專利名稱：阿爾加特羅邦濃縮水溶液的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明的內(nèi)容是關于新的阿爾加特羅邦(argatroban)蓋倫醫(yī)學配方。
argatroban、凝血酶的合成抑制劑，是一種不太溶于水的化合物(約1mg/ml)。然而，對于某些適應癥，當argatroban只是一種單一含水溶液形式時，服用量必需達到每天幾百毫升。
為了限制服用體積，可以使用能提高溶液濃度的某些制劑。
例如，曾研究使用低量乙醇、丙(撐)二醇或聚乙二醇或表面活性劑，諸如山梨糖醇酐酯或蓖麻油聚氧乙烯化衍生物的可能性。
這些試劑中某些試劑能提高argatroban溶解度。然而，對于任何制得的溶液，都存在著局部耐藥量和/或一般過敏性反應等嚴重問題。
通過修改混合膠粒技術(shù)可以調(diào)整出argatroban新的蓋倫醫(yī)學配方，改善了它在水中的溶解度。
這種配方與argatroban、膠粒生成劑和類脂物質(zhì)(如磷脂)相關。
這種配方還可含有在制備液體藥物時通常使用的添加劑，如滲透劑、緩沖劑、抗氧化劑和抗氧劑(防腐劑)，或制備干劑型所必需的添加劑(通過低溫干燥、霧化、粉化……而得到的)，在重新制作后可得到液體劑型。
作為膠粒生成劑，例如可以使用具有下述通式(Ⅰ)的膽酸衍生物 式中，R1、R2和R3各自分別代表氫原子、羥基或酮基(氧代)環(huán)外基，R4代表羧基或由酰胺鏈與氨基酸的氨基相連的羧基，并且在類固醇骨架中可含一或二個雙鏈，例如于7-8位、11-12位或9-11位。
更具體地說可以使用化學式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如下R1、R2、R3=OH，R4=COOH，R1、R2、R3=OH，R4=CONH-CH2-COOH，R1、R2、R3=OH，R4=CONH-CH2-CH2-SO3H，R1、R3=OH，R2=H，R4=COOH，R1、R3=OH，R2=H，R4=CONH-CH2-COOHR1、R3=OH，R2=H，R4=CONH-CH2-CH2-SO3HR1、R3=OH，R3=H，R4=COOH，R1、R2=OH，R3=H，R4=CONH-CH2-COOHR1、R2=OH，R3=H，R4=CONH-CH2-CH2-SO3還可以使用化學式(Ⅰ)的化合物鹽，尤其是堿金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽。
作為類脂物，尤其可以使用下述化合物-磷脂酰膽堿-磷脂酰乙醇胺-磷脂酰肌醇-磷脂酰絲氨酸-二磷脂酰丙三醇-丙三醇醚-磷脂-縮醛磷脂-鞘磷脂-硫脂和單酸甘油酯優(yōu)選為磷脂，更優(yōu)選為磷脂酰膽堿。
膠粒生成劑可以是二種或多種膽酸衍生物的混合物。還可使用二種或多種類脂物的混合物。
膠粒類脂部分(純的或混合的化合物)與生成劑部分(純的或混合的化合物)之間摩爾比可以是0.1/1至2/1，這個比優(yōu)選為0.5/1至1.5/1。
本發(fā)明藥物配方中膠粒生成劑最終濃度隨所要求argatroban濃度而改變。所述最終濃度一般是0.01-0.5M。
本發(fā)明argatroban溶液可采用下述方法制備1.在劇烈攪拌下將所有組分溶于水中。
2.將混合的膠粒組分溶于或多或少已稀釋的有機溶劑中，然后蒸發(fā)溶劑，用水溶解其殘留物，往其中添加對于調(diào)節(jié)PH、滲透性所必需的和/或溶液穩(wěn)定性所必需的賦形劑，最后在攪拌下加入argatroban。
3.將argatroban和膠粒組分溶于有機溶劑中，然后蒸發(fā)其溶劑，用水溶解其殘留物，往其中可以加入如(2)中所述的其它賦形劑。
這樣得到的溶液argatroban濃度超過1mg/ml，優(yōu)選為1mg/ml至21mg/ml。
在采用上述一種方法制得的溶液中，可加入一種或多種物質(zhì)，如糖、低聚糖、多元醇、氨基酸、聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、葡聚糖、蛋白質(zhì)…，濃度為0.1-20%。
然后，采用霧化或冷凍法干燥其制劑。
這樣得到的固體物質(zhì)保存在控制氣氛的密封容器中，在使用時加入適于可注射制劑的溶劑使之溶解。
如此制得了一種濃度為1-21mg/ml的透明溶液。
下面的實施例說明了本發(fā)明實施例1在75mg95%乙醇中，在磁攪拌下溶解已純化的1.2克卵磷脂、0.7克甘膽酸鈉和0.125克argatroban。然后在減壓下蒸發(fā)乙醇，再在室溫下用25ml0.06M磷酸鹽緩沖液(PH=6)攪拌溶解殘留物。得到透明的溶液、濃度為5mg/ml。
這種溶液保存在4℃，在數(shù)星期里都是穩(wěn)定的。
實施例2在10ml95%乙醇中溶解0.750克已純化的卵磷脂和0.490克甘膽酸鈉。在減壓蒸發(fā)溶劑之后，將殘留物溶于15ml0.06M磷酸鹽緩沖液(PH=6)中，并在劇烈攪拌下加入0.100克argatroban。采用氮鼓泡攪拌幾個小時后，加入磷酸鹽緩沖液將其體積調(diào)整到20ml。得到的溶液濃度為5mg/ml。
實施例3按照實施例2的方法，制備一種溶液含0.1M甘膽酸鈉和0.1M磷脂酰膽堿，然后加入過量的argatroban，攪拌懸浮液達48小時，并在孔隙為0.22μm的膜上過濾。得到的溶液濃度為11.3mg/ml。
實施例4按照實施例3的方法，但使用的溶液含0.075M甘膽酸鈉，得到的溶液濃度為9mg/ml。
實施例5按照實施例3的方法，但使用的溶液含0.15M甘膽酸鈉和0.15M磷脂酰膽堿，得到的溶液濃度為16.9mg/ml。
實施例6按照實施例3的方法，但使用的溶液含0.15M磷脂膽堿和0.15M?；悄懰徕c，得到的溶液濃度為13mg/ml。
實施例7按照實施例3的方法，但使用0.15M混合物，其中含65%?；悄懰徕c、35%甘膽酸鈉，還使用0.15M磷脂酰膽堿，得到的溶液濃度為20.6mg/ml。
實施例8按照實施例3的方法，但使用0.15M?；悄懰徕c和0.15M磷脂酰膽堿與磷脂酰乙醇胺混合物(比例為8.5/1)，得到的溶液濃度為20.1mg/ml。
本發(fā)明argatroban溶液可以由腸道外、口、鼻、眼或眼球后部位用藥。
權(quán)利要求
1.濃縮的argatroban水溶液，其特征在于它含有argatroban，一種或多種膠粒生成劑和一種或多種類脂物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其特征在于膠粒生成劑選自于具有下述通式(Ⅰ)的膽酸衍生物； 式中R1、R2和R3分別各自代表氫原子、羥基或酮基(氧代)環(huán)外基，而R4代表羧基或由酯胺鏈與氨基酸的氨基相連的羧基，并且在類固醇骨架中可含一個或二個雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溶液，其特征在于膽酸衍生物呈堿金屬鹽形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的溶液，其特征在于類脂物是磷脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溶液，其特征在于磷脂是磷脂酰膽堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的溶液，其特征在于它含有在液體藥品制劑或干的藥物制劑的配制中(這種干的藥物制劑在重制后得到液體制劑)所通常使用的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的溶液，其特征在于類脂物與膠粒生成劑之間的摩爾比為0.1/1至2/1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的溶液，其特征在于膠粒生成劑濃度為0.01-0.5M。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的溶液，其特征在于argatroban濃度為1mg/ml至21mg/ml。
10.溶液，其特征在于，它是由根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述溶液組分全部或部分經(jīng)霧化或冷凍干燥得到的固體物質(zhì)即時制備的。
全文摘要
濃縮的argatroban水溶液，其中含argatroban、膠粒生成劑和類脂物。
文檔編號A61K9/14GK1109754SQ9510178
公開日1995年10月11日 申請日期1995年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月3日
發(fā)明者F·安德烈, V·阿夫里爾, J·蒙特爾 申請人:合成實驗室公司