專利名稱：向腸道內(nèi)目標(biāo)部位控制釋放藥用活性成分的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種向腸道內(nèi)目標(biāo)部位控制釋放藥用活性成分的藥物制劑。更確切地說(shuō)，它涉及一種口服的藥物制劑，該制劑能夠有選擇地向腸道內(nèi)任意特定的部位釋放藥用活性成分。
在藥劑療法方面，人們長(zhǎng)期以來(lái)一直希望能夠有選擇地向腸道內(nèi)的特定部位釋放藥用活性成分。例如，用于治療腸道內(nèi)的炎癥，如，潰瘍性結(jié)腸炎或者克隆氏病(Crohn’s disease)病的局部療法，或者肽(縮氨酸)的醫(yī)用化合物的口服療法，其中的藥劑在腸道內(nèi)易于化學(xué)分解或是酶催化分解。腸道內(nèi)的吸收部位僅限于吸收肽的醫(yī)用化合物或者其他的醫(yī)用化合物。
為了有效地實(shí)現(xiàn)向腸道內(nèi)特定部位，有選擇地釋放藥用活性成分，必須在研究與設(shè)計(jì)一種藥物制劑時(shí)，考慮人的胃腸道內(nèi)的物理和生理環(huán)境，以及該藥物制劑在腸道內(nèi)的穿過(guò)時(shí)間。關(guān)于人的胃腸道內(nèi)的物理和生理環(huán)境，大家知道，健康人體內(nèi)的胃部的pH值通常是1.8-4.5；腸道內(nèi)的pH值是6.5-7.5，而且，小腸和大腸內(nèi)的pH值基本上相同的。根據(jù)戴維(Davis)等人的研究結(jié)果表明藥物制劑在人體的胃內(nèi)的停留時(shí)間是0.5-10個(gè)小時(shí)。上述的停留時(shí)間的長(zhǎng)短，不僅會(huì)因不同的個(gè)人而有所變化，而且也是受口服的藥物制劑的體積大小等因素的影響。此外，藥物制劑在小腸內(nèi)的穿過(guò)時(shí)間一般是3±1個(gè)小時(shí)，而且，個(gè)體人之間和個(gè)體人內(nèi)的變異，對(duì)上述穿過(guò)時(shí)間的影響相對(duì)地小[Journal of Controlled Release，(控制釋放期刊，第2期，第27-38頁(yè)，1985年)]。
關(guān)于向腸道內(nèi)的特定部位，有選擇地釋放藥用活性成分的治療方法，人們迄今已作了大量的各種研究工作。有的人推薦一種藥物制劑，該制劑外面涂敷一種腸用的涂層，并能持續(xù)釋放出藥劑[紐約科學(xué)學(xué)會(huì)年刊，618期，428-440頁(yè)，1991年]。另有人提出一種藥物制劑，它是經(jīng)能控制藥劑的開(kāi)始釋放時(shí)間的工藝技術(shù)制備的[化學(xué)與藥物公報(bào)第40期，3036-3041頁(yè)，1992年]。此外，還有人采用已知的工藝技術(shù)去制備其他種的藥物制劑。例如，腸用的藥物制劑和持續(xù)釋放的藥物制劑。
但是，所有已知的通用方法都存在問(wèn)題。例如，不令人滿意的部位選擇性，或者由于所采用物質(zhì)的奇特性而難于實(shí)施。例如，在使用腸內(nèi)用的藥物制劑時(shí)，雖然在胃內(nèi)部該藥劑受有效的抑制，而沒(méi)有釋放出藥用活性成分，但會(huì)突然地在小腸的上部釋放出藥用活性成分，也就是說(shuō)，該藥劑尚未到達(dá)或者不是在腸道內(nèi)的目標(biāo)部位上，就釋放出藥用活性成分，其結(jié)果使幾乎所有的藥用活性成分徒勞地被吸收(到別的部位)或者被分解掉。
在使用持續(xù)釋放的藥物制劑時(shí)，由于該藥劑持續(xù)不斷地釋放出藥用活性成分。因此，當(dāng)藥物制劑停留在胃內(nèi)或者穿過(guò)小腸道時(shí)，有相當(dāng)量的醫(yī)用活性成分被釋放出來(lái)。
此外，為了能在大腸內(nèi)釋放出藥用活性成分，最近有人研究開(kāi)發(fā)一種方法，即利用在大腸道內(nèi)的特有微生物的生態(tài)體系。例如，把含有藥用活性成分的組合物，涂敷一種新的含有偶氮基團(tuán)的聚合物涂層，制成藥物制劑，或者，把含有藥用活性組分的組合物分散到一個(gè)新的含有偶氮基團(tuán)的聚合物中，以形成基質(zhì)型的藥物制劑(科學(xué)刊物，233期，1081-1084頁(yè)，1986年)。上述的聚合物，在大腸內(nèi)被具有偶氮-還原酶活性的腸內(nèi)細(xì)菌所分解，從而使藥用活性成分在大腸內(nèi)被釋放出來(lái)。然而，在實(shí)際應(yīng)用中還存在許多尚待解決的問(wèn)題。例如，關(guān)于聚合物本身的安全性；聚合物分解率的可控性等問(wèn)題。
本發(fā)明的目的，是解決存在于常規(guī)藥物制劑中的上述那些問(wèn)題，同時(shí)提供一種實(shí)用的口服藥物制劑，該藥劑能夠有效地向腸道內(nèi)的目標(biāo)部位，釋放藥用活性成分。
以下的說(shuō)明，將詳細(xì)地描述本發(fā)明的上述目的及其他目的。
本發(fā)明涉及一種向腸道內(nèi)的目標(biāo)部位控制釋放藥用活性組分的藥物制劑，其中包含(a)包含有藥用活性成分的藥芯，(b)包含有腸用的聚合物的加壓涂敷層，該涂層包裹該藥芯。
據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，在上述的加壓涂敷層中摻入一種脂性的或者疏水性的物質(zhì)，以便控制該涂敷層在腸道內(nèi)的溶解率。
據(jù)本發(fā)明的藥物制劑具有下列特點(diǎn)當(dāng)口服該藥物制劑時(shí)，該藥劑在胃部停留和從胃部排出期間，皆沒(méi)有釋放出藥用活性成分，直到該藥劑到達(dá)腸道內(nèi)的所希望的目標(biāo)部位時(shí)及之后，才開(kāi)始迅速地釋放出藥用活性成分。如果想把一種藥用活性組分用作一種需要有選擇地被釋放到腸道內(nèi)的特定部位的藥物時(shí)，本發(fā)明的藥物制劑就能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。
附

圖1顯示了使用實(shí)例1的藥物制劑，進(jìn)行據(jù)日本藥典XII(以下簡(jiǎn)稱JP XII)的溶解試驗(yàn)時(shí)，所取得的在溶解試驗(yàn)的第一流體和第二流體中的溶解試驗(yàn)結(jié)果。
附圖2顯示了使用試驗(yàn)例1中的經(jīng)浸沒(méi)在JP XII溶解試驗(yàn)中的第一流體中一段時(shí)間后的藥物制劑進(jìn)行據(jù)日本藥典XII的溶解試驗(yàn)時(shí)，所取得的在溶解試驗(yàn)的第二流體中的溶解試驗(yàn)結(jié)果。
本發(fā)明的目的之所以能夠?qū)崿F(xiàn)，主要是由于含有腸用的聚合物的加壓涂敷層，比含有腸用的聚合物的薄膜涂層在腸道內(nèi)的開(kāi)始溶解更慢些。而且，藥用活性成分的開(kāi)始溶解時(shí)間也取決于加壓涂敷層的量。
據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，其中含有腸用聚合物的加壓涂敷層(b)能夠抑制藥用活性成分在腸道內(nèi)的釋放，直至藥劑達(dá)到所希望的目標(biāo)部位附近為止。也就是說(shuō)，當(dāng)藥劑停留在胃內(nèi)期間，上述加壓涂敷層(b)并沒(méi)有溶解，而繼續(xù)包裹其內(nèi)的藥芯(a)，使得充分地抑制住藥用活性成分的釋放。然而，當(dāng)藥劑從胃部排出以后，加壓涂敷層(b)開(kāi)始逐漸溶解。但是，這時(shí)進(jìn)入到腸道內(nèi)藥劑中的藥用活性組合，仍然基本上被抑制住，沒(méi)有釋放出來(lái)，直至該藥劑到達(dá)腸內(nèi)所希望的目標(biāo)部位附近為止。
為了充分顯示本發(fā)明的藥物制劑的上述能力，需要確定上述加壓涂敷層(b)在腸內(nèi)溶解所需要的時(shí)間，該加壓涂敷層(b)具有足夠的抗酸性，使得它在胃部?jī)?nèi)停留期間沒(méi)有溶解。當(dāng)從胃內(nèi)排出后，該加壓涂敷層(b)基本上仍然能夠抑制住藥用活性成分的釋放，直至藥劑達(dá)到在腸內(nèi)的所希望的目標(biāo)部位附近為止。
從以上觀點(diǎn)可知，需要確定加壓涂敷層(b)的涂量，以便能確保藥劑在胃內(nèi)停留期間，一般估計(jì)藥劑在胃內(nèi)停留的最長(zhǎng)時(shí)間大約為10個(gè)小時(shí)，在這期間，藥用活性成分不會(huì)被釋放出來(lái)。如果，目標(biāo)部位定在大腸的上部，那么，在腸內(nèi)能夠抑制藥用活性成分的釋放時(shí)間，大約為3±1個(gè)小時(shí)，因?yàn)?，這是眾所周知的藥劑一般在小腸內(nèi)的通過(guò)時(shí)間。
本發(fā)明的藥物制劑應(yīng)該如下設(shè)計(jì)即用日本藥典JP XII的溶解試驗(yàn)方法(攪渾方法，37℃，100rpm，900ml的溶解流體)進(jìn)行藥劑的溶解試驗(yàn)時(shí)(參照本文實(shí)例1)。
在試驗(yàn)的第一流體中(pH1.2)至少能夠基本上抑制藥用活性成分的釋放達(dá)10個(gè)小時(shí)以上；在試驗(yàn)的第二流體中(pH6.8)至少能夠基本上抑制藥用活性成分的釋放達(dá)2個(gè)小時(shí)以上，在這以后，藥用活性成分很快就開(kāi)始被釋放出來(lái)了。藥用活性成分在試驗(yàn)的第二流體中開(kāi)始被釋放的所需時(shí)間(下稱“l(fā)ag-time”-“滯后時(shí)間”)設(shè)計(jì)成與藥劑正好達(dá)到腸道內(nèi)所希望的目標(biāo)部位相對(duì)應(yīng)。例如，如果設(shè)計(jì)本發(fā)明的藥劑的“滯后時(shí)間”為大約2個(gè)小時(shí)、4個(gè)小時(shí)、或者大約7個(gè)小時(shí)時(shí)，那么，由這設(shè)計(jì)而制成的藥劑，將分別在回腸下部、上行結(jié)腸、或橫結(jié)腸的部位上釋放出藥用活性成分，如果，設(shè)計(jì)本發(fā)明的藥劑的“滯后時(shí)間”比7個(gè)小時(shí)更長(zhǎng)時(shí)，那么，由此制成的藥劑將在大腸下部，例如，在下行結(jié)腸或乙狀結(jié)腸部位上釋放出藥用活性成分。
據(jù)本發(fā)明的制劑，其中的藥芯(a)并非受限于是否只含有一種藥用活性成分。該藥芯(a)可以只包含有一種藥用活性成分，根據(jù)需要該藥芯(a)也可以包含有其他的各種藥用添加劑，例如，賦形劑、崩解劑，這些在藥劑的制備工藝中常用的物質(zhì)，這將在下文中進(jìn)一步敘述。藥芯(a)的形狀可以是片劑、顆粒狀和丸形等。
上述的本發(fā)明藥劑中的藥芯(a)中所含有的藥用活性成分，并不受特別限制，但只要它是口服型的即可。上述的藥用活性成分，可以是化學(xué)治療藥劑、抗生素、呼吸興奮劑、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗癌藥劑、植物神經(jīng)藥劑、治療精神病藥劑、局部麻醉劑，肌肉松弛藥、消化器官藥劑、抗組胺藥，毒性中和劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇劑、解熱藥、止痛藥、消炎藥、強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、利尿藥、血管擴(kuò)張劑、抗脂血?jiǎng)?、營(yíng)養(yǎng)素、補(bǔ)藥、變質(zhì)劑、抗凝血?jiǎng)⒂糜诟尾〉乃巹?、降血糖藥、抗高血壓藥等?br> 在藥芯(a)中的藥用活性成分的含量并不特別限定，而且，在以根據(jù)所使用的藥用活性成分的有效劑量加以確定。上述藥用活性成分的含量，以大約0.2-100％(重量計(jì))為宜，最好是0.5-50％(重量計(jì))，上述重量百分比含量是以藥芯(a)的重量為基準(zhǔn)的。
作為加壓涂敷層(b)中所摻入的腸用的聚合物，任何一個(gè)可溶于其pH值不低于5的含水介質(zhì)中，而又不能溶于其pH值低于5的含水介質(zhì)中的可成膜聚合物，都可以用作本發(fā)明的藥物制劑中的腸用的聚合物。它們可以包括纖維素衍生物、聚乙烯衍生物、馬來(lái)酸-乙烯基化合物的共聚物、丙烯酸共聚物，等等。
纖維素衍生物，可以包括羧基甲基乙基纖維素、醋酸酯鄰苯二酸酯纖維素、醋酸酯丁二酸酯纖維素、鄰苯二酸酯甲基纖維素、鄰苯二酸酯羥基甲基乙基纖維素、鄰苯二酸酯羥基丙基甲基纖維素、醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素、等等。
馬來(lái)酸-乙烯基化合物的共聚物，可以包括醋酸乙烯酯和馬來(lái)酸酐的共聚合物、乙烯丁醚和馬來(lái)酸酐的共聚合物、苯乙烯和馬來(lái)酸單酯的共聚物，等等。
丙烯酸的共聚物，可以包括丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物；苯乙烯和丙烯酸的共聚物；丙烯酸甲酯；甲基丙烯酸和丙烯酸辛酯的共聚物；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如，德國(guó)Rhm藥劑公司生產(chǎn)的商品名為Eudragit L和Eudragit S的物質(zhì))，等等。
在上述聚合物中，可以優(yōu)先使用羧基甲基乙基纖維素、醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二酸酯羥基丙基甲基纖維素、以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(即化學(xué)品Eudragit L和Eudragit S)作為本發(fā)明的藥劑的腸用的聚合物，其中又以醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(即化學(xué)品Eudragit L和Eudragit S)更優(yōu)先，但最好是選用醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素。
上述的腸用的聚合物，各具有許多不同的物理特性，例如，溶解pH值(各種腸用的聚合物，在同一個(gè)溶解pH值下可能有點(diǎn)不同)分子量和聚合度等。然而，所有的腸用的聚合物，可適合于制成本發(fā)明的藥物制劑中的加壓涂敷層。在制作加壓涂敷層過(guò)程中，要選定腸用的聚合物種類及物料用量，以及加壓涂敷層的壓縮壓力等因素。以便由此而制成的加壓涂敷層(b)能夠抑制住藥用活性成分的釋放，直至本發(fā)明的藥劑到達(dá)腸道內(nèi)所希望的目標(biāo)部位附近為止。也就是說(shuō)，加壓涂敷層(b)能夠基本上在日本藥典JP XII的溶解試驗(yàn)的第二個(gè)流體中，以任選希望的時(shí)間(例如，至少2個(gè)小時(shí))抑制住藥用活性成分的釋放。
在上述加壓涂敷層的制作過(guò)程，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，并不難選定腸用的聚合物的種類、等級(jí)或者用量，以及所施的壓縮壓力等因素。以便使藥劑中的藥用活性成分，能在腸道內(nèi)所希望的部位上被釋放出來(lái)，尤其是在小腸上部和大腸下部之間的目標(biāo)部位。
例如，可以把常用的，在市場(chǎng)上可購(gòu)得的腸用的聚合物，用壓片機(jī)制成片劑狀的本發(fā)明的藥物制劑。
如果腸用的聚合物的粒度太小(例如，微細(xì)粉沫狀)不能用于制成片劑時(shí)，可以先把這種腸用的聚合物轉(zhuǎn)變成具有適當(dāng)粒度(適于制成片劑)的顆粒狀，此后，把這種顆粒狀聚合物與藥芯片一起壓合成片劑。這樣，就可以制成本發(fā)明的片劑狀的藥物制劑，例如，其商品名稱為Eudragit S或Eudragit L的市場(chǎng)上可購(gòu)得的丙烯(樹(shù)脂)的腸用的聚合物一般具有較小的粒度。在本發(fā)明中，可以使用丙烯(樹(shù)脂)的腸用的聚合物。然而，應(yīng)該如前所述，先將該微細(xì)粉末狀的聚合物轉(zhuǎn)變成顆粒狀的聚合物，這樣，更適合用于制備本發(fā)明的藥劑。
本發(fā)明的藥物制劑中的含有腸用的聚合物的加壓涂敷層(b)，可以是一個(gè)多層型的壓縮涂敷層。也就是說(shuō)，可以用一種腸用的聚合物壓縮涂敷一個(gè)含有藥用活性成分的藥芯，然后，再用同一種腸用的聚合物，或者不同的腸用的聚合物，再次壓縮涂敷已經(jīng)包裹了藥芯的前述涂敷層，形成第二層涂敷層。此外，加壓涂敷層可以用兩種或者多種的腸用的聚合物混合形成的。上述的多層型的，或者包含有兩種或多種腸用的聚合物的每一個(gè)加壓涂敷層，都可適合用作本發(fā)明的藥物制劑的加壓涂敷層(b)，只要這個(gè)加壓涂敷層(b)能夠抑制住藥用活性成分的釋放，直至藥劑到達(dá)腸道內(nèi)所希望的部位上為止。也就是說(shuō)，該加壓涂敷層(b)，能夠基本上在日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)的第二個(gè)流體中，以任選希望的時(shí)間(例如，至少2個(gè)小時(shí))抑制住藥用活性成分的釋放。
在本發(fā)明的藥物制劑的加壓涂敷層(b)中，除了腸用的聚合物之外，需要時(shí)還可以適當(dāng)摻入親脂性或疏水性的物質(zhì)(即親脂/疏水性物質(zhì))，其作用在于控制加壓涂敷層(b)的溶解率。作為親脂/疏水性物質(zhì)，可以單獨(dú)或者以至少兩種物質(zhì)的混合物形式加以使用，其功能是降低在其pH值不低于5的含水介質(zhì)中的加壓涂敷層(b)的溶解率。在其pH值不低于5的含水介質(zhì)中的加壓涂敷層(b)的溶解率之所以有所降低，有兩種解釋，即上述的親脂/疏水性物質(zhì)，能避免腸用的聚合物被水弄濕；或親脂/疏水性物質(zhì)與腸用的聚合物之間發(fā)生相互物理作用，形成結(jié)構(gòu)更加緊密的加壓涂敷層。
上述降低溶解率的作用，取決于所用的親脂/疏水性物質(zhì)的物理特性和用量、以及所用的腸用的聚合物的種類。例如，一般來(lái)說(shuō)，使用熔點(diǎn)更低的物質(zhì)時(shí)，其上述降低溶解率的作用就更大。如果使用脂肪酸的金屬鹽作為親脂/疏水性物質(zhì)時(shí)，那么，脂肪酸的多價(jià)金屬鹽就會(huì)比脂肪酸的單價(jià)金屬鹽的作用更強(qiáng)烈些。當(dāng)然也可以把兩種或者多種的親脂/疏水性物質(zhì)用于控制加壓涂敷層的溶解率。
上述的本發(fā)明所使用的親脂/疏水性物質(zhì)，可以包括脂肪和油類、蠟、烴類、高級(jí)醇類、酯類、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸的金屬鹽、增塑劑，等等。
脂肪和油類，包括植物脂肪和油類，例如，可可脂、棕櫚油、日本蠟或者椰子油等；動(dòng)物脂肪和油類，例如，牛脂、豬油、馬脂肪和羊脂等；氫化的動(dòng)物油脂，例如，氫化魚(yú)油、氫化鯨脂或者氫化牛脂等，氫化的植物油，例如，氫化菜子油、氫化蓖麻油、氫化椰子油或氫化豆油等。
蠟，可以包括植物蠟，例如，巴西棕櫚蠟、小燭樹(shù)蠟、楊梅蠟、西班牙草蠟、或小冠巴西棕蠟、動(dòng)物蠟，例如，蜂蠟、白蜂蠟、鯨蠟、紫膠蠟或羊毛蠟等。
烴類可以包括鏈烷屬烴、凡士林、微晶石蠟等。
高級(jí)醇類，可以以飽和直鏈醇為例，它包括了具有12-30個(gè)碳原子的飽和直鏈一元醇，例如十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十九烷醇、二十烷醇、二十二烷醇、二十四烷醇、二十六烷醇、芫荽醇、三十烷醇等。
酯類，可以包括脂肪酸酯，例如十四烷基棕櫚酸酯、十八烷基十八烷酸酯、十四烷基十四烷酸酯或者二十二烷基二十二烷酸酯；脂肪酸的甘油脂，包括單酸甘油脂，例如甘油基-月桂酸酯、甘油基單十四烷酸酯、甘油基單十八烷酸酯或甘油基-油酸酯；甘油二酯，例如甘油基二硬脂酸酯，甘油基二月桂酸酯；甘油三酯，例如甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯或甘油基三乙酰硬脂酸酯，等等。
高級(jí)脂肪酸，以飽和直鏈脂肪酸為例，可以包括具有10-32個(gè)碳原子的飽和一元直鏈脂肪酸，例如癸烷酸、十一烷酸、十二烷酸(月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸或者三十二烷酸，等等。其中，可優(yōu)先使用癸烷酸和十二烷酸。
高級(jí)脂肪酸的金屬鹽，以高級(jí)脂肪酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽為例，可以包括上述的高級(jí)脂肪酸的鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鋇鹽，等。其中可以優(yōu)先使用十八烷酸鈣鹽和十八烷酸鎂鹽。
增塑劑，可以包括甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、乙酰三丁基檸檬酸酯、乙酰三乙基檸檬酸酯、二乙基鄰苯二酸酯、聚乙二醇、多乙氧基醚、等等。其中優(yōu)先使用甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯和乙酰三乙基檸檬酸酯。
作為上述親脂/疏水性物質(zhì)，可以優(yōu)先使用十八烷酸鈣鹽、十八烷酸鎂鹽、甘油三乙酸酯、十二烷酸(月桂酸)、癸烷酸、檸檬酸三乙酯、乙酰三乙基檸檬酸酯，等等。特別是更優(yōu)先使用十八烷酸鎂鹽、十八烷酸鈣鹽、甘油三乙酸酯、十二烷酸、癸烷酸和檸檬酸三乙酯、但最好是優(yōu)先使用十八烷酸鎂鹽、十八烷酸鈣鹽、甘油三乙酸酯和十二烷酸。
親脂/疏水性物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以以上述親脂/疏水性物質(zhì)中的兩種或者多種物質(zhì)的混合物形式加以使用。
本發(fā)明藥物制劑中的加壓涂敷層(b)中的腸用的聚合物和親脂/疏水性物質(zhì)以下列方式結(jié)合為宜例如，纖維素衍生物和高級(jí)脂肪酸或者高級(jí)脂肪酸的金屬鹽的結(jié)合；纖維素衍生物和增塑劑的結(jié)合。其中，優(yōu)先使用醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素，作為腸用的聚合物，而優(yōu)先使用十八烷酸鎂鹽、十八烷酸鈣鹽、甘油三乙酸酯、十二烷酸、或者十八烷酸鈣鹽與十八烷酸鎂鹽的混合物，作為親脂/疏水性物質(zhì)。
本發(fā)明藥劑中的加壓涂敷層(b)中的親脂/疏水性物質(zhì)的含量是5-100％(重量計(jì))，最好是20-60％(重量計(jì))，其中以腸用的聚合物的重量為基礎(chǔ)。
本發(fā)明藥劑中的藥芯(a)和加壓涂敷層(b)中，如果需要時(shí)，可以含有各種的藥劑制備過(guò)程中常用的添加劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和防聚集劑。
賦形劑，可以包括糖類，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇或葡萄糖；淀粉，尤其是預(yù)先膠凝化的淀粉、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、水合二氧化硅等。
粘合劑，可以包括低聚糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇或者甘露糖醇；多糖類，例如糊精、淀粉、藻酸鈉、角叉菜膠、瓜耳樹(shù)膠、阿拉伯膠或瓊脂；天然的聚合物，例如黃耆膠、凝膠、面筋(谷蛋白)；纖維素衍生物，例如，甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或羥基丙基甲基纖維素；合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、等。
崩解劑，可以包括羧基甲基纖維素鈣、鈉羧基甲基淀粉、玉米淀粉、羥基丙基淀粉、部分凝膠化的淀粉，低取代基的羥基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交鏈羧基甲基纖維素鈣，等。
潤(rùn)滑劑和防聚集劑，可以包括十八烷酸鎂鹽、十八烷酸鈣鹽、膠體二氧化硅、十八烷酸、水合二氧化硅、蠟、氫化油、聚乙二醇、苯甲酸鈉，等。
前述的“滯后時(shí)間”，即在日本藥典JP XII的溶解試驗(yàn)方法中的第二流體(pH6.8)口或者在腸道內(nèi)，發(fā)生藥用活性成分的釋放時(shí)所需要的時(shí)間，可以通過(guò)改變?nèi)缦率龅募訅和糠髮?b)的溶解所需要的時(shí)間而加以控制。例如，當(dāng)加壓涂敷層(b)的物料用量增加(或者減少)時(shí)，那么，加壓涂敷層(b)溶解所需要的時(shí)間就延長(zhǎng)(或者縮短)。如果加壓涂敷層(b)的涂敷用量幾乎是常量時(shí)，那么，加壓涂敷層(b)溶解所需的時(shí)間，就取決于在加壓涂敷層(b)溶解所需的時(shí)間，就取決于在加壓涂敷層中所用的具有不同聚合度或取代度的腸用的聚合物的品種等級(jí)(一個(gè)或者多個(gè))了。
另一方面，上述溶解所需的時(shí)間，也可以通過(guò)向加壓涂敷層(b)中摻入親脂/疏水性物質(zhì)而得到延長(zhǎng)。此外，如果向加壓涂敷層(b)中摻入的親脂/疏水性物質(zhì)的量增加(或者減少時(shí))，那么，下述溶解所需的時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)(或縮短)了。當(dāng)然，在加壓涂層(b)中加入的親脂/疏水性物質(zhì)的種類也同樣地對(duì)上述溶解所需的時(shí)間的長(zhǎng)短有影響的。
本發(fā)明藥物制劑的藥劑形狀以片劑為宜，藥劑的大小并無(wú)特別的限制。然而，該藥劑的直徑以4-16毫米為宜，最好是6-12毫米。
本發(fā)明藥劑中的藥芯(a)的大小并無(wú)特別的限制。然而，其直徑以3-15毫米為宜，最好是5-8毫米。
本發(fā)明藥物制劑中的加壓涂敷層(b)的厚度并無(wú)任何限定，以便使制成的藥劑，能夠具有所希望的適合的“滯后時(shí)間”。上述加壓涂敷層(b)的厚度以0.4-3毫米為宜，最好是0.5-1.5毫米。與上述加壓涂敷層(b)的厚度相對(duì)應(yīng)加壓涂敷層(b)的涂敷量會(huì)根據(jù)藥芯片的大小而改變，一般是以150-600％(重量計(jì))為宜，最好是200-400％(重量計(jì))，其中以藥芯(a)的重量為基準(zhǔn)。
可以根據(jù)通常的藥劑制備工藝去制備本發(fā)明藥劑中的藥芯(a)，如Mack出版公司在1985年出版的“Lemingtons藥物科學(xué)”第十七期刊物上所登載的那樣。如果制備片劑狀的藥芯時(shí)，即可以單獨(dú)地把藥用活性成份用壓片機(jī)打成片劑狀。根據(jù)需要，也可以使藥用活性成份和藥劑制備中常用的適合的添加劑，如賦形劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑相互混合，再打成片劑。此外，根據(jù)需要還可以把上述藥用活性成份或其混合物變成顆粒化、根據(jù)情況在壓成片劑狀以前，予先篩分，以得到所希望的粒度大小的顆粒狀物。
可以用干式成粒法，或是濕式成粒法制備上述的顆粒狀物。為了制備出顆粒狀物，可以首先把藥用活性成份和藥用的添加劑相互混合，然后，把所得的混合物料用振動(dòng)成粒機(jī)，例如篩分?jǐn)D壓機(jī)、輥軋擠壓機(jī)、旋風(fēng)軋制機(jī)、螺旋擠壓機(jī)或亞力山大擠壓機(jī)壓成顆粒狀物。也可以把粉沫狀的藥用活性成份和藥用添加劑用混合—壓粒機(jī)，例如，混合成粒機(jī)或計(jì)形成粒機(jī)、制成顆粒狀物。也可以用滾筒成粒方法制備顆粒狀物，例如在轉(zhuǎn)鼓或轉(zhuǎn)盤(pán)中，向粉末狀的藥用活性成份和藥用添加劑中噴上粘合劑溶液。此外，還可以用流化成粒方法制備顆粒狀物，例如，在流體化床成粒器中，把粘合劑溶液噴向粉末狀的藥用活性成份和藥用添加劑上。
另一方面，可以用藥用活性成份和粘合劑，作為涂敷料包裹一個(gè)惰性載體物質(zhì)，以制備出成?；念w粒物。例如，把含有藥用活性成份和粘合劑的溶液，噴涂在一個(gè)惰性載體物質(zhì)上。也可以用粉末噴涂方法制備粒狀的顆粒物，例如，可以首先把惰性載體物質(zhì)的藥用活性成份，必要時(shí)，還有藥用添加劑混合在一起，然后，用粘合劑溶液向上述混合物噴涂，包裹住上述混合物。
上述的惰性載體物質(zhì)，可以是結(jié)晶體狀的糖類或無(wú)機(jī)鹽類，例如乳糖、纖維素或氯化鈉；或它們的球狀顆粒物，等等。例如，其商名為Avicel SP(由日本Asahi化學(xué)工業(yè)公司生產(chǎn)的)的纖維素結(jié)晶的球狀顆粒物，其商品名為Nonpareil Np-5和Nonpareil Np-7(由Freund友誼工業(yè)公司生產(chǎn)的)的纖維素結(jié)晶和乳糖結(jié)晶的環(huán)狀顆粒物，等等。
上述的成?；念w粒物，可擠壓成藥芯片。
用工業(yè)上常用的加壓涂敷方法涂敷藥芯(a)以形成加壓涂敷層(b)，例如采用加壓模塑方法，如加壓涂敷方法或干式涂敷方法，等等。例如，可以單獨(dú)地把腸用的聚合物，加壓涂敷在藥芯(a)上，以形成加壓涂敷層(b)，根據(jù)需要，也可以把腸用的聚合物與親脂/疏水性物質(zhì)和/或其他的藥用添加劑，如賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和流態(tài)化劑混合在一起，然后加壓涂敷到藥芯(a)上，形成加壓涂敷層(b)。如果需要，在實(shí)施加壓涂敷操作前，可以予先用常規(guī)方法把上述的聚合物或其混合物變成顆?；匾獣r(shí)還要篩分。然后，才向藥芯(a)上加壓涂敷。
可以用一般的加壓涂敷機(jī)或者壓片劑實(shí)施上述的加壓涂敷過(guò)程，其中的操作壓力一般是200-1200公斤/厘米2，而壓縮率是1-20毫米/分鐘。
摻入到藥芯(a)和加壓涂敷層(b)內(nèi)的諸如賦形劑和崩解劑這樣的添加劑的用量，粘合劑溶液中的粘合劑濃度，以及所選用的溶劑等因素，在藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中，一般技術(shù)人員通常所掌握的知識(shí)范圍內(nèi)，并無(wú)任何限定。
用以下的一些實(shí)例和試驗(yàn)例進(jìn)一步更詳細(xì)地描述本發(fā)明的內(nèi)容。人們應(yīng)該這樣理解，即本文中的實(shí)例和試驗(yàn)例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。因此，在本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和所涉及的范圍內(nèi)，可以作一些改變和變動(dòng)。
實(shí)例1把硫氮酮的氫氯化物(300克)和玉米淀粉(200克)混合在一起。然后，用濕式成粒方法，加入聚乙烯吡略烷酮(其商名為Kollidon 30，由BASF公司生產(chǎn))(90克)溶解在乙醇(90克)的粘合劑溶液(180克)，使上述混合物成為顆粒狀，隨后干燥并過(guò)篩所得的上述準(zhǔn)備制成片劑的顆粒物(585克)。把一部分上述準(zhǔn)備制成片劑的顆粒物(530克)和檸檬酸鈣(120克)，羧基甲基纖維素鈣(40克)[商品名為ECG-505，由Gotoku化學(xué)公司生產(chǎn)]，及十八烷酸鎂(硬脂酸鎂)(10克)混合在一起，用轉(zhuǎn)動(dòng)式壓片機(jī)(F-9型，Kikusui Seisakusho公司生產(chǎn)品)把混合物壓成平片(藥芯片)，其直徑為6毫米，重量為70毫克。
用加壓涂敷機(jī)(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho公司產(chǎn)品)把粉末狀的醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素[其商名為AQOAT(AS-LF)，Shin-etsu化學(xué)公司產(chǎn)品]，十八烷酸鈣(硬脂酸鈣)和十八烷酸鎂的以8∶1∶1混合比例(重量計(jì))組成的混合物，加壓涂敷到上述已得的平片(藥芯片上)，得到每片具有200毫克涂敷量的片劑狀的本發(fā)明藥物制劑，該加壓涂敷片劑的直徑為9毫米，重量為270毫克。
用日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法，對(duì)上述制得的本發(fā)明藥劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)(攪渾方法)，其中用JPXII溶解試驗(yàn)中的第一流體(PH1.2)和JPXII溶解試驗(yàn)中的第二流體(PH6.8)進(jìn)行溶解試驗(yàn)，溶解流體的量為900毫升，濕度是37℃，攪動(dòng)速率為100rpm。
試驗(yàn)結(jié)果如附圖1中所示，從圖中表示的作為藥用活性成份的硫氮酮?dú)涞锏娜芙馓匦郧€可以清楚看到在第一流體中，上述藥用活性成份，長(zhǎng)時(shí)間(至少15個(gè)小時(shí))一點(diǎn)也未溶解，這意味著藥劑的抗酸性一直有效地保持著。通過(guò)圖中的脈動(dòng)溶解曲線，可以看到在第二流體中，即在大約3個(gè)小時(shí)的“滯后時(shí)間”以后，藥用活性成份很快就釋放出來(lái)了。
實(shí)例2用一臺(tái)加壓涂敷機(jī)(Gorrect 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho公司制造)把粉末狀的醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素[其商品名為AQ0AT(AS-LF)，Shin-etsu化學(xué)公司產(chǎn)品]和十八烷酸鈣的以8∶2混合比例(重量計(jì))組成的混合物加壓涂敷到上述實(shí)例1方法中得到的含有硫氮酮的氫氯化物的平片(藥芯片)上，得到每片具有200毫克涂敷量的片劑狀的本發(fā)明藥物制劑，該加壓涂敷片劑的直徑為9毫米，重量為270毫克。
把上述制得的本發(fā)明藥劑，在據(jù)日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法中的JPXII溶解試驗(yàn)的第二流體中，進(jìn)行溶解試驗(yàn)，其中的試驗(yàn)條件與實(shí)例1中的一樣，經(jīng)大約10個(gè)小時(shí)的“滯后時(shí)間”以后，在第二個(gè)流體中，該藥用活性成份迅速釋放。
實(shí)例3把5-氨基水楊酸(300克)和玉米淀粉(200克)混合在一起，然后，用濕式成粒方法，加入聚乙烯吡咯烷酮(其商名為Kollidon30，由BASF生產(chǎn))(90克)溶解在乙醇(90克)的粘合劑溶液(180克)，使上述混合物成為顆粒狀，隨后干燥并過(guò)篩所得的上述準(zhǔn)備制成劑的顆粒物(585克)，把一部分上述準(zhǔn)備制成片劑的顆粒物(530克)和檸檬酸鈣(120克)，羧基甲基纖維素鈣(40克)[其商品名為ECG-505，由Gotoku化學(xué)公司生產(chǎn)]，以及十八烷酸鎂(10克)混合在一起，然后，用轉(zhuǎn)動(dòng)式壓片機(jī)(F-9型，由Kikusui Seisakusho公司生產(chǎn))把混合物壓成平片(藥芯片)，其直徑為6毫米，重量為70毫克。
用加壓涂敷機(jī)(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho產(chǎn)品)把粉末狀的醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素[其商品名為AQOAT(AS-LF)，Shin-etsu化學(xué)公司產(chǎn)品]和十八烷酸鈣，以及十八烷酸鎂的以8∶1∶1混合比例(重量計(jì))組成的混合物加壓涂敷到上述已得的平片(藥芯片)上，得到每片具有200毫克涂敷量的片劑狀的本發(fā)明的藥物制劑，該加壓涂敷片劑的直徑為9毫米，重量為270毫克。
在據(jù)日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法中的JPXII溶解試驗(yàn)的第二流體中，把上述制得的本發(fā)明藥劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)。其中的試驗(yàn)條件與實(shí)例1中的一樣，在大約3個(gè)小時(shí)的“滯后時(shí)間”以后，該藥用活性成份在第二個(gè)流體中迅速釋放出來(lái)。
實(shí)例4用一臺(tái)加壓涂敷機(jī)(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho公司制造)把粉末狀的醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素[其商品名為AQOAT(AS-LF)，Shin-etsu化學(xué)公司產(chǎn)品]和由甘油三乙酸酯，以及水合二氧化硅的以8∶1∶1的混合比例(重量計(jì))組成的混合物，加壓涂敷到上述實(shí)例3方法中得到的含有5-氨基水楊酸的平片(藥芯片)上，得到每片具有200毫克涂敷量的片劑狀的本發(fā)明的藥物制劑，該加壓涂敷片劑的直徑為9毫米，重量為270毫克。
在據(jù)日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法中的JPXII溶解試驗(yàn)的第二流體中，把上述制得的本發(fā)明藥劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)。其中的試驗(yàn)條件與實(shí)例1中的一樣。在大約3個(gè)小時(shí)的“滯后時(shí)間”以后，該藥用活性成份在上述的第二個(gè)流體中迅速釋放出來(lái)。
實(shí)例5用一臺(tái)加壓涂敷機(jī)(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho公司制造)把粉末狀的Eudragit L(是Rhm Pharma公司生產(chǎn)的由異丁烯酸和異丁烯酸甲酯共聚合制成的商品)和十八烷酸鈣的以8∶2的混合比例(重量計(jì))組成的混合物，加壓涂敷到上述實(shí)例3方法中，得到的含有5-氨基水楊酸的平片(藥芯片)上，得到每片具有350毫克涂敷量的片劑狀的本發(fā)明的藥物制劑，該加壓涂敷片劑的直徑為11毫米，重量是420毫克。
在據(jù)日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法中的JPXII溶解試驗(yàn)的第二流體中，把上述制得的本發(fā)明藥劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，其中的試驗(yàn)條件與實(shí)例1中的一樣。在大約4個(gè)小時(shí)的“滯后時(shí)間”以后，該藥用活性成份在上述的第二個(gè)流體中迅速釋放出來(lái)。
試驗(yàn)例1把據(jù)實(shí)例1方法所得的含有硫氮酮的氫氯化物(冠脈擴(kuò)張藥)的藥物制劑，以一定的時(shí)間浸泡在據(jù)日本藥典JPXII的溶解試驗(yàn)方法中的JPXII溶解試驗(yàn)的第一個(gè)流體中。然后，再進(jìn)行在JPXII溶解試驗(yàn)的第二個(gè)流體中的溶解試驗(yàn)(其他的試驗(yàn)條件與實(shí)例1中的一樣)，所得的溶解試驗(yàn)結(jié)果示于附圖2中。溶解特性曲線A和B分別表示予先把藥劑浸泡在第一流體中0小時(shí)和16個(gè)小時(shí)后，在第二流體中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果。
從圖2中的硫氮酮的氫氯化物的溶解特性曲線，人們可以清楚地看到，在第一個(gè)流體中的浸泡時(shí)間的長(zhǎng)短，對(duì)溶解試驗(yàn)毫無(wú)影響，即A和B幾乎是同一的溶解特性曲線，而且表明其在第二個(gè)流體中的“滯后時(shí)間”都是大約為3個(gè)小時(shí)。從上述試驗(yàn)結(jié)果人們可以得知，本發(fā)明藥劑如果作為口服藥劑時(shí)，可以不必考慮其在胃內(nèi)的停留時(shí)間的長(zhǎng)短，實(shí)際上只有該藥劑到達(dá)小腸內(nèi)大約3個(gè)小時(shí)以后，才開(kāi)始釋放出藥用活性成份。
除了上述實(shí)例中所想到的成份外，也可以使用在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中提到的其他的成份，由此，基本上都可以得到同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種能夠向腸道內(nèi)的目標(biāo)部位控制釋放藥用活性成份的口服型藥物制劑，其特征在于包括(a)包含有藥用活性成份的藥芯；(b)包含有腸用的聚合物的加壓涂敷層，該加壓涂敷層包裹著所述藥芯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于加壓涂敷層(b)能夠抑制藥用活性成份的釋放，直至該藥物制劑到達(dá)在腸道內(nèi)的目標(biāo)部位附近為止。
3.根椐權(quán)利要求1的藥物制劑，在據(jù)日本藥典XII(JP XII)的溶解試驗(yàn)方法所進(jìn)行的溶解試驗(yàn)中，上述的藥用活性成份在溶解試驗(yàn)的第一流體中至少10個(gè)小時(shí)被抑制，沒(méi)有釋放出來(lái)；而在該溶解試驗(yàn)的第二個(gè)流體中至少2個(gè)小時(shí)被抑制，沒(méi)有釋放出來(lái)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于加壓涂敷層(b)的涂量是150-600％(重量計(jì))，其中以藥芯(a)的重量為基準(zhǔn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所用的腸用的聚合物是選自下列物質(zhì)的一種或多種化合物羧基甲基乙基纖維素、醋酸酯丁二酸酯羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二酸酯羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于加壓涂敷層(b)中含有親脂性或疏水性的物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于親脂性或疏水性的物質(zhì)是選自下列物質(zhì)的一種或多種的物質(zhì)增塑劑、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸的金屬鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于親脂性或疏水性的物質(zhì)是選自下列物質(zhì)的一種或多種十八烷酸鎂(硬脂酸鎂)，十八烷酸鈣(硬脂酸鈣)，甘油三乙酸酯，十二烷酸(月桂酸)，癸酸，檸檬酸三乙酯，乙酰檸檬酸三乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于包含在加壓涂敷層(b)中的親脂性或疏水性物質(zhì)的用量是5-100％(重量計(jì))，其中以腸用的聚合物的重量為基準(zhǔn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能夠控制向腸道內(nèi)的目標(biāo)部位釋放藥用活性成分的口服型藥物制劑，其中它包括(a)包含有藥用活性成分的藥芯；(b)包含有腸用的聚合物的加壓涂敷層，所述加壓涂敷層包裹著該藥芯。本發(fā)明的藥物制劑在停留在胃部期間和從胃部排出時(shí)，都沒(méi)有使其中的藥用活性成分釋放出來(lái)，直至該藥劑到達(dá)在腸道內(nèi)的目標(biāo)部位時(shí)及之后，該藥用活性成分才迅速地被釋放出來(lái)。這樣就能使藥用活性成分有效地被釋放到腸道內(nèi)的目標(biāo)部位上。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1116523SQ9510228
公開(kāi)日1996年2月14日 申請(qǐng)日期1995年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者平川善行, 吉野廣祐, 福井榮司, 花森多見(jiàn) 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社