專利名稱：藥物組合物的制作方法
通過口服藥物使藥物靶向作用于結腸是誘人的和重要的，這有兩個方面的原因1)使大腸疾病如潰瘍性結腸炎或節(jié)段性回腸炎，可進行局部治療，這樣避免了灌腸藥劑形式并減少了全身性吸收；和2)使得可在結腸被吸收但在上消化道降解的藥物(如蛋白質和肽藥物)可口服利用，因為結腸的位置減少了這些化合物與存在于上消化道的降解消化酶和蛋白水解酶的多次接觸。盡管人們預期大多數(shù)藥物在結腸的吸收慢于小腸，但這可通過在結腸中更長的存留時間(17-72小時)來平衡。
本發(fā)明涉及一種新的使藥物靶向作用于結腸的釋放體系。該體系是一種包括三個部分的片劑(1)腸衣層該外層腸衣防止胃液滲入該釋放體系，因而避免了藥物在胃中釋放；(2)可溶蝕性聚合物層一旦該藥劑排入小腸，腸衣層溶解，而后一種非PH依賴性的、不膨脹的可溶蝕性聚合物如低粘度類的纖維素醚衍生物被暴露出來并在移過上部小腸期間被逐漸侵蝕。該可溶蝕性聚合物層阻止了藥物從胃排出后4-6小時在小腸上部的釋放，這段時間代表了藥物到達結腸所需的時間；和(3)核芯該核芯是一種含有活性成份的常規(guī)片或小珠，在可溶蝕性聚合物層侵蝕后，它迅速崩解并隨后將藥物釋放到結腸。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種適于單次口服施用的片劑，它由下述幾部分組成1)占片重10-45%的內核芯，它含有生物活性化合物和藥物可接受的載體；2)包圍著所述內核芯的可溶蝕性聚合物層，所述可溶蝕性聚合物層是片重的30-85%，并且厚度為約2.0mm至約3.5mm，它含有藥物可接受的纖維素醚衍生物，在水中濃度為2%w/w時，該衍生物的粘度為3-100cps；和3)包圍著所述可溶蝕性聚合物層和核芯的腸衣層，所述腸衣層占片重的5-25%，厚度為約50μm至約300μm。
下面將進一步描述本發(fā)明釋放體系的組合物和其組成的功能；(1)腸衣層該外腸衣層防止胃液滲入該釋放體系，因而避免了藥物在胃中釋放。本發(fā)明的釋放體系中可使用任何常用的腸衣材料。腸衣材料的例子有羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物。優(yōu)選的是游離羧基與酯基比例為約1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且它溶于PH6或PH高于6的介質(如EUDRAGITL100(RohmPharmaCo.))。尤其優(yōu)選的是羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(“HPMCP”)，它溶于PH5.5或PH高于5.5的介質(如HPMCP-55，EastmanChemicalCo.；HP-55,Shin-EtsuChemicalsCo.)用于本發(fā)明的優(yōu)選的HPMCP中甲氧基、羥丙氧基和羧苯甲酰基的百分含量范圍(重量)分別為18-22%、4-9%和27-35%。
該腸衣材料優(yōu)選用適宜的增塑劑配制，例如蒸餾過的乙酰化單酸甘油酯或檸檬酸三乙酯。優(yōu)選的增塑劑是從部分氫化的完全(≥96%)乙?；亩褂脱苌恼麴s過的乙?；瘑嗡岣视王?如MYVACET9-45(EastmanChemicalCo.))。該腸衣可通過任何常規(guī)方法應用于雙基質片。例如核和可溶蝕聚合物層(下文稱“雙”基質片)可使用適宜的噴霧系統(tǒng)進行包衣。根據(jù)該腸衣材料的耐酸程度推薦該腸衣重約占最終片重的約5-25%(最優(yōu)選為15%)。根據(jù)所用聚合物和增塑劑的類型，應使用的包衣厚度為約50μm至約300μm，優(yōu)選100μm。
2)可溶蝕聚合物層一旦該片劑排入小腸，腸衣層溶解，而后一種非PH依賴性的可溶蝕的聚合物如低粘度型纖維素醚衍生物被暴露出來并在移過上部小腸期間被逐漸溶蝕。該可溶蝕聚合物層的厚度為約2.0mm到約3.5mm，優(yōu)選為約3.0mm?！暗驼扯取币庵?%w/w濃度的纖維素醚衍生物在水中具有的粘度是3-100cps。當暴露于腸液中時，這種低粘度纖維素醚衍生物產生的膨脹可忽視。在該釋放體系停留在胃期間，如果有少量的胃液透過腸衣層，不膨脹的該聚合物將防止該腸衣層裂開。該可溶蝕聚合物層阻止了藥物從胃排出后4-6小時在小腸上部的釋放，這段時間代表了該釋放體系到達結腸所需的時間。
適用于本發(fā)明的可溶蝕聚合物層的纖維素醚衍生物例子包括低粘度羥丙甲基纖維素、低粘度羥丙基纖維素或它們的混合物。優(yōu)選的聚合物是低粘度羥丙甲基纖維素。例如一種甲氧基百分數(shù)為19-24%，甲氧基的取代度范圍從1.1-1.6并且羥丙基的百分數(shù)為7-12%，羥丙基的摩爾取代范圍從0.1-0.3的羥丙甲基纖維素(如METHOCELK(DowChemicalCorp)。優(yōu)選的羥丙甲基纖維素具有的甲氧基百分數(shù)為28-30%，甲氧基的取代度范圍從1.8-2.0并且羥丙基的百分數(shù)為7-12%，羥丙基的摩爾取代度范圍從0.2-0.3，粘度(2%w/w于水中)為5-7cps(如METHOCELE6(DowChemicalCorp.))或13-18cps(如METHOCELE15lV(DowChemicalCorp.))。任一種的羥丙甲基纖維素的分子量優(yōu)選為10，000-26，000Da。
該可溶蝕聚合物層優(yōu)選配制成一種纖維素醚衍生物與微晶纖維素的混合物。該優(yōu)選的微晶纖維素的水分含量為約5%且平均顆粒大小為約100微米(如AVICELPH102(FMCCorp.))。纖維素醚衍生物與微晶纖維素的重量比優(yōu)選從約6∶1至約0.5∶1。該可溶蝕聚合物層組份可用粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮進行制粒。優(yōu)選的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量為約40，000Da(如POVIDONEK30(BASF，Mid-land,Michigan))到約360，000Da(如POVIDONEK90)(BASF，Michigan))。該顆粒優(yōu)選經(jīng)#40-#60目篩得一細粉，然后用常用的滑動劑如硬脂酸鎂進行滑動處理。也可將賦形劑，例如乳糖混入該可溶蝕聚合物層以改進溶蝕方式。
(3)核芯該核芯是一種在藥物可接受的載體中含有活性成份的常規(guī)片或小珠，它在可溶蝕聚合物層溶蝕后迅速崩解并且隨后將藥物釋放到結腸。該核芯優(yōu)選含有藥物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和滑動劑。任何常用的片劑配制材料均可用以生產該核芯。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如AC-DI-SOL，F(xiàn)MCCorp.Philadelphia,Pa.)。該核芯可采用制片領域中已知的任何常規(guī)方法來的制備。例如該核芯可運用適宜的壓片機通過直接壓制法或濕制粒法來制備。將該顆粒優(yōu)選壓制成約100mg重的片，且硬度為約4-5scu。該核芯占最終片重的10-45%。
本發(fā)明的藥物釋放體系的腸衣層防止了該體系在離開胃之前進行釋放。因此，在胃部停留時間的長短不會影響本發(fā)明的實施。由于該可溶蝕膜的非PH依賴特性，腸道PH的變化也不會影響本發(fā)明藥物釋放的開始。該可溶蝕聚合物層一旦被完全溶性，藥物將在相當短的時間內被釋放出來并在靶位一結腸處被吸收。

圖1描繪了說明本發(fā)明釋放體系的釋放機理的示意圖。
可采用任何常規(guī)方法制備該包括核和可溶蝕聚合物層的雙基質片。例如，用適宜的片壓機，可將一半的可溶蝕聚合物層基質顆粒放在?？字?，再把預先制備的核放在?？字醒搿Ｔ賹⒘硪话肟扇芪g聚合物層基質顆粒放在模孔里，然后以適當?shù)膲毫?，?268kg進行壓制。另一種方法是用Dri-Coata制片機采用壓膜技術來制備雙基質片。
實際中用于本發(fā)明的纖維素醚衍生物的粘度是用適宜的Ubbelohde型粘度計測定的，如USPharmacopeia(USP)XXII&NationalFormulary(NF)XVII(TheUnitedSiatesPharmacopeialConvention,Inc.Rockville,MD1990)的第1619頁上“Viscosity”下所指示的粘度計類型。
使用USP溶解測試方法的藍筐法(BasketMethod)，以指定速度測定本發(fā)明的釋放體系將藥物釋放到結腸的能力。該藍筐法在US.Pharmacopeia(USP)XXII&NationalFormulary(NF)XVII(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc,Rockville,MD1990)的第1578頁上有描述。
將該釋放體系放入藍筐中，將該藍筐浸入900ml控制于37℃的不含酶的模擬胃液中。以100rpm的速度旋轉該藍筐4小時，測定在胃中停留期間該腸衣層是否保持了完整。將裝有釋放體系的藍筐從模擬胃液中取出，然后浸入37℃的不含酶的模擬腸液并于100rpm速度下旋轉，測定該可溶蝕聚合物層完全溶蝕和釋放活成份所需的時間。該時間優(yōu)選為4-6小時。使用分光光度測定法定量測定該釋放體系釋放到模擬腸液中的藥物量。用這種方法可對用于腸衣層、可溶蝕聚合物層和核芯原料的適宜性和定量組成進行常規(guī)測定。
下列實施例說明了實施本發(fā)明的手段和方法。這些實施例僅是說明性的，而不應認為它們對本發(fā)明構成限制。在該研究中選擇2-羥基-4-〔5-(2，3-二羥基苯基)戊氧基〕-3-丙基-苯甲酸(參見EP-A-310126)和5-氨基水楊酸為模型藥物，觀察它們對炎性腸疾病的治療作用。
實施例Ⅰ2-羥基-4-〔5-(2，3-二羥基苯基)戊氧基〕-3-丙基-苯甲酸40mg片劑核芯mg/片2-羥基-4-〔5-(2，3-二羥基苯基)戊氧基〕-3-丙基-苯甲酸40.00微晶纖維素25.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.00甘露醇20.00聚乙烯吡咯烷酮4.00硬脂酸鎂1.00可溶蝕聚合物層羥丙基甲基纖維素416.25微晶纖維素75.00
聚乙烯吡咯烷酮6.25硬脂酸鎂2.50腸衣層羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯54.55蒸餾過的乙酰化單酸甘油酯5.45總片重660.00制備方法A.核芯的制備1.將2-羥基-4-〔5-(2，3-二羥基苯基)戊氧基〕-3-丙基-苯甲酸、微晶纖維基(AVICELPH102)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ACDISOL)和甘露醇在Hobart混合器中混合15分鐘。
2.用20%聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONEK30)溶液將第1步得到的粉末混合物制粒，直至獲得最佳顆粒。
3.將第2步的顆粒于50℃干燥過夜。
4.使第3步得到的顆粒通過#30目篩。
5.將第4步所得顆粒與硬脂酸鎂混合。
6.使用F-Press(壓力機)和1/4″標準凹形圓片沖壓機將該顆粒壓制成重量為100kg和硬度為4-5scu的片。
B.制備可溶蝕聚合物層和雙基質片1.在研缽中均勻混合羥丙甲基纖維素(METHOCELE6)、微晶纖維素(AVICELPH102)和聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONEK90)。
2.用50%v/v乙醇溶液將該粉末混合物制粒，直至獲得最佳顆粒。
3.將第2步所得顆粒于50℃干燥過夜。
4.使第3步所得顆粒通過#40目篩。
5.將第4步所得顆粒與硬脂酸鎂混合。
6.使用CarverPress和7/16″標準凹形片沖壓機，將第5步所得顆粒的一半(以片得重計)放入模孔中，再將第A.6步所得的內基質核放在模孔中央。將第5步所得顆粒的另一半放入模孔，然后于2268kg下進行壓制。
C.腸衣層1.用推進式混合器將42g羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP-55)和4.2g蒸餾過的乙?；瘑嗡岣视王?MYVACET9-45)溶于514ml丙酮和無水乙醇(1∶1)的混合液中。
2.使用一個噴霧系統(tǒng)，用第1步所得溶液對第B.6步得到的雙層基質片進行包衣，直至這些片被適當包封。每片約用60mg包衣材料(干重)。
測試用USP溶解測試方法的藍筐法，在指定速度下測定本發(fā)明釋放體系釋放藥物至結腸的能力。U.S.Pharmacopeia(USP)XXII&Nationalformulary(NF)XVII(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,Rockvilla,MD1990)的第1578頁上描述了該藍筐法。
用于該藍筐法的裝置組成如下一標定容積為1000ml的帶蓋玻璃容器；一只電動機；一個柱形藍筐；和一個帶動柱形藍筐旋轉的金屬驅動軸。該盛有900ml指定的溶解介質的容器部分浸入一適合的恒控制的且平衡在37°±0.5℃的熱水浴中。為減緩蒸發(fā)可使用合適的蓋。安裝驅動器以使其軸心各點與容器垂直軸心不大于2mm并能平穩(wěn)旋轉而無明顯震顫。測試期間，將容器內底部與柱形藍筐間距離保持在25±2mm。
用900ml模擬胃液(0.1N鹽酸溶液)充滿容器并使其溫度平衡于37℃。把該釋放體系放入藍筐中，再將裝有釋放體系的藍筐浸入模擬胃液并與驅動軸連接。然后以100rpm的速度旋轉該藍筐4小時，即模擬胃部停留的時間。
然后將裝有釋放體系的藍筐從模擬液中取出并浸入模擬的腸液(0.05M磷酸緩沖液，PH7.5)，再以100rpm旋轉至少10小時。
至少10小時內，在規(guī)律的時間間隔下用UV分光光度法定量測定該釋放體系釋放的藥物量。圖2顯示了兩種實驗的釋放曲線。在空圈表示的該實驗中，如上所述該釋放體系既暴露于模擬胃液又暴露于模擬腸液中。在實圈表示的對照實照中，該釋放體系僅暴露在模擬腸液中。圖2顯示這兩種釋放體系的釋放曲線基本上相同。這些結果表明，無論胃排空時間長短，藥物以相同方式釋放。
實施例Ⅱ5-氨基水楊酸40mg片劑核芯mg/片5-氨基水楊酸40.00微晶纖維素25.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.00甘露醇20.00聚乙烯吡咯烷酮4.00硬脂酸鎂1.00可溶蝕聚合物層羥丙基甲基纖維素166.70微晶纖維素280.80聚乙烯吡咯烷酮50.00硬脂酸鎂2.50腸衣層羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯81.82蒸餾過的乙?；瘑嗡岣视王?.18總片重690.00
制備方法A.核芯的制備1.將5-氨基水楊酸、微晶纖維素(AVICELPH102)、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL)和甘露醇在Hobart混合器中混合15分鐘。
2.用20%聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONEK30)溶液將第1步得到的粉末混合物制粒，直至獲得最佳顆粒。
3.將第2步的顆粒于50℃干燥過夜。
4.使第3步得到的顆粒通過#30目篩。
5.將第4步所得顆粒與硬脂酸鎂混合。
6.使用F-Press(壓力機)和1/4″標準凹形圓片沖壓機將該顆粒壓制成重量為100mg和硬度為4-5scu的片。
B.制備可溶蝕聚合物層和雙基質片1.在研缽中均勻混合羥丙甲基纖維素(METHOCELE15LV)微晶纖維素(AVICELPH102)和聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONEK30)。
2.用50%v/v乙醇溶液將該粉末混合物制粒，直至獲得最佳顆粒。
3.將第2步所得顆粒于50℃干燥過夜。
4.使第3步所得顆粒通過#40目篩。
5.將第4步所得顆粒與硬脂酸鎂混合。
6.使用CarverPress和7/16″標準凹形片沖壓機，將第5步所得顆粒的一半(以片重計)放入模孔中，再將第A.6步所得的中間基質(核)放在?？字醒搿⒌?步所得顆粒的另一半放入?？?，然后于5000lbs進行壓制。
C.腸衣層1.用推進式混合器將42g羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP-55)和4.2g蒸餾過的乙?；瘑嗡岣视王?MYVACET9-45)溶于514ml丙酮和無水乙醇(1∶1)的混合溶劑。
2.使用一個噴霧系統(tǒng)，用第1步所得溶液對第B.6步得到的雙層基質片進行包衣，直至這些片被適當包封。每片約用90mg包衣材料(干重)。
測試按實施例Ⅰ的方法進行用UV分光光度法定量測定該釋放體系釋放的藥物量。圖3顯示了兩種實驗的釋放曲線。在空圈表示的該實驗中，如上所述該釋放體系既暴于模擬胃液又暴露于模擬腸液中。在實圈表示的對照實驗中，該釋放體系僅暴露在模擬腸液中。發(fā)現(xiàn)這兩種釋放體系的釋放曲線基本上相同。這些結果表明，無論胃排空時間長短，藥物以相同方式釋放。
權利要求
1.一種適于單次口服施用的片劑，其組成如下1)占片重10-45%的內核芯，它含有生物活性化合物和藥物可接受的載體；2)包圍著上述內核芯的可溶蝕聚合物層，其中所述可溶蝕聚合物層占片重的30-85%，且厚度為約2.0mm至約3.5mm，它含有藥物可接受的纖維素醚衍生物，該衍生物的粘度在2%ω/ω水溶液是3-100cps。3)包圍著上述可溶蝕聚合物層和核心的腸衣層，其中所述腸衣層占片重的5-25%，厚度為約50μm至約300μm。
2.權利要求1的片劑，其中所述可溶蝕聚合物層還含有微晶纖維素，纖維素醚衍生物與微晶纖維素重量比為約6∶1至約0.5∶1。
3.權利要求2的片劑，其中的纖維素醚衍生物選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其混合物。
4.權利要求3的片劑，其中的纖維素醚衍生物是羥丙甲基纖維素。
5.權利要求4的片劑，其中的羥丙甲基纖維素具有19-30%的取代度為1.1-2的甲氧基和7-12%的摩爾取代度為0.1-0.3的羥丙基，且分子量為約10，000-26，000道爾頓。
全文摘要
一種新的使藥物靶向作用于結腸的釋放體系，包括三個部分(1)防止胃液滲入該釋放體系的腸衣層，因而避免了藥物在胃中釋放；(2)可溶蝕聚合物層，它在移過腸道上部期間被暴露并逐漸溶蝕；和(3)核芯，它是含有活性成分的常規(guī)片或小珠，在可溶蝕聚合物層被溶性后，該核芯迅速崩解并隨后將藥物釋放到靶位——結腸。
文檔編號A61K9/00GK1112417SQ9510271
公開日1995年11月29日 申請日期1995年3月21日 優(yōu)先權日1994年3月23日
發(fā)明者W·福亞普雷迪特, A·雷爾卡, N·H·莎 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司