專利名稱：抗微生物方法及化妝品組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗微生物方法及化妝品組合物。
背景技術：
過去，檜醇(hinokitiol)在醫(yī)藥和化妝品等方面被用作抗菌劑，但由于存在對紫外線不穩(wěn)定的問題，故正在尋求開發(fā)更優(yōu)良的抗微生物劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明人鑒于這種現(xiàn)狀，為了開發(fā)具有優(yōu)良抗微生物活性的組合物，反復地進行了深入的研究。結果發(fā)現(xiàn)，配合有銅化合物和選自檜醇及其鹽的至少一種物質(zhì)的組合物或是配合有選自檜醇-銅或鋅配合物及其鹽的至少一種物質(zhì)的組合物，其抗微生物活性優(yōu)良，同時具有優(yōu)良的光穩(wěn)定性，特別是對紫外線具有穩(wěn)定性。本發(fā)明正是基于這種發(fā)現(xiàn)而完成的。
也就是說，本發(fā)明涉及含有銅化合物和選自檜醇及其鹽的至少一種物質(zhì)的抗微生物制劑，并且涉及含有選自檜醇-銅或鋅配合物及其鹽的至少一種物質(zhì)的抗微生物制劑。
用作為本發(fā)明抗微生物制劑有效成分的檜醇-銅配合物或其鹽是公知的化合物。在將銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種物質(zhì)進行混合時，有時生成檜醇-銅配合物或其鹽，但不需分離精制該場合生成的檜醇-銅配合物或其鹽，而可以直接將該混合物作為本發(fā)明的有效成分來使用。
本發(fā)明中，對銅化合物沒有特別的限定，可以廣泛使用以往公知的銅化合物，可以舉出例如氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-二甲基硫化物配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、氰化銅(I)、4-環(huán)己基丁酸銅、氯化銅(II)二銨、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、草酸銅(II)、氧化銅(II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化銅(II)鉀、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、葉綠素銅、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物、選自氨基酸和肽化合物的銅鹽乃至銅配合物等。本發(fā)明中可以單獨使用這些銅化合物的一種，也可以兩種以上混合使用。
本發(fā)明中，作為檜醇鹽可以舉出例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、銅鹽、鋅鹽等金屬鹽類等的無機鹽、二乙醇胺鹽、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇鹽、三乙醇胺鹽等烷醇胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽等雜環(huán)胺鹽、銨鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽等堿性氨基酸鹽等的有機鹽類等。此處作為堿性氨基酸，可以是D型、L型或它們的混合物。本發(fā)明中可以單獨使用一種檜醇或其鹽，也可以兩種以上混合使用。
本發(fā)明組合物中，作為應配合的銅化合物與檜醇或其鹽的比例，只要是能出現(xiàn)本發(fā)明所期望效果的量，就沒有特別的限定，對于銅化合物和檜醇或其鹽的總量來說，使用銅化合物0.05～99.95重量％左右，優(yōu)選10～99.95重量％左右，最優(yōu)選50～99.9重量％左右，使用檜醇或其鹽99.95～0.05重量％左右，優(yōu)選90-0.05重量％左右，最優(yōu)選50～0.1重量％左右。
用作為本發(fā)明抗微生物制劑有效成分的檜醇-鋅配合物或其鹽也是公知的化合物。作為檜醇和鋅的比例沒有特別的限定，但特別優(yōu)選的比例為前者∶后者＝2∶1和前者∶后者＝3∶1。
本發(fā)明中，作為檜醇-鋅配合物的鹽可以舉出例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、銅鹽、鋅鹽等金屬鹽類等的無機鹽、二乙醇胺鹽、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇鹽、三乙醇胺鹽等烷醇胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽等雜環(huán)胺鹽、銨鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽等堿性氨基酸鹽等的有機鹽類、硫酸、鹽酸、醋酸、檸檬酸、乳酸等無機酸或有機酸鹽類等。此處作為堿性氨基酸，可以是D型、L型或它們的混合物。本發(fā)明中可以單獨使用一種檜醇-鋅配合物或其鹽，也可以兩種以上混合使用。
將本發(fā)明組合物作為醫(yī)藥使用的場合下，可以是將銅化合物和檜醇或其鹽按分別單獨包含在單一醫(yī)藥制劑中的方式調(diào)制來利用，也可以將它們分別制成制劑來利用兩種醫(yī)藥制劑。而且在檜醇-銅配合物或其鹽或是檜醇-鋅配合物或其鹽的場合下，可以按單獨包含在單一醫(yī)藥制劑中的方式來調(diào)制利用。這種制劑使用常用的填充劑、增量劑、粘結劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等稀釋劑或賦形劑來調(diào)制。作為這種醫(yī)藥制劑，可以根據(jù)治療目的來選擇各種形態(tài)，作為其代表，可以舉出錠劑、丸劑、散劑、液體劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液體劑、懸浮劑等)、油脂性軟膏、乳劑性軟膏、水溶性軟膏、糊劑、硬膏劑、洗劑、搽劑等外用劑等。
將本發(fā)明組合物作為化妝品使用的場合下，可以作為抗頭皮屑劑、抗粉刺劑、抗腋臭劑、抗霉劑、殺菌劑和/或防腐劑等添加到化妝品中，可以進行例如化妝品的防腐。該化妝品可以以各種形態(tài)來使用，例如洗滌用化妝品、雪花膏、乳液、化妝膏、化妝用油、潤膚膏等基礎化妝品、粉底、口紅、胭脂、眼線筆、睫毛油、眼影、指甲油、白鉛粉等修飾化妝品、整發(fā)品、養(yǎng)發(fā)品、染發(fā)品等頭發(fā)用化妝品、牙粉、漱口劑等口腔衛(wèi)生品、浴用劑、美白劑、防曬劑、粉刺用劑等，可以根據(jù)該領域中常用的方法來制造。
而且，制造這種化妝品的時候，可以根據(jù)需要使用公知的各種化妝品基料，例如賦形劑、粘結劑、潤滑劑、崩解劑等，另外可根據(jù)需要，在不破壞本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，適宜組合使用各種油脂、蠟、烴、脂肪酸、高級醇、酯油、金屬皂等油性原料、動植物提取液、維生素制劑、激素制劑、氨基酸等藥效劑、表面括性劑、色素、染料、顏料、香料、防腐劑、殺菌劑、保濕劑、增粘劑、抗氧劑、金屬螯合劑，除此之外，還可適宜組合使用以前公知的各種成分和添加劑。
將本發(fā)明組合物作為醫(yī)藥使用的場合下，只要具有其功能效果，對它的量就沒有特別的限定，含有的銅化合物和檜醇或其鹽的總量通常為0.001～20重量％左右，優(yōu)選0.01～10重量％左右，使用時再用調(diào)整劑等進行稀釋的制劑，通常含有0.001～100重量％左右，優(yōu)選含有0.001～50重量％左右。而且，檜醇-銅配合物或其鹽的場合下也是同樣的，通常含有0.001～20重量％左右，優(yōu)選含有0.01～10重量％左右，使用時再用調(diào)整劑等進行稀釋的制劑，通常含有0.001～100重量％左右，優(yōu)選含有0.001～50重量％左右。而且，檜醇-鋅配合物或其鹽的場合下，通常含有0.001～20重量％左右，優(yōu)選含有0.01～10重量％左右，使用時再用調(diào)整劑等進行稀釋的制劑，通常含有0.001～100重量％左右，優(yōu)選含有0.001～50重量％左右。
而且將本發(fā)明組合物作為化妝品使用的場合下，因其形態(tài)等不同而不能一概而論，但沒有特別的限定，一般地，銅化合物和檜醇或其鹽的總量或是檜醇-銅或鋅配合物或它們的鹽分別通常含有0.0001～99.9重量％左右，優(yōu)選0.001～30重量％左右。而且，上述化妝品也可以進一步用水、乙醇、橄欖油、液化氣或適當?shù)娜軇┫♂寔硎褂谩?br> 成型為錠劑形態(tài)的時候，作為擔體可以廣泛地使用該領域中過去公知的各種材料。作為其實例，可以使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸等賦形劑、水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮等粘結劑、干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂末、昆布多糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑、白糖、硬脂精、可可奶油、加氫油等崩解抑制劑、季銨堿、十二烷基硫酸鈉等吸收促進劑、甘油、淀粉等保濕劑、淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀硅酸等吸附劑、精制滑石、玉米淀粉、蠟、聚乙二醇等潤滑劑等。還可以根據(jù)需要，將錠劑進一步制成通常的有包衣的錠劑，例如糖衣錠、明膠膜錠、腸溶膜錠、覆膜錠或雙層錠、多層錠。
成型為丸劑形態(tài)的時候，作為擔體，可以廣泛地使用該領域中過去公知的材料。作為其實例，可以使用例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑、阿拉伯樹膠末、黃耆膠末、明膠、乙醇等粘結劑、昆布多糖、瓊脂等崩解劑等。
成型為栓劑形態(tài)的時候，作為擔體可以廣泛地使用過去公知的材料。作為其實例，可以舉出例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
調(diào)制成注射劑的場合下，液體劑、乳劑和懸浮劑優(yōu)選被殺菌，并且與血液等滲壓，成型為這些形態(tài)時，作為稀釋劑，可以全部使用該領域中常用的材料，例如可以使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。另外，為了調(diào)制等滲壓性溶液，可以使醫(yī)藥制劑中含有足夠量的食鹽、葡萄糖或甘油，而且也可以添加通常的溶解輔助劑、緩沖劑、止痛劑等。
調(diào)制軟膏劑的場合下，可以廣泛地使用該領域中過去公知的油性基劑，具體地說，可以舉出花生油、芝麻油、大豆油、藏紅花油、鱷梨油、向日葵油、玉米油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄欖油、罌粟油、可可油、牛脂、豬脂、羊毛油等油脂類、凡士林、石蠟、硅油、鯊烯等礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、異辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸正丁酯、亞油酸異丙酯、蓖麻醇酸丙酯、蓖麻醇酸異丙酯、蓖麻醇酸異丁酯、蓖麻醇酸庚酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇、鯊肝醇、鮫肝醇、白蠟、鯨蠟、木蠟等高級脂肪酸酯、高級脂肪醇和蠟類、硬脂酸、油酸、棕櫚酸等高級脂肪酸、碳原子數(shù)12～18的飽和或不飽和脂肪酸的單、二、三甘油酯混合物等。本發(fā)明中，這些基劑可以單獨使用一種，也可以兩種以上混合使用。
本發(fā)明組合物中，可根據(jù)需要適宜地配合常用的添加劑，例如金屬皂、動物乃至植物提取物、維生素制劑、激素制劑、氨基酸等藥效劑、表面活性劑、色素、染料、顏料、香料、紫外線吸收劑、保濕劑、增粘劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
可按照常規(guī)方法制造本發(fā)明組合物。
上述醫(yī)藥制劑的給藥方法沒有特別的限制，可以采用與各種制劑形態(tài)、患者年齡、性別及其他條件、疾患程度等相應的方法給藥。例如在錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑的場合下口服給藥。而在注射劑的場合下，可單獨給藥或與葡萄糖、氨基酸等通常補充液混合經(jīng)靜脈給藥，再有，可根據(jù)需要，單獨地進行肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥。栓劑的場合下，可直腸內(nèi)給藥。外用劑的場合下，可涂布于患處。
本發(fā)明的這些醫(yī)藥制劑的用量，以作為有效成分的銅化合物和檜醇或其鹽的總量計或者檜醇-銅或鋅配合物或它們的鹽，分別按通常成人每人每日約1～20mg/1kg體重左右，分1～3次給藥。
將本發(fā)明組合物用于外用殺菌領域時，本發(fā)明組合物中應配合的銅化合物與檜醇或其鹽的比例，只要是能出現(xiàn)本發(fā)明預期效果的量，就沒有特別的限定，但本發(fā)明組合物中配合的銅化合物通常為0.00005～99重量％左右，優(yōu)選0.001～30重量％左右，而配合的檜醇或其鹽通常為0.00005～50重量％左右，優(yōu)選0.001～20重量％左右。使用檜醇-酮配合物的場合下，通常向本發(fā)明組合物中配合0.0001～60重量％左右，優(yōu)選0.01～30重量％左右。而使用檜醇-鋅配合物的場合下，通常向本發(fā)明組合物中配合0.0001～60重量％左右，優(yōu)選0.01～30重量％左右。將本發(fā)明組合物用作外用劑的場合下，可根據(jù)需要適宜地進行稀釋。
用于外用殺菌目的的本發(fā)明組合物中，除了上述有效成分之外，還可以配合該領域中過去公知的各種添加劑。作為這種添加劑，可以舉出例如鱷梨油、橄欖油、椰子油、牛脂、豬脂等油脂類、蜂蠟、鯨蠟、羊毛脂等蠟類、液體石蠟、凡士林、鯊烯、硅油等烴類、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸等脂肪酸類、鯨蠟醇、硬脂醇、2-己基癸醇、2-辛基十二烷醇等高級脂肪醇類、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、異辛酸十六烷基酯、異壬酸異壬酯、丙二醇二壬酯等酯類、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯等碳原子數(shù)8～20的飽和或不飽和脂肪酸的單、二或三甘油酯、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇等多元醇類、水、各種有機溶劑等，除此之外，金屬皂、動物乃至植物提取物、維生素制劑、激素制劑、氨基酸等藥效劑、表面活性劑、色素、染料、顏料、香料、紫外線吸收劑、保濕劑、增粘劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、皮膚收斂劑、防臭劑、漂白劑、熒光增白劑、助洗劑、氣溶膠用各種氣體等。
當實施本發(fā)明方法時，可以在需要外用殺菌處，按常用手段適宜使用上述本發(fā)明組合物。作為這種常用手段，可以舉出例如噴霧涂布、毛刷涂布、用布抹布、紙巾或濕面巾紙等擦拭、氣溶膠等。
而且，還可以將本發(fā)明組合物添加到需要外用殺菌的一般用乃至醫(yī)療用品(衣服類、食品、家具、紗布、罩布、窗簾等)用的洗滌劑、整理用漿、柔軟劑、漂白劑等中使用。再有，本發(fā)明組合物也可適用于需要外用殺菌的動物乃至動物用品。
而且，本發(fā)明組合物也可以作為防腐劑配合到食品中。
本發(fā)明組合物具有優(yōu)良的抗微生物活性，對于感染各種微生物的各種皮膚疾患的治療特別有用，例如特異反應性皮炎、貨幣狀皮炎、自體致敏性皮炎、尿布皮炎、停滯性皮炎(stasis dermatitis)等皮炎、主婦(手)濕疹、干燥性濕疹等濕疹、膿包性干癬、由熱水、火傷等造成的潮紅、膿包病、斑疹、痱子、糜爛、擦傷癥、由撓破引起的二次感染等。
而且本發(fā)明組合物的皮膚刺激性、變應性極低，不用說適用于嬰兒、幼兒、小孩以及其它皮膚疾患患者，例如對皮膚易受刺激的患者，而且，也可以用于人類以外的哺乳動物(狗、貓等寵物和牛、馬等家畜等)的皮膚疾患的治療。
將銅化合物和檜醇或其鹽以及檜醇-銅配合物或其鹽作為有效成分的本發(fā)明組合物具有優(yōu)良的抗微生物活性，對于紫外線等光線穩(wěn)定，而且刺激性低、能夠很好地用于嬰兒、幼兒、小孩以及其它皮膚疾患的患者、易受刺激的患者等。而且，本發(fā)明組合物也能適用于特異反應性皮炎患者和接觸皮炎患者。
將檜醇-鋅配合物或其鹽作為有效成分的本發(fā)明組合物具有優(yōu)良的抗微生物活性，特別是具有抗菌(真菌除外)活性，穩(wěn)定性優(yōu)良，持續(xù)時間長、吸收性良好、安全性高，而且對皮膚的刺激性低。因此，這種本發(fā)明組合物可以很好地適用于嬰兒、幼兒、小孩以及其它的皮膚疾患患者、易受刺激的患者等。而且，本發(fā)明組合物也能適用于特異反應性皮炎患者和接觸皮炎患者。而且，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物作為抗頭皮屑劑的特別顯著的效果。
本發(fā)明組合物對廣泛的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌發(fā)揮出優(yōu)良的抗微生物活性，為低毒性且副作用極弱的組合物。特別地，上述組合物對于下列菌類發(fā)揮出極強的抗微生物活性，所說的菌類包括例如葡萄球菌屬、鏈球菌屬、白喉棒狀桿菌、結核菌、梭菌屬等革蘭氏陽性菌、奈瑟氏球菌屬、埃希氏桿菌屬、檸檬酸細菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏桿菌屬、克雷伯氏菌屬、假單胞細菌屬等革蘭氏陰性菌、梭菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、擬氣桿菌屬等厭氣性菌、包括毛霉菌屬等的接合菌菌類、包括曲霉屬、青霉屬等的子囊菌類、包括隱球菌屬、念珠菌屬、皮膚真菌、糠疹癬菌屬等的不完全菌等真菌。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物不僅對標準株，對于臨床株也具有優(yōu)良的抗微生物活性。
而且本發(fā)明組合物對于青霉素類、頭孢菌烷類、喹諾酮類、氨基配糖體類、大環(huán)內(nèi)醇類、四環(huán)素類等各種抗生素的耐性菌、臨床分離菌也發(fā)揮出優(yōu)良的抗微生物活性。特別地，發(fā)現(xiàn)對MRSA和MRSE具有顯著的殺菌效果。而且本發(fā)明組合物對于具有喹諾酮耐性、氨基配糖體耐性、大環(huán)內(nèi)酯耐性、四環(huán)素耐性等的多劑耐性的MRSA和MRSE也有效。
再有，通過使檜醇成為銅配合物或鋅配合物，或?qū)~化合物與檜醇或其鹽并用，抑制了用葡萄球菌屬等識別的檜醇或其鹽的倒轉(zhuǎn)現(xiàn)象(paradoxical effect)，因此可以進一步增大檜醇或其鹽的殺菌作用。
因此，本發(fā)明組合物能夠適用于濕面巾紙、化學抹布、紙巾、毛巾、地毯、地板、餐具、一般衣服類、一般器具類(例如家具類、眼鏡等)、醫(yī)用衣服類等的洗滌、洗碗機、排水管等的除菌、醫(yī)用器具類(例如紗布、光學透鏡等)、飲料保存容器、動物用具類等的洗滌乃至除菌等。
將檜醇填充于通用的聚乙烯容器中的時候，附著或吸附在聚乙烯容器上而降低其抗菌效果。與此相反，本發(fā)明的檜醇-銅或鋅配合物和它們的鹽具有不附著或吸附于聚乙烯容器上，帶來優(yōu)良抗菌效果。
實施發(fā)明的最佳方式以下示出參考例、制造例和試驗例來進一步闡述本發(fā)明。應予說明，以下單獨使用的“％”表示“重量％”。參考例檜醇直接使用高砂香料(株)制的試劑、醋酸鋅二水合物和乙醇直接使用和光純藥工業(yè)(株)制的特級品。
一邊攪拌檜醇5.0g，一邊將其溶解于乙醇200ml中，再將醋酸鋅二水合物3.4g溶解于其中。攪拌5小時，用No.5C的濾紙過濾析出的沉淀，用真空泵(VACUUM PUMP 4VP-C4；(株)日立制作所制)進行減壓干燥，獲得用下式表示的二檜醇鋅(II)4.6g。 制造例1(氧化鋅軟膏)檜醇 0.5g豬脂 300.0g白蠟60.0g氧化鋅 100.0g氧化銅(II) 0.1g
白色凡士林 適量合計 1000.0g(1)稱取檜醇和氧化銅(II )，向其中加大部分豬脂，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的豬脂、白蠟和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)稱取氧化鋅置于乳缽中，一點一點地添加上述(2)中調(diào)制的混合物，一邊均勻地攪拌，在攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)接著，在約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物后，充分攪拌至固化，獲得目的軟膏。制造例2(軟膏)檜醇 0.1g橄欖油 100.0g氧化銅(II) 100.0g藥典單軟膏 適量合計1000.0g(1)稱取檜醇，向其中加入部分橄欖油，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的橄欖油和藥典單軟膏在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)稱取氧化銅置于乳缽中，一點一點地添加上述(2)中調(diào)制的混合物，一邊均勻地攪拌，在攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)接著，約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌至固化，獲得目的軟膏。制造例3(軟膏)親油型單硬脂酸甘油酯 50.0g氧化銅(II) 50.0g白色凡士林 適量檜醇鈉鹽 0.05g甘油 30.0g精制水 50.0g合計 1000.0g(1)將檜醇鈉鹽、甘油和精制水于約60℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將親油型單硬脂酸甘油酯和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成60℃的混合物。(3)將上述(1)中調(diào)制的混合物一點一點地添加到上述(2)中調(diào)制的混合物中，一邊均勻地攪拌，在攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)稱取氧化銅(II)置于乳缽中，一點一點地添加上述(3)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌至固化，獲得目的軟膏。制造例4(雪花膏)硬脂酸10.0％石蠟(135F) 2.0％鯨蠟 2.0％鯨蠟醇 2.0％異辛酸十六烷基酯 5.0％聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯(20EO) 3.0％醋酸銅(II) 0.015％氫氧化鈉 0.15％濃甘油 5.0％檜醇 0.02％香料適量精制水 余量合計 100.0％
(1)將硬脂酸、石蠟(135F)、鯨蠟、鯨蠟醇、異辛酸十六烷基酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸醋(20EO)于80～85℃下加溫，使其均勻熔融。(2)將醋酸銅(II)、氫氧化鈉、濃甘油和精制水于80～85℃下加溫，使其均勻溶解。(3)在80℃下，將上述(2)中調(diào)制的混合物一點一點地添加到上述(1)中調(diào)制的混合物中，使其均勻乳化后，攪拌下冷卻至45℃。(4)在45℃下，將檜醇和香料添加到上述(3)中調(diào)制的混合物中，然后均勻攪拌，再于攪拌下冷卻至室溫，獲得目的雪花膏。制造例5(清潔霜)白蠟 3.0％液體石蠟30.0％鯨蠟醇 2.0％異辛酸十六烷基酯10.0％三乙醇胺 0.2％丙二醇 5.0％醋酸銅(II) 0.1％抗氧劑適量檜醇0.05％香料 適量精制水余量合計 100.0％將上述各成分按照制造例4的步驟添加、適宜加溫攪拌后獲得清潔霜。制造例6(化妝水)乙醇10.0％
聚氧化乙烯月桂基醚(9EO)2.0％感光素201號 0.001％香料 適量濃甘油 5.0％1，3-丁二醇3.0％檜醇-銅配合物 0.05％檜醇 0.05％色素 適量精制水 余量合計 100.0％(1)向乙醇中加入聚氧乙烯月桂基醚(9EO)、感光素201號、檜醇-銅配合物、檜醇和香料，使其均勻混合。(2)向精制水中加入濃甘油和1，3-丁二醇，使其均勻溶解。(3)在60℃下，將上述(2)中調(diào)制的混合物加入到上述(1)中調(diào)制的混合物中，使其均勻混合，用色素著色，獲得化妝水。制造例7(軟膏)豬脂 20.95％白蠟7.0％親油性單硬脂酸甘油酯 2.0％白色凡士林 60.0％氧化銅(II) 10.0％檜醇 0.05％合計 100.0％(1)稱取檜醇，向其中加入部分豬脂，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的豬脂、親油性單硬脂酸甘油酯、白蠟和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)稱取氧化銅(II)置于乳缽中，一點一點地添加上述(2)中調(diào)制的混合物，一邊均勻地攪拌，于攪拌下冷卻至約40℃。(4)接著，約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物，然后充分地攪拌直至固化，獲得目的軟膏。制造例8(泵用消毒劑)檜醇 0.05g氯化銅(I) 0.04g99.5％乙醇70.0g精制水加至總量 100.0g制造例9(寵物用香波)月桂酰甲基丙氨酸鈉(30％) 40.0g椰子油脂肪酰氨基丙基二甲基氨基醋酸甜菜堿 10.0g檜醇 0.1g99.5％醇 3.0g氯化銅(I)0.08gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量 100.0g制造例10(固體皂)皂基體(soap material)30.0g硬化椰子油脂肪酸甘油酯硫酸鈉 50.0g單硬脂酸甘油酯 5.0g鯨蠟醇 5.0g二氧化鈦 0.5g
氧化銅(II) 0.5g檜醇 0.05g香料、抗氧劑和金屬離子螯合劑 適量制造例11(器具洗滌劑)椰子油脂肪酸甲基丙氨酸鈉(25％) 15.0g椰子油脂肪酰氨基丙基二甲基氨基醋酸甜菜堿 5.0g檜醇·三乙醇胺鹽 0.01g檜醇·L-精氨酸 0.03g葡糖酸銅(II) 0.001gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量100.0g制造例12(液體洗衣用洗滌劑)聚氧乙烯月桂基醚35.0g烷基苯磺酸三乙醇胺鹽15.0g檜醇·2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇鹽0.5g氯化銅(I) 0.4g精制水加至總量100.0g制造例13(液體洗衣用洗劑)烷基苯磺酸三乙醇胺鹽 19.0g聚氧乙烯十二烷基醚 7.0g間二甲苯磺酸鈉 6.0g檸檬酸三乙醇胺 8.0g羧甲基纖維素0.5g檜醇·2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇鹽 1.0g
檸檬酸銅(II) 0.4g熒光增白劑和香料 適量精制水加至總量 100.0g制造例14(粉末狀洗衣用洗滌劑)牛脂皂 45.0g椰子油皂 10.0g無水碳酸鈉 35.0g無水硫酸鈉7.0g檜醇-銅配合物 0.5g檜醇·鈉鹽0.5g熒光增白劑和香料 適量精制水加至總量 100.0g制造例15(浴室用洗滌劑)聚氧乙烯烷基(C12)醚 10.0g檸檬酸5.0g聚丙二醇 5.0g99.5％醇 3.0g檜醇 0.05g醋酸銅(II) 0.05gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量 100.0g制造例16(廁用洗滌劑)鹽酸 9.5g氯化鈉7.0g聚氧乙烯烷基(C12)醚 2.0g
增粘劑 2.5g檜醇0.03g氯化銅(I)0.5gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量 100.0g制造例17(擦拭劑、氣溶膠用原液)液體石蠟 0.3g蔗糖脂肪酸酯 2.0g1，3-丁二醇 3.0g檜醇0.02g99.5％乙醇 5.0g氯化銅(I) 0.01g精制水加至總量 100.0g制造例18(氧化鋅軟膏)檜醇-鋅配合物0.5g豬脂 300.0g白蠟60.0g氧化鋅 100.0g白色凡士林 適量合計 1000.0g(1)稱取檜醇-鋅配合物，向其中加入部分豬脂，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的豬脂、白蠟和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)稱取氧化鋅置于乳缽中，一點一點地添加上述(2)中調(diào)制的混合物，一邊均勻攪拌，于攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)接著，在約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌直至固化，獲得目的軟膏。制造例19(軟膏)檜醇-鋅配合物0.1g橄欖油 100.0g藥典單軟膏 適量合計 1000.0g(1)稱取檜醇-鋅配合物，向其中加入部分橄欖油，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的橄欖油和藥典單軟膏在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)向乳缽中一點一點地添加上述(2)中調(diào)制的混合物，一邊均勻攪拌，于攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)接著，在約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌直至固化，獲得目的軟膏。制造例20(軟膏)親油型單硬脂酸甘油酯50.0g白色凡士林 適量檜醇-鋅配合物的鈉鹽 0.05g甘油 30.0g精制水 50.0g合計 1000.0g(1)將檜醇-鋅配合物的鈉鹽、甘油和精制水于約60℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將親油型單硬脂酸甘油酯和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成60℃的混合物。(3)將上述(1)中調(diào)制的混合物一點一點地添加到上述(2)中調(diào)制的混合物中，一邊均勻攪拌，于攪拌下使其冷卻至約40℃。(4)向乳缽中一點一點地添加上述(3)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌直至固化，獲得目的軟膏。制造例21(雪花膏)硬脂酸 10.0％石蠟(135F)2.0％鯨蠟 2.0％鯨蠟醇2.0％異辛酸十六烷基酯 5.0％聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯(20EO) 3.0％氫氧化鈉 0.15％濃甘油 5.0％檜醇-鋅配合物 0.02％香料 適量精制水 余量合計 100.0％(1)將硬脂酸、石蠟(135F)、鯨蠟、鯨蠟醇、異辛酸十六烷基酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯(20EO)于80～85℃下加溫，使其均勻熔融。(2)將氫氧化鈉、濃甘油和精制水于80～85℃下加溫，使其均勻溶解。(3)于80℃下將上述(2)中調(diào)制的混合物一點一點地添加到上述(1)中調(diào)制的混合物中，一邊均勻地乳化后，于攪拌下使其冷卻至45℃。(4)于45℃下將檜醇-鋅配合物和香料添加到上述(3)中調(diào)制的混合物中，然后均勻攪拌，再于攪拌下使其冷卻至室溫，獲得目的雪花膏。制造例22(清潔膏)白蠟 3.0％
液體石蠟30.0％鯨蠟醇 2.0％異辛酸十六烷基酯10.0％三乙醇胺 0.2％丙二醇 5.0％抗氧劑適量檜醇-鋅配合物 0.05％香料 適量精制水余量合計 100.0％將上述各種成分按制造例21的步驟添加，適宜加溫攪拌后獲得清潔膏。制造例23(化妝水)乙醇10.0％聚氧化乙烯月桂基醚(9EO) 2.0％感光素201號0.001％香料 適量濃甘油 5.0％1，3-丁二醇 3.0％檜醇-鋅配合物 0.05％色素 適量精制水 余量合計 100.0％(1)向乙醇中加入聚氧乙烯月桂基醚(9EO)、感光素201號、檜醇-鋅配合物和香料，使其均勻混合。(2)向精制水中加入濃甘油和1，3-丁二醇，使其均勻溶解。(3)在60℃下將上述(2)中調(diào)制的混合物加入到上述(1)中調(diào)制的混合物中，均勻混合，用色素著色，獲得化妝水。制造例7(軟膏)豬脂 20.95％白蠟7.0％親油性單硬脂酸甘油酯 2.0％白色凡士林 60.0％檜醇-鋅配合物 0.05％合計 100.0％(1)稱取檜醇-鋅配合物，向其中加入部分豬脂，約40℃下加溫，均勻攪拌使其熔融。(2)將剩余的豬脂、親油性單硬脂酸甘油酯、白蠟和白色凡士林在水浴上溶解后，攪拌形成80℃的混合物。(3)將上述(2)中調(diào)制的混合物一點一點地添加到乳缽中，一邊均勻攪拌，攪拌下冷卻至約40℃。(4)接著，在約40℃下添加上述(1)中調(diào)制的混合物，然后充分攪拌直至固化，獲得目的軟膏。制造例24(泵用消毒劑)檜醇-鋅配合物 0.05g99.5％乙醇 70.0g精制水加至總量 100.0g制造例25(寵物用香波)月桂?；谆彼徕c(30％) 40.0g椰子油脂肪酰氨基丙基二甲基氨基醋酸甜菜堿 10.0g
檜醇-鋅配合物 0.1g99.5％乙醇 3.0gpH調(diào)節(jié)劑適量精制水加至總量 100.0g制造例26(固體皂)皂基體 30.0g硬化椰子油脂肪酸甘油酯硫酸鈉 50.0g單硬脂酸甘油酯 5.0g鯨蠟醇 5.0g二氧化鈦 0.5g檜醇-鋅配合物 0.05g香料、抗氧劑和金屬離子螯合劑 適量制造例27(器具洗滌劑)椰子油脂肪酸甲基丙氨酸鈉(25％) 15.0g椰子油脂肪酰氨基丙基二甲基氨基醋酸甜菜堿 5.0g檜醇-鋅配合物的三乙醇胺鹽0.01g檜醇-鋅配合物的L-精氨酸鹽0.03gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量 100.0g制造例28(液體洗衣用洗劑)聚氧乙烯月桂基醚35.0g烷基苯磺酸三乙醇胺鹽15.0g檜醇-鋅配合物的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇鹽 0.5g
精制水加至總量 100.0g制造例29(液體洗衣用洗劑)烷基苯磺酸三乙醇胺鹽 19.0g聚氧乙烯十二烷基醚 7.0g間二甲苯磺酸鈉 6.0g檸檬酸三乙醇胺 8.0g羧甲基纖維素 0.5g檜醇-鋅配合物的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇鹽1.0g熒光增白劑和香料 適量精制水加至總量 100.0g制造例30(粉末狀洗衣用洗滌劑)牛脂皂45.0g椰子油皂 10.0g無水碳酸鈉35.0g無水硫酸鈉 7.0g檜醇-鋅配合物 0.5g檜醇-鋅配合物的鈉鹽0.5g熒光增白劑和香料 適量精制水加至總量 100.0g制造例31(浴室用洗滌劑)聚氧乙烯烷基(C12)醚 10.0g檸檬酸 5.0g聚丙二醇 5.0g99.5％乙醇 3.0g
檜醇-鋅配合物 0.05gpH調(diào)節(jié)劑適量精制水加至總量 100.0g制造例32(廁用洗滌劑)鹽酸 9.5g氯化鈉 7.0g聚氧乙烯烷基(C12)醚 2.0g增粘劑 2.5g檜醇-鋅配合物 0.03gpH調(diào)節(jié)劑 適量精制水加至總量 100.0g制造例33(擦拭劑、氣溶膠用原液)液體石蠟 0.3g蔗糖脂肪酸酯 2.0g1，3-丁二醇 3.0g檜醇-鋅配合物 0.02g99.5％乙醇 5.0g精制水加至總量 100.0g參考例2用于下述試驗例的供試菌中，MRSA為新青霉素I耐性黃色葡萄球菌，除具有新青霉素I耐性之外，還具有喹諾酮耐性、氨基配糖體耐性、大環(huán)內(nèi)酯耐性和四環(huán)素耐性。而MSSA為新青霉素I感受性黃色葡萄球菌。
關于MRSA(臨床分離株)和MSSA(臨床分離株)，考察在有檜醇、新青霉素I鈉(青霉素類)、氧氟沙星(喹諾酮劑)、硫酸慶大霉素(氨基配糖體)、紅霉素(大環(huán)內(nèi)酯)或鹽酸二甲胺四環(huán)素(四環(huán)素)存在的培養(yǎng)基上的最小發(fā)育阻止?jié)舛?MIC)。結果示于表1。
表1MIC測定結果<

單位μg/ml從上述表1的結果看出，MIC值在12.5以上的菌株為耐性菌。例如MRSA的場合下，氧氟沙星12.5μg/ml(→喹諾酮耐性)、硫酸慶大霉素＞100μg/ml(→氨基配糖體耐性)、紅霉素＞100μg/ml(→大環(huán)內(nèi)酯耐性)、鹽酸二甲胺四環(huán)素25μg/ml(四環(huán)素耐性)，因此可以判斷為具有喹諾酮耐性、氨基配糖體耐性、大環(huán)內(nèi)酯耐性和四環(huán)素耐性的MRSA。試驗例1(抗菌試驗)作為試驗藥劑，使用檜醇-銅配合物。作為供試菌使用金黃色葡萄球菌Staphylococcus(S.)aureus 209PJC。
首先調(diào)制含有0.8％檜醇-銅配合物的乙醇溶液，用50％乙醇溶液將其依次進行2倍稀釋，調(diào)制成含有各種濃度檜醇-銅配合物的溶液。
所用的培養(yǎng)基，作為預培養(yǎng)液為Trypto Soy肉湯培養(yǎng)基，菌稀釋液為干燥肉湯培養(yǎng)基，平板用培養(yǎng)基為心臟浸液瓊脂培養(yǎng)基。培養(yǎng)溫度為37℃，培養(yǎng)時間為20小時。
按常規(guī)方法求出MIC，其結果示于表2。
表2

試驗例2(抗菌試驗)采用方格盤法考察檜醇和銅化合物并用的效果。
作為試驗藥劑使用如下藥劑。
檜醇檜醇SP，高砂香料工業(yè)(株)制，Lot.No.112108氯化銅(I)半井化學藥品(株)制，Lot.No.M3G4518硫酸銅(I)·5水合物半井化學藥品(株)制，Lot.No.M35740氧化銅(II)半井化學藥品(株)制，Lot.No.M3F3876作為供試菌使用以下示出的菌株。
金黃色葡萄球菌S.aureus 209PJC表皮葡萄球菌S.epidermidis ATCC14990MRSA1(臨床分離株)MSSA1(臨床分離株，新青霉素I感受性黃色葡萄球菌)菌液使用這樣一種菌液，將在Trypto Soy肉湯培養(yǎng)基中進行預培養(yǎng)(培養(yǎng)溫度37℃，培養(yǎng)時間18～20小時)的細菌用干燥肉湯培養(yǎng)基稀釋，并調(diào)制成106個/ml的濃度。
藥劑的作用濃度和調(diào)制方法如下。即，用滅菌蒸餾水稀釋含有5％檜醇的乙醇溶液，調(diào)制成檜醇0.4％的溶液，用滅菌蒸餾水對該溶液依次進行2倍稀釋，分別制成含有2000μg/ml、1000μg/ml、500μg/ml、250μg/ml、125μg/ml、62.5μg/ml、31.3μg/ml、15.6μg/ml、7.8μg/ml、3.9μg/ml的溶液。銅化合物為氯化銅(I)或硫酸銅(I)·5水合物的場合下，將含有該銅化合物3.2％的水溶液用滅菌蒸餾水依次稀釋2倍，分別制成含有16000μg/ml、8000μg/ml、4000μg/ml、2000μg/ml、1000μg/ml、500μg/ml、250μg/ml、125μg/ml、62.5μg/ml、31.3μg/ml的水溶液。而當銅化合物為氧化銅(II)的場合下，將該銅化合物以3.2％的量分散于滅菌蒸餾水中，再將分散液用滅菌蒸餾水依次稀釋2倍，分別制成含有16000μg/ml、8000μg/ml、4000μg/ml、2000μg/ml、1000μg/ml、500μg/ml、250μg/ml、125μg/ml、62.5μg/ml、31.3μg/ml的分散液。
在檜醇和銅化合物并用的場合下、將上述2種藥劑作用濃度的20倍溶液各0.5ml和培養(yǎng)基9ml加入培養(yǎng)皿中，制成平板培養(yǎng)基。在分別單獨使用檜醇和銅化合物的場合下，將檜醇或銅化合物的10倍溶液1ml和培養(yǎng)基9ml加入培養(yǎng)皿中，制成平板培養(yǎng)基。
按上述方法制作含有各種濃度檜醇和/或銅化合物的心臟浸液平板培養(yǎng)基，接種調(diào)制成106個/ml濃度的各種菌液，在37℃下培養(yǎng)20小時后，判定是否發(fā)育。結果示于下面的表3～表14中。以下的表中，“+”表示發(fā)育，“-”表示未發(fā)育，“±”表示僅有一點發(fā)育。
表3使用菌株S.aureus 209PJC(單位μg/ml )

表4使用菌株S.aureus 209PJC(單位μg/ml)

表5使用菌株S.aureus 209PJC(單位μg/ml)<

>表6使用菌株S.epidermidis ATCC14990(單位μg/ml)<

>
表7使用菌株S.epidermidis ATCC14990(單位μg/ml)

表8使用菌株S.epidermidis ATCC14990(單位μg/ml)

表9使用菌株MRSA1(單位μg/ml)

表10使用菌株MRSA1(單位μg/ml)

表11使用菌株MRSA1(單位μg/ml)

表12使用菌株MSSA1(單位μg/ml)

<p>表13使用菌株MSSA1(單位μg/ml)

表14使用菌株MSSA1(單位μg/ml)

<p>從上述表3～表14可看出，通過將檜醇與銅化合物并用，抗微生物活性顯著提高。試驗例3(抗菌試驗)作為試驗藥劑使用上述參考例中獲得的檜醇-鋅配合物。而且作為供試菌使用Staphylococcus(S.)aureus 209PJC(金黃色葡萄球菌)。
首先調(diào)制含有0.8％檜醇-鋅配合物的乙醇溶液，用50％乙醇溶液將其依次進行2倍稀釋，調(diào)制成含有各種濃度檜醇-鋅配合物的溶液。
所用的培養(yǎng)基，作為預培養(yǎng)液為Trypto Soy肉湯培養(yǎng)基，菌稀釋液為干燥肉湯培養(yǎng)基，平板用培養(yǎng)基為心臟浸液瓊脂培養(yǎng)基。培養(yǎng)溫度為37℃，培養(yǎng)時間為20小時。
按常規(guī)方法求出MIC，其結果示于表15。
表15

(抗菌試驗)作為試驗藥劑使用上述參考例中獲得的檜醇-鋅配合物。而且作為供試菌使用Pityrosporum ovale IFO 0656(卵瓶形酵母)。
首先調(diào)制含有0.8％檜醇-鋅配合物的乙醇溶液，用50％乙醇溶液將其依次進行2倍稀釋，調(diào)制成含有各種濃度檜醇-鋅配合物的溶液。
所用的培養(yǎng)基，作為預培養(yǎng)液為含5％聚氧乙烯(5)單油酸甘油酯的馬鈴薯葡萄糖斜面培養(yǎng)基，菌稀釋液為添加了0.7％聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯的生理鹽水，平板用培養(yǎng)基為含5％聚氧乙烯(5)單油酸甘油酯的馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基。培養(yǎng)溫度為38℃，培養(yǎng)時間為48小時。
按常規(guī)方法求出MIC，其結果示于表16。
表16

試驗例5(抗菌試驗)作為試驗藥劑使用檜醇銅和檜醇。作為供試菌使用金黃色葡萄球菌Staphylococcus(S.)aureus 209PJC。在Trypto Soy肉湯培養(yǎng)基中進行預培養(yǎng)(18～20小時，37℃)，使調(diào)制到一定濃度的藥劑作用于用心臟浸液肉湯培養(yǎng)基調(diào)整了的對數(shù)增殖期的上述供試菌液，在37℃下進行振蕩培養(yǎng)，測定隨時間而生成的菌數(shù)(稀釋液SCDLP培養(yǎng)基，培養(yǎng)基SCDLP瓊脂培養(yǎng)基，培養(yǎng)時間24～48小時)。
藥劑的調(diào)制方法如下。即，檜醇為用滅菌蒸餾水稀釋含有2％檜醇(高砂香料工業(yè)(株)制)的乙醇溶液，調(diào)制作用濃度的10倍和20倍的溶液。檜醇銅為首先調(diào)制含有2％檜醇銅的乙醇溶液，用滅菌蒸餾水將其稀釋，再調(diào)制成作用濃度的10倍和20倍的溶液。在分別單獨使用檜醇和檜醇銅的場合下，將菌液7.2ml添加到0.8ml上述10倍溶液中，在將檜醇和檜醇銅并用的場合下，將菌液7.2ml添加到0.4ml上述20倍溶液中，作為對比例，將菌液7.2ml添加到滅菌蒸餾水0.8ml中。
求出隨時間而生成的菌數(shù)，其結果示于

圖1～圖3中。
由表示生成菌數(shù)隨時間變化曲線圖的圖l～圖3中可看出，通過檜醇銅與檜醇并用，抗菌活性顯著提高。
對圖面的簡單說明圖1、圖2和圖3表示生成菌數(shù)隨時間而變化的曲線。
權利要求
1.一種抗微生物的方法，它是將選自檜醇-銅配合物及其鹽的至少一種或選自檜醇-鋅配合物及其鹽的至少一種向患者給藥。
2.權利要求1中所述的方法，其中，微生物為除真菌之外的微生物。
3.一種抗微生物的方法，它是將銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種向患者給藥。
4.權利要求3中所述的方法，其中，微生物為除真菌之外的微生物。
5.權利要求3中所述的方法，其中，將銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種以總量1～20mg/體重1kg左右分1～3次給藥。
6.權利要求4中所述的方法，其中，將銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種以總量1～20mg/體重1kg左右分1～3次給藥。
7.權利要求5或6中所述的方法，其中，對于銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種的總量，使用銅化合物0.05～99.95重量％左右，使用選自檜醇及其鹽的至少一種99.95～0.05重量％左右。
8.權利要求7中所述的方法，其中，對于銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種的總量，使用銅化合物10～99.95重量％左右，使用選自檜醇及其鹽的至少一種90～0.05重量％左右。
9.權利要求8中所述的方法，其中對于銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種的總量，使用銅化合物50～99.9重量％左右，使用選自檜醇及其鹽的至少一種50～0.1重量％左右。
10.權利要求3、4、5、6、8或9中所述的方法，其中，銅化合物是從下列物質(zhì)中選出的至少一種氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-硫化二甲基配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、氰化銅(I)、4-環(huán)己基丁酸銅、氯化二銨銅(II)、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅(II)、葡萄糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、草酸銅(II)、氧化銅(II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化鉀銅(II)、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、葉綠素銅、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物以及選自氨基酸和肽化合物的銅鹽乃至銅配合物。
11.權利要求3、4、5、6、8或9中所述的方法，其中，銅化合物是從下列物質(zhì)中選出的至少一種氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-硫化二甲基配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、氰化銅(I)、4-環(huán)己基丁酸銅、氯化二銨銅(II)、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅( II)、葡萄糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、革酸銅(II)、氧化銅( II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化鉀銅(II)、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物、選自氨基酸和肽的化合物的銅鹽乃至銅配合物。
12.權利要求3、4、5、6、8或9中所述的方法，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、醋酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
13.權利要求3、4、5、6、8或9中所述的方法，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
14.權利要求3中所述的方法，它是將銅化合物和選自檜醇及其鹽的至少一種向患者給藥而構成的，是一種治療患者因微生物引起的感染癥的方法，其中，銅化合物是從下列物質(zhì)中選出的至少一種氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-硫化二甲基配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II.)、氰化銅(I)、4-環(huán)己基丁酸銅、氯化二銨銅(II)、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、草酸銅(II)、氧化銅(II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化鉀銅(II)、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物以及選自氨基酸和肽的化合物的銅鹽乃至銅配合物。
15.權利要求14中所述的方法，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
16.一種化妝品組合物，其特征在于，它含有銅化合物和從檜醇及其鹽中選出的至少一種，其中所說的銅化合物是從下列物質(zhì)中選出的至少一種氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-硫化二甲基配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、氰化銅(I)、4-環(huán)已基丁酸銅、氯化二銨銅(II)、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、草酸銅(II)、氧化銅(II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化鉀銅(II)、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物以及選自氨基酸和肽的化合物的銅鹽乃至銅配合物。
17.權利要求16中所述的化妝品組合物，其中，使用的銅化合物和選自檜醇及其鹽的至少一種合計占組合物的0.0001～99.9重量％左右。
18.權利要求16中所述的化妝品組合物，其中，使用的銅化合物和選自檜醇及其鹽的至少一種合計占組合物的0.001～30重量％左右。
19.權利要求18中所述的化妝品組合物，其中，對于銅化合物與選自檜醇及其鹽的至少一種的總量，使用銅化合物0.05～99.95重量％左右，使用從檜醇及其鹽中選出的至少一種99.95～0.05重量％左右。
20.權利要求19中所述的化妝品組合物，其中，對于銅化合物與從檜醇及其鹽中選出的至少一種的總量，使用銅化合物10～99.95重量％左右，使用從檜醇及其鹽中選出的至少一種90～0.05重量％左右。
21.權利要求20中所述的化妝品組合物，其中，對于銅化合物與從檜醇及其鹽中選出的至少一種的總量，使用銅化合物50～99.9重量％左右，使用從檜醇及其鹽中選出的至少一種50～0.1重量％左右。
22.權利要求16～21任一項中所述的化妝品組合物，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、醋酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
23.權利要求16～21任一項中所述的化妝品組合物，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
24.一種利用銅化合物和從檜醇及其鹽中選出的至少一種的化妝品防腐方法，其中，所說的銅化合物是從下列物質(zhì)中選出的至少一種氯化銅(I)、醋酸銅(II)、氯化銅(II)銨、溴化銅(I)、溴化銅(II)、溴化銅(I)-硫化二甲基配合物、碳酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、氰化銅(I)、4-環(huán)己基丁酸銅、氯化二銨銅(II)、二磷酸銅(II)、氟化銅(II)、蟻酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氫氧化銅(II)、碘化銅(I)、環(huán)烷酸銅、硝酸銅(II)、油酸銅(II)、草酸銅(II)、氧化銅(II)、磷酸銅(II)、鄰苯二甲酸銅(II)、氯化鉀銅(II)、硫氰酸銅(I)、硫酸銅(II)、硫化銅(II)、硫氰酸銅(I)、檜醇銅、煙酸銅化合物、煙酰胺銅化合物、吡啶羧酸銅化合物、吡啶酰胺銅化合物以及選自氨基酸和肽的化合物的銅鹽乃至銅配合物。
25.權利要求24中所述的化妝品防腐方法，其中，使用的銅化合物和從檜醇及其鹽中選出的至少一種的總量占組合物的0.0001～99.9重量％左右。
26.權利要求25中所述的化妝品防腐方法，其中，使用的銅化合物和從檜醇及其鹽中選出的至少一種的總量占組合物的0.001～30重量％左右。
27.權利要求26中所述的化妝品防腐方法，其中，對于銅化合物與從檜醇及其鹽中選出的至少一種的總量，使用銅化合物50～99.9重量％左右，使用從檜醇及其鹽中選出的至少一種50～0.1重量％左右。
28.權利要求24～27任一項中開述的化妝品防腐方法，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、醋酸銅(II)、檸檬酸銅(II)、葡糖酸銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
29.權利要求24～27任一項中所述的化妝品防腐方法，其中，銅化合物是從氯化銅(I)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)和檜醇銅中選出的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供一種利用可發(fā)揮優(yōu)良的抗微生物活性、優(yōu)良光穩(wěn)定性、低毒性及極弱副作用的組合物的抗微生物方法。用于本發(fā)明抗微生物方法的組合物，是含有銅化合物和從檜醇及其鹽中選出的至少一種、或是含有從檜醇-銅或鋅配合物及其鹽中選出的至少一種的組合物。
文檔編號A61K8/35GK1139879SQ94194727
公開日1997年1月8日 申請日期1994年11月11日 優(yōu)先權日1993年11月12日
發(fā)明者西野武志, 大津吉朗, 有馬八重野, 中井賀子 申請人:大制藥株式會社