專利名稱：多碘化的化合物，其制備方法及診斷組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多碘化的化合物，制備它們的方法，以及在對(duì)人X-射線放射照相過(guò)程中作為造影劑的應(yīng)用。
它些化合物是被4或5個(gè)碘原子取代的苯衍生物。
四碘化的或五碘化的苯衍生物已在其它造影劑中，尤其是在專利FR 828486，US 3042715，CH 615 344和GB 881 510中提到。所有這些衍生物合至少一個(gè)羧基或氨基，這樣它們的一些鹽表現(xiàn)出水溶性就要求它們通過(guò)注射給藥。然而，眾所周知當(dāng)造影劑溶液的滲克分子濃度(它隨介質(zhì)的離子濃度增大而增加)明顯大于生理介質(zhì)濃度時(shí)，在注射過(guò)程中造影劑溶液的滲克分子濃度可以引起副作用。
因此最理想的是找到具有高重量百分比碘的化合物以便減少注射進(jìn)入人體的造影劑劑量，這些化合物溶于水，所以根據(jù)要顯影的器官注射的總體積保持在通常范圍內(nèi)，從10到300ml，并且其溶液具有比前述化合物更低的滲克分子濃度及適中的粘度。
本發(fā)明化合物具有式(Ⅰ)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6獨(dú)立選自碘原子和基團(tuán) 其中A表示不存在或(C1-C4)亞烷基，它是任選羥基化的;
R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任選羥基化的或帶一個(gè)或多個(gè)(C1-C3)烷氧基，它們是任選羥基化的，或它們用氮原子連在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可獨(dú)立形成5-到8-員飽和雜環(huán)，它是任選羥基化的，條件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4個(gè)基團(tuán)表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24個(gè)羥基;烷基，烷氧基和亞烷基是直鏈的或支鏈的。
優(yōu)選式Ⅰ的四碘化的化合物，其中另外兩個(gè)取代基表示 A為CH2或不存在，及尤其是那些化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨(dú)立表示羥基化的-CO-NR7R8基或羥基化的-N(R10)-CO-R9基。
有利的是，式Ⅰ化合物帶12到20個(gè)羥基，優(yōu)選12到16個(gè)羥基，且R7，R8，R9和R10中至少2個(gè)基團(tuán)表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH和m＝1 or 2，n＝0 to 4;
和p＝0to3;或-C(CH2OH)3尤其優(yōu)選在對(duì)位含兩個(gè)相同或不同酰氨基的式(Ⅱ)四碘化的化合物
其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，它們與式Ⅰ中R7和R8具有相同意義，尤其是針對(duì)它們的耐受性和它們的合成而言。
當(dāng)兩個(gè)酰氨基不同時(shí)，每個(gè)含至少兩個(gè)羥基是優(yōu)選的，尤其是針對(duì)親水性的更多平衡分布而言。
當(dāng)兩個(gè)酰氨基相同時(shí)，式Ⅱ的化合物含12到20個(gè)羥基且R7和R8選自 是優(yōu)選的，更好的是，它們選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，該式Ⅱ化合物在這種情況下含12到16個(gè)羥基，尤其是得到不是很粘的可溶產(chǎn)品。
本發(fā)明式Ⅰ或Ⅱ的某些化合物的制備使用式HNR7R8，HNR’7R’8或HNR11R12的氨基醇。
大量的羥基化氨基醇是已知的，甚至是市售的。
在后者中，可以提到
和(ⅳ)葡萄糖胺。
其它氨基醇記載于文獻(xiàn)中。例如在通常條件下，尤其通過(guò)H2作用，通過(guò)伯氨基醇單取代或通過(guò)芐胺二取代，隨后脫芐基化作用制備它們。
在市售的伯氨基醇中，可提到H2N-CH2-CHOH-CH3，H2N-CH2-CHOH-CH2OH，H2N-(CH2)3-CH2OH，H2N-CH(CH2OH)2，H2N-C(CH2OH)3和 其中Ra＝H，Rb＝CH3或C2H5;或Ra＝CH3，Rb＝CH2OH在優(yōu)選的已知氨基醇中，可以提到
當(dāng)R＝CH3時(shí)，其記載于WO 89/10752中，當(dāng)R＝CH2CH2OH時(shí)，其記載于VS 5 075 502中，當(dāng)R＝C(CH2OH)3時(shí)，其記載于J.Amer.Chem.Soc.，66，881(1944);
-及在EP-A-558 395中描述的那些，它們是 R＝CH3，CH2-CH2-OH，CH2-CHOH-CH2OH，CH2-(CHOH)2-CH2OH，和CH(CH2OH)2;
R＝H，CH3，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH-CH2OH或CH(CH2OH)2 R＝CH3，CH2CH2OH和CH2-CHOH-CH2OH-或另外在EP-A-25083中描述的那些，它們是
R＝CH3，C2H5，CH2CH2OH，CH2-CHOH-CH2OH和CH(CH2OH)2。
在雜環(huán)氨基醇中，可以提到 R＝H，OH，其記載于Chem.Ber.，692，200-214頁(yè)。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的酰胺無(wú)論如何不限制到從前述氨基醇制備的或已知的那些。
其中最后取代基為 的式Ⅰ的五碘化的化合物可通過(guò)氨基醇與五碘代苯甲酰氯作用來(lái)制備，五碘代苯甲酰氯通過(guò)亞硫酰氯與描述在J.Org.Chem49(17)3051-3053(1984)的五碘代苯甲酸作用得到。
含兩個(gè)酰氨基的式Ⅰ的四碘化的化合物
可從四碘代間苯二酸和四碘代對(duì)苯二酸制備，四碘代間苯二酸和四碘代對(duì)苯二酸通過(guò)FR-A-828486中記載的相應(yīng)二酸的碘化來(lái)獲得。
另外，間苯二酸衍生物可在已知的三碘代氨基間苯二酸的重氮衍生物上與KI進(jìn)行Sandmeytr反應(yīng)得到。
在鄰位含兩個(gè)碘原子的苯甲酸的酰胺基化條件對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的熟練人員是已知的且記載于大量的出版物及?？?。
例如可提到的是FR-A-2 354 316，F(xiàn)R-A-2293 919，EP-A-15867，EP-A-32388或EP-A-233249。
當(dāng)兩個(gè)酰氨基不同時(shí)，酰氨基化作用可按FR-A-2023741中描述的方法進(jìn)行，即通過(guò)以小份引入的第一氨基醇與呈酰鹵，酯或酸酐形式的二酸的活性衍生物作用，隨后通過(guò)第二氨基醇與活性單酸單酰胺作用。
其中A存在的-A-COOH基可用常用方法酰氨基化。

的式Ⅰ四碘化的化合物可由下面方法從對(duì)-硝基甲苯制備1/碘化對(duì)-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;
2/用N-溴代琥珀酰亞胺作用，得到下式化合物 3/氧化，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;
4/該酸的活性衍生物與氨基醇反應(yīng)，得到 5/催化還原硝基，得到氨基;
6/碘化所得的化合物，得到四碘化的衍生物;
7/用酸R9-COOH的活性衍生物?；被?，存在的羥基可保護(hù)起來(lái);
8/取代由式R10-X11化合物作用形成的仲酰氨基，R10-X11中X11表示鹵素，尤其是Cl，或Br或(C1-C4)烷基磺?；缂谆酋；蛉芜x被(C1-C4)烷基如對(duì)-甲苯磺?；〈?C6-C10)芳基磺酰基;
9/適當(dāng)時(shí)，羥基脫保護(hù)。
可以在取代階段之前進(jìn)行羥基脫保護(hù)。同樣，階段7和8可互換，在R9-COOH的活性衍生物反應(yīng)前可通過(guò)R10-X11作用制備仲苯胺。
眾所周知，用含水ICl，在KI和C2H5NH2或KICl2存在下用I2，用溶于發(fā)煙硫酸中的I2，或用I2/H5IO6混合物可進(jìn)行碘化反應(yīng)。
可在溶劑如1，2-二氯乙烷中通過(guò)三乙胺，N-氧化物作用把溴化衍生物氧化成醛。可用KMnO4氧化醛。
用常用方法通過(guò)相應(yīng)酰氯與適當(dāng)氨基醇反應(yīng)可得到酰氨基，可以通過(guò)SOCl2與該酸作用得到酰氯。如果需要，游離羥基可以酯，尤其是乙酸酯的形式保護(hù)。
一些中間氨基醇是新化合物，它們也是本發(fā)明的主題。這些化合物對(duì)應(yīng)于下面的分子式 其中n＝1到3，
R＝CH2(CHOH)pCH2OH，p＝2，3， 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
用氨基醇或氨，尤其是氫化催化劑如披鈀木炭存在下用氫通過(guò)還原氨基化木糖，赤蘚糖或果糖來(lái)制備這些化合物。
本發(fā)明也涉及在人X-射線放射照相如進(jìn)行血管造影術(shù)或尿路造影術(shù)或使不同體區(qū)不透光中用作造影劑的診斷組合物。
呈溶液或任選懸浮液或乳液形式、每100ml含10到40g碘的這些組合物可經(jīng)腸道給藥或非經(jīng)腸道給藥。溶液一般為水溶液，優(yōu)選緩沖溶液;它們可包括不同添加劑如Na+，Ca2+，Mg2+陽(yáng)離子，穩(wěn)定劑如依地酸鈣，滲透劑。
這些組合物也能口服或直腸給藥，特別是為了胃腸系統(tǒng)造影。
劑型是觀察部位和治療人體的函數(shù)，對(duì)注射溶液來(lái)說(shuō)，它們一般為10到300ml。
在隨后的本文中描述本發(fā)明化合物的實(shí)施例。
在MERCK出售的硅膠板上在參比F-254下用混合物S1H-CO2H/CH3-CO-C2H5/C6H5-CH3(25/25/60V/V/V)作洗脫劑(除非另有指示)，在紫外照射下展開(kāi)，進(jìn)行薄層色譜，或?qū)Π被加密崛?，洗脫劑為混合?C2H5OH/25%含水NH4OH∶7/3-V/V)。
除非另有陳述，用200NH2的設(shè)備以DMSO(二甲亞砜)做內(nèi)標(biāo)進(jìn)行13C NMR光譜。
首先制備用于下面實(shí)施例的不同氨基醇。
A)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8∶R7＝CH2-CHOH-CH2OH，R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)529.5g市售D-木糖和289g氨基-2，3-丙二醇在12.5升乙醇中的混合物在53g10%披鈀木炭存在下于50℃在6×105Pa壓力下氫化30小時(shí)。然后在硅藻上通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮干燥。溶于30升水中的殘余油通過(guò)來(lái)自Rohm和Haas的3升H+式樹(shù)脂，參比IRC50。
分離出616g所需氨基醇。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)72-70(CHOH);65-63(CH2OH);53-52(CH2NH).
B)5-((1-羥基甲基-2，3-二羥基)丙基-氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇 R8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)通過(guò)US 44 39 613中描述的方法制備的6g2-氨基-1，3，4-丁烷三醇和溶于250ml乙醇中的8.2g市售D-木糖和1g10%披鈀木炭一起于50℃在8×10-5Pa壓力下氫化48小時(shí)。
通過(guò)在硅藻土上過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。
過(guò)80ml TRC 50樹(shù)脂后，得到4.5g所需的氨基醇。
TLCRf＝0.2813C NMRδ(ppm)70-71(CHOH);64，63，60(CH2OH);61(CHNH);50(CH2NH).
C)5-(2，3，4，5-四羥基戊基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝R8＝CH2(CHOH)3-CH2OH)26gD-木糖，5.5ml25%(W/V)的NH4OH水溶液在345ml甲醇中的混合物于50℃在8×105Pa壓力下在2.5g10%披鈀木碳存在下氫化48小時(shí)。
除去催化劑后，減壓濃縮溶液，殘余油過(guò)IRC 50樹(shù)脂，得到期望的氨基醇。
TLCRf＝0.1713C NMRδ(ppm)72-71.5-70.5(CHOH);63(CH2OH);51.4(CH2NH).
D)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4，6-已烷五醇(HNR7R8R7＝CH2-CHOH-CH2OH
1.9g氨基-2，3-丙二醇，4.5g市售果糖于150ml甲醇中的混合物在2g披鈀木碳存在下于14×105Pa壓力下于80℃氫化6小時(shí)。
在硅藻土上過(guò)濾后除去催化劑，濃縮溶液;溶于10ml水中的殘余油在H+式樹(shù)脂(IRN 77)上層析，用增大濃度的NH4OH水溶液洗脫。
最后分離出2.1g油狀目的產(chǎn)品。
TLCRf＝0.2513C NMR67-74(CHOH);64(CH2OH);
62(CH-CH2OH);50(CH2CH).
通過(guò)應(yīng)用前述步驟，從赤蘚糖和H2N-CH2(CHOH)2-CH2OH制備4-((1-羥甲基)-2，3-二羥基)丙基氨基)-1，2，3-丁烷二醇。
R8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)TLCRf＝0.55E)5-(2，3，4-三羥基丁基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇(HNR7R8R7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)ⅰ)丁烯-3，4-二醇H2C＝CH-CHOH-CH2OH
250g市售順-2-丁烯-1，4-二醇溶于含15ml10N HCl水溶液和3g CuCl的1500ml水中。在回流溫度下保持16小時(shí)后，通過(guò)加入2N NaOH水溶液再將混合物的PH值調(diào)到7，然后在500g硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)介質(zhì)。
減壓除去水，蒸餾油性殘余物，得到86g目的產(chǎn)品。
于200Pa熔點(diǎn)＝70℃TLC(CH2Cl2/CH3OH90/10v/v)Rf＝0.7ⅱ)N，N-二芐基氨基-2，3，4-丁烷三醇((C6H5-CH2)2N-CH2-(CHOH)2-CH2OH)31.4g所得油，1gH2WO4和1.4gCH3COONa引入120ml水中，然后逐滴加入20.5ml 50%H2O2。
攪拌6小時(shí)后，溶于300ml乙醇中的23.4g二芐基胺慢慢加入。混合物于40℃攪拌18小時(shí)，減壓濃縮。殘余物從乙醚中結(jié)晶出來(lái)。分離出30g目的產(chǎn)品。
熔點(diǎn)＝95℃ⅲ)1-氨基-2，3，4-丁烷三醇(N2N-CH2(CHOH)2-CH2OH)溶于400ml乙醇中的17g上述產(chǎn)品在3.5g披鈀木炭(10%)存在下于50℃在7×105Pa壓力氫化7小時(shí)。除去催化劑后，減壓濃縮，在硅膠上層析殘余油，用CH3OH/25%含水NH4OH混合物洗脫，得到4.5g純氨基醇。
13C NMRδ(ppm)72(CHOH);62(CH2OH);45(CH2N)ⅳ)1.4g前面分離的伯氨基醇和溶于70ml甲醇中的1.93g木糖在0.7g披鈀木炭(10%)存在下于50℃在12×105Pa壓力下氫化6小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后，混合物濃縮至干。溶于最小量水中的殘余物在IRN 77樹(shù)脂(H+)上層析，用增大濃度的NH4OH水溶液洗脫。
除去溶劑，分離出1.5g油狀目的產(chǎn)品。
TLCRf＝0.313C NMRδ(ppm)70-75(CHOH);63(CH2OH);52(N(CH2)2).
實(shí)施例1N，N’-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基]-2，4，5，6-四碘代-1，3-間苯二酰胺(式ⅠR2＝R4＝R5＝R6＝Ⅰ;
R1＝-CO-NR7R8;
R3＝-CO-NR’7R’8;
R7＝R’7＝CH2-CH2OH;andR8＝R'8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/四碘代間苯二酸溶于30ml水中的2.07g(0.03mol)NaWO2于5℃逐滴加到溶于60ml 1N NaOH水溶液中的11.2g(0.02mol)5-氨基-2，4，6-三碘代苯基-1，3-二羧酸上。通過(guò)加入濃硫酸把溶液PH調(diào)到2，于5℃攪拌3小時(shí)。先加入氫氧化鈉水溶液把PH調(diào)到5，逐滴將溶于20ml水中的9.6g(0.06mol)KI加入反應(yīng)介質(zhì)中?；旌衔锫鋮s到45℃，冷到室溫前在此溫度保持2小時(shí)。然后將它倒入冰和1N鹽酸水溶液的500ml混合物中。用亞硫酸氫鈉水溶液，然后用150mlCH2Cl2洗形成的沉淀，得到11g基本上純的目的產(chǎn)品本色結(jié)晶(碘理論值的97.5.)產(chǎn)率82%。
TLC(洗脫劑S1)-Rf＝0.713C NMRδ(ppm)168(CO2H);148(C-CO);127，105，89(C-I).
2/四碘代間苯二酰氯10.4g(0.015mol)該二酸，150ml SOCl2和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)在回流溫度下保持8小時(shí)。然后減壓除去SOCl2，通過(guò)刮摩使殘余物在100ml石油醚中固化，得到11g含98%計(jì)算量碘和101%氯的本色結(jié)晶。
TLC(洗脫劑S1)-Rf＝0.13/N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，4，5，6-四碘代-1，3-間苯二酰胺11g(0.015mol)該二酰氯一份一份地加到溶于120ml二甲基乙酰胺(DMAC)、含有6.4ml三乙胺的10.5g(0.0465mol)市售1-脫氧-(2-羥乙基-氨基)-D-葡糖醇的溶液中。該混合物于60℃攪拌24小時(shí)，過(guò)濾除去三乙胺鹽，真空濃縮濾液。參比IRN 77，用Rohm和Hass出售的H+式樹(shù)脂，參比IRA 67，用市售的OH-式樹(shù)脂處理所得的油，然后在硅膠上層析，用CH2Cl2/CH3OH混合物(35/65V/V)洗脫。
分離出4.2g目的產(chǎn)品結(jié)晶，它的碘含量為希望值的98%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)-Rf＝0.213C NMRδ(ppm)120(C＝0);148(C-CO);
128，108，92(C-I);69 to 73(CH2CHOH);
57 to 62(CH2OH);48 and 52 N(CH2)2.
實(shí)施例2N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基己基]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酰胺(式IR2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ;R1＝R4＝CH2-CONR7R8和R7＝CH2-CH2OH;R8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH).
1/2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酸10g(51.5mmol)市售1，4-亞苯基二乙酸于0℃慢慢引入9.2g(40.5mmol)高碘酸，200ml濃硫酸和30.9g(121.5mmol)碘的混合物中。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，混合物于35℃保持48小時(shí)，然后倒到乙酸乙酯/冰的混合物(21/500ml)上。用250mlCH2Cl2和CH3-COOC2H5洗所形成的沉淀，得到原色粉沫(以碘計(jì)理論值的96%)TLC(洗脫劑S1)Rf＝0.6313C NMRδ(ppm)169(CO2H);143(C-CH2);
116(C-I);62(CH2)2/2，3，5，6-四碘代亞苯基二乙酰氯24.5g(0.035mmol)2，3，5，6-四碘代亞苯基-1，4-二乙酸，1.5mlDMF和590mlSOCl2在回流溫度下保持8小時(shí)。減壓濃縮后，用100mlCH2Cl2洗固體殘余物。得到10.7g目的產(chǎn)品。(百分率;以碘計(jì)理論值的98.5%，以氯計(jì)101.4%)TLC(洗脫劑S1)Rf＝0.673/N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，3，5，6-四碘代-1，4-亞苯基二乙酰胺10.5g(14mmol)溶于90ml DMAC中的該二乙酰氯滴加到11g(49mmol)1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡糖醇，4.9g(49m-mol)三乙胺在90ml DMAC中的溶液中。
于50℃攪拌該混合物2天，減壓濃縮。加入250ml水，過(guò)濾分離出現(xiàn)的沉淀，用水徹底洗。得到14.8g白色粉沫狀目的產(chǎn)品，它含碘量為理論值的93.6%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)168(C＝O);145(C-CH2);
118(C-I);69 to 74(CHOH);63(CH2OH);
62(CH2CO);59(CH2OH);51(NCH2);
49(NCH2).
實(shí)施例3N，N'-雙[(2-羥乙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基]-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CH2OH;R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)94.2g(0.42mol)溶于850ml DMAC的市售1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡糖醇于50℃逐滴引入到98.5g(0.14mol)該酸二酰氯在850mlDMAC中的溶液和42.3g(0.42mol)三乙胺中。于60℃攪拌2天后，減壓濃縮介質(zhì)，過(guò)IRN77和IRA 67樹(shù)脂，然后在接枝硅膠柱上以52×105Pa的壓力層析，用H2O/CH3OH梯度洗脫，流速為120ml/分鐘，純化所得的油。
TLC(CH2Cl2/CH3OH40/60v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);69 to 72(CHOH);63 and 58(CH2OH).
實(shí)施例4N，N'-四(2，3，4-三羥基丁基)-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH
用實(shí)施例3的方法，從同樣的二酸和2，3，4-三羥基丁基氨基-1，2，3-丁烷三醇開(kāi)始，得到目的產(chǎn)品TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);66 to 73(CHOH);62(CH2OH);
49 to 54(NCH2).
實(shí)施例5N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4-三羥基丁基)]-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)2-CH2OH)溶于75mlDMAC的5.85g(0.03mol)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-2，3，4-丁烷三醇逐滴引入7.07g(0.01mol)該酸二酰氯，4.17ml(0.03mol)三乙胺和75ml DMAC的溶液中?；旌衔镉?0℃攪拌過(guò)夜，然后減壓濃液。油狀殘余物溶于20ml 1/1CH2Cl2/C2H5OC2H5混合物(V/V)，通過(guò)過(guò)IRN77，然后過(guò)IRA 67樹(shù)脂，在40g硅膠上層析，用1/1 CH2Cl2/CH3OH混合物(V/V)洗脫來(lái)純化。
這樣，得到2.5g白色粉沫狀目的產(chǎn)品，它的碘含量為理論值的97.2%。
TLC(CH2Cl2/CH3OH60/40v/v)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)174(C＝O);150(C-C＝O);
112(C-I);70 to 76(CHOH);63 to 65(CH2CH);51 to 55(CH2N).
實(shí)施例6N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4，5-四羥基戊基)]-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)溶于1130ml DMAC中的100g(0.44mol)5-(2，3-二羥基丙基氨基)-1，2，3，4-戊烷四醇于55℃逐滴引入到103.5g(0.15mol)2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰氯和57g(0.56mol)三乙胺在1130ml DMAC中的溶液中。在該溫度攪拌3天后，濃縮反應(yīng)介質(zhì)，所得油在IRM77樹(shù)脂和IRA 67樹(shù)脂上層析，在52×105Pa壓力下在接枝硅膠柱(Kromasil 100 C18-10μm EKA NOBEL)上層析，用H2O/CH3OH梯度洗脫，流速為120ml/分鐘，得到43g(0.04mol)目的產(chǎn)品，基本上純。
TLC(CH3OH)Rf＝0.213C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);149.2(C-CO);
110.8(C-I);73-69(CHOH);65-62(CH2OH);54-50(CH2N).
實(shí)施例7N，N'-雙[(2，3-二羥基丙基)(2，3，4，5，6-五羥基已基)]-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝CH2-CHOH-CH2OH;
R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)按US2，258，834中描述制備的溶于560ml DMAC中的66.4g(0.26mol)5-(2，3-二羥基丙基-氨基)-1，3，4，5，6-已烷五醇于60℃逐滴加入61.3g(0.087mol)2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰氯和26.3g(0.26mol)三乙胺在560mlDMAC中的溶液中。
于60℃攪拌3天后，減壓濃縮混合物。剩余油過(guò)IRN 77和IRA67樹(shù)脂，然后按上述實(shí)施例方法通過(guò)制備色譜純化。
因此得到32.1g(0.028mol)基本上純的目的化合物。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1613C NMRδ(ppm)171.6(C＝O);148.6(C-CO);
111(C-I);73-69(CHOH);63(CH2OH);
54-51(CH2-N).
實(shí)施例8N，N'-四(2，3，4，5，6-五羥基已基)-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)4-CH2OH)58.7g(0.17mol)溶于750ml DMAC中的市售二山梨醇胺(disor-bityl amine)于65℃滴加到31.2g(0.041mol)該酸二酰氯，17.2g(0.17mol)三乙胺和750mlDMAC的溶液中。于70℃攪拌3天后，在室溫下過(guò)夜，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，殘余油過(guò)IRN77和IRA67樹(shù)脂，然后按實(shí)施例6中相同的條件在制備高壓色譜儀上層析。
因此得到基本上純的11.6g(8.8mmol)目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)172(C＝O);149(C-C＝O);
111.4(C-I);71.4(CHOH);63.3(CH2OH);54-50(CH2N).
實(shí)施例9N，N'-四(2，3，4，5-四羥基戊基)-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯二酰胺(式ⅡR7＝R′7＝R8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)按照實(shí)施例10的步驟，從1.3g該酸的二酰氯和1.7g適當(dāng)氨基醇開(kāi)始，但加完后僅讓反應(yīng)介質(zhì)于50℃保留24小時(shí)，得到800mg目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH/CH2Cl270/30v/v)Rf＝0.2513C NMRδ(ppm)171(C＝O);149(C-C＝O);
110(C-I);73-69(CHOH);62(CH2OH);54-50(CH2N).
實(shí)施例10N，N'-雙[(2，3，4-三羥基丁基)(2，3，4，5-四羥基戊基)]-2，3，5，6-四碘代對(duì)苯三酰胺
(式ⅡR7＝R′7＝CH2-(CHOH)2-CH2OHR8＝R′8＝CH2-(CHOH)3-CH2OH)使用實(shí)施例9中描述的方法，用1.4g酰氯和3.9g適當(dāng)氨基醇，得到基本上純的700mg目的產(chǎn)品。
TLC(CH3OH/CH2Cl260/40v/v)Rf＝0.1513C NMRδ(ppm)171(C＝O);148(C-CO);
110(C-I);73-68(CHOH);62(CH2OH);
54-50(NCH2).
權(quán)利要求
1.下式Ⅰ化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6獨(dú)立選自碘原子和基團(tuán) 其中A表示不存在或(C1-C4)亞烷基，它是任選羥基化的；R7，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，表示H，(C1-C10)烷基，它是任選羥基化的或帶一個(gè)或多個(gè)(C1-C3)烷氧基，它們是任選羥基化的，或它們用氮原子連在一起，R7和R8，R9和R10或R11和R12可獨(dú)立形成5-到8-員飽和雜環(huán)，它是任選羥基化的，條件是R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少4個(gè)基團(tuán)表示碘原子且式Ⅰ化合物含10到24個(gè)羥基；烷基，烷氧基和亞烷基可以是直鏈的或支鏈的。
2.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于它們是四碘化的，且其它兩個(gè)取代基獨(dú)立表示 A為CH2或不存在，R7，R8，R9和R10如權(quán)利要求1中的定義。
3.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A不存在，R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨(dú)立表示羥基化的CO-NR7R8基或羥基化的N(R10)-CO-R9基，該化合物含12到20個(gè)羥基。
4.按照權(quán)利要求1含12到16個(gè)羥基的式Ⅰ化合物，其中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ，R1和R4獨(dú)立表示CO-NR7R8或N(R10)-CO-R9其中R7，R8，R9和R10彼此獨(dú)立表示-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4，或 p＝0到3或-C(CH2OH)3
5.按照權(quán)利要求1的式Ⅱ化合物 其中R7，R8，R’7和R’8相同或不同，與式Ⅰ的R7和R8具有相同意義。
6.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中兩個(gè)酰氨基不同且每個(gè)至少含兩個(gè)羥基。
7.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中兩個(gè)酰氨基相同。
8.按照權(quán)利要求5含12到20個(gè)羥基的式Ⅱ化合物，其中兩個(gè)酰氨基相同且R，R8，R’7和R’8選自-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH，m＝1或2，n＝0到4， p＝0到3或-C(CH2OH)3。
9.按照權(quán)利要求5含12到20個(gè)羥基的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同且R7，R8，R’7和R’8選自CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和 p＝1或3
10.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8相同R7，R8，R’7和R’8選自CH2-(CHOH)n-CH2OH基，n＝0到3，該式Ⅱ化合物含12到16個(gè)羥基。
11.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
12.按照權(quán)利要求5的式Ⅱ化合物，其中NR7R8和NR’7R’8表示
13.制備式Ⅰ化合物的方法，該化合物的取代基選自碘原子和基團(tuán) 其中R7和R8相同或不同，與權(quán)利要求1中的定義相同，A如權(quán)利要求1中定義，該方法包括由相應(yīng)羧酸化合物的活性衍生物與適當(dāng)氨基醇反應(yīng)組成的步驟。
14.制備式Ⅰ的四碘代的化合物的方法，化合物中R2＝R3＝R5＝R6＝Ⅰ; 其中R7，R8，R9和R10相同或不同，與權(quán)利要求1中定義相同，包括在于下面的步驟1/碘化對(duì)-硝基甲苯，得到2，6-二碘代-4-硝基甲苯;2/用N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到下式化合物 3/氧化，該溴化衍生物，得到2，6-碘代-4-硝基苯甲醛，然后得到2，6-二碘代-4-硝基苯甲酸;4/上步所得該酸的活性衍生物與氨基醇HNR7R8反應(yīng)，5/催化還原硝基，得到氨基;6/碘化上述所得的苯胺;7/用酸R9-COOH的活性衍生物與所得碘化的化合物反應(yīng)，存在的羥基可保護(hù)起來(lái);8/與式R10-X11化合物反應(yīng)，得到叔酰氨基，R10-X11表示鹵素，或(C1-C4)烷基磺?；?C6-C10)芳基磺?；?9/任選地脫羥基保護(hù)。
15.X-射線放射照相的診斷組合物，其含有作為活性成份的權(quán)利要求1到12中一個(gè)的化合物和可藥用載體。
16.按照權(quán)利要求15的組合物，其特征在于它含有作為活性成分的下式化合物 其中R7和R8獨(dú)立選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到4，和
17.按照權(quán)利要求15的診斷組合物，其特征在于它含有作為活性成分的下式化合物 其中R7和R8獨(dú)立選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH，n＝0到3，其含12到16個(gè)羥基。
18.下式的氨基醇 其中n＝1到3。
19.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝2，3。
20.下式的氨基醇 其中R＝CH2(CHOH)p-CH2OH，p＝1到3。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物，其中取代基的定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)，它們可用作X-射線放射照相的診斷的造影劑。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1112548SQ9510271
公開(kāi)日1995年11月29日 申請(qǐng)日期1995年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月22日
發(fā)明者M·佩塔, D·邁耶 申請(qǐng)人:古爾比特有限公司