專利名稱：4-氨基-1-派啶基苯甲?；业闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的4-氨基-1-哌啶基苯甲酰基胍及其生理無害鹽 其中R1和R2是彼此獨(dú)立的，為H、A、Ph、Ph-alk、CO-A、CO-ph、CO-Het或肽化學(xué)中已知的氨基保護(hù)基，或者R1和R2還可以一起為具有4-5個(gè)碳原子的鏈烯基，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-S-、-CO-、-NH、-NA-和/或-N-CH2-Ph取代，以及如果合適，它們可以以表現(xiàn)為二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或二氫苯并咪唑基的方式與苯環(huán)稠合，R3和R4是彼此獨(dú)立的，為H、A、Hal、-X-R5、CN、NO2、CF3、CH2-CF3、SOn-R7或SO2-NR5R6R5是H、A、CF3、CH2-CF3、Ph、Ph-alk、C5-C7-環(huán)烷基或C5-C7-環(huán)烷基-alk，R6是H或A、或者R5和R6還可以一起為具有4-5個(gè)碳原子的鏈烯基，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-S-、-NH-、-NA-或-N-CH2-Ph取代，R7是A或Ph，X是O、S或N-R6A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，alk是具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是未取代的或者被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2一次、兩次或三次取代，Het是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的飽和或不飽和5-或6-元雜環(huán)基以及n是1或2。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其生理無害鹽具有有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)，而且具有極好的耐受性。
該新化合物是細(xì)胞Na+/H+antiporter抑制劑，即抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384(1982))的活性化合物，因此代表了良好的抗心率不齊藥，它們特別適用于治療因缺氧所致的心率不齊。
最為公眾所熟知的?；翌惢钚曰衔锸前甭冗岭?。然而該物質(zhì)首先和最重要的是具有降低血壓和利尿作用，當(dāng)治療心率紊亂時(shí)這是不希望的，特別是其抗心率不齊的性質(zhì)反而表現(xiàn)得非常弱。
此外，例如EP0416499公開了結(jié)構(gòu)相似的化合物。
本申請的新物質(zhì)具有良好的心保護(hù)作用，因此特別適用于治療梗塞、適用于梗塞預(yù)防和治療和治療心絞痛。此外，該物質(zhì)對抗各種類型病理缺氧和局部缺血損傷，因而可以治療由這種損傷原發(fā)和繼發(fā)引起的疾病。該活性化合物還適合預(yù)防性使用。
由于這些物質(zhì)對病理缺氧和局部缺血狀況的保護(hù)作用，還可以在以下方面例如這些化合物用于外科手術(shù)(以保護(hù)有時(shí)不能良好供給的器官)，用于器官移植(以保護(hù)被移植的器官)，用于血管成形術(shù)或心外科，用于神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血，用于治療休克癥狀，以及預(yù)防特發(fā)性高血壓。
此外，該化合物還可用作由細(xì)胞增殖引起的疾病的治療劑，這類疾病是使用動(dòng)脈硬化，糖尿病晚期綜合癥，腫瘤疾病，纖維變性疾病，特別是肺、肝和腎以及器官肥大和增生。除此之外，這些化合物還適用于診斷例如與紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中Na+/H+antiporter活性增加有關(guān)的疾病。
該化合物的作用可以采用本身已知的方法，例如按照N.Es-cobales和J.Figueroa在Membrane Biol.120，41-49(1991)中所述方法，或按照L.Counillon，W.Scholz，H.L.Land和J.Pouyssegur在Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)中所述方法得到確定。
合適的試驗(yàn)動(dòng)物是小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
因此該化合物可用作人用藥或獸用藥的活性化合物。此外，它們還可以用作制備藥物活性化合物的中間體。
在所給出的結(jié)構(gòu)式中，A優(yōu)選1-6個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子、特別是1、2或3個(gè)碳原子)的非支鏈烷基，特別優(yōu)選甲基，還優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，此外優(yōu)選仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、已基或異己基(4-甲基戊基)。
如果R1和R2一起為亞烷基，則優(yōu)選該亞烷基是非支鏈的，特別是-(CH2)n-，其中n是4或5;還優(yōu)選-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-或CH2-NA-(CH\-2)2或-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2-。
此外，其兩端與同一個(gè)N原子結(jié)合的R1與R2的亞烷基鏈可以與苯環(huán)相連成為二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或二氫苯并咪唑基。
如果R1與R2基團(tuán)彼此獨(dú)立，則其優(yōu)選各自為氫、A、COA、CO-Ph、CO-2-吡啶基、CO-3-吡啶基或CO-4-吡啶基。再者，還優(yōu)選其中R1和R2基團(tuán)之一為氫、而另一個(gè)為本身已知的氨基保護(hù)基的式Ⅰ化合物。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是眾所周知的，它涉及這樣的基團(tuán)，即它們適于保護(hù)(或阻斷)氨基進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是一旦在該分子的其他位置所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)完成則易于除去。未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基是特別典型的此類基團(tuán)。其性質(zhì)和大小不是關(guān)鍵的，但是優(yōu)選其具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子。與本發(fā)明方法有關(guān)的術(shù)語“?；苯忉尀閺V義的含義。它包括由脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的酰基，以及特別是烷氧羰基、芳氧羰基和尤其是芳烷氧羰基。這類?；膶?shí)例是鏈烷?；?，例如乙酰基、丙?；蚨□；?芳烷?；绫揭阴；?芳酰基，例如苯甲?；蚣妆锦；?芳氧烷酰基，例如POA(苯氧乙酰基);烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)或2-碘乙氧羰基;芳烷氧羰基，例如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐氧羰基或FMOC(9-芴基甲氧羰基);芳基磺?；?，例如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺?；?。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC，還優(yōu)選CBZ、FMOC、芐基和乙酰基。
R3和R4各自獨(dú)立地優(yōu)選為H、A、-SO2-A、-SO2-NH2、-SO2-Ph、Hal，特別是Cl或Br、-O-Ph或鄰-或一對一氯苯氧基，還有CN或CF3，特別優(yōu)選的是-SO2CH3和甲基。
基團(tuán)“-alk”優(yōu)選為-CH2-或-CH2-CH2-。
Hal是Cl或Br，而ph優(yōu)選為未取代的苯基，或者是被Hal、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3一次取代的苯基。
Het優(yōu)選為2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-惡唑基，3-、4-或5-異惡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三噻-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-惡二唑-4-或-5-基，1，2，4-惡二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-吡嗪基，吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-惡二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧戊環(huán)基，1，3-二氧戊環(huán)-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基或1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
因此，本發(fā)明尤其涉及那些其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有一個(gè)上述優(yōu)選含義的式Ⅰ化合物。各組優(yōu)選的化合物可以以下式Ⅰa至Ⅰh表示，它們與式Ⅰ一致，并且其中未更明確描述的基團(tuán)具有式Ⅰ中所給出的含義，但是其中在Ⅰa中R1和R2是H，并且R3是-SO2-CH3、-SO2-NH2或未取代或取代的苯氧基;
在ⅠbR1是H，R2是BOC，并且R3或R4是-SO2-CH3、-SO2-NH2或取代或未取代的苯氧基;
在Ⅰc中R1或R2中的一個(gè)是H，另一個(gè)是-CO-ph、-CO-Het或A;
在Ⅰd中R1和R2一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CO(CH2)3-、-CO-(CH2)4-、-CH2-CO-(CH2)2-、-CH2-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2NA-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-NA-(CH2)2-或-CH2-O-(CH2)2-;
在Ⅰe中取代的哌啶基位于胍羰基的對位;
在Ⅰf中取代的哌啶基位于胍羰基的間位;
在Ⅰg中取代的哌啶基位于胍羰基的鄰位;
在Ⅰh中R4是CH3，并且位于胍羰基的鄰位。
本發(fā)明還涉及權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于將式Ⅱ化合物與胍反應(yīng) 其中R1、R2和R4的含義如前，并且X是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph或OH，或者是另一個(gè)活性、酯化的OH或離去基，它可以容易地被親核取代;
或者其特征在于將式Ⅲ的苯甲酰胍與式Ⅳ的哌啶衍生物反應(yīng) 其中R3和R4的含義如前，并且R8是F、Cl或NO2，或者R8是另一個(gè)可以被親核置換的基團(tuán)，
其中R1和R2的含義如前。
或者其特征在于，用還原劑處理這樣的化合物，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)替代一個(gè)或多個(gè)氫原子的附加C-C和/或C-N鍵，但其他與式Ⅰ一致;
或者其特征在于，用溶劑分解試劑處理這樣的化合物，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)替代一個(gè)或多個(gè)氫原子的可溶劑分解基團(tuán)，但其他方面與式Ⅰ一致;
和/或其特征在于，通過用酸處理，使所得到的式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為其鹽。
另外，可通過本身已知的方法，按下列文獻(xiàn)所述制備式Ⅰ化合物(例如采用標(biāo)準(zhǔn)方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;
以及上述專利申請)，特別是在下述反應(yīng)條件下進(jìn)行，所述反應(yīng)條件對于所述反應(yīng)是已知的并且適合于這些反應(yīng)。在本文中，還可以使用一些本身已知、但在本文中未詳細(xì)描述的方法。
如果需要，還可以就地制備原料，即不將其從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)行下一步反應(yīng)，生成式Ⅰ化合物。
優(yōu)選的是，通過式Ⅱ的活性羧酸衍生物(其中X特別優(yōu)選Cl或-O-CH3)與胍反應(yīng)制備式Ⅰ化合物。變化的反應(yīng)是特別適用的，其中按本身已知的方法將游離羧酸Ⅱ(X＝OH)轉(zhuǎn)化為特定活性的衍生物，然后不經(jīng)中間體分離即將后者直接與胍反應(yīng)。進(jìn)行中間體分離的方法的實(shí)例是用羰基二咪唑或二環(huán)已基碳二亞胺或Mukayama變體(Angew.Chem.91，788-812(1979))活化，后者是特別適用的。
通過與相應(yīng)的對位取代的式Ⅳ哌啶反應(yīng)，由合適的苯甲酸衍生物經(jīng)親核芳族取代制備式Ⅱ化合物。采用式Ⅲ化合物與哌啶衍生物Ⅳ反應(yīng)類似的方法進(jìn)行該反應(yīng)，該反應(yīng)在下文中描述。
按照本身已知的方法，優(yōu)選在質(zhì)子或非質(zhì)子、極性或非極性惰性有機(jī)溶劑中，將活性式Ⅱ羧酸衍生物與胍反應(yīng)。
化合物Ⅲ和Ⅳ反應(yīng)適用的溶劑如下所述。但是，特別優(yōu)選的溶劑是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二惡烷或其混合物，以及水。合適的反應(yīng)溫度是20℃至溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間是5分鐘至12小時(shí)。在該反應(yīng)中包括酸俘獲試劑是有利的。任何類型不干擾該反應(yīng)的堿都適用于此目的。但是，使用無機(jī)堿例如碳酸鉀、或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，或者使用過量胍是特別適合的。
還可以通過式Ⅲ的苯甲酰胍與式Ⅳ的哌啶反應(yīng)，制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物?？梢圆捎煤唵蔚姆椒ǎㄟ^適當(dāng)取代的苯甲酸或由其產(chǎn)生的活性酸衍生物(例如酰鹵、酯或酸酐)與胍在本身已知的用于制備酰胺的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式Ⅲ的原料化合物，所述反應(yīng)條件一般是常規(guī)的。
式Ⅳ的哌啶是已知的，其制備方法也是已知的。如果它們是未知的，則其可以按本身已知的方法制備。因此例如，可以將4-氨基吡啶氫化，得到相應(yīng)的4-氨基哌啶，然后，如果需要，可使其進(jìn)行反應(yīng)，得到不同N-取代的4-氨基哌啶。
在本文中，優(yōu)選的反應(yīng)是烷基化或?；磻?yīng)，尤其是還引入保護(hù)基。
此外，還可以用-NR1R2-(其中R1和R2如前所定義)取代4-氨基哌啶上的鹵原子。特別優(yōu)選與環(huán)胺反應(yīng)。所述環(huán)胺是例如吡咯烷或伯芳胺或仲芳胺，例如苯胺或其衍生物。
按本身已知的方法，優(yōu)選在質(zhì)子或非質(zhì)子、極性、惰性有機(jī)溶劑中，進(jìn)行化合物Ⅱ的制備以及化合物Ⅲ與式Ⅳ哌啶衍生物的反應(yīng)。
在制備化合物Ⅱ中，在化合物Ⅱ與胍反應(yīng)中，或者在Ⅲ與Ⅳ反應(yīng)中，在堿或過量堿成分存在下進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。優(yōu)選的適合的堿的實(shí)例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，它們還可以過量使用，并且可以同時(shí)用作溶劑。
合適的惰性溶劑尤其是醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇;醚如乙醚，異丙醚，四氫呋喃(THF)或二惡烷;甘醇醚如乙二醇-甲基醚或乙二醇-乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮如丙酮或丁酮;腈如乙腈;硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯;酯如乙酸乙酯或六甲基磷酰胺;亞砜如二甲基亞砜(DMSO);氯化烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳;烴如苯、甲苯或二甲苯。此外，這些溶劑相互的混合物也是適合的。
特別優(yōu)選的方法是，不加溶劑，在100-400℃，特別優(yōu)選100-200℃，將各物質(zhì)一起直接熔融。
具有伯氨基或仲氨基(R1和/或R2＝H)的衍生物最好以被保護(hù)的形式反應(yīng)，它對于反應(yīng)在溶劑存在下或以熔融方式進(jìn)行不會(huì)產(chǎn)生感應(yīng)。
肽化學(xué)中常用的氨基保護(hù)基適于用于保護(hù)基。這些特征化基團(tuán)的實(shí)例是2-烷氧基-乙氧基甲基，如2-甲氧基-乙氧基甲基(“MEM”;可以例如用在二氯甲烷中的ZnBr2或TiCl4消除)或2-三烷基甲硅烷基-乙氧基甲基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(“SEM”;可以例如用氟離子消除)。此外，叔丁氧羰基(“BOC”;可以用H+消除)是特別優(yōu)選的。
再者，可以將式Ⅰ化合物中的一個(gè)或多個(gè)R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化為不同的R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)。
例如可以通過鹵化用鹵原子替代氫原子，或通過硝化用硝基替代氫原子;和/或?qū)⑾趸€原成氨基，和/或?qū)被蛄u基烷基化或?；?或?qū)⑵S基氫解消除(例如，采用在催化劑如Pd上的H2，或采用在甲醇中的甲酸銨)。
在常規(guī)條件下，例如在0-30℃，用濃HNO3和濃H2SO4的混合物進(jìn)行硝化。
也可以按照相似的方法進(jìn)行鹵化，例如可以在0-30℃、在一種常規(guī)的惰性溶劑中、用氯或溴進(jìn)行。
伯氨基或仲氨基和/或OH可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的仲氨基或叔氨基和/或通過用烷基化試劑處理轉(zhuǎn)化為烷氧基。合適的烷基化試劑的實(shí)例是式A-Cl、A-Br或A-I化合物，或相應(yīng)的硫酸酯或磺酸酯，如氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯和對甲苯磺酸甲酯。例如，還可以在甲酸存在下，用甲醛引入1或2個(gè)甲基。在約0-120℃、在一種上述惰性溶劑(如DMF)存在或不存在下進(jìn)行烷基化作用是有利的，烷基化作用也可以在催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選存在堿如叔丁醇鉀或NaH。
式Ac-OH羧酸的鹵化物(例如氯化物或溴化物)或酸酐，例如乙酸酐、丙酰氯、異丁酰溴、甲酸/乙酸酐或苯甲酰氯特別適于用作?；被蛄u基的?；瘎?。在?；饔弥?，可以加入堿如吡啶或三乙胺。該酰化反應(yīng)優(yōu)選在下列條件下進(jìn)行，即存在或不存在惰性溶劑，如烴例如甲苯、腈例如乙腈、酰胺例如DMF、或過量叔堿如吡啶或三乙胺，反應(yīng)溫度為約0℃至約160℃，優(yōu)選20-120℃。也可以在吡啶存在下用甲酸進(jìn)行甲?；饔?。
可以用酸將式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。適用于該反應(yīng)的酸是可產(chǎn)生生理無害鹽的酸。因此，可以使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還可以使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
式Ⅰ化合物及其生理無害鹽可用于制備藥物制劑，特別是通過非化學(xué)途徑。當(dāng)用于該目的時(shí)，可將其與至少一種固體、液體和/或半液體載體物質(zhì)或助劑物質(zhì)，以及如果需要與一種或多種附加的活性化合物結(jié)合，制成合適的劑型。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是藥物組合物，它含有至少一種式Ⅰ化合物和/或一種其生理無害鹽。
這些制劑可用作人用或獸用藥物。合適的載體物質(zhì)是適用于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥并且不與該新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、羊毛脂或凡士林。對于口服使用，特別是可以使用片劑、包衣片、膠囊、糖漿、糖汁或滴劑，對于直腸給藥可以使用栓劑，對于非腸道給藥，可以使用溶液，優(yōu)選油溶液或水溶液，以及懸浮液、乳液或植入物，對于局部應(yīng)用，可以使用軟膏、霜?jiǎng)?、膏藥、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(例如在醇如乙醇或異丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇或其相互的混合物和/或與水的混合物中的溶液)或粉末。還可以將該新化合物凍干，并將所得到的凍干物用于例如制備注射制劑。脂質(zhì)體制劑也特別適用于局部給藥。所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑物質(zhì)，例如滑動(dòng)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。如果需要，它們還可以含有一種或多種附加的活性化合物，例如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物或其生理無害鹽可以給人或動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物如猴、狗、貓、大鼠或小鼠施用，用于治療人或動(dòng)物，以及控制疾病，特別是治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)紊亂。因此它們適用于治療心率失常，特別是由缺氧、心絞痛、梗塞、神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血例如休克或腦水腫以及休克癥狀引起的心率失常，還可用于預(yù)防性治療。
該物質(zhì)還可用作細(xì)胞增殖所致疾病的治療劑，這些疾病是例如動(dòng)脈硬化、糖尿病晚期并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性和器官肥大與增生。
在本文中，本發(fā)明物質(zhì)的服用與已知抗心率失常藥(例如茚滿丙二胺)類似，優(yōu)選的劑量是每劑量單位約0.01-5mg，特別是0.02-0.5mg。日劑量優(yōu)選為每公斤體重約0.0001-0.1、特別是約0.0003-0.01mg。但是對于每一患者的具體劑量取決于很多因素，例如取決于所用具體化合物的活性、接受治療者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、用藥時(shí)間和途徑、排泄速度、結(jié)合使用的藥物和具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在下列實(shí)施例中，“常規(guī)操作”是指如果需要，加入水，并用有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)萃取;分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后過濾并蒸發(fā);殘余物經(jīng)色譜和/或結(jié)晶純化。
在上、下文中，所有的溫度都是℃。
實(shí)施例1將550mg3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)149-150℃)〔通過3-甲基磺?；?4-氯苯甲酸與熔融的4-B(C-氨基哌啶反應(yīng)，然后用在二甲基甲酰胺(DMF)中的碘甲烷/K2CO3酯化獲得〕和383mg在6ml無水甲醇中的胍于60℃攪拌45分鐘。除去溶劑并進(jìn)行常規(guī)操作后，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)224-226℃。
按照類似的方法通過胍與下列原料反應(yīng)得到以下物質(zhì)與3-氨基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，3-氨基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胍，與3-甲基磺?；?4-(4-N，N-二甲基氨基)-哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-N，N-二甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)249-252℃;
與3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺;
與2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；?苯甲酰胺;
與3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺;
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺?；?苯甲酰胺;
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺?；郊柞０?
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺;
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酰胺;
與2-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
與2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺?；?苯甲酰胺;
與3-甲基磺?；?4-(4-吡咯烷基-哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-吡咯烷基-哌啶子基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)大于255℃;
與2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺?；?苯甲酰胺;
與3-氨基磺?；?4-甲基-5-(4-BCO-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，3-氨基磺?；?4-甲基-5-(4-BCO-氨基哌啶子基)苯甲酰胍;
與2-甲基磺?；?3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-甲基磺酰基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺;
與2-甲基磺?；?5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，
N-二氨基亞甲基-2-甲基磺?；?5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺;
與2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺;
與2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺;
與3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺;
與3-甲基磺?；?4-(4-哌啶子基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-哌啶子基哌啶子基)-苯甲酰胺;熔點(diǎn)為255℃。
實(shí)施例2按照與實(shí)施例1類似的方法，通過與胍反應(yīng)，由3-甲基磺?；?4-〔4-(3-N-甲基-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮-1-基)哌啶子基)苯甲酸甲酯(可通過3-甲基磺?；?4-氯苯甲酸與熔融的4-(3-N-甲基-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮-1-基)哌啶反應(yīng)，然后用在二甲基甲酰胺(DMF)中的碘甲烷/K2CO3使該產(chǎn)物酯化獲得)得到1-〔1-(4-二氨基亞甲基氨基甲?；?2-甲基磺?；交?哌啶-4-基〕-2，3-二氫-3-甲基苯并咪唑-2-酮，熔點(diǎn)為217-220℃，通過用稀鹽酸水溶液處理該化合物得到其相應(yīng)的鹽。
按照類似的方法通過胍與下列原料反應(yīng)得到以下物質(zhì)與3-甲基磺酰基-4-〔4-(2-氧代吡咯烷基)-哌啶子基〕苯甲酸甲酯反應(yīng)得到，N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4〔4-(2-氧代吡咯烷基)-哌啶子基〕苯甲酰胺。
實(shí)施例3將3.4g N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺(熔點(diǎn)224-226℃)溶于2N HCl的二惡烷溶液中，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。然后吸濾出結(jié)晶的殘余物，用二惡烷洗滌后，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺三鹽酸鹽，熔點(diǎn)232-240℃。
按照類似的方法通過除去BOC保護(hù)基得到以下物質(zhì)由N-二氨基亞甲基-3-氨基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-氨基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)240℃(分解);
由N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺二鹽酸鹽;熔點(diǎn)230℃;
由N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０范}酸鹽;熔點(diǎn)305-310℃;
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-甲基磺?；郊柞０范}酸鹽，熔點(diǎn)225℃;
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4氯苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-4-N-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)245-248℃;
由N-二氨基亞甲基-2-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-6-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-3-氨基磺?；?4-甲基-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-甲基-5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-氨基磺?；?3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基磺?；?3-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-氨基磺?；?5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基磺?；?5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺。
實(shí)施例4將N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺三鹽酸鹽，(熔點(diǎn)232-240℃)溶于50ml水中，用1N NaOH調(diào)節(jié)該溶液的pH為12，并攪拌。吸濾出所形成的沉淀，用5ml水洗滌并在50℃干燥。得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)為239-241℃。
實(shí)施例5將2.5g N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺(熔點(diǎn)239-241℃)懸浮于75ml水中，在攪拌的同時(shí)加入14.7ml 1NHCl至該懸浮液中。除去溶劑并凍干，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)大于260℃。
按照類似的方法從相應(yīng)的堿得到以下物質(zhì)N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-N，N-二甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)198-206℃;
N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-哌啶子基哌啶子基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)大于250℃;
3-氨基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胍二鹽酸鹽，熔點(diǎn)240℃;
N-二氨基亞乙基-3-甲基磺?；?4-(4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)大于250℃;
N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-吡咯烷基哌啶子基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)大于255℃;
實(shí)施例6將2.1g N二氨基亞乙基-3-甲基磺?；?4-氟苯甲酰胺(可通過3-甲基磺?；?4-氟苯甲酸與胍反應(yīng)獲得)在150℃與1.0g 4-BOC-氨基哌啶一起熔融。熔融1.3小時(shí)后，將該混合物冷卻，并將熔融的餅塊溶于10ml二氯甲烷/甲醇中。進(jìn)行常規(guī)操作并在硅膠上進(jìn)行色譜(乙酸乙酯/甲醇)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)225-226℃。
實(shí)施例7
將1.0g 3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸(可通過3-甲基磺?；?4-氟苯甲酸甲酯與4-BOC-氨基哌啶反應(yīng)，然后水解該產(chǎn)物成為游離酸得到)溶于15ml 1-甲基吡咯烷中，加入0.67g氯化1-甲基-2-氯吡啶翁，將其攪拌153分鐘。然后加入0.9g氯化胍和2.6ml二異丙基乙基胺，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。常規(guī)操作后，在硅膠上進(jìn)行色譜(閃式色譜，乙酸乙酯/10%甲醇)，得到N-二氨基亞基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺。
實(shí)施例8按照與實(shí)施例7類似的方法，通過3-甲基磺?；?4-(4-乙酰氨基哌啶子基)苯甲酸與氯化胍反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-乙酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)199-203℃。
按照類似的方法，通過與氯化胍反應(yīng)，由下列原料得到下列化合物由3-甲基磺?；?4-(4-苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)106-110℃;
由3-甲基磺?；?4-〔4-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-〔4-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺;
由3-甲基磺?；?4-(4-甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由3-甲基磺?；?4-〔3-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-〔3-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺;
由3-甲基磺酰基-4-(4-對氯苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-對氯苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺;
由3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺;
由3-甲基磺?；?4-〔4-(2，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-〔4-(2，4-二甲氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺;
由3-甲基磺?；?4-〔4-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-〔4-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺。
實(shí)施例9按照與實(shí)施例1相似的方法，通過2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc胍反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?。
按照相似的方法，通過與胍反應(yīng)，得到下列化合物用2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
用2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
用2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺;
用2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺;
用2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺;
用2-羥基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-2-羥基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
用3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０啡}酸鹽;
用2-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ玫絅-二氨基亞甲基-3-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
用3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺;
實(shí)施例10按照與實(shí)施例3相似的方法，通過除去BOC保護(hù)基，從下列原料得到下列化合物由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-三氟甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-氯-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-氨基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-氟甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺三鹽酸鹽，熔點(diǎn)235℃;
由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０范}酸鹽，熔點(diǎn)305-310℃;
由N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-氰基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０?
由N-二氨基亞甲基-2-羥基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞甲基-2-羥基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺;
由N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺?；郊柞０返玫絅-二氨基亞乙基-2-甲氧基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)270℃;
由N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(4-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)264℃。
實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g活性式Ⅰ化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液調(diào)至pH6.5，過濾滅菌并裝入注射小瓶中;然后將小瓶中的溶液在無菌條件下凍干，并將小瓶無菌密封。每一注射小瓶含5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g活性式Ⅰ化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融，并將該混合物倒入模中使其冷卻。每一栓劑含20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液制備由在940ml雙蒸水中的1g活性式Ⅰ化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化芐烷銨組成的溶液。將該溶液的pH調(diào)至6.8，配成1升，并且照射滅菌。該溶液可以以例如滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏將500mg活性式Ⅰ化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑按照常規(guī)方式，將1公斤活性式Ⅰ化合物、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸鎂壓成片，每片含10mg活性化合物。
實(shí)施例F包衣片劑按照與實(shí)施實(shí)施例E類似的方法壓片，然后按常規(guī)方法用下列包衣材料將該片劑包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑組成。
實(shí)施例G膠囊按常規(guī)方式，將2公斤活性式Ⅰ化合物裝入硬明膠膠囊中，每一膠囊含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將在60升雙蒸水中的1公斤活性式Ⅰ化合物過濾滅菌，并裝入安瓿中;在無菌條件下將安瓿中的溶液凍干，并將安瓿無菌密封。每一安瓿含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的4-氨基-1-哌啶基苯甲?；壹捌渖頍o害鹽 其中R1和R2是彼此獨(dú)立的，為H、A、Ph-alk、CO-A、CO-ph、CO-Het或肽化學(xué)中已知的氨基保護(hù)基，或者R1和R2還可以一起為具有4-5個(gè)碳原子的鏈烯基，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-S-、-CO-、-NH-、-NA-和/或-N-CH2-Ph取代，以及如果合適，它們可以以表現(xiàn)為二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或二氫苯并咪唑基的方式與苯環(huán)稠合，R3和R4是彼此獨(dú)立的，為H、A、Hal、-X-R5、CN、NO2、CF3、CH2-CF3、SOn-R7或SO2-NR5R6R5是H、A、CF3、CH2-CF3、Ph、Ph-alk、C5-C7-環(huán)烷基或C5-C7-環(huán)烷基-alk，R6是H或A、或者R5和R65還可以一起為具有4-5個(gè)碳原子的鏈烯基，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-S-、-NH-、-NA-或-N-CH2-Ph取代，R7是A或Ph，X是O、S或N-R6，A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，alk是具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是未取代的或者被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2一次、兩次或三次取代Het是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的飽和或不飽和5-或6-元雜環(huán)基以及n是1或2。
2.權(quán)利要求1的(a)N-二氨基亞甲基-4-(4-氨基-哌啶子基)-3-甲基磺?；郊柞０?(b)N-二氨基亞甲基-4-(4-乙酰氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胺;(c)N-二氨基亞甲基-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-3-甲基苯并咪唑-1-基)哌啶子基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胺;(d)N-二氨基亞甲基-4-(4-叔丁氧羰基-氨基哌啶子基)-3-甲基磺?；郊柞０?及其生理無害鹽。
3.式Ⅰ的4-氨基-1-哌啶基苯甲?；壹捌潲}的制備方法，其特征在于將式Ⅱ化合物與胍反應(yīng) 其中R1、R2和R4的含義如前，并且X是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph或OH，或者是另一個(gè)活性、酯化的OH或離去基，它可以容易地被親核取代;或者其特征在于將式Ⅲ的苯甲酰胍與式Ⅳ的哌啶衍生物反應(yīng) 其中R3和R4的含義如前，并且R8是F、Cl或NO2，或者R8是另一個(gè)可以被親核置換的基團(tuán)， 其中R1和R2的含義如前?；蛘咂涮卣髟谟?，用還原劑處理這樣的化合物，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)替代一個(gè)或多個(gè)氫原子的附加C-C和/或C-N鍵，但其他與式Ⅰ一致;或者其特征在于，用溶劑分解試劑處理這樣的化合物，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)替代一個(gè)或多個(gè)氫原子的可溶劑分解基團(tuán)，但其他方面與式Ⅰ一致;和/或其特征在于，通過用酸處理，使所得到的式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為其鹽。
4.制備藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理無害鹽與至少一種固體、液體和/或半液體載體物質(zhì)或助劑物質(zhì)制成合適的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理無害鹽。
6.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其生理無害鹽用于制備藥物的用途。
7.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其生理無害鹽用于控制疾病的用途。
8.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療心率失常、心絞痛和梗塞以及預(yù)防所述癥狀的藥物的用途。
全文摘要
式I的4-氨基-1-哌啶基苯甲?；壹捌渖頍o害鹽，其中R
文檔編號A61K31/4468GK1112550SQ95101910
公開日1995年11月29日 申請日期1995年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月10日
發(fā)明者R·戈里克, M·鮑姆卡施, D·道施, N·柏爾, K-O·敏克, I·盧斯 申請人:默克專利股份有限公司