。
全文摘要
用于軟組織增進的可注射植入物組合物，包括彈性蛋白、膠原和生物相容載體。用于軟組織增進的可注射植入物組合物是由經(jīng)處理除掉非膠原和非彈性蛋白的蛋白質(zhì)的項韌帶轉(zhuǎn)化而來的。描述了用于軟組織增進的可注射植入物組合物的制造方法。
文檔編號A61L27/00GK1133562SQ94193832
公開日1996年10月16日 申請日期1994年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月7日
發(fā)明者E·揚森, M·J·赫斯特拉, R·P·杜特里厄斯 申請人:資料范圍投資公司