專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種可作為藥物使用的新的吡唑并吡啶化合物或其可藥用的鹽。
背景技術(shù)：
某些可用作精神興奮劑、抗高血壓劑、用于腎衰竭、利尿的藥劑或類似藥劑的吡唑并吡啶化合物是已知的(例如EP-0299209、EP-0379979等)。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及可用作藥物的新的吡唑并吡啶化合物及其可藥用的鹽，制備該吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法，含有該吡唑并吡啶化合物或其可藥用鹽作為活性組分的藥物組合物，所述的吡唑并吡啶化合物或其可藥用鹽作為藥物的應用，以及將該吡唑并吡啶化合物用于治療的一種方法，該方法包括使人類或動物服用吡唑并吡啶化合物或其可藥用的鹽。
吡唑并吡啶化合物或其可藥用的鹽是一種腺苷拮抗劑(尤其是A1受體拮抗劑)，具有各種各樣的藥理作用，例如提高識別的作用、止痛作用、運動作用、抗壓郁作用、利尿作用、心保護作用、強心作用、血管舒張作用(例如大腦血管舒張作用等)、增大腎血液流動的作用、腎保護作用、改善腎功能、增強脂解作用、抑制過敏性支氣管縮小、加速胰島素釋放、增強產(chǎn)生紅細胞生成素的作用、對血小板聚集的抑制作用等；可以用來作為識別增強劑、抗癡呆藥物、精神興奮劑、止痛劑、心保護劑、抗壓抑制、大腦循環(huán)改進劑、安定劑、用于心力衰竭的藥物、強心劑、抗高血壓劑、用于腎衰竭(腎機能不全)的藥物、用于腎中毒的藥物、腎保護劑、改進腎功能、利尿劑、治療水腫、減肥、抗哮喘、支氣管擴張劑、治療呼吸暫停的藥物、治療痛風、用于高尿酸血癥的藥物、治療嬰兒猝死綜合癥(SIDS)的藥物、對腺苷免疫抑制作用的改進劑、抗糖尿病劑、治療潰瘍的藥物、治療胰腺炎的藥物、治療Meniere綜合癥的藥物、治療貧血的藥物、治療血栓的藥物、治療心肌梗塞形成的藥物、治療梗阻的藥物、治療閉塞性動脈硬化的藥物、治療血栓性靜脈炎的藥物、治療腦梗塞、治療短暫局部缺血發(fā)作的藥物、治療心絞痛的藥物等；還可用于防止和/或治療壓抑、癡呆(例如早老性癡呆、腦血管性癡呆、帕金森氏病等)、焦慮、疼痛、腦血管病(如中風等)、心衰竭；高血壓(如原發(fā)性高血壓、腎原性高血壓等)；由例如局部缺血/再灌注損傷(如心肌缺血/再灌注損傷、大腦缺血/再灌注損傷、外周缺血/再灌注損傷等)、休克(如內(nèi)毒素休克、出血性休克等)、外科手術(shù)等造成的循環(huán)機能不全；復蘇后心搏停止；心動過緩；機電性分離；血液循環(huán)性虛脫；全身性炎癥反應綜合癥；多發(fā)性器官衰竭；腎衰竭(腎功能不全)(例如急性腎衰竭等)、腎中毒[例如由諸如順氯氨鉑、慶大霉素、FR-900506(公開于EP-0184162)、環(huán)孢菌素(如環(huán)孢菌素A)等藥物以及甘油等誘發(fā)的腎中毒]、腎變病、腎炎、水腫(例如心臟病水腫、腎病水腫、肝病水腫、自發(fā)性水腫、藥物水腫、血管神經(jīng)性水腫、遺傳性血管神經(jīng)性水腫、癌病水腫、妊娠水腫等)；肥胖、支氣管哮喘、痛風、高尿酸血、嬰兒猝死綜合癥、免疫抑制、糖尿病、潰瘍(如消化道潰瘍，例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、胰腺炎、Meniere綜合癥、貧血；心肌梗塞形成、血栓(例如動脈血栓、腦血栓等)、梗阻、閉塞性動脈硬化、血栓性靜脈炎、腦梗塞形成、短暫局部缺血發(fā)作、心絞痛等。
本發(fā)明的新的吡唑并吡啶化合物可以用下面的式(I)表示。 其中R1是芳基，R2是可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烯基；被芳基和?；〈牡图壨榛豢梢杂幸粋€或多個合適取代基的芳基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氮原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氮原子的不飽和的3-8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4氧原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基；或是可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基。
本發(fā)明的目標化合物(I)或其鹽可以用以下的反應方案制備。方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 方法6 方法7 方法8 其中R1和R2各自定義如上，Ra2是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烯基，含1到4個氮原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；Rb2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羥基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烯基；含1到4個氮原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有羥基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有羥基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；Rc2是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烷基；或是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烯基；Rd2是可以有一個或多個合適取代基的帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；Re2是可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基；含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基；它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；Rr2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基；含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基；它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；Rg2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；Rh2是可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；化學式如下的化合物 是可以有一個或多個合適取代基的帶有環(huán)氧基的環(huán)(低級)烷烴；可以有一個或多個合適取代基的帶有環(huán)氧基的環(huán)(低級)烯烴；含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的稠合雜環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；X是一種酸基。
除了上述方法之外，目標化合物(I)或其鹽還可以根據(jù)例如本發(fā)明說明書實施例中說明的步驟或與其類似的方式制備。
在起始化合物中可能有新化合物。它們可以根據(jù)例如本發(fā)明說明書制備部分中說明的步驟或與其類似的方式制備。
應該指出，目標化合物(I)可以包括由于雙鍵形成的幾何異構(gòu)體和/或由于不對稱碳原子形成的立體異構(gòu)體。在這方面，可以根據(jù)本領域中常用的方法將一種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種。
目標化合物(I)的合適的可藥用鹽是常規(guī)的鹽，包括諸如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)等金屬鹽、銨鹽、有機堿的鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)、有機酸的鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的鹽等。
在以上和隨后對本發(fā)明說明書的敘述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的合適實例及說明詳細解釋如下“低級”一詞，除非另外指明，是指1到6個碳原子。
“高級”一詞，除非另外指明，是指7到20個碳原子。
合適的“芳基”可以包括苯基、萘基、二氫萘基(例如1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基等)、四氫萘基(例如1，2，3，4-四氫萘基等)、茚基、蒽基等；其中優(yōu)選(C5-C10)芳基，更優(yōu)選苯基和四氫萘基。
所述的“芳基”可以有一個或多個(最好是1到3個)選自以下基團的合適取代基羥基、氧基、低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、酰基(低級)烷氧基(其中優(yōu)選羧基(低級)烷氧基或低級烷氧羰基(低級)烷氧基)等，其中優(yōu)選的取代基是羥基、氧基、(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷氧基，更為優(yōu)選的是羥基、氧基、甲氧基、羧基甲氧基或甲氧羰基甲氧基。
合適的“低級烷基”可以包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優(yōu)選(C1-C4)烷基，更為優(yōu)選的是甲基、乙基或丙基。
合適的“低級亞烷基”可以包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等，其中優(yōu)選(C1-C4)亞烷基，更為優(yōu)選的是亞甲基。
合適的“環(huán)(低級)烷基”可以是環(huán)(C3-C8)-烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，其中優(yōu)選環(huán)(C5-C7)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
合適的“環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到3個)選自以下基團的合適的取代基氧基、被保護的氧基(例如低級亞烷二氧基，如亞乙基二氧基等)、羥基、被保護的羥基(例如酰氧基；三(低級)烷基甲硅烷氧基，例如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)、羥基(低級)烷基(例如羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、1-羥甲基乙基、4-羥丁基、2-羥甲基-2-甲基乙基、5-羥戊基、3-羥己基等，其中優(yōu)選羥基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是2-羥乙基)、酰基、低級烷基、低級亞烷基、?；?低級)烷基、酰基(低級)亞烷基、氰基、氰基(低級)烷基(如氰甲基、2-氰乙基、2-氰丙基、1-氰甲基乙基、4-氰丁基、2-氰甲基-2-甲基乙基、5-氰戊基、3-氰己基等，其中優(yōu)選的是氰基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是氰甲基)、氰基(低級)亞烷基(例如氰基亞甲基、2-氰基亞乙基、2-氰基亞丙基、4-氰基亞丁基、5-氰基亞戊基、3-氰基亞己基等，其中優(yōu)選氰基(C1-C4)亞烷基，更為優(yōu)選的是氰基亞甲基)、可以有一個或多個合適取代基的雜環(huán)(低級)亞烷基、羥基亞氨基、低級烷氧亞氨基(例如甲氧亞氨基、乙氧亞氨基、丙氧亞氨基、丁氧亞氨基、叔丁氧亞氨基、戊氧亞氨基、己氧亞氨基等，其中優(yōu)選(C1-C4)烷氧亞氨基，更優(yōu)選的是甲氧亞氨基)、?；?低級)烷氧亞氨基(其中優(yōu)選羧基(低級)烷氧亞氨基或被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基，更優(yōu)選羧基(低級)烷氧亞氨基或低級烷氧羰基(低級)烷氧亞氨基，更加優(yōu)選的是羧基(C1-C4)烷氧亞氨基或(C1-C4)烷氧羧基(C1-C4)烷氧亞氨基，最優(yōu)選的是羧甲氧基亞氨基或叔丁氧基羰基甲氧亞氨基)、酰氧亞氨基(其中優(yōu)選羥基磺酰氧基亞氨基)、亞肼基、?；鶃嗠禄?其中優(yōu)選氨基甲酰亞肼基)等。
合適的“環(huán)(低級)烯基”可以是環(huán)(C3-C8)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等，其中優(yōu)選環(huán)(C5-C7)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，更為優(yōu)選的是環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。
合適的“環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到3個)如上面對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
合適的“酰基”可以包括低級烷?；?例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊?；⒓乎；?、羧基、被保護的羧基、羥基磺酰基等。
合適的“被保護的羧基”可以是
(1)酯化的羧基，其中酯化羧基的具體實例可以是例如低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羧基、戊氧羰基、己氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羧基等)，它可以有合適的取代基，例如低級烷酰氧基(低級)烷氧羧基(例如乙酰氧基甲氧羰基、丙酰氧基甲氧羰基、丁酰氧基甲氧羰基、戊酰氧基甲氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、1-乙酰氧基乙氧羰基、1-丙酰氧基乙氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、2-丙酰氧基乙氧羧基、己酰氧基甲氧羰基等)、低級烷磺?；?低級)烷氧羰基(例如2-甲磺?；已豸驶?、一(或二或三)鹵代(低級)烷氧羧基(例如2-碘乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、低級烯氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等)、低級炔氧基羰基(例如乙炔氧基羰基、丙炔氧基羰基等)、可以有合適取代基的芳(低級)烷氧羰基(優(yōu)選一(或二或三)苯基(低級)烷氧羰基，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、三苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、二(甲氧苯基)甲氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-羥基-3，5-二叔丁基芐氧基羧基等)、可以有合適取代基的芳氧基羰基(例如苯氧羰基、4-氯苯氧羰基、甲苯氧基羰基、4-叔丁基苯氧羰基、二甲苯氧基羧基、三甲苯氧基羰基、異丙苯氧基羧基等)或類似基團；(2)酰胺化的羧基，其具體實例可以是氨基甲?；鵑-(低級)烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)；N-(高級)烷基氨基甲酰基(例如N-庚基氨基甲?；?、N-(2-甲基庚基)氨基甲?；?、N-壬基氨基甲酰基、N-癸基氨基甲?；?、N-三環(huán)[3.3.1.13.7]癸基氨基甲?；?、N-十-烷基氨基甲?；?、N-(雙環(huán)[4.3.2]十一烷基)氨基甲酰基、N-十二烷基氨基甲?；-十三烷基氨基甲?；?、N-十四烷基氨基甲酰基、N-十五烷基氨基甲?；?、N-十六烷基氨基甲酰基、N-十七烷基氨基甲酰基、N-十八烷基氨基甲?；?、N-十九烷基氨基甲?；-二十烷基氨基甲?；?；N，N-二(低級)烷基氨基甲酰基[例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二(叔丁基)氨基甲?；?、N-戊基-N-己基氨基甲?；萞；N-低級烷基-N-芳(低級)烷基氨基甲酰基(例如N-甲基-N-芐基氨基甲?；?；N-羧基(低級)烷基氨基甲酰基[例如N-羧甲基氨基甲?；-(2-羧乙基)氨基甲?；?、N-(2-羧丙基)氨基甲?；?、N-(3-羧丙基)氨基甲酰基、N-(1-羧甲基乙基)氨基甲酰基、N-(4-羧丁基)氨基甲?；?、N-(2-羧甲基-2-甲基乙基)氨基甲?；?、N-(5-羧戊基)氨基甲?；-(3-羧己基)氨基甲?；萞；N-保護的羧(低級)烷基氨基甲?；⑵渲袃?yōu)選N-酯化的羧基(低級)烷基氨基甲?；?，更為優(yōu)選的是N-低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；鵞例如N-(甲氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-(乙氧羧基甲基)氨基甲?；?、N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲?；?、N-(2-叔丁氧羰基乙基)氨基甲?；?、N-(3-甲氧羰基丙基)氨基甲?；?、N-(1-丙氧羰基丙基)氨基甲酰基、N-(1-異丙氧基羰基甲基乙基)氨基甲?；-(丁氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-(4-異丁氧羰基丁基)氨基甲?；-(2-叔丁氧羰基甲基-2-甲基乙基)氨基甲?；-(3-戊氧基羰基戊基)氨基甲?；-(6-己氧基羰基己基)氨基甲?；?、N-[(1-環(huán)丙基乙氧基)羰基甲基]氨基甲酰基等]；N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲酰基[例如N-甲基-N-(羧甲基)氨基甲?；?、N-甲基-N-(2-羧乙基)氨基甲?；?、N-乙基-N-(2-羧丙基)氨基甲酰基、N-丙基-N-(3-羧丙基)氨基甲酰基、N-異丙基-N-(1-羧甲基乙基)氨基甲?；-丁基-N-(4-羧丁基)氨基甲?；-叔丁基-N-(2-羧甲基-2-甲基乙基)氨基甲?；?、N-戊基-N-(5-羧戊基)氨基甲?；?、N-己基-N-(3-羧己基)氨基甲?；萞；N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?，其中優(yōu)選N-低級烷基-N-酯化的羧基(低級)烷基氨基甲?；?，更為優(yōu)選的是N-低級烷基-N-低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲酰基[例如N-甲基-N-(甲氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-甲基-N-(乙氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-甲基-N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲?；?、N-乙基-N-(2-叔丁氧羰基乙基)氨基甲?；-丙基-N-(3-甲氧羰基丙基)氨基甲?；?、N-異丙基-N-(1-丙氧羰基丙基)氨基甲?；?、N-丙基-N-(1-異丙氧羰基甲基乙基)氨基甲?；-丁基-N-(丁氧羰基甲基)氨基甲?；?、N-異丁基-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲?；-丁基-N-(4-異丁氧羰基丁基)氨基甲?；-甲基-N-(2-叔丁氧羰基甲基-2-甲基乙基)氨基甲?；-戊基-N-(3-戊氧基羰基戊基)氨基甲?；-己基-N-(6-己氧基羰基己基)氨基甲?；-乙基-N-[(1-環(huán)丙基乙氧基)羰基甲基]氨基甲?；萞；N-羥基(低級)烷基氨基甲?；?例如N-羥甲基氨基甲?；-(2-羥乙基)氨基甲?；-(1-羥乙基)氨基甲酰基、N-(3-羥丙基)氨基甲?；?、N-(1-羥丁基)氨基甲酰基、N-(2-羥甲基-2-甲基乙基)氨基甲酰基、N-(5-羥戊基)氨基甲?；?、N-(3-羥己基)氨基甲?；萞；化學式如下的基團 其中化學式為 的基團是含氮雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基，其中含氮雜環(huán)基的環(huán)中可以含有諸如N、O或S等其它雜原子；或類似基團。
合適的上述“含N雜環(huán)基”可以包括飽和或不飽和的、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，例如不飽和的3至8元(最好是5至7元)含1到4個氮原子的雜單環(huán)基，例如，氮雜基(如1H-氮雜基等)、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氫呲啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)；含1到4個氮原子的飽和的3至8元(最好是5至7元)雜單環(huán)基，例如，全氫化氮雜基(如全氫-1H-氮雜基等)吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含1到4個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基例如，吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1到4個氮原子的飽和的稠合雜環(huán)基，例如7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基等；含1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和的3至8元(最好是5或6元)雜單環(huán)基，例如，二氫噁嗪基(如5，6-二氫-4 H-二氫-1，3-噁嗪基等)、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1到2個氧原子和1到3個氮原子的飽和的3至8元(最好是5或6元)雜單環(huán)基，例如嗎啉基、斯德酮基等；含1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含1到2個硫原子和1到3個氮原子的不飽和的3至8元(最好是5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元(最好是5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑烷基、硫代嗎啉基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；其中優(yōu)選含1至4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基；
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，以及含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基。
所定義的“含N雜環(huán)基”可以有一個或多個(最好1至3個)合適的取代基，例如上述的低級烷基；羥基(低級)烷基(如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丁基、1-甲基-1-羥甲基乙基、4-羥戊基、3-羥己基等)；低級烷氧基(低級)烷基(例如甲氧甲基、2-甲氧乙基、1-乙氧乙基、3-丙氧丙基、2-(叔丁氧基)丁基、5-戊氧基戊基、3-己氧基己基等)；酰氧基(低級)烷基，例如低級烷酰氧基(低級)烷基(如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、3-丙酰氧基丙基、2-丁酰氧基丁基、4-新戊酰氧基戊基、6-己酰氧基己基等)或類似基團；被保護的羧基，例如上述的低級烷氧羰基；羧基；芳(低級)烷基，如苯基(低級)烷基(例如芐基、苯乙基等)、二苯基(低級)烷基(如二苯甲基等)或三苯基(低級)烷基(如三苯甲基等)；低級烷氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等)；?；?，例如上述的低級烷?；?；或類似基團。
在術(shù)語“?；?低級)烷氧基”、“?；?低級)烷基”、“?；?低級)亞烷基”、“酰氧基”、“?；?低級)烷氧亞氨基”、“酰氧亞氨基”和“酰基亞肼基”中的合適的“?；辈糠挚梢钥紤]前面對“?；彼信e的那些。
在術(shù)語“酰基(低級)烷基”中的合適的“低級烷基”部分可以是前面對“低級烷基”所列舉的那些。
合適的“酰基(低級)烷基”的實例可以是羧基(低級)烷基，例如羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、1-羧甲基乙基、4-羧丁基、2-羧甲基-2-甲基乙基、5-羧戊基、3-羧己基等；低級烷酰氧基(低級)烷基，例如乙酰甲基、甲酰甲基、2-乙酰乙基、2-丙酰丙基、4-丁酰丁基、3-戊酰戊基、6-己酰己基等；其中優(yōu)選的是羧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷酰氧基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基或乙酰甲基。
“?；?低級)烷基”的另一合適實例可以是被保護的羧基(低級)烷基，其中優(yōu)選酯化的羧基(低級)烷基，更為優(yōu)選的是低級烷氧羰基(低級)烷基，例如甲氧羰基甲基、乙氧羧基甲基、2-乙氧羰基乙基、1-丙氧羰基丙基、2-異丙氧基羰基丙基、丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、4-異丁氧羰基丁基、3-戊氧羰基戊基、6-己氧羰基己基、(1-環(huán)丙基乙氧羰基)甲基等；或是苯基(低級)烷氧羰基(低級)烷基，例如芐氧羰基甲基、2-芐氧羰基乙基、1-苯乙氧基羰基乙基、3-芐氧羰基丙基、2-芐氧羰基丁基、2-苯乙氧基羰基甲基-2-甲基乙基、3-芐氧羰基戊基、6-芐氧羰基己基等；更加優(yōu)選的是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羧基甲基、2-芐氧羰基乙基或3-芐氧羰基丙基。
在上述的“被保護的羧基(低級)烷基”中，另一種優(yōu)選的基團可以是酰胺化的羧基(低級)烷基，其中更優(yōu)選的是氨基甲?；?低級)烷基、N-(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-低級烷基-N-低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-羥基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基；或是化學式如下的基團 [其中A1是低級烷基，化學式為 的基團是含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，含1到2個氧原子和1到3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，或是含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它們均可有1到3個選自低級烷基、低級烷?；?、一(或二或三)苯基(低級)烷基和低級烷氨基的合適的取代基]；更加優(yōu)選的是氨基甲酰基(C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-羧基(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基-N-羧基-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-羥基(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基、或者是化學式如下的基團 [其中A1是(C1-C4)烷基，化學式為 的基團是1-呲咯烷基，可以有1到3個(C1-C4)烷氨基的哌啶基，可以有1到3個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷?；蛉交?C1-C4)烷基的1-哌嗪基，嗎啉基或硫代嗎啉-4-基]；最優(yōu)選的是氨基甲酰基甲基、3-氨基甲酰丙基、(N-甲基氨基甲酰)甲基、3-(N-甲基氨基甲酰)丙基、(N，N-二甲基氨基甲?；?甲基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基、(N-羧甲基氨基甲酰基)甲基、[N-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠甲基、[N-(3-羧丙基)氨基甲?；鵠甲基、3-(N-羧甲基氨基甲?；?丙基、(N-叔丁氧羰基甲基氨基甲酰基)甲基、[N-(2-叔丁氧羰基乙基)氨基甲酰基]甲基、[N-(3-甲氧羰基丙基)氨基甲?；鵠甲基、3-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰)丙基、(N-甲基-N-羧甲基氨基甲酰)甲基、[(N-甲基-N-(2-羧乙基)氨基甲酰]甲基、(N-甲基-N-乙氧羰基甲基氨基甲酰)甲基、[N-甲基-N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰]甲基、[N-(2-羥乙基)氨基甲?；鵠甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、哌啶基羰基甲基、(4-甲氨基哌啶基)羰基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基、(4-乙酰哌嗪-1-基)羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、(4-三苯甲基哌嗪-1-基)羰基甲基、嗎啉基羰基甲基或硫代嗎啉-4-基羰基甲基。
術(shù)語“?；?低級)亞烷基”和“可以有一個或多個合適取代基的雜環(huán)(低級)亞烷基”中的合適的“低級亞烷基”部分，可以是前面對“低級亞烷基”所列舉的那些。
“?；?低級)亞烷基”的合適實例可以是羧基(低級)亞烷基，例如羧基亞甲基、2-羧基亞乙基、2-羧基亞丙基、4-羧基亞丁基、5-羧基亞戊基、3-羧基亞己基等，其中優(yōu)選的是羧基(C1-C4)亞烷基，更優(yōu)選的羧基亞甲基。
“?；?低級)亞烷基”的另一合適實例是被保護的羧基(低級)亞烷基，其中優(yōu)選的是酯化的羧基(低級)亞烷基，更優(yōu)選的是低級烷氧羰基(低級)亞烷基，例如甲氧羰基亞甲基、乙氧羰基亞甲基、2-乙氧羰基亞乙基、1-丙氧羰基亞丙基、2-異丙氧羰基亞丙基、丁氧羰基亞甲基、叔丁氧羰基亞甲基、4-異丁氧羰基亞丁基、3-戊氧羰基亞戊基、6-己氧羧基亞己基、(1-環(huán)丙基乙氧羰基)亞甲基等，更加優(yōu)選的是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)亞烷基，最優(yōu)選的是甲氧羰基亞甲基、乙氧羧基亞甲基、叔丁氧羰基亞甲基。
術(shù)語“可以有一個或多個合適取代基的雜環(huán)(低級)亞烷基”中的合適的“雜環(huán)”部分，可以參考前面對“含氮雜環(huán)基”所列舉的那些，其中優(yōu)選的是含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基或含1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，更為優(yōu)選的是二氫噁嗪基或四唑基。
“雜環(huán)(低級)亞烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到4個)合適的取代基(優(yōu)選在其雜環(huán)部分上)，例如低級烷基等。
術(shù)語“可以有一個或多個合適取代基的含1至4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”中的合適的“含1至4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以包括全氫氮雜基(例如全氫-1H-氮雜基等)、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等，其中優(yōu)選的是5至7元環(huán)的基團，更為優(yōu)選的是吡咯烷基或哌啶基。
術(shù)語“可以有一個或多個合適取代基的含1至4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”中的合適的“不飽和的3至8元雜單環(huán)基含1至4個氮原子”，可以包括氮雜基(例如1H-氮雜基等)、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氫吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶基(例如1，2-二氫嘧啶基等)、四氫嘧啶基(例如1，2，3，4-四氫嘧啶基等)、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基)等，其中優(yōu)選的是5至7元的雜單環(huán)基，更為優(yōu)選的是四氫嘧啶基。
術(shù)語“可以有一個或多個合適取代基的含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”中的合適的“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”，可以包括全氫化呋喃基、全氫化吡喃基、二噁烷基等，其中優(yōu)選的是5至7元的雜單環(huán)基，更為優(yōu)選的是全氫化呋喃基。
術(shù)語“可以有一個或多個合適取代基的含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”中的合適的“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”可以包括全氫化苯并二氫吡喃基、全氫化異苯并二氫吡喃基、全氫化苯并呋喃基(例如全氫化苯并[b]呋喃基、全氫化苯并[c]呋喃基等)等，其中優(yōu)選的是全氫化苯并呋喃基。
上述的“含1至4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”、“含1至4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”“含1至4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”和“含1至4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”均可以有選自以下基團的一個或多個(優(yōu)選1至4個)合適的取代基氧基、羥基、上述的低級烷基、上述的?；?其中優(yōu)選的是被保護的羧基，更為優(yōu)選的是低級烷氧基羰基，最優(yōu)選的是叔丁氧基羧基)，上述的酰基(低級)烷基(其中優(yōu)選的是羧基(低級)烷基或被保護的羧基(低級)烷基，更為優(yōu)選的是羧基(低級)烷基或低級烷氧羰基(低級)烷基，最優(yōu)選的是羧甲基、甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基)等，術(shù)語“被芳基和?；〈牡图壨榛敝械暮线m的“低級烷基”、“芳基”和“?；笨梢苑謩e參考上面對于在術(shù)語“?；?低級)烷基”中的“低級烷基”、“芳基”和“酰基”中列舉的那些。
“被芳基和酰基取代的低級烷基”的實例可以是被苯基和羧基取代的低級烷基，例如α-羧基芐基、1-羧基-2-苯乙基、1-羧甲基-2-苯乙基、4-羧基-2-苯丁基、1-芐基-2-羧基-1-甲基乙基、5-苯基-3-羧基苯基、4-苯基-3-羧基己基等，其中優(yōu)選的是被苯基和羧基取代的(C1-C4)烷基，更為優(yōu)選的是α-羧基芐基。
合適的“帶環(huán)氧基的環(huán)(低級)烷烴”可以包括環(huán)氧基環(huán)丁烷、環(huán)氧基環(huán)戊烷、環(huán)氧基環(huán)己烷、環(huán)氧基環(huán)庚烷、環(huán)氧基環(huán)辛烷等。
合適的“帶環(huán)氧基的環(huán)(低級)烯烴”可以包括3，4-環(huán)氧基環(huán)戊烯、4，5-環(huán)氧基環(huán)己烯、3，4-環(huán)氧基環(huán)庚烯、5，6-環(huán)氧基環(huán)辛烯等。
“含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物”是與“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”相應的有環(huán)氧基作為取代基的雜環(huán)化合物，而且這種“有環(huán)氧基的含1到4個氮原子的3至8元雜單環(huán)化合物“可以有一個或多個如同時“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)化合物”是與“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”相應的有環(huán)氧基作為取代基的雜環(huán)化合物，而且這種“含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)化合物”可以有一個或多個(最好是1到3個)如同對“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物”是與“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”相應的有環(huán)氧基作為取代基的雜環(huán)化合物，而且這種“含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物”可以有一個或多個(最好是1到3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的稠合雜環(huán)化合物”是與“含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的稠合雜環(huán)基”相對應的有環(huán)氧基作為取代基的雜環(huán)化合物，而且這種“含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的稠合雜環(huán)化合物”可以有一個或多個如同對“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“帶有氧基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有氧基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有氧基的環(huán)(低級)烷基”可以有如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的一個或多個(最好是1至2個)合適的取代基。
“帶有氧基的環(huán)(低級)烯基”是前面所解釋的有氧基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有氧基的環(huán)(低級)烯基”可以有如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的一個或多個(最好是1至2個)合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含有1到4個氮原子并且以氧基作為其取代基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含有1到4個氮原子并且有氧基作為取代基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含有1到4個氧原子并且有氧基作為取代基的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的稠合雜環(huán)基”是含有1到4個氧原子并且有氧基作為其取代基的飽和的稠合雜環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的稠合雜環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羥基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有羥基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羥基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羥基的環(huán)(低級)烯基”是前面所解釋的有羥基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羥基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(最好是1到2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含1到4個氮原子并有羥基作為其取代基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到3個)如同對“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有羥基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含有1到4個氮原子并且有羥基作為取代基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有羥基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并帶有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是含有1到4個氧原子并且有羥基作為取代基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并帶有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(最好是1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并帶有羥基的飽和的稠合雜環(huán)基”是含有1到4個氧原子并且有羥基作為其取代基的飽和的稠合雜環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并帶有羥基的飽和的稠合雜環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有低級亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有酰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有?；?低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(最好是1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有氰基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面所解釋的有雜環(huán)(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面所解釋的有低級亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面所解釋的有?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面所解釋的有?；?低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以帶有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有氰基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有雜環(huán)(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有被保護的羧基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(最好是1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1或2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有被保護的羧基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(最好是1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是有被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的不飽和3至8元雜單環(huán)基”是以被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是有被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基”是有被保護的羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基(低級)烷氧亞氨基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基的環(huán)(低級)烯基”是前面列舉的有羧基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或幾個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或幾個(優(yōu)選1到2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有羧基(低級)烷氧亞氨基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或幾個(優(yōu)選1到2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是有羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”是有羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”是有羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基”是有羧基(低級)烷基作為取代基的含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基，而且這種“含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1到3個)如同對“含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)亞烷基“所列舉的合適的取代基。
“帶有酰胺化羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有酰胺化羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有酰胺化羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有酰胺化羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”是前面解釋的有酰胺化羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烷基，而且這種“帶有酰胺化羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烷基”所列舉的合適的取代基。
“帶有酰胺化的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有酰胺化羧基(低級)烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有酰胺化羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
“帶有酰胺化羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”是前面解釋的有酰胺化羧基(低級)亞烷基作為取代基的環(huán)(低級)烯基，而且這種“帶有酰胺化羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至2個)如同對“環(huán)(低級)烯基”所列舉的合適的取代基。
合適的“酸基”可以包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(例如低級烷酰氧基如乙酰氧基、丙烯氧基等，以及磺酰氧基如甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等)和類似基團。
下面詳細解釋制備目標化合物(I)或其鹽的方法(方法1至8)方法1化合物(I)或其鹽可以通過化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應來制備。
化合物(II)的合適的鹽可以參考對于化合物(I)示例說明的酸加成鹽。
化合物(III)的合適的鹽可以參考對于化合物(I)示例說明的鹽。
這一反應可以在溶劑中進行，例如水、磷酸鹽緩沖液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜或者對反應無不利影響的其它有機溶劑，優(yōu)選在強極性溶劑中進行。在這些溶劑中，親水性溶劑可以與水以混合物形式使用。當化合物(III)是液體時，也可以用它作為溶劑。
反應最好是在堿存在下進行，例如無機堿，如堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物，有機堿如氫氧化芐基三甲銨、三烷基胺等。
反應溫度不是關(guān)鍵因素，反應經(jīng)常在環(huán)境溫度、溫熱或加熱下進行。
這一反應優(yōu)選在堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀)或類似物質(zhì)存在下進行。方法2化合物(Ib)或其鹽可以通過使式(Ia)化合物或其鹽進行還原反應來制備。
化合物(Ia)和(Ib)的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的那些鹽。
此方法的還原反應可以按照本領域工藝中的常規(guī)的還原方法進行(例如化學還原、催化還原等)。方法3化合物(Ib)或其鹽可以通過用化合物(IV)與化合物(II)或其鹽反應來制備。
此方法的反應可以按照方法1中的類似方式進行。方法4化合物(Ia)或其鹽可以通過使化合物(Ib)或其鹽進行氧化反應來制備。
此方法的氧化反應可以按照本領域工藝的常規(guī)的氧化方法來進行。方法5化合物(Id)或其鹽可以通過化合物(Ic)或其鹽進行所謂維悌希反應來制備。
化合物(Ic)和(Id)的合適的鹽可以參考對于化合物(I)示例說明的那些。
此方法的反應可以通過化合物(Ic)或其鹽與所謂的維梯希試劑按以下反應式來進行(R3)3-P＝A2-R4(VI) (其中R3是如上所述的芳基或低級烷基，R5是如上所述的低級烷基，R4是氫；上述的?；?；氰基；或是可以有一個或多個合適取代基的雜環(huán)基，其中合適的“雜環(huán)基”可以參考前面對“含N雜環(huán)基”所列舉的那些，而且這種“雜環(huán)基”可以有一個或多個(優(yōu)選1至4個)合適的取代基，例如上述的低級烷基；A2是低級亞烷基，A3是如上所述的低級烷基)。
上述的維悌希試劑(VI)和(VII)可以按照常用的方式制備。
本方法的反應在使用維悌希試劑(VII)的情形下可以在堿存在下進行，例如堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、堿金屬低級醇鹽(例如叔丁醇鉀等)或類似物質(zhì)。
反應通常在常用的溶劑中進行，例如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或?qū)Ψ磻獰o不利影響的其它任何溶劑。
反應溫度不是關(guān)鍵因素，反應可以在冷卻、室溫、溫熱或加熱下進行。
反應條件可以根據(jù)化合物(Ic)和要使用的維悌希試劑的種類來確定。方法6化合物(If)或其鹽可以通過使化合物(Ie)或其鹽進行羧基保護基的消去反應來制備。
化合物(Ie)和(If)的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的那些鹽。
此反應根據(jù)常規(guī)的方法例如水解等來進行。
水解反應優(yōu)選在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。合適的堿可以包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(如鈉、鉀等)，堿土金屬(如鎂、鈣等)，該氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]壬-7-烯等。
合適的酸可以包括有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。使用路易斯酸(例如三鹵乙酸，如三氯乙酸、三氟乙酸等)的消去反應最好是在陽離子捕獲劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下進行。
反應經(jīng)常在溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、它們的混合物或者對反應無不利影響的其它任何溶劑。液體的堿或酸也可以作為溶劑使用。
反應溫度不是關(guān)鍵因素，反應經(jīng)常在從冷卻到加熱的條件下進行。方法7化合物(I)或其鹽可以通過化合物(V)或其鹽進行環(huán)化反應來制備。
化合物(V)的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的酸加成鹽。
此方法的環(huán)化反應可以通過例如化合物(V)或其鹽與乙醛酸或其活性衍生物或其鹽以及式(VIII)化合物或其鹽反應來進行H2N-NH-R2(VIII)其中R2的定義同上。
乙醛酸的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的與堿形成的鹽。
化合物(VIII)的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的酸加成鹽。
乙醛酸的合適的活性衍生物可以是本領域工藝中常規(guī)使用的那些，例如活化的酯。
反應可以在溶劑存在或不存在下進行。
反應溫度不是關(guān)鍵因素，反應通常在從溫熱到加熱的條件下進行。方法8化合物(Ih)或其鹽可以通過化合物(Ig)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽發(fā)生酰胺化反應來制備。
化合物(Ig)和(Ih)的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的那些鹽。
此反應可以通過化合物(Ig)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與酰胺化試劑反應來進行。
這種酰胺化試劑是與目標酰胺相對應的“胺化合物”或其在氨基上的活性衍生物或其鹽，其合適的實例可以包括氨、低級烷基胺、高級烷基胺、N，N-二(低級)烷基胺、N-低級烷基-N-芳(低級)烷基胺、N-羧基(低級)烷基胺、N-保護的羧基(低級)烷基胺、N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基胺、N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基胺、N-羥基(低級)烷基胺、化學式如下的化合物等 其中化學式為 的基團的定義同上。
“胺化合物”的合適的鹽可以參考對化合物(I)舉例說明的那些。
化合物(Ig)在羧基上的合適的活性衍生物可以包括酰基鹵、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。活性衍生物的合適實例可以包括?；龋货；B氮；與酸形成的混合酸酐，這些酸的實例包括取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵化磷酸等)、二烷基磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(例如苯甲酸等)；對稱的酸酐；與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羥基-1 H-苯并三唑形成的活化的酰胺；或活化的酯(例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯基苯偶氮基酯、苯基硫酯、對硝基苯基硫酯、對羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、呲喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等)或與N-羥基化合物(例如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)形成的酯等。這些活性衍生物可以根據(jù)要使用的化合物(Ig)的種類任意選擇。
在“胺化合物”的氨基處的合適的活性衍生物可以包括通過“胺化合物”與羰基化合物(例如醛、酮等)反應形成的席夫堿型亞氨基衍生物或其互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體；通過“胺化合物”與甲硅烷基化合物(例如雙(三甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲硅烷基)脲等)的反應形成的甲硅烷基衍生物；通過“胺化合物”與三氯化磷或光氣反應形成的衍生物等。
反應經(jīng)常在常規(guī)的溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它對反應無不利影響的任何有機溶劑。這些常規(guī)的溶劑也可以以與水的混合物的形式使用。
在此反應中，當化合物(Ig)是以游離酸或其鹽的形式使用時，反應最好是在常規(guī)的縮合劑(例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等)存在下進行。
反應也可以在無機或有機堿存在下進行，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐基胺等。
反應溫度不是關(guān)鍵因素，反應通常在從冷卻到加熱下進行。
本發(fā)明的目標化合物(I)是一種腺苷拮抗劑，具有上述的各種藥理作用。
為了表明本發(fā)明化合物(I)的這一用途，下面列出了本發(fā)明代表的化合物的藥理試驗結(jié)果試驗1對順氯氨鉑誘發(fā)的腎衰竭的作用[I]試驗方法對于重量在280-300g之間的9周齡的JCLSD品種雄性鼠腹膜內(nèi)注射順氯氨鉑(4.5mg/kg)。正常的鼠用等量的生理鹽水代替順氯氨鉑進行注射。研究反復地靜脈內(nèi)施用試驗化合物(0.1mg//kg，每天兩次)對于順氯氨鉑誘發(fā)的鼠的腎衰竭的影響。順氯氨鉑是在試驗化合物(用于試驗組)或賦形劑(鹽水，用于對照組)第一次施用的同時給藥，而試驗化合物或賦形劑則施用三天。在第8天測定所有鼠的血漿肌酸酐濃度。[II]試驗化合物3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)庚烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶[III]試驗結(jié)果血清肌酸酐(mg/d1)對照樣組 4.76±1.26試驗組 1.32**±0.32**與對照組相比p＜0.01(每個數(shù)值表示成平均值±標準偏差)。試驗2對順氯氨鉑誘發(fā)的腎衰竭的作用[I]試驗方法對于重量280-300g的9周齡JCLSD品種雄性鼠腹膜內(nèi)注射順氯氨鉑(4.5mg/kg)。正常的鼠注射等量的生理鹽水代替順氯氨鉑。研究長期靜脈內(nèi)施用試驗化合物(0.1mg/kg，每天兩次)對于順氯氨鉑誘發(fā)的鼠的腎衰竭的影響。在試驗化合物(用于試驗組)或賦形劑(鹽水，用于對照組)第一次施用后60分鐘施用順氯氨鉑，試驗化合物或賦形劑則施用8天。在第8天測定所有鼠的血漿肌酸酐濃度。[II]試驗化合物
3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶[III]試驗結(jié)果血清肌酸酐(mg/dl)對照組 3.60±1.07試驗組 1.10*±0.45*與對照組相比p＜0.05(每個數(shù)值表示成平均值±標準偏差)。
本發(fā)明的藥物組合物可以以藥物制劑的形式使用，例如，以固體、半固體或液體的形式，其中包含著作為活性組分的吡唑并呲啶化合物[I]或其可藥用鹽，作為活性組分，與適合直腸用藥、肺部用藥(鼻或頰吸入)、經(jīng)鼻、經(jīng)眼用藥、外用(局部)、口服或非腸道(包括皮下、靜脈或肌內(nèi))用藥或吹入用藥的有機或無機載體或賦形劑混合。該活性組分可以與用于片劑、粒劑、錠劑、膠囊劑、栓劑、乳油劑、膏劑、氣溶膠、吹入用的粉末、溶液、乳狀液、懸浮液及其它任何適用的形式的可藥用的常用無毒載體混合。另外，如有必要，還可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。吡唑并吡啶化合物(I)或其可藥用的鹽在藥物組合物中的含量應足以對疾病過程或癥狀產(chǎn)生所要求的上述藥物作用。
為了對人類或動物施用組合物，優(yōu)選用靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、肺部或口服或吹入用藥的方式。吡唑并吡啶化合物(I)的治療有效數(shù)量隨要治療的各個患者而變并與其年齡和癥狀有關(guān)，但一般說來，為了預防和/或治療上述疾病，在靜脈內(nèi)用藥的情形，人類或動物每kg體重日劑量為0.01-100mg的吡唑并吡啶化合物(I)，在肌內(nèi)用藥的情形，人類或動物每kg體重日劑量為0.1-100mg吡唑并吡啶化合物(I)，在口服用藥的情形，人類或動物每kg日劑量0.5-100mg吡唑并吡啶化合物(I)。
給出以下制備例和實施例，以便更詳細地說明本發(fā)明。制備例1在1小時內(nèi)向3，6-二氯噠嗪(5.0g)、雙(三苯膦)氯化鉑(純度98％，0.24g)、碘化銅(純度95％，67mg)、碘化四正丁銨(0.12g)、三乙胺(9.4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(34ml)的混合物中逐滴加入苯乙炔(5.5ml)在N，N-二甲基甲酰胺(17ml)中的溶液。加完后該混合物在室溫下放置48小時。將反應混合物減壓濃縮，殘余物分配在二氯甲烷和水之中。分出有機層，用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱狀色譜分離(梯度洗脫，10∶1的正己烷/二氯甲烷至二氯甲烷至10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到6-氯-3-(2-苯乙炔基)噠嗪(3.2g)和3，6-雙(2-苯乙炔基)噠嗪(1.0g)。某些含它們的混合物的級分在硅膠上進行快速柱狀色譜分離(梯度洗脫，10∶1的正己烷/二氯甲烷至25∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)，得到附加的產(chǎn)物6-氯-3-(2-苯乙炔基)噠嗪(0.50g)和3，6-雙(2-苯乙炔基)噠嗪(0.50g)。1)6-氯-3-(2-苯乙炔基)噠嗪一種分析樣品從二異丙醚中重結(jié)晶得到。
mp112-114℃IR(Nujol)3050，2220，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)7.3-7.7(7H，m)EIMS(電子轟擊質(zhì)譜)(m/z)216(M+)、214(M+)、188、186、126(堿)分析計算值C12H7ClN2C67.15，H3.29，N13.05實驗值 C67.12，H3.31，N12.972)3，6-雙(2-苯乙炔基)噠嗪一種分析樣品從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到。
mp180-182℃IR(Nujol)2220，1600，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)7.3-7.7(12H，m)EIMS(m/z)280(M+)，252，126(堿)分析計算值C20H12N2C85.69，H4.31，N9.99實驗值C85.82，H4.30，N9.53制備例2向6-氯-3-(2-苯乙炔基)噠嗪(2.3g)、碘化N-氨基吡啶鎓(純度90％，5.3g)、氯化芐基三甲胺(0.20g)、二氯甲烷(23ml)和水(23ml)的二相混合物中一次加入氫氧化鈉(3.4g)。在室溫下攪拌過夜后，反應混合物用濃鹽酸處理后用二氯甲烷和水稀釋。將有機層分開，水層用二氯甲烷萃取一次。合并的有機層用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(用25∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)，得到3-(3-氯噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.92g)。
mp206-208℃IR(Nujol)1620，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)6.9-7.0(1H，m)，7.1-7.7(8H，m)，6.4-6.6(2H，m)EIMS(m/z)308(M+)，307，306(M+)，305(堿)分析計算值C17H11ClN4C66.56，H3.61，N18.26實驗值 C66.73，H3.58，N18.24制備例3將6-氯-3-(2-苯乙炔基)噠嗪和3，6-雙(2-苯乙炔基)噠嗪的4∶1混合物(10.2g)在碘化N-氨基吡啶鎓(純度90％，11g)、氯化芐基三甲胺(1.4g)、氫氧化鈉(5.9g)、二氯甲烷(51ml)和水(51ml)的兩相混合物中于室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷和水稀釋該反應混合物分出有機層，水層用二氯甲烷萃取一次。合并的有機層用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(用25∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)，得到3-(3-氯噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.72g)和3-[3-(2-苯乙炔基)噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g)。將某些含它們的混合物的級分在硅膠上進行快速色譜分離(用50∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)，得到額外的產(chǎn)物3-(3-氯噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.34g)和3-[3-(2-苯乙炔基)噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.50g)。
3-[3-(2-苯乙炔基)噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(一種分析樣品由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到)mp196-198℃NMR(CDCl3，δ)6.9-7.0(1H，m)，7.1-7.7(13H，m)，3.4-3.6(2H，m)EIMS(m/z)373，372(M+)，371(堿)343，218分析計算值C25H16N4C80.63，H4.33，N15.04實驗值 C80.78，H4.42，N15.06制備例4將4-氨基丁酸(7.5g)溶在于冰浴中冷卻到0-5℃的四氫呋喃(80ml)和水(80ml)的混合物中。在0至5℃向所形成的混合物中逐滴加入芐氧基羰基氯(10.4ml)，同時用30％的NaOH水溶液保持pH為8.0至9.0。用乙酸乙酯(300ml)洗反應混合物，分出水層，用6N鹽酸將其調(diào)節(jié)到pH1.0，用乙酸乙酯(300ml)萃取。分出有機層，用鹽水(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑，得到殘余物，將其溶解在甲醇(200ml)中并加入1ml濃硫酸。將所形成的溶液回流3小時。蒸走溶劑后得到殘余物，將其溶在乙酸乙酯(300ml)中，依次用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml×3)和鹽水(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。減壓除掉溶劑，得到4-(芐氧羰基氨基)丁酸甲酯(14.65g)。
NMR(CDCl3，δ)1.76-1.90(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，3.23(2H，m)，3.66(3H，s)，4.97(1H，brs)，5.09(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)(+)-APCI/MS(大氣化學電離質(zhì)譜)252(M+＋1)制備例5將3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(10g)溶在四氫呋喃(100ml)和水的混合物中，混合物在冰浴中冷卻到0-5℃并且用30％NaOH水溶液調(diào)節(jié)到pH8.2。在0至5℃向所形成的溶液中小心地加入10.3ml芐氧羰基氯，同時用30％的NaOH水溶液保持pH為8.0至9.0。反應混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取，分離出有機層，用氯化鈉飽和水溶液洗二次后用無水硫酸鎂干燥。減壓除掉溶劑，得到3-(芐氧羰基氨基)丙酸乙酯(15.3g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(2H，t，J＝6.8Hz)，3.19-3.29(2H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，7.29-7.41(5H，m)(+)-APCI/MS252(M+＋1)制備例6在30℃和氮氣氛下向氫化鈉(1.92g，60％油分散體)在四氫呋喃(200ml)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中的懸浮液里逐滴加入3-(芐氧羰基氨基)丙酸乙酯(10g)、攪拌30分鐘。向此反應混合物中加入甲基碘(3ml)，再攪拌6小時。向所形成的混合物中小心地加入5ml水，將其倒入乙酸乙酯(500ml)、正己烷(150ml)和水(100ml)的混合物中。分出有機層，依次用水(100ml×3)、1 N鹽酸水溶液(100ml)、鹽水(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)和鹽水(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑后得到殘余物，將其在硅膠(250ml)上色譜分離，依次用正己烷10％和50％乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到3-(N-芐氧羰基-N-甲氨基)丙酸乙酯(8.32g)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45-2.70(2H，m)，2.58(3H，s)，3.58(2H，t，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)制備例7在室溫和氫氣氛下將3-(N-芐氧羰基-N-甲氨基)丙酸乙酯(8g)、10％的鈀/碳(1.6g，50％濕度)、濃鹽酸(5.1ml)在甲醇(160ml)中的混合物攪拌5小時。過濾除去催化劑，母液減壓濃縮，得到3-(甲氨基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4.31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70-2.83(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，4.10(2H，q)，9.12(1H，brs)制備例8按著與制備例7基本上相同的方式得到4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.77-1.92(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72-2.85(2H，m)，3.61(3H，s)，8.28(2H，brs)(+)-APCI/MS118(M+＋1-HCl)制備例9在0℃向1，3-環(huán)己二醇(順式和反式混合物，25g)和咪唑(8.8g)在二氯甲烷(150ml)與四氫呋喃(150ml)的混合物中的溶液里逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(16.2g)在二氯甲烷(40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合物中的溶液。令反應混合物溫熱到室溫并攪拌過夜。過濾除掉不溶性物質(zhì)，將母液減壓濃縮，得到殘余物，將其溶在乙酸乙酯(300ml)中，依次用1N鹽酸水溶液(100ml)、鹽水(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)和氯化鈉飽和水溶液洗，用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到殘余物，將其在硅膠(500ml)上色譜分離，依次用10％和20％的乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-1-環(huán)己醇(順式和反式混合物)(12.52g)。
FT IR(Nujol)3361.3，1465.6，1365.4cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.88，0.90(9H(1∶2.3)，2xs)，1.20-2.10(8H，m)，3.75-4.20(2H，m)(+)-APCI/MS231(M+＋1)制備例10在5℃和氮氣氛下向3-(叔丁基二甲硅烷基)氧-1-環(huán)己醇(12.5g)和三乙胺(9.8ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液里逐滴加入甲磺酰氯(4.6ml)。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。過濾除掉不溶物，減壓濃縮母液，得到殘余物，將其溶在乙酸乙酯(200ml)中，依次用1N鹽酸水溶液(50ml×2)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml×2)和氯化鈉飽和水溶液(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(300ml)上色譜分離，用10％的乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-1-(甲磺酰氧基)環(huán)己烷(順式和反式混合物，16.0g)。
FT IR(Mujol)1467.6，1357.6cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.88，0.89(9H(2∶1)，2xs)，1.15-2.30(8H，m)，2.93，2.95(3H(1∶2)，2xs)，3.45-3.63，4.00-4.15(1H(2∶1)，2xm)，4.40-4.63，4.90-5.05(1H(2∶1)，2xm)(+)-APCI/MS309(M+＋1)制備例11將3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-1-(甲磺酰氧基)環(huán)己烷(15.9g)和碘化鈉(8.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液在100℃攪拌加熱3小時。在冷卻到室溫之后，將反應混合物倒入乙酸乙酯(250ml)和正己烷(150ml)的混合物中，過濾除去不溶物。母液依次用水(100ml×3)、50％硫代硫酸鈉水溶液(50ml)和氯化鈉飽和水溶液(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(300ml)上色譜分離，用10％乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-1-碘環(huán)己烷(順式與反式混合物)。
FT IR(Nujol)1461.8，1373.1cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05，0.07(6H(1.2∶1)，2xs)，0.87，0.89(9H(1∶2.3)，2xs)，1.20-2.65(8H，m)，3.40-4.10(1H，m)，4.60-4.75，5.45-5.75(1H(1∶2.7)，2xm)(+)-APCI/MS341(M+＋1)制備例12在0℃向1，2，3，6-四氫吡啶(10g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液里加入二碳酸二叔丁酯(25.2g)和催化數(shù)量的4-二甲氨基吡啶。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌15小時。蒸走溶劑得到殘余物，將其溶在乙酸乙酯(300ml)中，依次用1N鹽酸水溶液(100ml)、氯化鈉飽和水溶液(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)和氯化鈉飽和水溶液(100ml)洗，用硫酸鎂干燥。減壓除掉溶劑，得到1-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶(19.9g)。
FT IR(Neat)1704.8cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(9H，s)，2.13(2H，brs)，3.49(2H，t，J＝5.7Hz)，3.88(2H，t，J＝2.5Hz)，5.60-5.90(2H，m)制備例13在0℃向1-叔丁氧羧基-1，2，3，6-四氫吡啶(18.9g)在二氯甲烷(400ml)中的溶液里依次小心地加入碳酸氫鈉(11.3g)和間氯過氧苯甲酸(23.4g)、攪拌2小時。過濾除去不溶物，母液用氯化鈉飽和水溶液(100ml)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其溶在正己烷(300ml)中，過濾除去不溶物。將母液減壓濃縮，剩余物溶在乙酸乙酯(300ml)中，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml×5)和氯化鈉飽和水溶液(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將它在硅膠(350ml)上色譜分離，依次用10％、20％和30％乙酸乙酯/正己烷洗脫。收集含有所要產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，得到1-叔丁氧羰基-3，4-環(huán)氧基哌啶(13.7g)。
NMR(CDCl3，δ)1.45(9H，s)，1.75-2.10(2H，m)，3.00-4.00(6H，m)制備例14將1-羥基-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘(10g)、碳酸鉀(9.4g)、溴乙酸甲酯(6.2ml)在乙腈(250ml)中的混合物回流攪拌3.5小時。將混合物過濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘余物分配在乙酸乙酯和水之中。分離出的有機層用1N鹽酸、1N氫氧化鈉及鹽水洗，用硫酸鎂干燥、減壓蒸發(fā)。將殘余物懸浮在正己烷中，然后過濾收集固體，得到1-甲氧羰基甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘(13.90g)。
mp82-83℃IR(Nujol)1755，1670，1590，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)2.04-2.19(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，2.99(2H，t，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.69(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.28(1H，m)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)(+)-APCI/MS235(M+＋1)分析計算值C13H14O4C66.66，H6.02實驗值 C66.99，H6.16制備例15在0℃向1-甲氧羰基甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘(0.5g)在無水二氯甲烷(3ml)中的溶液(3ml)里加入溴(0.14ml)。將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時?；旌衔镉锰妓釟溻c飽和水溶液洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷和正己烷的混合物在硅膠(30ml)上色譜分離。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)，得到1-甲氧羰基甲氧基-5-氧代-6-溴-5，6，7，8-四氫萘(0.41g)。將粗制的晶體(50mg)自乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到31mg白色晶體。
mp76-77℃IR(Nujol)1755，1680，1590，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(2H，dd，J＝5.8，10.3Hz)，3.08-3.15(2H，m)，3.82(3H，s)，4.69-4.74(1H，m)，4.71(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.33(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)(+)-APCI/MS315(M+＋2)分析計算值C13H13BrO4C49.86，H4.18實驗值 C49.79，H4.14實施例1將3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(14.44g)、環(huán)己基溴(18.5ml)與氫氧化芐基三甲銨的40％甲醇溶液(61.5ml)在二甲氧基乙烷(140ml)中的混合物于70℃攪拌加熱60小時。將混合物減壓蒸發(fā)。殘余物分配在稀鹽酸和乙酸乙酯之中，然后濾出不溶的起始物。用碳酸氫鈉水溶液洗分離出的有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物在硅膠柱(600ml)上色譜分離。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶在100ml二氯甲烷和乙醇的1∶1混合物中，然后減壓蒸發(fā)該混合物，得到約15ml溶液。用乙醇(10ml)稀釋所得的溶液。過濾收集形成的黃色晶體以得到3-(2-環(huán)己基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(5.93g)。
mp115-117℃IR(Nujol)1655，1585cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.85(10H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.87(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(1H，dt，J＝1.3Hz，7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30-7.61(6H，m)，7.88(1H，d，J＝9Hz)，8.80(1H，d，J＝7Hz)EIMS(m/z)(M+)＝370分析計算值C23H22N4O，1/4EtOHC73.90，H6.20，N14.67實驗值 C74.06，H6.51，N14.44實施例2在5-10℃向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(6.96g)在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入氫化鈉(60％礦物油分散體，1.06g)。將混合物在5℃攪拌30分鐘，然后在5℃于10分鐘內(nèi)逐滴加入2-氯環(huán)己酮(4.81g)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物在室溫攪拌1小時，然后加熱到120℃，保持8.5小時。將反應混合物倒入冰水(300ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取該混合物。合并的萃取液用水(100ml)和鹽水(50ml)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠(200g)上用柱狀色譜法純化，用甲苯和乙酸乙酯的10∶1混合物洗脫，得到兩個化合物；極性較小的淺黃色晶體是3-[3-(2-氧代環(huán)己基)羥基噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.76g)，極性較強的淺黃色晶體化合物是3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.35g)。
3-[3-(2-氧代環(huán)己基)羥基吡啶-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp214to216℃(乙醇/乙酸乙酯)IR(Nujol)1725，1620，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.00-2.21(5H，m)，2.26-2.63(3H，m)，5.98(1H，dd，J＝11.8Hz，6.4Hz)，6.90(1H，d，J＝6.3Hz)，6.89(1H，t，J＝7.0Hz)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.0Hz)，7.42-7.46(3H，m)，7.58-7.62(2H，m)，8.27(1H，d，J＝7.0Hz)，8.52(1H，d，J＝7.0Hz)分析計算值C23H20N4O2C71.86，H5.24，N14.57實驗值 C71.51，H5.20，N14.483-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp166-168℃(乙酸乙酯/異丙醚)UR(Nujol)1720，1660，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.65-2.26(4H，m)，2.34-2.73(4H，m)，5.79(1H，dd，J＝11.7Hz，7.1Hz)，6.79(1H，d，J＝9.7Hz)，6.88(1H，t，J＝6.9Hz)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，7.28(1H，t，J＝6.9Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.88(2H，d，J＝6.9Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C23H20N4O2C71.86，H5.24，N14.57實驗值 C71.71，H5.12，N14.40實施例3按照與實施例2相似的方式得到3-[2-(2-氧代環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
mp167-168℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(Nujol)1740，1660，1630，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.86-2.12(1H，m)，2.00-2.68(5H，m)，5.36(1H，dd，J＝11.0Hz，8.5Hz)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.90(1H，t，J＝7.0Hz)，7.01(1H，d，J＝9.7Hz)，7.29(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.49(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(1H，d；J＝7.0Hz)分析計算值C22H18N4OC71.34，H4.90，N15.13實驗值 C70.92，H4.79，N14.97實施例4在5℃向3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(679mg)在14ml四氫呋喃中的懸浮液里加入三叔丁氧基氫化鋁鋰(676mg)。將反應混合物在5-10℃攪拌45分鐘，然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入20ml的冰水。然后用1N鹽酸將混合物酸化，用二氯甲烷(25ml×2)萃取。合并的萃取液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠(30g)上用色譜分離法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的10∶3混合物洗脫，得到淺黃色的晶體順-3-[2-(2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(677.4mg)。
mp195-197℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(Nujol)3400，1650，1580，1525cm-1NMR(CDCl3+D2O，δ)1.48-2.05(7H，m)，2.18-2.39(1H，m)，4.37(1H，brs)，4.99(1H，dm，J＝10.7Hz)，6.82(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(1H，
t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C23H22N4O2·1H2OC68.05，H5.98，N13.85實驗值 C67.76，H6.11，N13.66實施例5在5℃向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.58g)在80ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入氫化鈉(60％礦物油分散體，242mg)。在5℃攪拌15分鐘后，該混合物用環(huán)氧基環(huán)己烷(1.62g)處理，加熱至127℃，保持4.5小時。將反應混合物倒入冰水(200ml)中，該混合物用乙酸乙酯(100ml，50ml)萃取。該合并的萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱(40g)上色譜分離。收集用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(10∶1至10∶2)洗脫的含少量順式異構(gòu)體的級分，減壓除掉溶劑，得到順-3-[2-(2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(65.1mg)。此化合物的物理數(shù)據(jù)與用實施例4中所述方法制得的可信樣品一致。
另一方面，收集用二氯甲烷和甲醇(10∶1)混合物洗脫的含大量反式異構(gòu)體的級分，減壓除掉溶劑，得到淺黃色晶體反-3-[2-(2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.48g)。
mp229-230℃(乙醇/乙酸乙酯)IR(Nujol)3370，1650，1580，1520，1495cm-1
NMR(CDCl3+D2O，(δ)1.19-2.62(3H，m)，1.73-2.23(5H，m)，3.96(1H，td，J＝10.0Hz，4.3Hz)，4.94(1H，td，J＝10.0Hz，4.3Hz)，6.78(1H，d，J＝9.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.0Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.47(3H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)分析計算值C23H22N4O2C71.48，H5.74，N14.50實驗值 C71.62，H5.71，N14.45實施例6在5℃向反-3-[2-(2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(157mg)在20ml二氯甲烷中的溶液里加入重鉻酸吡啶鎓(307mg)和分子篩4A(144mg)。將反應混合物在室溫下攪拌28.5小時。用硅藻土濾去不溶物，濾液用1N鹽酸(10ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(2g)上用柱狀色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物洗脫，得到3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(116.5mg)。此化合物的NMR譜與用實施例2中所述的方法制備的可信樣品一致。實施例7在5℃向膦酰乙酸三乙酯(414mg)在10ml甲苯中的溶液里加入氫化鈉(60％礦物油分散體，74mg)。向此混合物中加入3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。在溫熱到室溫之后，將反應混合物加熱到100℃，保持3小時。減壓去除甲苯，殘余物分配在水(30ml)和二氯甲烷(30ml)之中。在用二氯甲烷(20ml)萃取之后，合并的萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)和鹽水(30ml)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物溶在10ml甲醇中。向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(4ml)，混合物在室溫下攪拌20小時45分鐘。再向混合物中加入1ml 1N NaOH水溶液，攪拌17小時。減壓除去溶劑，殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。然后用1N鹽酸將水層酸化，混合物用二氯甲烷(20ml×2)萃取。合并的萃取液用鹽水(10ml)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠(merck270-400目，25g)上用柱狀色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物洗脫，得到以下兩種化合物(a)3-[2-(2-羧基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(E或Z異構(gòu)體，自乙酸乙酯中重結(jié)晶后58.9mg)。
mp200-241℃IR(Nujol)1700，1640，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-2.22(7H，m)，4.07(1H，d，J＝14.1Hz)，5.16(1H，s)，5.66(1H，dd，J＝10.5Hz，3.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.0Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS427(M+＋1)(b)3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(自乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后156mg)。
IR(Nujol)1710，1630，1565，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.66-2.03(4H，m)，2.07-2.66(4H，m)，2.91(1H，d，J＝14.0Hz)，3.15(1H，d，J＝14.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.6Hz)，6.94(1H，t，J＝7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.6Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.56(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS427(M+＋1)分析計算值C25H22N4O3C70.41，H5.20，N13.14實驗值 C70.29，H5.21，N13.05以下化合物(實施例8和9)是按照與實施例5相似的方式得到的實施例83-[2-{(1R*，2R*，4S*)-2-羥基-4-甲氧羰基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp169-172℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)3380，1720，1650，1580，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.59-2.25(7H，m)，2.50(2H，m)，3.00(1H，brs)，3.71(3H，s)，4.1(1H，m)，4.97(1H，dt，J＝4.1Hz，11.0Hz)，6.78(1H，d，J＝9.6Hz)，6.95(1H，dt，J＝1.2Hz，6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，t，J＝8.9Hz)，7.27-7.36(3H，m)，7.57-7.87(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS445(M+＋1)分析計算值C25H24N4O4·1H2OC64.92，H5.66，N12.11實驗值 C64.68，H5.54，N11.81實施例9反-3-[2-(2-羥基環(huán)庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp181-182℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)3360，1650，1590，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-2.10(10H，m)，2.96(1H，d，J＝5.10Hz)，4.05-4.20(1H，m)，5.12(1H，dt，J＝3.5Hz，8.9Hz)，6.80(1H，d，J＝9.62Hz)，6.92(1H，dt，J＝1.40Hz，6.95Hz)，-7.04(1H，d，J＝9.62Hz)，7.32(1H，dt，J＝1.40Hz，6.8Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.57-7.64(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝1.40Hz，8.94Hz)，3.53(1H，dd，J＝1.40Hz，6.95Hz)分析計算值C24H24N4O2·1/4H2OC71.18，H6.10，N13.83實驗值 C71.35，H6.06，N13.98以下化合物(實施例10和11)是按照與實施例6相似的方式得到的。實施例10順3-[2-(4-甲氧羰基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp164-165℃IR(Nujol)1725，1660，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)2.05-2.21(1H，m)，2.40-2.53(3H，m)，2.78-2.90(3H，m)，3.76(3H，s)，5.76(1H，dd，J＝7.3Hz，6.5Hz)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，dt，J＝1.4Hz，6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)
(+)-APCI/MS443(M+＋1)分析計算值C25H22N4O4·1/2H2OC66.51，H5.13，N12.41實驗值 C66.24，H4.98，N12.01實施例113-[2-(2-氧代環(huán)庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp112-114℃(異丙醚)IR(Nujol)1710，1660，1630，1590，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44-2.30(8H，m)，2.56-2.72(1H，m)，2.78-2.95(1H，m)，5.72(1H，dd，J＝4.0Hz，9.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.7Hz)，6.89(1H，dt，J＝1.1Hz，6.9Hz)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，7.28(1H，dt，J＝1.1Hz，6.9Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.57-7.88(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝1.1Hz，7.8Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.1Hz，6.9Hz)分析計算值C24H22N4O2·H2OC69.22，H5.81，N13.45實驗值 C69.60，H5.37，N13.39實施例12以下兩種化合物是按照與實施例7相似的方式通過3-[2-(2-氧代環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶與膦酰乙酸三乙酯反應得到的。(1)3-[2-(2-乙氧羰基甲基-1-環(huán)戊烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
NMR(CDCl3，δ)1.195(3H，t，J＝7.1Hz)，2.047-2.300(2H，m)，2.400-3.000(4H，m)，3.000-3.157(2H，m)，4.056(2H，q，J＝7.20Hz)，6.722(1H，d，J＝9.67Hz)，6.751-7.034(1H，m)，7.009(1H，d，J＝9.67Hz)，7.265-7.316(1H，m)，7.443-7.655(3H，m)，7.955-8.018(2H，m)，7.996(1H，d，J＝8.95Hz)，8.524(1H，d，J＝6.96Hz)(+)-APCI MS441(M+＋1)(2)3-[2-(2-乙氧羰基亞甲基環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(E或Z型異構(gòu)體)。
NMR(CDCl3，δ)1.261(3H，t，J＝7.1Hz)，2.000-2.400(4H，m)，2.800-3.250(2H，m)，4.176(2H，q，J＝7.15Hz)，5.615-5.651(1H，m)，6.096(1H，m)，6.784(1H，d，J＝9.66Hz)，6.899(1H，t，J＝6.87Hz)，7.010(1H，d，J＝9.66Hz)，7.198-7.283(1H，m)，7.447-7.493(3H，m)，7.586-7.635(2H，m)，7.836(1H，d，J＝8.92Hz)，8.509(1H，d，J＝6.94Hz)(+)-APCI MS441(M+＋1)實施例13將順-3-[2-(4-甲氧羰基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(80mg)和1N NaOH水溶液(1ml)在甲醇(4ml)中的混合物在50℃加熱4小時。用1N鹽酸水溶液將該溶液酸化，該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，得到順3-[2-(4-羧基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(57mg)。
mp186-188℃IR(Nujol)1725，1700，1640，1570cm-1(+)-APCI/MS429(M+＋1)分析計算值C24H20N4O4·3/4H2OC65.22，H4.90，N12.67實驗值 C65.33，H4.99，N12.35以下化合物(實施例14和15)按照與實施例13相似的方式得到。實施例143-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)戊烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。IR(Nujol)1730，1700，1650，1635，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30-2.20(2H，m)，2.30-2.80(4H，m)，2.88(2H，s)，6.364(1H，d，J＝9.67Hz)，6.975(1H，d，J＝9.67Hz)，7.000-7.200(1H，m)，7.300-7.615(6H，m)，7.954(1H，d，J＝8.93Hz)，8.789(1H，d，J＝6.93Hz)(+)-APCI MS413(M+＋1)實施例153-[2-(2-羧基亞甲基環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(E或Z異構(gòu)體)。IR(Nujol)1710，1630，1565，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.900-2.500(4H，m)，2.794and3.063(2H，ABq，J＝16.3Hz)，5.944(1H，brs)，6.106(1H，m)，6.746(1H，d，J＝9.66Hz)，7.035-7.116(1H，m)，7.059(1H，d，J＝9.66Hz)，7.371-7.626(6H，m)，7.870(1H，d，J＝8.88Hz)，8.808(1H，d，J＝6.92Hz)，12.140(1H，s)(+)-APCI MS413(M+＋1)實施例16順3-[2-(5-乙氧羰基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例2相似的方式得到。
mp160-162℃(乙醚)IR(Nujol)1720，1660，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.14Hz)，2.99(1H，ddd，J＝5.50Hz，12.85Hz，18.30Hz)，2.35-2.85(4H，m)，3.0-3.20(1H，m)，5.86(1H，t，J＝8.50Hz)，6.78(1H，d，J＝9.70Hz)，6.90(1H，dt，J＝1.3Hz，6.90Hz)，7.15(1H，d，J＝9.70Hz)，2.22-7.33(1H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.92Hz)，8.51(1H，d，J＝6.90Hz)(+)-APCI/MS457(M+＋1)分析計算值C26H24N4O4C68.41，H5.30，N12.27實驗值 C68.65，H5.36，N12.16實施例17順3-[2-(5-羧基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例13相似的方式得到。mp155-165℃(H2O)IR(Nujol)1720，1660，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.90(1H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，5.70-5.90(1H，m)，6.92(1H，d，J＝6.70Hz)，7.07(1H，t，J＝6.90Hz)，7.17(1H，d，J＝6.70Hz)，7.35-7.70(6H，m)，7.79(1H，d，J＝8.90Hz)，8.83(1H，d，J＝6.90Hz)，12.58(1H，s)(+)-APCI/MS429(M+＋1)分析計算值C24H20N4O4·H2OC64.57，H4.97，N12.55實驗值 C64.85，H4.60，N12.55實施例18以下兩種化合物按照與實施例7相似的方式通過3-[2-(2-氧代環(huán)庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶與2-(二乙氧基磷酰)乙酸叔丁酯反應得到。(1)3-[2-(2-叔丁氧羰基甲基)-1-環(huán)庚烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(油狀物)IR(Nujol)1705，1650，1630，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(9H，s)，1.27-1.47(2H，m)，1.60-2.0(5H，m)，2.35-2.80(3H，m)，2.90(2H，s)，6.76(1H，d，J＝9.7Hz)，6.89(1H，t，J＝6.7Hz)，7.00(1H，d，J＝9.7Hz)，7.14-7.34(2H，m)，7.44-7.50(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，8.03(1H，d，J＝7.9Hz)，8.50(1H，d，J＝6.0Hz)(+)-APCU/MS497(M+＋1)
分析計算值C29H32N4O3·1/2H2O·0.7甲苯C72.96，H6.97，N10.04實驗值C72.85，H 6.78，N9.58(2)3-[2-(2-叔丁氧羰基亞甲基環(huán)庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(油狀物)IR(Nujol)1700，1650，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.63(3H，m)，1.47(9H，s)，1.70-2.36(5H，m)，2.67(1H，t，J＝10.0Hz)，3.31-3.42(1H，m)，5.71(1H，s)，5.76(1H，dd，J＝5.6Hz，10.2Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，t，J＝5.7Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10-7.32(2H，m)，7.19-7.32(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.86(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS497(M+＋1)分析計算值C29H32N4O3·H2O·1/2甲苯C71.88，H6.98，N10.21實驗值C72.24，H6.84，N10.51實施例19在室溫向3-[2-(2-叔丁氧羰基甲基-1-環(huán)庚烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.15g)在無水二氯甲烷(0.5ml)中的溶液里加入三氟乙酸(0.46ml)。在室溫攪拌1小時后，將溶液分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之中。分離出的水層用1N鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。分離出的有機層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物自乙醇-水中重結(jié)晶，得到3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)庚烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.083g)。
mp171-172℃(EtOH-H2O)IR(Nujol)1720，1640，1570，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.85(6H，m)，2.25-2.50(4H，m)，2.85(2H，s)，6.89(1H，d，J＝9.7Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.30-7.70(6H，m)，7.88(1H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS441(M+＋1)分析計算值C25H24N4O3C70.89，H5.49，N12.72實驗值 C70.84，H5.42，N12.62以下化合物(實施例20至30)按照與實施例2相似的方式得到。實施例203-[2-(4-乙氧羰基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(順式與反式混合物)。
mp156-160℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(Nujol)1718，1650，1625，1580，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)(順式與反式混合物)1.22(3H，m)，1.64-2.74(9H，m)，4.11-4.24(2H，m)，5.03-5.14(1H，m)，6.70-6.79(1H，m)，6.89-7.03(2H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.92和8.08(2H比1.591，d，J＝8.9Hz)，8.50-8.55(1H，m)分析計算值C26H26N4O3C70.57，H5.92，N12.66實驗值 C70.46，H5.97，N12.47實施例213-[2-(4，4-亞乙二氧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp189-190℃(乙酸乙酯/乙醇)IR(Nujol)1650，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54-1.91(5H，m)，2.05-2.18(3H，m)，3.93-4.07(4H，m)，5.28-5.38(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)分析計算值C25H24N4O3C70.08，H5.65，N13.08實驗值 C69.89，H5.50，N12.98(+)-APCI/MS429(M+＋1)實施例22反-3-[2-(3-甲氧羰基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(CH2Cl2)1725，1660，1590，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26-2.22(7H，m)，2.36(1H，dm，J＝13.0Hz)，2.99(1H，t，J＝Ca.4Hz)，3.76(3H，s)，5.10-5.30(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.91(1H，td，J＝7.0Hz，1.4Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9Hz，7.0Hz)，7.43-7.46(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS429(M+＋1)分析計算值C25H24N4O3·1/2H2OC68.63，H5.75，N12.82實驗值 C68.77，H6.02，N12.10實施例233-[2-(2-氧代吡咯烷-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基呲唑并[1，5-a]吡啶mp133-134℃(分解)(乙醚)IR(Nujol)1720，1710，1665，1655，1630，1570，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-2.40(2H，m)，5.67(1H，t，J＝9.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.7Hz)，7.06-7.10(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.37-7.51(3H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.20(1H，s)，8.83(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS372(M+＋1)實施例243-[2-(2，6-二氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(Nujol)1670，1650，1630，1600，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)2.00-2.80(6H，m)，5.30(1H，s)，6.86(1H，d，J＝9.7Hz)，6.84-6.89(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.7Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.45-7.62(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS399(M+＋1)實施例253-[2-(2-氧代-2，3，4，5-四氫呋喃-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
mp179-180℃(乙醚)IR(Nujol)1780，1665，1625，1585，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-2.90(2H，m)，4.35-4.55(2H，m)，5.95(1H，t，J＝9.5Hz)，6.97(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05-7.16(2H，m)，7.41-7.53(4H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS373(M+＋1)實施例263-[2-(2-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp140-145℃(分解)(乙醚)IR(Nujol)1670，1660，1655，1630，1580，1570，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89-1.99(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，3.21(2H，m)，5.41(1H，t，J＝8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.12(2H，m)，7.37-7.53(4H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS386(M+＋1)實施例273-[2-(1，3-二丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp155.3℃(乙醚)IR(Nujol)1705，1665，1630，1600，1525cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.83(4H，m)，3.53(1H，quintet，J＝7.4Hz)，3.81-4.01(3H，m)，5.93(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.9Hz)，6.99(1H，t，J＝6.9Hz)，7.14(1H，d，J＝9.9Hz)，7.39(1H，t，J＝6.9Hz)，7.49-7.59(5H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS483(M+＋1)分析計算值C27H26N6O3C66.20，H5.43，N17.42實驗值 C66.73，H5.31，N17.26實施例283-[2-(2，4-二氧代-1-甲氧羰基甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp143-145℃(乙醚)IR(Nujol)1720，1700，1680，1660，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75(2H，hept，J＝7.5Hz)，3.55(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7.5Hz)，6.02(1H，s)，6.78(1H，d，J＝9.9Hz)，6.98(1H，dt，J＝1.3，6.9Hz)，7.13(1H，d，J＝9.9Hz)，7.36-7.44(1H，m)，7.49-7.64(5H，m)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C27H24N6O5C63.27，H4.72，N16.40實驗值 C62.99，H4.58，N16.20(+)-APCI/MS513(M+＋1)實施例293-[2-(2，4-二氧代-3-甲氧羰基甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp191-195℃(乙酸乙酯/己烷)IR(Nujol)1750，1710，1670，1600，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57-1.80(2H，m)，3.40-3.69(1H，m)，3.81(3H，5)，3.70-4.03(1H，m)，4.73(1H，d，J＝14.0Hz)，4.83(1H，d，J＝14.0Hz)，5.99(1H，s)，6.82(1H，d，J＝9.9Hz)，7.00(1H，dt，J＝1.4，6.9Hz)，7.15(1H，d，J＝9.9Hz)，7.42(1H，dt，J＝1.0，6.9Hz)，7.49-7.63(5H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.57(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS513(M+＋1)分析計算值C27H24N6O5C63.27，H4.72，N16.40實驗值 C62.98，H4.66，N15.96實施例30反-3-[2-(6-羥基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-5-萘基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp146-150℃(乙醇)IR(Nujol)1645，157cm-1NMR(CDCl3，δ)1.98-2.11(2H，m)，2.23-2.31(1H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.48(1H，d，J＝4.5Hz)，3.83(3H，s)，4.31-4.47(1H，m)，6.31(1H，d，J＝6.9Hz)，6.72-7.01(7H，m)，7.43-7.60(5H，m)，3.41(1H，d，J＝6.7Hz)(+)-APCI/MS465(M+＋1)實施例31在5℃向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基呲唑并[1，5-a]吡啶(271mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液里加入叔丁醇鉀(111mg)和18-冠-6(24.8mg)。向此溶液中逐滴加入(E)-1-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基亞甲基環(huán)己烷(467mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，然后在110至125℃加熱7小時。將反應混合物倒入冰水(30ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。該合并的萃取液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用色譜分離法在SiO2上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(20∶1)作洗脫劑，得到無色晶體(E)-3-[2-(2-甲氧羰基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(191.4mg，)。
mp156-157℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1700，1670，1640，1595，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-2.43(7H，m)，3.64(3H，s)，4.10(1H，brd d，J＝12.9Hz)，5.14(1H，s)，5.65(1H，dd，J＝11.9，3.3Hz)，6.81(1H，d，J＝9.7Hz)，6.91(1H，td，J＝6.9，1.0Hz)，7.05(1H，d，J＝9.7Hz)，7.29(1H，dd，J＝9.0，6.9Hz)，7.45-7.48(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C26H24N4O3C70.89，H5.49，N12.72實驗值 C70.54，H5.52，N12.67實施例32以下化合物按照與實施例31相似的方式得到。
反-3-[2-(3-甲氧羰基甲基環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp105-107℃(異丙醚/乙酸乙酯)IR(Nujol)1730，1655，1630，1590，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30-1.46(1H，m)，1.74-2.52(7H，m)，2.63-2.81(1H，m)，3.69(3H，s)，5.60-5.73(1H，m)，6.73(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，td，J＝7.0Hz，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.37(1H，ddd，J＝9.0，7.0，1.0Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，3.01(1H，d，J＝9.0Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS429(M+＋1)分析計算值C25H24N4O3C70.08，H5.65，N13.08實驗值 C69.67，H5.48，N12.99實施例33在5℃向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]呲啶(1.23g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的懸浮液中加入叔丁醇鉀(502mg)。5分鐘后，向其中加入18-冠-6(113mg)和反-2-(2-甲磺酰氧基環(huán)己基)乙酸乙酯(2.25g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫，然后在110-130℃攪拌加熱6小時45分鐘。將反應混合物倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。在用乙酸乙酯(50ml)再次萃取之后，合并的萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物為順式和反式的混合物，將其用硅膠柱狀色譜法分離，使用甲苯和乙酸乙酯(10∶1-10∶2)作為洗脫劑。(1)極性較小的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體)
反-3-[2-(2-乙氧羰基甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(58.4mg，無色晶體)。
mp172-173℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1720，1650，1625，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-2.35(10H，m)，2.47-2.70(1H，m)，3.98-4.10(2H，m)，4.91(1H，td，J＝10.0，4.1Hz)，6.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，td，J＝6.9，1.4Hz)，6.95(1H，d，J＝9.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C27H28N4O3·0.2H2OC70.47，H6.16，N12.18實驗值 C70.36，H6.07，N11.93(2)極性較強的化合物(順式異構(gòu)體)順-3-[2-(2-乙氧羰基甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(130mg，無色晶體)。
mp151-152℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(Nujol)1715，1640，1625，1590，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-2.55(10H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.83-4.13(2H，m)，5.15(1H，dt，J＝12.0，4.0Hz)，6.75(1H，d，J＝9.6Hz)，6.91(1H，td，J＝6.9，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，ddd，J＝9.0，6.9，1.3Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C27H28N4O3·0.2H2OC70.47，H6.16，N12.18實驗值 C70.36，H6.22，N12.07實施例34在室溫將3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(870mg)、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-3-碘環(huán)己烷(1.5g)、叔丁醇鉀(472mg)和18-冠-6(80mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(150ml)和正己烷(50ml)的混合物稀釋，隨后依次用水(50ml)、1N氫氧化鈉水溶液(50ml×3)和氯化鈉飽和水溶液(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將它在硅膠(80ml)上色譜分離，依次用25％、33％和50％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到3-[2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.23g)。
FT IR(KBr)1664.3，1591.0，1531.2cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.20-2.30(8H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.95-5.20(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.30-7.00(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.28-7.40(1H，m)，7.40-7.70(5H，m)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS501(M+＋1)實施例35將3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.25g)、1-甲基-1，2-環(huán)氧基環(huán)己烷(1.31g)、氯化芐基三甲銨(178mg)、1N NaOH水溶液(7.8ml)、水(17ml)和甲苯的混合物加熱回流8小時20分鐘。在反應混合物冷卻到室溫之后，過濾收集沉淀，用水洗、干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱狀色譜法純化(CH2Cl2∶EtoAc＝10∶2)，得到無色晶體3-[2-{(1R*，2R*)-2-羥基-2-甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(189mg)。
mp197-198℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)3280，1640，1570，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，s)，1.37-2.38(8H，m)，2.96(1H，brd s，OH)，5.13(1H，dd，J＝12.4，3.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，t，J＝6.9Hz)，7.04(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.45-7.48(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C24H24N4O2C71.98，H6.04，N13.99實驗值C72.16，H6.19，N14.17實施例36以下化合物按照與實施例35相似的方式由3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶和2-(2，3-環(huán)氧基環(huán)己基)乙酸甲酯得到。
3-[2-(2-氧代全氫化苯并[b]呋喃-7-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(Nujol)1775，1665，1635，1600，1535cm-1NMR(CDCl3，δ)1.62-2.10(6H，m)，2.45-2.69(2H，m)，2.83-3.08(1H，m)，5.00-5.20(2H，m)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0，6.9Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.59-7.61(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)實施例37(1)將氫氧化鈉(1.3g)、3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(9.34g)和氯化芐基三甲胺(740mg)溶解在甲苯(100ml)和水(100ml)的混合物中，加入1-叔丁氧羰基-3，4-環(huán)氧哌啶(11.62g)并回流9.5小時。向此反應混合物中加入乙酸乙酯(500ml)，分離出有機層，依次用1 N氫氧化鈉水溶液(100ml×2)和氯化鈉飽和水溶液(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，在硅膠上色譜分離，依次用50％二氯甲烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脫得到中間產(chǎn)物[3-[2-(1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶和3-[2-(1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶的混合物]。(2)下一步的氧化反應如下進行。
在氮氣氛和-70℃向草酰氯(2.66ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里逐滴依次加入二甲基亞砜(4.5ml)、上面得到的中間體(9.9g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液和三乙胺(14.2ml)，將反應混合物溫熱至室溫，倒入600ml乙酸乙酯中，依次用水(200ml)、1N鹽酸水溶液(100ml×3)、鹽水(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)和鹽水(100ml)、用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(270-400目，600ml)上色譜分離，用二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的5∶5∶1混合物洗脫，得到3-[2-(1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.18g)和3-[2-(1-叔丁氧羰基-3-氧代哌啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(4.58g)。(a)3-[2-(1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶Rf0.2(CH2Cl2∶CHCl3∶EtOAc＝5∶5∶1)FT IR(KBr)1727.9，1699.0，1666.2，1637.3，1592.9，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52(9H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.35-4.80(2H，m)，5.55-5.70(1H，m)，6.81(1H，d，J＝9.7Hz)，6.8 8-6.96(1H，m)，7.06(1H，d，J＝9.7Hz)，7.26-7.35(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS486(M+＋1)(b)3-[2-(1-叔丁氧羰基-3-氧代哌啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶Rf0.09(CH2Cl2∶CHCl3∶EtOAc＝5∶5∶1)FT IR(KBr)1737.5，1697.1，1666.2，1591.0，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.48(9H，s)，2.20-2.80(2H，m)，3.40-3.65(1H，m)，4.0-4.4(1H，m)，4.08(1H，d，J＝17.3Hz)，4.48(1H，d，J＝17.8Hz)，5.79(1H，dd，J＝6.1，12.3Hz)，6.80(1H，d，J＝9.7Hz)，6.91(1H，t，J＝6.8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.7Hz)，7.26-7.50(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.59-7.65(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS486(M+＋1)實施例38將順-3-[2-(2-乙氧羰基甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(89.7mg)、1N NaOH水溶液(1ml)和二噁烷(4ml)的混合物在室溫攪拌5小時，70℃4小時。減壓除掉二噁烷。剩余的水溶液用水稀釋，用乙酸乙酯(10ml)萃取。水層用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷(10ml×2)萃取。合并的萃取液用鹽水(10ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到無色晶體順-3-[2-(2-羧甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(71.4mg)。mp252-253℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1720，1630，1560，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36-2.57(10H，m)，2.81-3.01(1H，m)，5.11(1H，dt，J＝11.2Hz，4.0Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，t，J＝7.0Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.04-7.44(3H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)以下化合物(實施例39至42)按照與實施例38相似的方式得到。實施例39反-3-[2-(2-羧甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp238-240℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1720，1635，1567，1530cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.22-2.62(11H，m)，4.92(1H，td，J＝10.5Hz，4.0Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，t，J＝6.9Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.43-7.46(3H，m)，7.56-7.59(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)實施例40反-3-[2-(3-羧甲基環(huán)戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp212-213℃(乙醇)IR(Nujol)1723，1635，1570，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33-1.47(1H，m)，1.77-2.80(8H，m)，5.62-5.75(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.88(1H，td，J＝6.9，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.43-7.46(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS415(M+＋1)分析計算值C24H22N4O3C69.55，H5.35，N13.52實驗值 C69.32，H5.40，N13.21實施例41反-3-[2-(3-羧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp218-222℃IR(Nujol)1720，1660，1580，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.47-2.07(8H，m)，2.80-2.90(1H，
m)，4.92-5.06(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.6Hz)，7.07(1H，t，J＝6.9Hz)，7.16(1H，d，J＝9.6Hz)，7.42-7.49(4H，m)，7.56-7.59(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS415(M+＋1)分析計算值C24H22N4O3·1/2H2OC68.07，H5.47，N13.23實驗值 C68.29，H5.42，N13.29實施例423-[2-(1-羧甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]呲啶mp250-251℃(乙醚)IR(Nujol)1735，1730，1710，1650，1570，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-2.70(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，4.01-4.07(2H，m)，5.81(1H，t，J＝10.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.20(2H，m)，7.30-7.70(6H，m)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.81(1H，d，J＝6.5Hz)(+)-APCI/MS430(M+＋1)實施例43向3-[2-{2-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲?；?甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(710mg)在二噁烷(7ml)和水(4ml)的混合物中的溶液里加入1N NaOH水溶液(3.4ml)，在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯(100m)中，收集水層，用6 N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1.5，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有機層，依次用水(50ml×3)和鹽水(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(80ml)上色譜分離，依次用二氯甲烷和5％、10％、15％甲醇/二氯甲烷洗。收集合所要產(chǎn)物的級分。蒸走溶劑得到殘余物，將其自二氯甲烷和正己烷的混合物中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(N-羧甲基-N-甲基氨基甲?；?甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(300mg)。
mp135-138℃FT IR(KBr)1729.8，1656.6，1585.2，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(4H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.83-7.12(3H，m)，7.35-7.65(6H，m)，7.85-7.96(1H，m)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS498(M+＋1)以下化合物(實施例44至49)按照與實施例43相似的方式得到。實施例443-[2-{2-(3-(N-羧甲基氨基甲酰)丙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(薄膜)3350，1720，1640，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-2.60(14H，m)，4.01(2H，d，J＝4.7Hz)，6.90(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.7Hz)，7.09(1H，t，J＝4.7Hz)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，t，J＝6.7Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS512(M+＋1)實施例453-[2-{2-(N-(2-羧乙基)-N-甲基氨基甲?；?甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp138.0-140.0℃(CH2Cl2-正己烷)FT IR(KBr)1720.2，1660.4，1633.4，1587.1，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(6H，m)，2.60-3.20(7H，m)，6.82-6.91(1H，m)，7.00-7.11(2H，m)，7.40-7.65(6H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.80(1H，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS512(M+＋1)分析計算值C29H29N5O4·2H2OC63.61，H6.07，N12.79實驗值 C63.75，H5.83，N12.47實施例463-[2-{2-(N-(3-羧丙基)氨基甲酰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp92.5-93.0℃FT IR(KBr)1726.0，1658.5，1585.2，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43-1.85(6H，m)，2.09-2.35(6H，m)，2.65-3.10(4H，m)，6.95(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9.7Hz)7.35-7.70(7H，m)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.82(1H，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS512(M+＋1)實施例47(1)順-3-[2-(4-羧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp296-298℃(乙醇)IR(Nujol)1710，1645，1575cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.58-2.02(6H，m)，2.15(2H，d，J＝11.5Hz)，2.65(1H，brd s)，4.88(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04(1H，d，J＝9.6Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.89(6H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.83(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS415(M+＋1)分析計算值C24H22N4O3C69.55，H5.35，N13.52實驗值 C69.04，H5.14，N13.38(2)反-3-[2-(4-羧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp193-195℃(乙醇)IR(Nujol)1700，1660，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-2.05(8H，m)，2.22(1H，t，J＝10.5Hz)，4.80(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.6Hz)，7.09(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.43-7.59(6H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS415(M+＋1)分析計算值C24H22N4O3C69.55，H5.35，N13.52實驗值 C69.48，H5.25，N13.65實施例483-[2-(3-羧甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp在-250℃(分解)(乙醇)IR(Nujol)1660，1620，1590，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52(2H，hept，J＝7.5Hz)，3.35-3.54(1H，m)，3.63-3.87(1H，m)，4.23(2H，s)，6.20(1H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.09(1H，d，J＝9.9Hz)，7.26(1H，d，J＝9.9Hz)，7.46-7.53(4H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.85(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS499(M+＋1)分析計算值C26H22N6O5·2.5H2OC57.45，H5.01，N15.46實驗值 C57.02，H4.53，N15.31實施例493-[2-(1-羧甲基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp在-234℃(分解)(異丙醚)IR(Nujol)1700，1670，1630，1595，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.70(2H，m)，3.64(1H，d，J＝17.5Hz)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.47(1H d，J＝17.5Hz)，6.13(1H，s)，6.97(1H，d，J＝9.8Hz)，7.06(1H，t，J＝6.9Hz)，7.10(1H，d，J＝9.8Hz)，7.37(1H，t，J＝6.9Hz)，4.82-7.51(3H，m)，7.65-7.69(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8.9Hz)，8.79(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS499(M+＋1)分析計算值C26H22N6O5·2.7H2OC57.08，H5.04，N15.36實驗值 C57.07，H4.53，N14.80實施例50向(±)-順-3-[2-(2-乙氧羧基甲基-2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(600ml)在二噁烷(7ml)、甲醇(2ml)和水(4ml)的混合物中的溶液里加入1N氫氧化鈉水溶液(2.8ml)，將其在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中，收集水層，用6N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH2.3，用乙酸乙酯(60ml)萃取。分離出有機層，用水(30ml)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其自乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到(±)-順-3-[2-(2-羧甲基-2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(392mg)。
mp219-220℃FT IR(KBr)1720.2，1643.1，1577.5，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30-1.95(7H，m)，2.20-2.45(1H，m)，2.34(2H，s)，4.90-5.05(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.40-7.65(6H，m)，8.14(1H，d，J＝8.9Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS445(M+＋1)分析計算值C25H24N4O4·1/2H2OC66.21，H5.56，N12.35實驗值 C66.46，H5.57，N12.15實施例51以下化合物按照與實施例50相似的方式得到。
3-[2-(4-羧基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp188-190℃(乙醇/乙酸乙酯)IR(Nujol)1705，1635，1560cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.68-2.40(8H，m)，5.70(1H，s)，5.79(1H，brd s)，6.78(1H，d，J＝9.6Hz)，6.84(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.9Hz，6.9Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，8.49(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C25H22N4O3·1/2H2OC68.95，H5.32，N12.87實驗值 C69.11，H5.20，N12.63實施例52將3-[2-{2-(2-芐氧羰基乙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(74mg)和1N氫氧化鈉(0.28ml)在四氫呋喃(4ml)中的混合物攪拌回流5小時。將混合物減壓蒸發(fā)。殘余物溶在水中。水層用乙酸乙酯洗，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物自乙醇/水中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(2-羧乙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(54mg)。
mp184-185℃IR(Nujol)1695，1655，1625，1585，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.55-1.81(4H，m)，2.00-2.35(8H，m)，6.91(1H，d，J＝9.7Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.3，6.9Hz)，7.14(1H，d，J＝9.7Hz)，7.20-7.70(6H，m)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)，12.06(1H，s)(+)-APCI/MS441(M+＋1)分析計算值C26H24N4O3C70.89，H5.49，N12.72實驗值 C70.57，H5.60，N12.42實施例53按照與實施例52相似的方式得到3-[2-{2-(3-羧丙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp145-147℃(乙酸乙酯/正己烷)IR(Nujol)1700，1655，1585，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.90(8H，m)，2.00-2.50(6H，m)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz)，7.07(1H，t，J＝6.9Hz)，7.13(1H，d，J＝9.7Hz)，7.38-7.65(6H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)，11.92(1H，s)(+)-APCI/MS455(M+＋1)分析計算值C27H26N4O3C71.35，H5.77，N12.33實驗值 C70.93，H5.76，N12.23實施例54向(Z)-3-[2-(2-叔丁氧基羰基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(206mg)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液里加入三氟乙酸(487mg)。將溶液攪拌2小時。溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物分配在1N NaOH水溶液和乙酸乙酯之中。水層用1N鹽酸酸化，混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用水(×3)和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到143mg晶體，將其用制備型薄層硅膠色譜純化，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物作為洗脫劑，得到淺黃色晶體(Z)-3-[2-(2-羧基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(118mg)。
mp213-215℃(分解)(乙酸乙酯)IR(Nujol)1695，1630，1560，1520cm-1NMR(CDC13，δ)1.41-1.70(2H，m)，1.80-2.60(6H，m)，5.85-6.19(2H，m)，6.93(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17-7.34(2H，m)，7.43-7.46(3H，m)，7.55-7.56(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C25H22N4O3·1/2H2OC68.95，H5.32，N12.86實驗值 C69.19，H5.12，N12.70以下化合物(實施例55至57)按照與實施例54相似的方式得到。實施例553-[2-{2-(N-羧甲基氨基甲?；?甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp190-192℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)3280，1727，1675，1650，1580，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.72-2.63(8H，m)，2.79(1H，d，J＝14.9Hz)，3.15(1H，d，J＝14.9Hz)，3.96(2H，t，J＝5.7Hz)，6.92(1H，td，J＝7.0，1.3Hz)，6.94(1H，d，J＝9.7Hz)，7.11(1H，d，J＝9.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.57-7.53(2H，m)，7.72(1H，t，J＝5.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)分析計算值C27H25N5O4C67.07，H5.21，N14.48實驗值 C66.80，H5.38，N14.10實施例563-[2-{2-(N-(2-羧乙基)氨基甲酰)甲基}-1-環(huán)己烯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp183-184℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)3275，1720，1670，1650，1580，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.69-2.01(4H，m)，2.09-2.48(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.5Hz)，2.74(1H，d，J＝15.0Hz)，3.09(1H，d，J＝15.0Hz)，3.41-3.52(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.7Hz)，6.93(1H，td，J＝7.0，1.3Hz)，7.11(1H，d，J＝9.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.45-7.50 (3H，m)，7.57-7.64(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)分析計算值C28H27N5O4C67.59，H5.47，N14.08實驗值 C67.25，H5.57，N13.77實施例573-[2-(2-羧甲氧基亞氨基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp208℃(分解)(乙醚)IR(Nujol)1703，1635，1567，1539cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32-2.22(7H，m)，3.19(1H，d，J＝14.2Hz)，4.38(2H，s)，5.57(1H，dd，J＝10.8，5.0Hz)，6.85(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04(1H，d，J＝9.6Hz)，7.07(1H，t，J＝6.9Hz)，7.39-7.49(3H，m)，7.56-7.59(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝，6.9Hz)，12.6(1H，brd s)(+)-APCI/MS458(M+＋1)
分析計算值C25H23N5O4·0.2H2OC65.12，H5.12，N15.19實驗值 C65.26，H5.30，N14.69實施例58在5℃向3-[2-(2-叔丁氧羰基甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(248g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(396ml)。加完后將反應混合物溫熱至室溫，攪拌20小時。利用與甲基共沸(500ml×2)蒸餾除去溶劑。將殘余物溶在1N NaOH水溶液(3.5L)和水(0.5L)的混合物中，用乙酸乙酯(600ml)洗。將水層加到二氯甲烷(2L)中，用2N鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)到3.5。分離出有機層，水層再次用二氯甲烷(1L)萃取。將有機層合并，用水(1L×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑，得到粗制的固體，將其自85％的乙醇(1.25L)中重結(jié)晶，過濾收集，得到3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(152.2g)。將母液濃縮，得到粗制的固體，將其按類似的方式重結(jié)晶，得到目標化合物的第二份晶體(27.63g)mp218.0-219.0℃FT IR(KBr)1724.0，1639.2，1579.4，1531.2cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70-2.00(4H，m)，2.20-2.70(4H，m)，2.91(1H，d，J＝14.0Hz)，3.18(1H，d，J＝14.0Hz)，6.8 9-7.00(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30-7.61(6H，m)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)，12.16(1H，s)(-)-APCI/MS427(M+－1)實施例593-[2-(2-羧甲基-2-環(huán)己烯-1-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例58基本上相似的方式得到。
mp164.0-166.0℃FT IR(KBr)2931.3，1720.2，1641.1，1571.7，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-2.20(6H，m)，2.77(2H，ABq，J＝15.9，15.8Hz)，5.67(1H，brs)，5.97(1H，s)，6.86(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03-7.11(2H，m)，7.38-7.63(6H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)，12.13(1H，brs)(+)-APCI/MS427(M+＋1)分析計算值C25H22N4O3C70.41，H5.20，N13.14實驗值 C70.58，H5.27，N13.51實施例60(E)-3-[2-{2-羧基亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例58基本上相似的方式制備。
mp250-253℃FT IR(KBr)2950.6，1714.4，1650.8，1595.2，1527.3cm-1NMR％(DMSO-d6，δ)1.20-2.20(7H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.93(1H，s)，5.40-5.51(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.21(1H，d，J＝9.7Hz)，7.40-7.63(6H，m)，7.85(1H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝6.9Hz)，12.21(1H，brs)
(+)-APCI/MS427(M+＋1)分析計算值C25H22N4O3C70.41，H5.20，N13.14實驗值 C70.18，H5.02，N13.51實施例61將3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(16.74g)溶在0.1N氫氧化鈉水溶液(393ml)中。在將溶液過濾后，減壓蒸發(fā)濾液至干。將殘余物自丙酮與水的10∶1混合物中重結(jié)晶，得到黃色晶體狀的3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶的鈉鹽(13.23g)。
mp192-193℃IR(Nujol)1640，1600，1515cm-1NMR(D2O，δ)1.43-1.96(8H，m)，2.35(1H，d，J＝16.1Hz)，2.43(1H，d，J＝16.1Hz)，6.42(1H，d，J＝9.6Hz)，6.54(1H，d，J＝9.6Hz)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.87-7.16(6H，m)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝6.9Hz)實施例62將3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.11g)溶在0.1N氫氧化鈉水溶液(35ml)和乙醇(10ml)中。用1N鹽酸在13至15℃于攪拌下將該溶液的pH調(diào)節(jié)到4.8。過濾收集淺黃色的晶體，用水洗，減壓干燥，得到3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶A型晶體(1.03g)。
mp209-210℃FT IR(KBr)2935，2837，1722，1639，1576，1529，1487，1468，1417，1348，1309，1188，1144，1012，922，849，750，700，619，573cm-1實施例63將3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.32g)溶在沸騰的80％乙醇水溶液(26ml)中。在室溫攪拌該溶液3小時，然后在冰水浴中于攪拌下冷卻2小時。過濾收集無色的晶體，用80％的乙醇水溶液洗，減壓蒸發(fā)，得到無色的晶體3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶B型晶體(1.19g)。
mp218.5-219.5℃FT IR(KBr)2937，1724，1639，1579，1531，1470，1421，1348，1315，1265，1234，1190，1147，1016，860，760，702，669，617，567cm-1實施例64將(E)-3-[2-(2-羧基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(36.8mg)懸浮在二氯甲烷中，該混合物在冰浴中冷卻，向其中加入亞硫酰二氯(0.1ml)。在室溫攪拌反應混合物4小時后，減壓蒸走溶劑。將殘余物溶在甲醇(2ml)中，在室溫攪拌10分鐘。將甲醇減壓蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷(10ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液中。在用二氯甲烷(10ml)再次萃取后，用鹽水(10ml)洗合并的萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。油狀殘余物自乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體(E)-3-[2-(2-甲氧羰基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(36.3mg)。此化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例31中得到的可信樣品一致。實施例65將3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(222mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(4ml)中的溶液于冰浴(5℃)中冷卻。向其中逐滴加入草酰氯(99mg)。在5℃將混合物攪拌20分鐘并且在室溫再攪拌2小時后，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到?；?。另一方面，將甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(95.8mg)和三乙胺(158mg)溶在二氯甲烷(5ml)中，將溶液在5℃的冰浴中冷卻。向其中加入上述?；仍诙燃淄?2ml)中的溶液。在室溫攪拌反應混合物5.5小時。反應混合物依次用1N鹽酸(5ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(8ml)和鹽水(5ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱狀色譜法純化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的10∶1混合物作為洗脫劑，得到3-[2-{2-(N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(152.9mg)。
IR(CH2Cl2)3280，1735，1650，1585，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.75-1.92(4H，m)，2.11-2.52(4H，m)，2.78(1H，d，J＝14.7Hz)，3.16(1H，d，J＝14.7Hz)，3.74(1H，dd，J＝17.6，5.5Hz)，3.91(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)，6.84(1H，d，
J＝9.7Hz)，6.93(1H，td，J＝6.9，1.4Hz)，7.10(1H，d，J＝9.7Hz)，7.32(1H，ddd，J＝8.9，6.9，1.1Hz)，7.46-7.51(3H，m)，7.60-7.68(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)(+)-APCI/MS540(M+＋1)實施例66在室溫向3-[2-(2-羧甲基)-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.20g)在無水二氯甲烷(4ml)中的懸浮液里加入亞硫酰二氯(0.046ml)。攪拌2.5小時后，減壓蒸發(fā)該混合物。將殘余物溶在四氫呋喃/乙腈(1∶1，4ml)中，在0℃加入10％的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。在0℃攪拌該混合物3小時，然后減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入苯甲醇(1ml)和2，4，6-三甲基吡啶(1ml)。在180-185℃攪拌混合物7分鐘。向混合物中加入乙酸乙酯?；旌衔镉?0％檸檬酸水溶液、水和鹽水洗。在將混合物用硫酸鎂干燥后，減壓蒸走溶劑和多余的苯甲醇。殘余物用二氯甲烷/甲醇(100∶1)混合物在硅膠(20ml)上色譜分離。收集所要的級分，減壓蒸發(fā)。殘余物自乙醚中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(2-芐氧羰基乙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(73mg)。
mp111-113℃IR(Nujol)1735，1710，1670，1630，1595，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.65-2.00(4H，m)，2.10-2.60(8H，m)，5.02(2H，s)，6.76(1H，d，J＝9.7Hz)，6.88(1H，dt，J＝1.4，6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.7Hz)，7.20-7.30(6H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.60-7.66
(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.50(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS531(M+＋1)分析計算值C33H30N4O3·1/2H2OC73.45，H5.79，N10.38實驗值 C73.67，H5.68，N10.45實施例673-[2-{2-(3-芐氧羰基丙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例66相似的方式得到。
IR(Nujol)1720，1660，1590， 1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.67-2.60(14H，m)，5.00(2H，s)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.87(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20-7.37(6H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.50(1H，d，J＝6.4Hz)(+)-APCI/MS545(M+＋1)實施例68在室溫向3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.5g)在四氫呋喃(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中依次加入1-羥基苯并三唑(563mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(950μl)和肌氨酸乙酯鹽酸鹽(640mg)。將反應混合物攪拌2小時，倒入乙酸乙酯(300ml)中，依次用水(30ml×2)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和鹽水(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將其在硅膠(200ml)上用乙酸乙酯洗脫，進行色譜分離。收集含所要產(chǎn)物的級分。將溶劑蒸發(fā)得到殘余物，自乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.12g)。
mp56-60℃FT IR(KBr)1743.3，1670.1，1639.2，1591.0，1527.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.96-1.67(3H，m)，1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(4H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.90-4.10(4H，m)，6.30-7.13(3H，m)，7.35-7.63(6H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS526(M+＋1)分析計算值C30H31N5O4C68.55，H5.94，N13.32實驗值 C68.32，H6.06，N12.86以下化合物(實施例69至86)按照與實施例68相似的方式得到。實施例693-[2-(2-氨基甲?；谆?1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp204.0-205.0℃(CH2Cl2-正己烷)FT IR(KBr)1672.0，1658.5，1589.1，1527.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(4H，m)，2.71(2H，ABq，J＝14.7，20.7Hz)，6.96(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.18(2H，m)，7.38-7.70(6H，m)，7.92(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS426(M+＋1)分析計算值C25H23N5O2·1/2H2OC69.11，H5.57，N16.12實驗值 C69.49，H5.41，N15.83實施例703-[2-{2-(3-氨基甲?；?-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(薄膜)3320，3200，3050，1660，1590，1525cm-1NMP(CDCl3，δ)1.60-2.60(14H，m)，5.43(1H，s)，6.77(1H，s)，6.80(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，t，J＝6.3Hz)，7.09(1H，d，J＝9.7Hz)，7.32(1H，t，J＝6.8Hz)，7.45-7.64(5H，m)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.5Hz)(+)-APCI/MS454(M+＋1)實施例713-[2-{2-(N，N-二甲基氨基甲酰)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp80.0-81.0℃(CH2Cl2-正己烷)FT IR(KBr)1666.2，1639.2，1591.0，1527.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(4H，m)，2.69(3H，s)，2.80(3H，s)，2.93(2H，s)，6.89(1H，d，J＝9.7Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.37-7.66(6H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS454(M+＋1)分析計算值C27H27N5O2·1/2H2OC70.11，H6.10，N15.14實驗值 C70.00，H6.17，N14.98實施例723-[2-{2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶FT IR(KBr)1735.6，1666.2，1645.0，1592.9，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.16(3H，m)，1.55-1.80(4H，m)，2.10-2.50(6H，m)，2.65-3.20(7H，m)，3.80-4.05(2H，m)，6.38(1H，d，J＝9.7Hz)，7.00-7.12(2H，m)，7.30-7.65(6H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS540(M+＋1)實施例733-[2-{2-(N-(3-甲氧羰基丙基)氨基甲酰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶FT IR(KBr)1735.6，1668.1，1589.1，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.45-1.85(6H，m)，2.16-2.35(6H，m)，2.65-3.10(4H，m)，3.53(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9.7Hz)，7.03-7.12(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9.7Hz)，7.35-7.67(7H，m)，7.91(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS526(M+＋1)實施例743-[2-{2-(N-(2-羥乙基)氨基甲酰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
FT IR(KBr)3315.0，1656.6，1585.2，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75-2.00(4H，m)，2.10-2.50(4H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.50-3.90(4H，m)，6.83(1H，d，J＝9.7Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.14(1H，d，J＝9.7Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.45-7.70(6H，m)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS470(M+＋1)實施例753-[2-{2-(N-(2-(叔丁氧羰基)乙基)氨基甲?；?-甲基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(CH2Cl2)3280，1720，1655，1585，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45(9H，s)，1.75-1.96(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.43(4H，t，J＝6.9Hz)，2.71(1H，d，J＝14.7Hz)，3.09(1H，d，J＝14.7Hz)，3.35-3.49(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.7Hz)，6.93(1H，td，J＝7.0，1.3Hz)，7.09(1H，d，J＝9.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.46-7.49(4H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS554(M+＋1)實施例763-[2-{2-( N-甲基氨基甲?；?甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
FT IR(KBr)1658.5，1587.1，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.00(4H，m)，2.15-2.50(4H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.74(3H，d，J＝4.7Hz)，3.12(1H，d，J＝14.8Hz)，6.84(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.29-7.65(6H，m)，7.86(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS440(M+＋1)實施例773-[2-{2-(3-N-甲基氨基甲酰基)丙基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(薄膜)3320，1650，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-2.40(14H，m)，2.46(3H，d，J＝4.6Hz)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05(1H，t，J＝6.9Hz)，7.12(1H，d，J＝9.7Hz)，7.39-7.66(7H，m)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS468(M+＋1)實施例783-[2-{2-(3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(薄膜)1650，1590，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-2.40(14H，m)，2.65(3H，s)，2.73(3H，s)，6.89(1H，d，J＝9.7Hz)，7.07(1H，t，J＝6.8Hz)，7.12(1H，d，J＝9.7Hz)，7.38-7.67(6H，m)，7.81(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS482(M+＋1)實施例793-[2-{(2-(3-(N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基)丙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp128-130℃(乙酸乙酯/乙醚)IR(Nujol)3290，1750，1655，1590，1535cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-2.40(14H，m)，3.71(2H，d，J＝5.9Hz)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(1H，t，J＝6.8Hz)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.39-7.63(6H，m)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz)，8.14(1H，t，J＝5.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS540(M+＋1)實施例803-[2-{2-(硫代嗎啉-4-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp180.5-182.5℃FT IR(KBr)1660.4，1587.1，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.60-2.00(4H，m)，2.10-2.70(8H，m)，3.10(2H，m)，3.60-4.00(4H，m)，6.78(1H，d，J＝9.7Hz)，6.94(1H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.7Hz)，7.26-8.05(6H，m)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS512(M+＋1)實施例813-[2-{2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽。
mp188-191℃(H2O)IR(Nujol)2675，2600，1650，1630， 1580，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.55-1.90(3H，m)，2.00-2.50(3H，m)，2.60-3.60(10H，m)，2.66(3H，s)，3.87(1H，s)，4.34(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05-7.13(1H，m)，7.10 1H，d，J＝9.7Hz)，7.40-7.60(4H，m)，7.61-7.70 2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)，11.01(1H，s)(+)-APCI/MS509(M+＋1)實施例823-[2-{2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp249.5-250.5℃FT IR(KBr)1666.2，1637.3，1594.8，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56-2.60(12H，m)，2.80-3.20(2H，m)，3.40-3.90(4H，m)，6.69(1H，d，J＝9.7Hz)，6.83(1H，t，J＝6.9Hz)，6.95(1H，d，J＝9.7Hz)，7.10-7.70(21H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-FAB/MS(快原子轟擊質(zhì)譜)737.2(M+＋1)實施例833-[2-(2-嗎啉基羰基甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp202-204℃(乙酸乙酯-己烷)IR(Nujol)1655，1590，1530cm-1NMR(CDC13，δ)1.70-2.0(4H，m)，2.10-2.60(4H，m)，3.10(2H，s)，3.30-3.70(8H，m)，6.76(1H，d，J＝9.8Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.8Hz)，7.34(1H，t，J＝6.9Hz)，7.45-7.49(3H，m)，7.59-7.63(2H，m)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS496(M+＋1)實施例843-[2-{2-(吡咯烷-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp178-179℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1660，1635，1585，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.51-2.76(12H，m)，2.86-3.55(6H，m)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.45-7.48(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)實施例853-[2-{2-(哌啶羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp184-185℃(乙酸乙酯/乙醚)IR(Nujol)1660，1635，1585，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28-2.00(6H，m)，1.70-1.97(4H，
m)，2.20-2.58(4H，m)，3.09(2H，s)，3.20-3.43(4H，m)，6.78(1H，d，J＝9.7Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.9，6.7Hz)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝6.7，8.9Hz)，7.46-7.49(3H，m)，7.60-7.63(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.7Hz)實施例863-[2-{2-(4-甲氨基哌啶羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp101-105℃(H2O)IR(Nujol)1660，1630，1590，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.60-1.30(2H，m)，1.70-2.10(8H，m)，2.20-2.80(7H，m)，2.82-3.05(1H，m)，3.11(2H，s)，3.76-3.83(1H，m)，4.37(1H，brd s)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，7.35(1H，t，J＝8.9Hz)，7.45-7.49(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS523(M+＋1)實施例87將3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(231mg)、鹽酸氨基脲(101mg)、碳酸鉀(125mg)、水(2ml)和乙醇(10ml)的混合物加熱回流4小時。減壓蒸走乙醇，殘余物分配在二氯甲烷(30ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)中。在用二氯甲烷再次萃取之后，合并的萃取液用鹽水(20ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到無色晶體狀3-[2-(2-氨基甲酰亞肼基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(125.8mg)mp227-229℃(乙醇)IR(Nujol)1680，1650，1580，1520cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.22-1.46(1H，m)，1.58-2.24(6H，m)，3.04(1H，d，J＝14.7Hz)，3.33-3.50(1H，m)，5.52(1H，dd，J＝10.4，5.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03-7.13(2H，m)，7.37-7.54(7H，m)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.82(1H，d，J＝6.8Hz)，9.47(1H，s)(+)APCI/MS442(M+＋1)分析計算值C24H23N7O2·H2OC62.73，H5.48，N21.33實驗值 C62.50，H5.47，N20.89以下化合物(實施例88至92)按照與實施例87相似的方式得到。實施例883-[2-(2-亞肼基環(huán)己基)-3-氧代-2，-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp161-162℃(乙酸乙酯/異丙醚)IR(Nujol)1650，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)(E)and(Z)mixture 1.48-2.54(7H，m)，2.77-3.16(1H，m)，5.62-5.85(1H，m)，6.59-7.35(4H，m)，7.41-7.50(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.80-7.96(1H，m)，8.40和8.51(1H，1∶1.6，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS399(M+＋1)實施例893-[2-(2-羥基亞氨基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp238-240C(EtOH-H2O)IR(Nujol)1650，1580，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19-1.40(1H，m)，1.58-2.30(6H，m)，3.03-3.23(IH，m)，5.42-5.56(1H，m)，6.91(IH，d，J＝9.6Hz)，7.10(1H，d，J＝6.7Hz)，7.22(1H，d，J＝9.6Hz)，7.41-7.57(6H，m)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，8.76(IH，d，J＝6.7Hz)(+)-APCI/MS400(M+＋1)分析計算值C23H21N5O2·0.2H2OC68.54，H5.35，N17.38實驗值 C68.67，H5.47，N17.28實施例903-[2-{2-(甲氧亞氨基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp85-87℃(Et2O)IR(Nujol)1670，1635，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42-2.16(7H，m)，2.33-2.55(1H，m)，3.27(IH，dm，J＝15.4Hz)，3.53(3H，s)，5.72(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，5.78(IH，d，J＝9.6Hz)，6.89(IH，td，J＝7.0Hz，1.4Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.42-7.47(3H，m)，7.60-7.84(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-ApCI/MS414(M+＋1)分析計算值C24H23N5O2·0.2H2OC69.11，H5.65，N16.79實驗值 C69.28，H5.80，N16.53實施例913-[2-{2-(叔丁氧羰基甲氧亞氨基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(薄膜)1745，1660，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，s)，1.43-2.46(7H，m)，3.38(1H，dm，J＝15.1Hz)，4.37(2H，s)，5.71(1H，dd，J＝11.0，4.8Hz)，6.75(1H，d，J＝9.7Hz)，6.88(1H，t，J＝6.9Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS514(M+＋1)實施例923-[2-{2-(羥基磺酰氧基亞氨基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]呲啶mp230℃(CH2Cl2-MeOH)NMR(DMSO-d6，δ)1.20-2.40(6H，m)，2.80-3.00(2H，m)，5.60(1H，dd，J＝10.0，4.0Hz)，6.89(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.20(2H，m)，7.36(1H，m)，7.40-7.55(3H，m)，7.55-7.70(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，8.78(1H，d，J＝6.1Hz)(+)-APCI/MS480(M＋1)實施例93在氮氣氛和0℃向攪動著的溴化甲基三苯鏻(1.39g)在四氫呋喃(30ml)中的懸浮液加入叔丁醇鉀(437mg)。在0-5℃攪拌該混合物1.5小時后，向其中加入3-[2-(2-氧代環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(500mg)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。在室溫攪拌混合物4小時，在室溫貯存過夜。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘余物溶在二氯甲烷(30ml)中。用鹽水(20ml)洗二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱狀色譜法分離，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到無色晶體3-[2-(2-亞甲環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(186mg)。
mp229-230℃(分解)(乙醇)IR(Nujol)1660，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-1.72(2H，m)，1.88-2.60(6H，m)，4.19(1H，s)，4.82(1H，s)，5.58(1H，dm，J＝ca.10Hz)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，t，J＝7.0Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.52(1H d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS383(M+＋1)分析計算值C24H22N4O·1/4H2OC74.49，H5.86，N14.48實驗值 C74.54，H5.73，N14.23實施例94在5℃向膦酰乙酸三乙酯(374mg)在四氫呋喃(3ml)中的溶液里加入60％的氫化鈉/礦物油(67mg)。5分鐘后向其中加入3-[2-(4-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(533mg)在四氫呋喃(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。減壓蒸走溶劑，殘余物分配在水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)之中。在用40ml乙酸乙酯再次萃取之后，合并的萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到0.74g晶體，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的10∶1混合物洗脫，得到無色晶體3-[2-(4-乙氧羰基亞甲基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(412mg)。
mp166-168℃(乙酸乙酯)IR (Nujol)1700，1650，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.70(1H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.53-2.81(2H，m)，3.93(1H，d，J=13.3Hz)，4.17(2H，q，J=7.2Hz)，5.10-5.22(1H，m)，5.76(1H，s)，6.78(1H，d，J=9.6Hz)，6.93(1H，t，J=6.9Hz)，7.00(1H，d，J=9.6Hz)，7.33(1H，dd，J=9.0，6.9Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.92(1H，d，J=9.0Hz)，8.54(1H，d，J=6.9Hz)(+)-APCI/MS455(M+＋1)分析計算值C27H26N4O3C71.35，H5.77，N12.33實驗值 C71.10，H5.82，N12.26實施例95在0℃和氮氣氛下向氫化鈉(44.2g，60％油分散體)在甲苯(5.6L)中的懸浮液里小心地加入(二乙氧基磷 )乙酸叔丁酯(278.3g)。攪拌30分鐘后，向反應混合物中分批加入3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2.3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(282.7g)，在室溫再攪拌68小時。將反應混合物倒入冰水(3L)中，分離出有機層。水層再次用乙酸乙酯(2L)萃取。將有機層合并，依次用水(2L×3)和氧化鈉飽和水溶液洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑后得到殘余物，將其在硅膠(270-400目，7kg)上色譜分離，依次用9％、17％和33％的乙酸乙酯/甲苯洗脫。含另一異構(gòu)體的級分在同樣條件下(1kg硅膠)進一步純化。收集含所要各產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，分別得到3-[2-{2-(叔丁氧羰基甲基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(252.9g)、3-[2-{2-(叔丁氧羰基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(31.68g)和(E)-3-[2-{2-(叔丁氧羰基亞甲基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(16.08g)。(1)3-[2-{ 2-(叔丁氧羰基甲基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶Rf0.35(CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1，2(次)FTIR(KBr)1727.9，1668.1，1635.3，1592.9，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.31(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，2.00-2.60(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.85-6.94(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.7Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS483(M+＋1)(2)3-[2-{ 2-(叔丁氧羰基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
Rf0.52(CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1，2(次)mp145.5-147.0℃FT IR(KBr)1726.0，1668.1，1631.5，1592.9，1523.5cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，1.60-2.30(6H，m)，2.82(2H，ABq，J＝15.6，15.5Hz)，5.82(1H，brs)，6.06(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝9.7Hz)，6.35-6.94(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.7Hz)，7.20-7.65(6H，m)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS483(M+＋1)分析計算值C29H30N4O3C72.18，H6.27，N11.61實驗值 C72.13，H6.51，N11.58(3)(E)-3-[2-{2-(叔丁氧羰基亞甲基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶Rf0.65(CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1，2次)mp110-116℃FT IR(KBr)1712.5，1666.2，1592.9，1531.2cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，1.45-2.50(7H，m)，4.00-4.15(1H，m)，5.05(1H，s)，5.65(1H，dd，J＝11.8，3.1Hz)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，6.86-6.95(1H，m)，7.03(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10-7.65(6H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS483(M+＋1)分析計算值C29H30N4O3·2/3甲苯C74.33，H6.55，N10.30實驗值 C74.26，H6.49，N10.58實施例96在50℃和氮氣氛向氫化鈉(820mg，60％油分散體)在四氫呋喃(100ml)中的懸浮液里逐滴加入(二乙氧基磷酰)乙腈(1.74ml)。攪拌20分鐘后，向反應混合物中分批加入3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(6g)，再攪拌混合物5小時。將反應混合物冷卻到室溫，小心地加入10ml水，倒入乙酸乙酯(500ml)和正己烷(150ml)的混合物中。形成物依次用水(100ml×3)和氯化鈉飽和水溶液(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)得到殘余物，將其在硅膠上色譜分離，依次用3％和5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。前面的級分含有(E)異構(gòu)體，將其自乙醇(342mg)中重結(jié)晶；后面的級分含(E)異構(gòu)體，將其自二異丙醚和乙醇中重結(jié)晶(237mg)(E)異構(gòu)體(E)-3-[2-{2-氰基亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp174.0-175.0℃(CH2Cl2-正己烷)FT IR(KBr)2215.8，1664.3，1591.0，1531.2cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.50(1H，m)，1.60-2.15(5H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，4.97(1H，s)，5.40-5.60(1H，m)，6.96(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.12(1H，m)，7.21(1H，d，J＝9.7Hz)，7.40-7.69(6H，m)，7.85(1H，d，J＝8.9Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS408(M+＋1)分析計算值C25H21N5OC73.69，H5.19，N17.19實驗值 C73.65，H5.31，N17.08(Z)異構(gòu)體(Z)-3-[2-{2-氰基亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp70.0-72.0℃FT IR(KBr)2235.0，1662.3，1591.0，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-2.20(6H，m)，3.18(2H，s)，5.50-5.65(1H，m)，6.18(1H，brs)，6.98-7.12(2H，m)，7.39-7.65(6H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS408(M+＋1)實施例97(E)-3-[2-{2-(4，4，6-三甲基-5，-二氫-4H-1，3-噁嗪-2-基)亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶和(Z)-3-[2-{2-(4，4，6-三甲基-5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪-2-基)亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例96基本上相同的方式得到。(1)(E)異構(gòu)體mp156.0-158.0℃(CH2Cl2-正己烷)FT IR(KBr)1662.3，1589.1，1527.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，s)，1.04(3H，s)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，1.0-1.8(8H，m)，2.10-2.25(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，5.71(1H，s)，6.14(1H，m)，6.90(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.36-7.60(6H，m)，7.72(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS508(M+＋1)分析計算值C31H33N5O2·1/3H2OC72.49，H6.54，N13.53實驗值 C72.60，H6.49，N13.70(2)(Z)異構(gòu)體FT IR(KBr)1662.3，1591.0，1531.2cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95(3H，s)，1.05(3H，s)，1.10-1.90(11H，m)，2.05-2.25(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，5.70(1H，brs)，6.15-6.28(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.08(1H，m)，7.16(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30-7.60(6H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.81(1H，d，J＝6.8Hz)(+)-APCI/MS508(M+＋1)實施例98在5℃向2-(二乙氧基磷酰)乙酸叔丁酯(1.08g)在甲苯(22ml)中的溶液里加入叔丁醇鉀(480mg)和18-冠-6(75.5mg)。在室溫攪拌反應混合物15.5小時。然后用水(25ml)洗。在用乙酸乙酯(20ml)萃取水層之后，合并的萃取液用鹽水(20ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用甲苯和乙酸乙酯的10∶1混合物在硅膠柱上色譜分離純化，得到淺黃色晶體(Z)-3-[2-{2-(叔丁氧羰基亞甲基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(487mg)。
mp171-172℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1705，1660，1635，1595，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，1.53-1.93(4H，m)，2.23-2.46(3H，m)，2.67-2.91(1H，m)，5.85(1H，s)，6.43(1H，t，J＝4.2Hz)，6.79(1H，d，J＝9.6Hz)，6.88(1H，td，J＝7.0，1.3Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.0，7.0Hz)，7.41-7.45(3H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，d，J＝7.0Hz)
分析計算值C29H30N4O3C72.18，H6.27，N11.61實驗值 C71.93，H6.51，N11.59實施例99將3-乙?；?2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.5g)、二羥乙酸-水合物(5g)和1，2-二甲氧基乙烷(125ml)的混合物回流5小時。減壓除去溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和水之中。有機層用水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入28％的氨水(10ml)和苯肼鹽酸鹽(1.92g)。將混合物回流6小時。冷卻至室溫以后，將混合物分配在水和乙酸乙酯之中。有機層用水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱狀色譜法在硅膠上純化，使用正己烷和乙酸乙酯的10∶1混合物作為洗脫劑，得到黃色晶體3-(2-苯基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(250mg)。
mp170℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1640，1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)6.80-6.99(4H，m)，7.17-7.25(4H，m)，7.33-7.43(5H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)以下化合物(實施例100和101)按照與實施例99相似的方式得到。實施例1003-[2-(4-甲氧苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp158℃(乙醚)IR(Nujol)1630，1615，1600，1580，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)3.75(3H，s)，6.77-6.94(3H，m)，6.91(1H，d，J＝9.1Hz)，7.22(1H，t，J＝6.8Hz)，7.33-7.43(6H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)實施例1013-[2-(2-甲氧苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp163℃(正己烷/乙酸乙酯)IR(Nujol)1620，1595cm-1NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，6.33-7.19(4H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.42-7.56(5H，m)，7.68-7.72(3H，m)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.47(1H，d，J＝7.0Hz)實施例102在氮氣氛和-70℃向草酰氯(160μl)在二氯乙烷(10ml)中的溶液里依次逐滴加入二甲基亞砜(210μl)、3-[2-(3-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(366mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液和三乙胺(663μl)將反應混合物溫熱至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，依次用1N鹽酸(50ml×2)、鹽水(50ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和鹽水(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到殘余物，將其在硅膠上色譜分離，依次用30％和50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。將含有所要產(chǎn)物的級分合并，減壓濃縮形成固體，將其自乙醇中重結(jié)晶，得到3-[2-(3-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(310mg)。
mp126-127℃FT IR(KBr)1712.5，1660.4，1633.4，1591.0，1531.2cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70-2.60(6H，m)，2.65-2.80(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，5.40-5.50(1H，m)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(1H，t，J＝6.7Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30-7.65(6H，m)，7.86(1H，d，J＝8.9Hz)，8.60(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS385(M+＋1)分析計算值C23H20N4O2·0.5H2OC70.21，H5.38，N14.24實驗值 C70.58，H5.51，N13.90實施例103將3-[2-(4，4-亞乙二氧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.68g)、1N鹽酸(5ml)和二噁烷(10ml)的混合物在室溫攪拌1小時，在50℃加熱2小時。將反應混合物倒入50ml水中，用乙酸乙酯(20ml×(2)萃取該混合物。合并的萃取液依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)得到黃色晶體3-[2-(4-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(610mg)。
mp138-140℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1700，1650，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85(1H，m)，2.05-2.44(5H，m)，2.72(1H，dd，J＝14.3，5.0Hz)，2.97(1H，dd，J＝14.3，10.6Hz)，5.38-5.50(1H，m)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，6.97(1H，t，J＝7.0Hz)，7.05(1H，d，
J＝9.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS385(M+＋1)實施例104將3-[2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(570mg)和70％氟化四丁銨水溶液(4.3g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應混合物，依次用水(50ml×4)和氯化鈉飽和水溶液(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)得到殘余物，將其在硅膠(40ml)上色譜分離，濃次用30％、50％乙酸乙酯/二氯甲烷和乙酸乙酯洗。將含所要產(chǎn)物的級分減壓濃縮得到殘余物，自乙醇中重結(jié)晶得到3-[2-(3-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(430mg)。
mp117-118℃FT IR(KBr)3380.0，1658.5，1587.1，1531.2cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-2.40(8H，m)，3.80-4.00(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.79(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.55-7.70(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.57(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS387(M+＋1)*分析計算值C23H22N4O2·3/4H2OC69.07，H5.92，N14.01實驗值 C68.98，H6.02，N13.61實施例105在10分鐘內(nèi)于氮氣氛和-10℃向3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.07g)的四氫呋喃(40ml)溶液中逐滴加入甲硼烷-四氫呋喃絡合物在四氫呋喃中的溶液(1M溶液，9.72ml)。在室溫攪拌反應混合物5.5小時。然后將混合物在冰浴中冷卻到10℃并用1N鹽酸處理。分離出有機層，水層用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用1N NaOH水溶液、水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用柱狀色譜法在硅膠上純化(甲苯MeOH＝10∶1)，得到無色晶體3-[2-{2-(2-羥乙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.14g)mp198-199℃(乙醇水溶液)IR(Nujol)3375，1650，1630，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.66-1.97(4H，m)，2.01-2.24(2H，m)，2.33-2.47(4H，m)，3.23(1H，t，J＝5.4Hz)，3.63-3.83(2H，m)，6.35(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.08(1H，d，J＝9.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，6.9Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)分析計算值C25H24N4O2·0.2H2OC72.16，H5.91，N13.46實驗值 C72.11，H5.90，N13.48實施例106在0℃向3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里依次加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(750mg)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.1g)和4-二甲基氨基吡啶(720mg)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。過濾除去沉淀，母液用1N鹽酸洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其溶在乙酸(15ml)和水(15ml)的混合物中，回流10小時。反應混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，分出有機層，用碳酸氫鈉的飽和水溶液將其中和。分出有機相，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和鹽水(50ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(100g)上色譜分離，依次用33％、50％、80％乙酸乙酯/正己烷溶液及乙酸乙酯洗脫，得到3-[2-{2-(2-氧代丙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g)。FT IR(KBr)1712.5，1666.2，1633.4，1592.9，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70-2.00(4H，m)，2.08(3H，s)，2.20-2.60(4H，m)，3.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝9.7Hz)，6.88-6.96(1H，m)，7.04(1H，d，J＝9.7Hz)，7.28-7.37(1H，m)，7.45-7.47(3H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS42S(M+＋1)實施例107在氮氣氛和-70℃向雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(20.5ml，1.0M己烷溶液)在四氫呋喃(50ml)中的溶液里逐滴加入乙酸乙酯(2.05ml)。在攪拌1小時后，向反應混合物中小心地加入3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.85g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液，將反應混合物在-70℃再攪拌一小時。令反應混合物溫熱至室溫，依次加入6N鹽酸(20ml)和鹽水(50ml)。將所形成的溶液倒入乙酸乙酯(400ml)中，分出有機層，用鹽水(50ml)洗兩次，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(250ml)上色譜分離，用40％的乙酸乙酯/正己烷洗脫。收集含所要產(chǎn)物的級分。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將其自二氯甲烷和正己烷的混合物中重結(jié)晶，得到順-3-[2-(2-乙氧羰基甲基-2-羥基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.0g)。
mp181.0-182.0℃FT IR(KBr)1708.6，1666.2，1592.9，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.95(7H，m)，2.20-2.45(1H，m)，2.41(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.63(1H，brs)，4.85-5.05(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04-7.12(2H，m)，7.40-7.70(6H，m)，8.08(1H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝6.9Hz)實施例108在0℃向3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(384mg)和甲苯基甲基胩(430mg)在1，2-二甲氧基甲烷(4ml)中的溶液里逐滴加入叔丁醇鉀(448mg)在1，2-二甲氧基乙烷和叔丁醇(1∶1，2ml)中的溶液。將反應混合物在0℃攪拌1小時。室溫攪拌30分鐘。然后將其分配在水和乙酸乙酯之中。有機層用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物自乙醚中重結(jié)晶，得到黃色晶體3-[2-(2-氰基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.12g)。
mp214℃IR(Nujol)2125，1660，1655，1625，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.00(4H，m)，2.30-2.50(4H，m)，5.10(1H，m)，5.74(1H，m)，6.68(1H，d，J＝9.7Hz)，6.70(1H，t，J＝6.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.7Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.40-7.70(3H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8.9Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS396(M+＋1)實施例109將3-[2-(2-氰基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(130mg)和濃硫酸(1.5ml)的混合物在室溫攪拌45分鐘。然后將混合物在冰浴中冷卻，用碳酸氫鈉飽和水溶液處理，使混合物的pH為2.0。用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取該混合物。有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物自乙醚中重結(jié)晶，得到無色晶體3-[2-(2-羧基環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.10g)。
mp164℃IR(Nujol)1690，1650，1630，1530，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30-2.60(8H，m)，5.15(1H，m)，5.60(1H，m)，6.52(1H，d，J＝9.7Hz)，6.90-7.10(2H，m)，7.20-7.90(6H，m)，9.35(1H，d，J＝8.9Hz)，8.60(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS415(M+＋1)實施例110在0℃和氮氣氛下向3-[2-(2-氨基甲酰甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.15g)和吡啶(2.1ml)在二氯甲烷(25ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸酐(1.1ml)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。將形成物倒入乙酸乙酯(500ml)中，依次用水(100ml×2)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml×2)、1N鹽酸水溶液(50ml×2)、鹽水(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml×2)和鹽水(100ml×2)洗，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠(200ml)上色譜分離，依次用3％和5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。收集含所要產(chǎn)物的級分。蒸走溶劑得到殘余物，將其自二氯甲烷和正己烷的混合物中重結(jié)晶，得到3-[2-(2-氰甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.28g)。
mp74.0-76.0℃FT IR(KBr)2250.5，1733.7，1670.1，1633.4，1594.3，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.85(4H，m)，2.05-2.40(4H，m)，3.26(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04-7.17(2H，m)，7.38-7.69(6H，m)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS408(M+＋1)分析計算值C25H21N5O1·1/2H2OC72.10，H5.32，N16.82實驗值 C72.03，H5.13，N16.54實施例111將3-[2-(2-氰甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1g)，疊氮化鈉(480mg)和氯化銨(200mg)在1-甲基-2-呲咯烷酮(10ml)中的混合物于140-150℃加熱攪拌6小時。將反應混合物冷卻到室溫，倒入水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH1.0。所形成的溶液用乙酸乙酯萃取3次(100ml)。將有機層合并，用鹽水洗(50ml×2)，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠上色譜分離，依次用2％、3％、5％和10％的甲醇/二氯甲烷洗脫。收集含所要產(chǎn)物的級分。蒸走溶劑得到殘余物，將其自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(1H-四唑-5-基)亞甲基環(huán)己基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(85mg)。mp129-131℃FT IR(KBr)1654.6，1585，1529.3cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-2.20(6H，m)，5.51(1H，brs)，5.96(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.7Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.39-7.70(6H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS451(M+＋1)實施例112在室溫向3-[2-{2-(哌嗪-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(500mg)和吡啶(123μl)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里加入乙酰氯(79μl)，攪拌30分鐘。將反應混合物倒入二氯甲烷(80ml)和鹽水(30ml)的混合物中，分離出有機層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將其在硅膠(40ml)上色譜分離，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脫。收集含所要的產(chǎn)物的級分，減壓蒸走溶劑。得到3-[2-{2-(4-乙酰哌嗪-1-基羧基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.49g)。
FT IR(KBr)1662.3，1635.3，1591.0，1527.3cm-1NMR(CDCl3，δ)1.60-2.60(8H，m)，2.03(3H，s)，3.00-3.70(8H，m)，6.78(1H，d，J＝9.7Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.7Hz)7.25-7.70(6H，m)，7.90-8.10(1H，m)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS537(M+＋1)實施例113將3-[2-{2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(4.2g)、甲酸(10ml)和濃鹽酸(1.43ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中。分離出水層，用4 N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到12.0，用二氯甲烷(300ml和150ml)萃取。將有機相合并，用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到殘余物，將其在硅膠上色譜分離，依次用5％和10％的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫。收集含所要產(chǎn)物的級分，減壓除去溶劑，得到固體，將其自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3-[2-{2-(哌嗪-1-基羰基)甲基-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.2g)mp208.5-209.0℃FT IR(KBr)1662.3，1637.3，1587.1，1529.3cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.70-2.00(4H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-2.80(4H，m)，3.10(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.89-6.96(1H，m)，7.04(1H，d，J＝9.7Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.45-7.70(5H，m)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS495(M+＋1)實施例114在室溫向3-[2-(1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基呲唑并[1，5-a]吡啶(500mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里加入三氟乙酸(5ml)，攪拌2小時，通過與甲苯共沸將溶劑蒸走除掉，得到殘余物，將其在硅膠上色譜分離，依次用5％和10％的甲醇/二氯甲烷洗脫。收集含所要產(chǎn)物的級分，減壓濃縮得到殘余物，將其溶在甲醇中，流過Amberlite IRA-910(10ml)，用甲醇洗脫。減壓除去溶劑，得到3-[2-(4-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.3g)。
FT IR(KBr)1724.0，1660.4，1589.1，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)2.60-2.70(2H，m)，2.99-3.14(1H，m)，3.48-3.80(3H，m)，5.71(1H，dd，J＝6.6，10.9Hz)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，6.90(1H，t，J＝6.9Hz)，7.04(1H，d，J＝9.6Hz)，7.24-7.33(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz).
(+)-APCI/MS386(M+＋1)實施例1153-[2-(3-氧代哌啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按著與實施例114基本上相同的方式得到。
FT IR(KBr)1729.8，1664.3，1635.3，1591.0，1529.3cm-1NMR(CDCl3，δ)2.00-3.80(6H，m)，5.80-5.95(1H，m)，6.80(1H，d，J＝9.6Hz)，6.89(1H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26-7.65(6H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS386(M+＋1)實施例116在0℃向3-[2-(2-氧代吡咯烷-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(740mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液里加入60％的氫化鈉/礦物油(120mg)，在將混合物攪拌30分鐘后，加入2-溴乙酸乙酯(0.22ml)。將反應混合物在0℃攪拌1小時后，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用柱狀色譜法純化(CHCl3-CHCl3∶MeOH(30∶1))，得到3-[2-(1-乙氧羰基甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.7g)(黃色油狀物)NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30-2.90(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.04(1H，d，J＝17.5Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H，d，J＝17.5Hz)，5.93(1H，t，J＝9.2Hz)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.90(1H，t，J＝7.0Hz)，7.00(1H，d，J＝9.7Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.44-7.48(3H，m)，
7.59-7.64(2H，m)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.50(1H，d，J＝7.0Hz)(+)-APCI/MS458(M+＋1)實施例1173-[2-(1-羧甲基-2-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例116和38相似的方式得到。
mp145-150℃(乙醚)IR(Nujol)1730，1715，1690，1575，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.30(4H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.90-4.39(2H，m)，5.50-5.78(1H，m)，6.80-7.20(3H，m)，7.40-7.70(6H，m)，7.80-8.10(2H，m)，8.81(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS444(M+＋1)實施例1183-[2-(1-甲氧羰基甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-6-萘基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例2相似的方式得到。
mp175-176℃(乙酸乙酯)IR(Nujol)1740，1700，1665，1630，1595，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.28-2.64(1H，m)，2.74-3.21(2H，m)，3.52(1H，d，J＝16.4Hz)，4.74(2H，s)，6.05(1H，dd，J＝4.7，13.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.16-7.36(2H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.48(1H，d，J＝6.9Hz)
(+)-APCI/MS521(M+＋1)分析計算值C30H24N4O5·1/2H2OC68.05，H4.76，N10.58實驗值 C68.45，H4.59，N10.57實施例1193-[2-(1-羧甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-6-萘基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶按照與實施例38相似的方式得到。
mp225-227℃(EtOH-CH2Cl2)IR(Nujol)1740，1695，1635，1560，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.40-3.55(4H，m)，4.81(2H，s)，5.94(1H，dd，J＝3.5，13Hz)，6.97(1H，d，J＝9.7Hz)，7.04(1H，dt，J＝1.3，8.4Hz)，7.17(1H，d，J＝9.7Hz)，7.23(1H，s)，7.32-7.59(8H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，8.80(1H，d，J＝6.9Hz)(+)-APCI/MS507(M+＋1)分析計算值C29H22N4O5·1/2H2OC67.57，H4.50，N10.87實驗值 C67.81，H4.76，N10.6權(quán)利要求
1.一種化學式如下的吡唑并呲啶化合物及其可藥用的鹽 其中R1是芳基，R2是可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烯基；被芳基和?；〈牡图壨榛?；可以有一個或多個合適取代基的芳基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氟原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氮原子的不飽和的3-8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氧原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基；或是可以有一個或多個合適取代基并且含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是苯基，R2是可以有1到3個合適取代基的環(huán)(低級)烷基，這些取代基選自氧基，低級亞烷二氧基，羥基，酰氧基，三(低級)烷基甲硅烷氧基，羥基(低級)烷基，酰基，低級烷基，低級亞烷基，?；?低級)烷基，酰基(低級)亞烷基，氰基，氰基(低級)烷基、氰基(低級)亞烷基，被含有1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基取代的可以有1到4個低級烷基的低級亞烷基，被含有1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基取代的可以有1到4個低級烷基的低級亞烷基，羥基亞氨基，低級烷氧亞氨基，酰基(低級)烷氧亞氨基和酰氧基亞氨基；或者R2是可以有1到3個合適取代基的環(huán)(低級)烯基，這些取代基選自氧基，低級亞烷二氧基，羥基，酰氧基，三(低級)烷基甲硅烷氧基，羥基(低級)烷基，?；?，低級烷基，低級亞烷基，?；?低級)烷基，酰基(低級)亞烷基，氰基，氰基(低級)烷基，氰基(低級)亞烷基，被含有1到4個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基取代的可以有1到4個低級烷基的低級亞烷基，被含有1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和的3至8元雜單環(huán)基取代的可以有1到4個低級烷基的低級亞烷基，羥基亞氨基，低級烷氧亞氨基，?；?低級)烷氧亞氨基和酰氧亞氨基。
3.權(quán)利要求2的一種化合物，其中R2是可以有1到3個合適取代基的環(huán)(低級)烷基，這些取代基選自氧基、羥基、羥基(低級)烷基、羧基，被保護的羧基，低級烷基，低級亞烷基，羧基(低級)烷基，被保護的羧基(低級)烷基，羧基(低級)亞烷基，被保護的羧基(低級)亞烷基，氰基，氰基(低級)烷基，氰基(低級)亞烷基，可以有1到4個低級烷基的二氫噁嗪基(低級)亞烷基，可以有1到4個低級烷基的四唑基(低級)亞烷基，羥基亞氨基，低級烷氧亞氨基，羧基(低級)烷氧亞氨基，被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基和羥基磺酰氧基亞氨基；或者R2是可以有1到3個合適取代基的環(huán)(低級)烯基，這些取代基選自羥基(低級)烷基，低級烷酰(低級)烷基，羧基(低級)烷基，被保護的羧基(低級)烷基和氰基(低級)烷基。
4.權(quán)利要求3的一種化合物，其中R2是氰基(低級)烷基，它可以有選自氧基、羧基和被保護的羧基的1至3個合適的取代基。
5.權(quán)利要求4的化合物，它們是3-[2-(4-羧基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶3-[2-(5-羧基-2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶3-[2-(2-氧代環(huán)己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶
6.權(quán)利要求3的-種化合物，其中R2是可以有1到3個合適取代基的環(huán)(低級)烯基，這些取代基選自羧基(低級)烷基，氨基甲酰基(低級)烷基，N-低級烷基氨基甲?；?低級)烷基，N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基，N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基，N-羥基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基，化學式如下的基團 其中A1是低級烷基，化學式為 的基團是含1到4個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，含1到2個氧原子和1到3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，或含1到2個硫原子和1到3個氮原子的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它們均可有選自低級烷基、低級烷?；?、-(或二或三)苯基(低級)烷基和低級烷基氨基的1至3個合適的取代基。
7.權(quán)利要求6的一種化合物，其中R2是帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，它們是3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)己烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶3-[2-{2-(2-羧乙基)-1-環(huán)己烯基}-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶或，3-[2-(2-羧甲基-1-環(huán)庚烯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，-a]吡啶
9.權(quán)利要求6的一種化合物，其中R2是帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基，或是帶有化學式如下的基團的環(huán)(低級)烯基 其中A1是低級烷基，式 基團是可以有1到3個低級烷氨基的哌啶基，或是可以有1到3個低級烷基，低級烷?；蛉交?低級)烷基的1-哌嗪基。
10.制備權(quán)利要求1的比唑并吡啶化合物或其鹽的一種方法，其中包括1)使下式化合物或其鹽與化學式為R2-X的化合物或其鹽反應 其中R1、R2的定義如上，X是一種酸根，或者2)使式(Ia)化合物或其鹽進行還原反應，生成式(Ib)化合物或其鹽 其中R1的定義如上，Ra2是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烯基，含1到4個氮原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適取代基；或者是含1到4個氧原子并且有氧基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基。 其中R1的定義如上，Rb2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羥基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的環(huán)(低級)烯基；合1到4個氮原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有羥基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有羥基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；3)使式(II)化合物或其鹽與式(IV)化合物反應，生成式(Ib)化合物或其鹽 其中R1定義如上， 其中式(IV)化合物是可以有一個或多個合適取代基的帶有環(huán)氧基的環(huán)(低級)烷烴；可以有一個或多個合適取代基的帶有環(huán)氧基的環(huán)(低級)烯烴；含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氮原子并且有環(huán)氧基的不飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的3至8元雜單環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有環(huán)氧基的飽和的稠合雜環(huán)化合物，它可以有一個或多個合適的取代基； 其中R1的定義如上，Rb2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羥基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羥基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的含1到4個氮原子帶有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基的含1到4個氮原子的并帶有羥基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基；可以有一個或多個合適取代基的含1到4個氧原子并帶有羥基的飽和的3至8元雜單環(huán)基；或是可以有一個或多個合適取代基并帶有羥基的含1到4個氧原子的飽和的稠合雜環(huán)基，4)使式(Ib)化合物或其鹽發(fā)生氧化反應，得到式(Ia)化合物或其鹽 其中R1和Rb各自定義如上， 其中R1和Ra2各自定義如上，5)使式(Ic)化合物或其鹽進行維悌希反應，生成式(Id)化合物或其鹽， 其中R1的定義如上，Rc2是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烷基；或是可以有一個或多個合適取代基的帶有氧基的環(huán)(低級)烯基； 其中R1的定義如上，Rd2是可以有一個或多個合適取代基的帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有雜環(huán)(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有低級亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有?；?低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有氰基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；6)使式(Ie)化合物或其鹽進行羧基保護基的消去反應，得到式(If)化合物或其鹽， 其中R1的定義如上，Re2是可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-保護的羧基(低級)烷基氨基甲酰基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有被保護的羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基；含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適取代基；含1到4個氮原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基；它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有被保護的羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基.它可以有一個或多個合適的取代基； 其中R1的定義如上，Rf是可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有N一低級烷基-N-羧基(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷氧亞氨基的環(huán)(低級)烯基含1到4個氮原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；含1至4個氮原子并且有羰基(低級)烷基的不飽和的3至8元雜單環(huán)基；它可以有一個或多個合適的取代基；含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的3至8元雜單環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基；或者是含1到4個氧原子并且有羧基(低級)烷基的飽和的稠合雜環(huán)基，它可以有一個或多個合適的取代基7.使式(V)化合物或其鹽進行環(huán)化反應，生成式(I)化合物或其鹽 其中R1定義如上， 其中R1和R2各自定義如上；或8)使式(Ig)化合物或其鹽在羧基上的活性衍生物進行酰胺化反應，得到式(Ih)化合物或其鹽， 其中R1的定義如上Rg2是可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基； 其中R1的定義如上，Rh2是可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烷基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)烷基的環(huán)(低級)烯基；可以有一個或多個合適取代基的帶有酰胺化的羧基(低級)亞烷基的環(huán)(低級)烯基；
11.一種藥物組合物，其中包含有作為活性組分的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，以及與之混合的可藥用的載體或賦形劑。
12.使用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽制造藥物。
13.作為藥物使用的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
14.一種預防和/或治療下述病癥的方法壓抑、癡呆、焦慮、疼痛、腦血管疾病、心力衰竭、高血壓、循環(huán)機能不全、復蘇后心博停止、心動過緩、機電性分離、循環(huán)性虛脫、SIRS(全身性炎癥反應綜合癥)、多發(fā)性器官衰竭、腎衰竭(腎機能不全)、腎中毒、腎變病、腎中毒、水腫、肥胖、支氣管哮喘、痛風、高尿酸血，嬰兒猝死綜合癥、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、胰腺炎、Meniere氏綜合癥、貧血、心肌梗塞形成、血栓、梗阻、閉塞性動脈硬化、血栓性靜脈炎、腦血栓形成、暫時性局部缺血發(fā)作或心絞痛，所述的方法包括使人類或動物服用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學式如下的可作為藥物使用的新的吡唑并吡啶化合物及其可藥用的鹽，制備該吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法，含有該吡唑并吡啶化合物或其可藥用鹽的藥物組合物等，式中R
文檔編號A61P11/00GK1139928SQ94194724
公開日1997年1月8日 申請日期1994年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月29日
發(fā)明者赤羽厚, 西村伸太郎, 井谷弘道, K·P·M·德金 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社