專利名稱：：阿齊霉素的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種阿齊霉素(azithromycin)劑型，還涉及一種治療微生物感染的方法，該方法包括在進(jìn)食狀態(tài)下將阿齊霉素給予需此治療的哺乳動(dòng)物，包括人類患者。阿齊霉素是9a—氮雜—9a—甲基—9—脫氧—9a—高紅霉素A(homoerythromycinA)的U.S.A.N.(通用名)，它是由紅霉素A衍生的廣譜抗微生物化合物。阿齊霉素是由Bright(美國(guó)專利4,474,768)和Kobrehel等(美國(guó)專利4,517,359)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。這兩篇專利公開了阿齊霉素及它的某些衍生物具有抗菌性質(zhì)并因此而用作抗生素。通常知道任何治療藥劑口服時(shí)的吸收和生物利用度都會(huì)受到許多因素的影響。這些因素包括存在于胃腸(GI)道中的食物，因?yàn)?，有食物存在時(shí)藥物在胃中的滯留時(shí)間通常要比禁食時(shí)的滯留時(shí)間長(zhǎng)。如果由于GI道中食物的存在而對(duì)藥物的生物利用度的影響超過某一點(diǎn)，可以說(shuō)該藥物表現(xiàn)出“食物效應(yīng)”。食物效應(yīng)是重要的，因?yàn)楫?dāng)藥物表現(xiàn)出不良食物效應(yīng)時(shí)，將它給予進(jìn)食后不久的患者是危險(xiǎn)的。這種危險(xiǎn)源于對(duì)藥物吸收進(jìn)入血流可產(chǎn)生不良影響的潛力，使患者冒著吸收不足而再次服藥治療的危險(xiǎn)。其它因素也可能與藥物的生物利用度有關(guān)，下面列出非綜合性的因素(1)特定的劑型會(huì)影響生物利用度。例如，片劑或膠囊的胃滯留時(shí)間明顯要比懸浮劑的長(zhǎng)，并且該差異可隨受試者是已進(jìn)食還是被禁食而發(fā)生變化。(2)胃內(nèi)pH在進(jìn)食和禁食期間隨其中的食物量而變化，因而可影響對(duì)pH敏感而分解的藥物。(3)肝臟代謝被吸收藥物(所謂“首過”代謝)的能力隨進(jìn)食類型而改變。例如，某些蔬菜(如湯菜)可刺激某些藥物的首過效應(yīng)，但不刺激其它藥物的首過效應(yīng)。另一方面，葡萄柚汁可抑制某些藥物的首過效應(yīng)。(4)消化食物時(shí)，由膽囊釋放進(jìn)入小腸的膽汁，能增加難溶藥物的溶解性，從而提高生物利用度。其它因素也可影響特定藥物的吸收和生物利用度，實(shí)際上使藥物的吸收增進(jìn)及降低。這些其它因素包括，例如，依賴pH的溶解性、特定位點(diǎn)的腸滲透率、對(duì)腸酶的不穩(wěn)定性、對(duì)首過代謝的敏感性及對(duì)結(jié)腸細(xì)菌的不穩(wěn)定性。雖給出了眾多可影響生物利用度的因素，但沒有實(shí)際的測(cè)試通常無(wú)法預(yù)言一種特定的藥物是不是會(huì)表現(xiàn)出食物效應(yīng)。例如，Toothaker和Welling(Ann.Rev.Pharmaco.Toxicol.，1980，173—99)討論了各種在食物存在下延緩吸收的藥物(頭孢氨芐、頭孢克洛、甲硝唑、阿司匹林、阿氯芬酸、吲哚洛芬、地高辛、西咪替丁)、吸收不受食物影響的藥物(氨芐西林、紅霉素estolate、螺旋霉素、丙硫氧嘧啶、奧沙西泮、芐氟噻嗪)和在食物存在下促進(jìn)吸收的藥物(紅霉素乙基琥珀酸酯、呋喃妥因、甲氧沙林、普奈洛爾、美托洛爾、雙香豆素、地西泮、氫氯噻嗪)。另一些例子中對(duì)于片劑可能比膠囊表現(xiàn)出較小的食物效應(yīng)的主張則未表示出清楚或明確的贊同，反過來(lái)也是如此。Toothaker和Welling綜合研究表明食物與片劑紅霉素硬脂酸酯、阿司匹林、乙氧萘青霉素和甲磺胺心定片劑的吸收降低有關(guān)。在阿齊霉素的情形下，至少有一項(xiàng)研究(未公開)表明若患者在進(jìn)食狀態(tài)下服用則會(huì)對(duì)阿齊霉素的吸收產(chǎn)生不良影響，所以至今一直都以為阿齊霉素的膠囊劑型理應(yīng)表面出不良的“食物效應(yīng)”。因此，在常用阿齊霉素治療患者的國(guó)家，與產(chǎn)品同售的說(shuō)明指示該藥僅在禁食狀態(tài)，即至少飯前1小時(shí)或飯后兩小時(shí)服用。所以，如果可以將阿齊霉素于進(jìn)食后不久給予患者是有用的，并且如果可以得到一種阿齊霉素劑型，它既可給予已進(jìn)食的患者也可給予禁食狀態(tài)的患者是有用的。本發(fā)明提供了一種阿齊霉素的口服劑型，它可給予已進(jìn)食的哺乳動(dòng)物(包括人)且基本上不表現(xiàn)出不良食物效應(yīng)，不包括含有顯著量的堿土氧化物或氫氧化物的任何劑型。該劑型顯示(AUCfed)/(AUCfst)均值至少為0.8且90％可信限的下限值至少為0.75，術(shù)語(yǔ)“(AUCfed)/(AUCfst)”和“90％可信限”將在下面作充分地定義。另一方面，本發(fā)明提供了一種特定的阿齊霉素口服劑型，它不顯示不良的食物效應(yīng)。該劑型包括阿齊霉素和可藥用載體，下文將作進(jìn)一步詳述。該劑型為片劑形式(包括僅可吞咽和可嚼咀的兩種劑型)、單劑量藥包形式(本領(lǐng)域有時(shí)稱為“小袋”)，由單劑量藥包制成的懸浮液形式，用于制備口服懸浮液的粉劑形式，和本身為口服懸浮液的形式。已注意到當(dāng)配成單劑量藥包時(shí)，如果按說(shuō)明要重新進(jìn)行配制，那么，其配制物存在形式可能主要為懸浮液，盡管與溶液相比懸浮程度取決于如pH等許多因素。本文中所用術(shù)語(yǔ)“懸浮液”是指阿齊霉素部分在懸浮液中和部分在溶液中的液體，也指阿齊霉素全部在溶液中的液體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療哺乳動(dòng)物微生物感染的方法，該方法包括給需要這種治療的并已進(jìn)食的哺乳動(dòng)物口服抗微生物有效量的阿齊霉素口服劑，而該口服劑型基本上不表現(xiàn)出不良食物效應(yīng)。所用劑型顯示(AUCfed)/(AUCfst)的均值至少為0.8，且90％可信限的下限值至少為0.75。本文和權(quán)利要求中提到的哺乳動(dòng)物(包括人)已經(jīng)“進(jìn)食”是指哺乳動(dòng)物在給藥前1小時(shí)至給藥后2小時(shí)之間進(jìn)食各種食物。另一方面，本發(fā)明提供一種適于商業(yè)銷售的治療藥包，包括容器、該容器內(nèi)裝的不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素口服劑型和隨同容器用于說(shuō)明該劑型不限定是否與食物同服的書面說(shuō)明。已注意到，用于制備口服懸浮液的粉劑和單劑量藥包當(dāng)然不能直接被病人食入；更確切地，它們需在適宜的載體中重新配制。然而為了本發(fā)明的目的，這些術(shù)語(yǔ)將被認(rèn)為是在術(shù)語(yǔ)“劑型”的范圍之內(nèi)。本發(fā)明不包含膠囊劑型。為了本發(fā)明的目的，阿齊霉素可單獨(dú)服用或與其它治療劑組合后服用。例如，可按Toothaker和Welling所述的方法(同上)通過測(cè)定曲線下面積(AUC)來(lái)檢測(cè)和確定食物效應(yīng)，該曲線是以橫坐標(biāo)(X—軸)代表時(shí)間，縱坐標(biāo)(Y—軸)代表阿齊霉素的血清濃度(例如，以μg/ml表示的濃度)繪制的。AUC值通常代表從所有受試組成員中得到的許多值，因此是所有受試組成員的平均值。通過測(cè)定進(jìn)食受試組成員曲線下的面積(AUCfed)，并與同樣的禁食受試組成員的曲線下面積(AUCfst)比較，可以確定所給藥物是否顯示不良的食物效應(yīng)。為了說(shuō)明了本發(fā)明的目的，尤其是僅出于阿齊霉素的劑型的目的，如果給一次禁食和一次進(jìn)食的受試組成員服藥后，(AUCfed)/(AUCfst)均值低于0.8和/或其90％可信限的下限值低于0.75，那么，阿齊霉素劑型顯示不良的食物效應(yīng)。相反地，不表現(xiàn)出不良食物效應(yīng)的阿劑霉素的劑型是當(dāng)受試組成員試驗(yàn)時(shí)，它顯示(AUCfed)/(AUCfst)值至少為0.8，且其90％可信限的下限值至少為0.75。(AUCfcd)/(AUCfst)均值可以是高于0.8的任何值并仍然在本發(fā)明的范圍內(nèi)，盡管優(yōu)選的是上限(均值)為1.25，且其90％可信限的上限值為1.40或低于該值。為了定義和測(cè)定AUCfed的目的，“進(jìn)食”受試組成員是由一些受試者組成的，其中每位受試者都在20分鐘內(nèi)食用了食物和藥物管理法(FDA)推薦的標(biāo)準(zhǔn)的高脂早餐，并隨后立即攝入(例如，吞服)試驗(yàn)必需的劑型。例如，標(biāo)準(zhǔn)的高脂早餐是由用一大湯匙黃油煎過的兩個(gè)雞蛋，兩條咸豬肉，六盎司切細(xì)并烤成褐色的土豆，兩片含有兩茶匙黃油和兩小塊肉凍的面包和八盎司全脂牛奶組成。按美國(guó)DepartmentofAgricultureHomeandGardenBuHetin第72期中專題文章“食物的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值”計(jì)算，這種標(biāo)準(zhǔn)高脂早餐約含964卡的能量，其中54％來(lái)自脂肪(58gm)，12％來(lái)自蛋白質(zhì)。在這20分鐘內(nèi)，也可食用其它食物，而受試者仍被確定為“進(jìn)食”。為了定義和測(cè)量AUCfst的目的，“禁食受試者”是指食入劑型前至少8小時(shí)，典型地為整夜沒有進(jìn)食。在進(jìn)食或者禁食情況下，特定受試成員AUCfed/AUCfst的90％可信限可按以下所述的Schuirman的兩次單側(cè)(twoone—sided)試驗(yàn)法來(lái)計(jì)算。通過適于兩期、兩因素處理交叉設(shè)計(jì)的方差分析來(lái)分析對(duì)數(shù)變換的AUC。使用來(lái)自SASLnstitue，Cary，NothCarolina的統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)軟件進(jìn)行分析。在SAS軟件中稱作PROCFLM的SAS程序用于測(cè)定序列、序列之內(nèi)的對(duì)象、周期和處理(進(jìn)食/禁食)效應(yīng)。這種序列效應(yīng)(sequenceeffect)是用作為誤差項(xiàng)的方差分析(ANOVA)所得的[序列內(nèi)對(duì)象]均方來(lái)測(cè)驗(yàn)的。所有其它效應(yīng)是相對(duì)于ANOVA的殘差(誤差均方)來(lái)測(cè)驗(yàn)的。SAS的LSMEANS說(shuō)明用于計(jì)算最小平方均值(Leastsquaremeans)及其標(biāo)準(zhǔn)誤差和協(xié)方差。這些數(shù)值用于對(duì)校正治療方法間的差值和與這些差值相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)誤差(對(duì)數(shù)變換)進(jìn)行評(píng)判?；谶@些評(píng)判，獲得了兩因素交叉設(shè)計(jì)的90％可信區(qū)間，以差值加(或減)差值的標(biāo)準(zhǔn)差乘以t分布在95％范圍時(shí)的自由度(兩倍樣品量—2)，取界限值的反對(duì)數(shù)獲得相應(yīng)比值的可信限。從阿齊霉素在低(酸)pH下是不穩(wěn)定的觀點(diǎn)來(lái)看，在遇到胃酸pH的酸性條件下，本發(fā)明劑型不顯示不良的食物效應(yīng)是意料不到的。本發(fā)明人已經(jīng)證明如果暴露在顯示固有酸性pH的胃液中，阿齊霉素被分解。因此，在未與任何作用機(jī)制相結(jié)合的情況下，在胃腸道中快速崩解所顯示出的本發(fā)明的重要性是令人吃驚的。1992年7月30日申請(qǐng)的共同受讓未決的申請(qǐng)?zhí)?7/922,262公開了苦味藥物(如阿扎利得(azalide)抗生素)的味道被掩蔽的組合物，它含有作為掩蔽味道的組分的堿性化合物，該化合物選自堿土氧化物和堿土氫氧化物。如果含有堿土氧化物或氫氧化物的話，本發(fā)明組合物有低于掩蔽味道量的掩蔽味道成分。所以，本發(fā)明組合物優(yōu)選含有低于約1％的堿土氧化物或氫氧化物，且可完全不含有此味道掩蔽成分。典型地，阿齊霉素在本發(fā)明用于治療病人的制劑中存在的量為從約25mg到約3g，優(yōu)選250mg到2克。如果劑型用于動(dòng)物/獸醫(yī)使用，當(dāng)然，可根據(jù)如所治療動(dòng)物(如，馬)的大小，將該量調(diào)到所述界限之外。術(shù)語(yǔ)“阿齊霉素”包括其可藥用的鹽，也包括無(wú)水的以及水合的形式。阿齊霉素優(yōu)選的是，例如，在公開的歐洲專利申請(qǐng)0298650A2中公開的二水合物。為了測(cè)定特定阿齊霉素劑型是否表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)，最可信的方法是在一次進(jìn)食和一次禁食的受試組成員體內(nèi)實(shí)地試驗(yàn)該劑型，測(cè)定隨時(shí)間變化的血清(或血漿)中的阿齊霉素水平，如上所述，繪制每位受試者(進(jìn)食和禁食)血清(或血漿)中阿齊霉素濃度—時(shí)間曲線，測(cè)定每個(gè)曲線下的面積(通常，例如通過簡(jiǎn)單的積分法)并最后測(cè)定(AUCfed)/(AUCfst)均值是否超過0.8和90％可信限的下限是否等于或超過0.75。相信，本發(fā)明阿齊霉素劑型在大部分受試者中不會(huì)表現(xiàn)出不良的食物效應(yīng)，因?yàn)樗鼈兓旧显跀z入(懸浮液)后立即在胃腸道中迅速溶出，或者它們?cè)跀z入(片劑)后迅速崩解并因此使阿齊霉素迅速溶出。然而不希望受理論的束縛，相信，如果某種阿齊霉素的劑型使阿齊霉素在攝入后立即在胃腸道溶出，或使阿齊霉素在攝入后一定時(shí)間內(nèi)溶出，那么，該阿齊霉素將以實(shí)際上不產(chǎn)生不良食物效應(yīng)的速度吸收入血。為了產(chǎn)生足夠的吸收速率，相信這種劑型應(yīng)使阿齊霉素在攝入后約30分鐘內(nèi)，優(yōu)選的是在攝入后15分鐘內(nèi)至少具有約90％溶出的速率。一種含有阿齊霉素的非膠囊劑型。如果它符合本文列舉的體外溶出試驗(yàn)要求，也認(rèn)為它包含在附加的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。當(dāng)按照美國(guó)藥典—2的美國(guó)藥典試驗(yàn)&lt;711&gt;中闡述的溶出裝置，在至少如下嚴(yán)格條件下，試驗(yàn)相當(dāng)于200mg阿齊霉素量的劑型時(shí)，本發(fā)明的阿齊霉素劑顯示在30分鐘內(nèi)，優(yōu)選15分鐘內(nèi)至少約溶出90％的阿齊霉素，試驗(yàn)條件如下900ml約0.1M的磷酸氫二鈉緩沖液，pH6.0，37℃，以每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速漿葉攪拌。在美國(guó)藥典XXII第1578—1579頁(yè)中描述了這個(gè)試驗(yàn)。在上述定義之下，也包括了在更嚴(yán)格條件(降低緩沖液體積，加大劑型量，降低溫度，增高pH，降低攪拌速度)下通過此試驗(yàn)的劑型。本文也描述了對(duì)該試驗(yàn)的任何改進(jìn)。相信具體阿齊霉素劑型在體外試驗(yàn)中溶解所需的時(shí)間是該劑型在胃腸道環(huán)境中溶解所需時(shí)間的指標(biāo)。在這一點(diǎn)上，相信下面的討論是恰當(dāng)?shù)?。通常地，設(shè)想并觀察到劑型的體外溶出速率與體內(nèi)溶出速率之間顯示等級(jí)相關(guān)(rankordercorrelation)，特別是對(duì)于組成上有規(guī)律變化的單劑型，例如，片劑。這種體外溶出的評(píng)估對(duì)生產(chǎn)劑型的質(zhì)量控制發(fā)揮重要作用。體外溶出速率不必真的精確無(wú)誤地與體內(nèi)溶出速率相同。這并不意外，因?yàn)轶w外溶出試驗(yàn)的人工條件(例如，容器的幾何形狀、攪拌速度、攪拌方法等等)與劑型在胃腸崩解并溶出的條件是不完全相同的。當(dāng)比較不同的劑型是，例如膠囊和片劑，它們的體外溶出速率與體內(nèi)溶出速率之間應(yīng)該大致相關(guān)。然而，膠囊和片劑的崩解機(jī)制之間存在微細(xì)的差別。對(duì)于膠囊劑，至少明膠外殼的部分溶解必須先于包在其中的藥物的完全溶出。更進(jìn)一步，通常，膠囊外殼首先溶解膠囊的兩端，最后溶解膠囊的中央。另一方面，片劑是均勻崩解的。這樣，當(dāng)比較膠囊劑和片劑時(shí)，在體外/體內(nèi)溶出的相關(guān)性之間存在微細(xì)的差別。例如，體外溶出速率相似的膠囊劑和片劑，其體內(nèi)溶出速率可能略有不同。雖然這種微細(xì)的差別對(duì)口服藥物的系統(tǒng)生物利用度沒有明顯的治療上的影響，但有產(chǎn)生顯著影響的勢(shì)態(tài)。例如，如果藥物有出現(xiàn)不良食物效應(yīng)的潛力，當(dāng)劑型口服時(shí)，體外溶出速率相似的含藥的膠囊和片劑，觀察到的不良食物效應(yīng)竟然是不同的。事實(shí)上，在本文例舉的實(shí)施例中，已觀察到了阿齊霉素的這種現(xiàn)象。本文公開的體外溶出研究是通過高壓液相色譜法(HPLC)，利用5微米的基于氧化鋁的碳?xì)浠衔锏那蛐晤w粒色譜柱(15cm×0.4cm)和5微米的基于氧化鋁碳?xì)浠衔锏那蛐挝⒘ｎA(yù)柱(5cm×0.4cm)(兩柱都購(gòu)自ESIndustries，Marlton，NJ)來(lái)檢測(cè)阿齊霉素。使用由71％磷酸鹽緩沖液/29％乙腈(pH11)組成的流動(dòng)相，并用電化學(xué)方法檢測(cè)(例如，BioanalyticalSystems，WestLafayette，IN，LC—4B的帶有兩組玻璃炭精電極的電流檢測(cè)器)。體內(nèi)食物效應(yīng)研究中，用R.M.Shepard等人(1991)在J.Chro-matog.Biomed.Appl.565,321,337中描述的高壓液相分析法分析血清中的阿齊霉素，并用電流電化學(xué)方法檢測(cè)?；蛘?，也可用能產(chǎn)生相當(dāng)結(jié)果的任何分析方法，例如，生物分析法。本發(fā)明片劑含有作為必需成分的阿齊霉素和崩解劑。片劑崩解劑的例子有淀粉，預(yù)先明膠化的淀粉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素；交聯(lián)淀粉，以AC—Di—Sol為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于FMCCorp.，Philadelphia，PA)、粘土(例如，硅酸鎂鋁)、微晶纖維素(以Avicel為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于FMCCorp或以Emcocel為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于MendelCorp.，Carmel，NY)、藻酸鹽、樹膠、表面活性劑、泡騰混合物、含水硅酸鋁、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(以PVP—XL為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于InternationalSpecialtyProducts，Inc)和本領(lǐng)域已知的其它物質(zhì)。阿齊霉素片劑優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(Ac—Di—Sol)、羥乙酸淀粉鈉(以Primojel為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于Avebe(Union，NJ)或Generichem(LitteFalls，NJ)和以Explotab為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于MendelCorp.)、微晶纖維素(Aricel)、和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP—XL)。本發(fā)明阿齊霉素片含阿齊霉素和基于片劑總重量1—25％的崩解劑，優(yōu)選3—15％的崩解劑。例如，463.5mg的片(250mg活性阿齊霉素)可以含9mg的交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和27mg預(yù)先明膠化的淀粉。除活性成分阿齊霉素和崩解劑外，本發(fā)明片劑，按確切的配方，與可有可無(wú)的各種常規(guī)的賦形劑一起來(lái)配制。賦形劑如粘合劑、矯味劑、緩沖劑、稀釋劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、增稠劑和助流劑。某些賦形劑可發(fā)揮多重作用，例如，既為粘合劑又為崩解劑。粘合劑的例子有阿拉伯膠、纖維素衍生物(如甲基纖維素和羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素)、明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、蔗糖、山梨醇、預(yù)先明膠化的淀粉、黃蓍膠、藻酸及其鹽如藻酸鈉、硅酸鎂鋁、聚乙二醇、瓜耳膠、澎潤(rùn)土等。阿齊霉素片優(yōu)選的粘合劑為預(yù)先明膠化的淀粉(例如，以Starch1500為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于Colorcon，Inc.，WestPoint，PA)組分中混合的香味劑可選自于合成的香味油和芳香劑和/或從植物葉、花、果中提取的天然油類等及其混合物。它們可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三葉草油、月桂葉油、茴香油、桉葉油、百果香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和山扁豆油?？勺鳛橄阄秳┦褂玫倪€有香草屬、柑桔屬的油，包括檸檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及果實(shí)精、包括蘋果、香蕉、梨、桃子、草莓、山莓、櫻桃、梅、菠蘿、杏等。香味劑的量可取決于包括所需特殊感覺效果的多種因素。通常，當(dāng)使用香味劑時(shí)，香味劑將基于片刻總重量來(lái)計(jì)算以0.5—約3.0％(重量比)的量存在。多種材料可被用作填充劑或稀釋劑，例子有噴霧干燥或無(wú)水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(如淀粉1500)、纖維素(如微晶纖維素；Avicel)、二水合的或無(wú)水的磷酸氫鈣(以Em-compress為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)自Mendell或以A—Tab和Di—Tab為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)自Rhone—Poulenc，Inc.，MonmouthJunction，NJ)，碳酸鈣、硫酸鈣和本領(lǐng)域已知的其它物質(zhì)。在制備某些劑型中，本文也可使用潤(rùn)滑劑，并且當(dāng)生產(chǎn)片劑時(shí)，通常使用潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑的例子有硬脂酸鎂，硬脂酸、glycerylbehap-tate、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如，以Carbowax為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)自UnionCarbide，Inc.，Danbury，CT)，十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉、DL—亮氨酸、膠體二氧化硅和本領(lǐng)域已知的其它物質(zhì)。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。通常，潤(rùn)滑劑的含量為片劑總重量的0.5到7.0％。也可在阿齊霉素片劑中加入其它賦形劑如助流劑和著色劑。著色劑可包括二氧化鈦和/或適用于食品的染料如已知作為F.D.&amp;C.染料的物質(zhì)和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉、3胡蘿卜素胭脂樹萃、胭脂紅、姜黃、辣椒粉等。在本發(fā)明的組合物中，著色劑是一種可有可無(wú)的組分，但當(dāng)使用時(shí)，其含量通常不超過約3.5％(基于片劑總重量計(jì)算)。作為本領(lǐng)域已知的技術(shù)，制片前，片劑混合物可按干法來(lái)制?；虬礉穹▉?lái)制粒。另外，片劑混合物也可直接壓片。制備方法的選擇取決于藥物和所選擇賦形劑的特性，例如，顆粒大小、混合相容性、密度及流動(dòng)性。至于阿齊霉素片劑，制粒是優(yōu)選的，用濕法制粒是最優(yōu)選的?？蓪R霉素濕法制粒，然后可在顆粒外加入其它賦形劑。另外，也可將阿齊霉素和一種或多種賦形劑一并濕法制粒。另外，片劑也可用很少或不影響或干擾片劑溶出的包衣材料進(jìn)行包衣以便保證易于吞服或使外觀優(yōu)美。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的片劑進(jìn)行膜包衣，以便易于吞服且使外觀優(yōu)美。許多聚合物包衣膜材料在本領(lǐng)域中是已知的。優(yōu)選的包衣膜材料為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC可購(gòu)得，如購(gòu)自ColorconCorp.，在包衣劑配方中含有作為包衣佐劑的賦形劑，注冊(cè)商標(biāo)為Opadry.Opadry配方可含有乳糖、多聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、多乙氧基醚80、二氧化鈦及一種或多種染料或色淀。本文還可使用的其它合適的膜形成材料包括羥丙基纖維素和丙烯酸酯—甲丙烯酸酯的共聚物。另外，制片本身是經(jīng)典的和易于操作的，它是將所需組分的混合物注入合適模型中，使用常規(guī)壓片技術(shù)壓制成片劑。片劑的處方和常規(guī)的制備技術(shù)已被廣泛描述，例如，PharmaceuticalDosageFormsTablets；由Lieberman，Lachman和Schwartz編輯；由MarcelDekker，Inc.，出版，第2版，1989版權(quán)，將此文引入本文供參考。本發(fā)明的阿齊霉素劑型也包括制備口服懸浮劑的粉劑，以及口服懸浮劑本身。通常，粉劑是不成餅的自由流動(dòng)的粉劑，將它直接銷售到藥房或其它零售網(wǎng)點(diǎn)，然后由藥師制成真正的懸浮劑。因此，口服懸浮劑是病人攝入的實(shí)際劑型。典型地，懸浮劑的放置壽命大約為5天，因?yàn)榘R霉素通常治療期為5天。作為必需組分除阿齊霉素外，本發(fā)明阿齊霉素懸浮液含有一種或多種總量為0.1到2％的增稠劑和0.1到2.5％的緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑，其百分含量都是基于干粉處方重量來(lái)計(jì)算的。也可使用0.05到2％的分散劑。也可使用0.1到2％的防腐劑。合適的增稠劑起懸浮劑的作用且包括，如，已知用于此目的的氫化的膠體樹膠，其例子包括黃原膠(Xanthangum)、瓜耳樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠等。另外，可以使用合成的懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等。分散劑包括膠體二氧化硅，以Cab—O—Sil為注冊(cè)商標(biāo)購(gòu)于CabotCorporation，Boston，MA。為了配制以懸浮液形式口服使用的粉劑的目的，在配制的懸浮液中，可以加入使pH約至10的堿性緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑來(lái)掩蔽阿齊霉素的苦味。保持pH在10左右可使溶液中阿齊霉素的量減至最小，這樣就掩蔽了藥物的苦味。為掩蔽阿齊霉素的苦味，另外還可使用許多香味劑的組合物或香料素。優(yōu)選的香料是在配方組成后pH增高下提供約5天連續(xù)香味的香料。優(yōu)選的香料系由噴霧干燥的櫻桃#N929，人造cremede香草#11489和噴霧干燥的人造香蕉#15223組成，它們可購(gòu)于BushBoakeAllen，Inc.，Chicago.IL.也可使用人造增甜劑。本文制備懸浮液所用的粉劑也可以含有可有可無(wú)的常規(guī)的組分，如(1)增濕劑如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、多乙氧基醚80和十二烷基硫酸鈉；(2)消泡劑和(3)增甜劑和填充劑如葡萄糖。如上所述，為了在再配制時(shí)維持高的pH，粉劑中也可含緩沖劑。適宜的緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑包括無(wú)水磷酸鈉、無(wú)水碳酸鈉、甘氨酸等。適宜的防腐劑是公知的，如苯甲酸鈉等。吞服后，懸浮液中的阿齊霉素迅速溶解。在配制用于制備口服懸浮液的阿齊霉素的粉劑時(shí)，可按本領(lǐng)域已知的方法，將全部組分混合在一起并解聚。優(yōu)選的是，將阿齊霉素和香料混合在一起，其它組分混在一起，最后，將這兩組混合物混合并解聚。優(yōu)選的口服懸浮液是用水作溶媒在配制后容易再懸浮并在配制后貯存期間不結(jié)塊的懸浮液。在配制中，為了保證容易得到懸浮液，優(yōu)選的懸浮液含有蔗糖NF(當(dāng)使用蔗糖時(shí))和無(wú)水賦形劑(當(dāng)可得到時(shí))。含藥粉劑通常用水來(lái)再配制。本發(fā)明懸浮液顯示在體外約15分鐘內(nèi)溶出約90％的阿齊霉素。該試驗(yàn)摘要如下?lián)u動(dòng)含阿齊霉素的瓶子使粉劑松散，并按說(shuō)明配制樣品，例如，按實(shí)施例12所述的方法配制含阿齊霉素40mg/ml的懸浮液。用力搖動(dòng)瓶子2分鐘，然后放置30分鐘。再用力搖15秒鐘，從瓶中取出5ml(一般相當(dāng)200mg阿齊霉素)，小心除去氣泡，用美國(guó)藥典裝置2，攪拌器放在距容器底部2.5cm處，小心地將5ml阿齊霉素懸浮液的等分試樣分配到溶出介質(zhì)(0.1M磷酸鈉緩沖液，pH6.0)表面上約10cm的范圍內(nèi)?？诜腋∫涸嚇右殉林寥萜鞯撞繒r(shí)，攪拌器以每分鐘25轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速開始旋轉(zhuǎn)。在每個(gè)取樣時(shí)間，從容器中取出約10ml溶液，過濾，并用前面所述HPLC分析法分析濾液中的阿齊霉素。阿齊霉素單劑量藥包劑型(本文也稱“小袋”)由單位藥包組成，該藥包設(shè)計(jì)為空的，可裝入水性的溶媒，例如水或天然的或人工果汁飲料。藥包中含有用于再配制的阿齊霉素和賦形劑的混合物。藥包含有作為必需組分的阿齊霉素和使小袋中粉劑自由流動(dòng)的分散劑，例如，膠體二氧化硅，如購(gòu)自Cabot的Cab—O—Sil。通常，分散劑基于售出時(shí)干燥小袋的重量計(jì)算以約0.2—2.0％的量(重量比)存在。分散劑也可用作助流劑。處方中也可含有可有可無(wú)的組分包括(1)填充劑或增甜劑(例如，葡萄糖)；(2)緩中劑(例如，磷酸鈉)，(3)增濕劑如表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，和(4)香料如本文列舉的任意一個(gè)，等等。藥包中的粉劑自由地流動(dòng)并在再配制時(shí)攪拌下基本上立即迅速分散。按本領(lǐng)域已知的方法，通過將所有的組分混合并解聚可制得阿齊霉素的單劑量藥包劑型。優(yōu)選地，將填充劑(例如，蔗糖)、緩沖劑(例如，無(wú)水磷酸鈉)和助流劑(例如，膠體二氧化硅)混合并解聚，然后，將阿齊霉素和香料混合并解聚。當(dāng)按下面方法評(píng)價(jià)時(shí)，藥包中的阿齊霉素迅速溶出，將藥包中的成分加到含有經(jīng)Milli—QPlussystem，MilliporeCorp(＞18兆歐的電阻率)處理的60ml水的150ml燒杯中，用匙攪拌燒杯中的成分，直至獲得均勻的懸浮液(1—2分鐘)。提起攪拌器，將懸浮液傾入美國(guó)藥典—2溶解裝置的溶解容器中的中央，該容器內(nèi)含有900ml0.1MpH6.0的磷酸鈉緩沖液。然后降低攪拌器至容器中并以每分50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速開始攪拌。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，取出10ml等分試樣，過濾，如上所述用HPLC分析法分析濾液中阿齊霉素的量。利用這種方法觀察到，在不到5分鐘內(nèi)，1g的阿齊霉素藥包溶出量超過90％。因此，藥包不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。作為聲明，上述公開和描述的口服阿齊霉素劑型，可用于需要這種治療的哺乳動(dòng)物，包括人，不管哺乳動(dòng)物進(jìn)食時(shí)間多近和吃了什么種類和量的食物，都不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。至此，本發(fā)明的另一特征是，本發(fā)明提供了一種適于商業(yè)上銷售的治療藥包，它含有容器，含于其中的不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素的口服劑型和與藥包連在一起的書面(即，印刷的)說(shuō)明，說(shuō)明該劑型的服用不受是否進(jìn)食的限制。該書面說(shuō)明給醫(yī)生、藥師或病人提供用藥知識(shí)和/或指導(dǎo)。因?yàn)樵摃嬲f(shuō)明未包括對(duì)該劑型是否能與食物同服的聲明，即，聲明中未考慮食物效應(yīng)，所以可認(rèn)為“服用該劑型不受是否進(jìn)食物的限制”。或者該書面說(shuō)明也可以通過含有一份或多份聲明肯定地告訴使用者(即病人、藥師或醫(yī)生)，不管病人是否已吃或喝過食物，服用所說(shuō)口服劑型都不受限制(例如，也可有可無(wú)地聲明諸如“不考慮食物的種類或量”)。書面說(shuō)明不能含有關(guān)于食物的限定性語(yǔ)言，例如，“該劑型不能與食物同服”或“該劑型只用于空腹病人”等等。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的形狀或形式，它由可藥用的材料制成。例如，紙或紙板盒，玻璃或塑料瓶或罐，能再封住的袋(例如，便于將片劑分出再裝于不同的容器中)，單劑量泡狀包裝，該包裝可按照療程表壓出藥物。容器的使用取決于確切的劑型，例如，常規(guī)的紙板盒通常不用于盛裝懸浮液，在用于銷售一種劑型的單個(gè)包裝中，可以一起使用多個(gè)容器。例如，片劑可裝于瓶中，而瓶子又可裝于盒中。印刷的或其它書面說(shuō)明是與銷售阿齊霉素劑型的包裝連在一起的。術(shù)語(yǔ)“與…連在一起”包括所有的本領(lǐng)域已知的常規(guī)方式，其中書面說(shuō)明如指導(dǎo)或說(shuō)明材料都與藥物在一起。這樣，書面說(shuō)明可與容器在一起，例如，通過寫在標(biāo)簽上(例如，藥方標(biāo)簽或單獨(dú)的標(biāo)簽)、粘合固著在含有阿齊霉素懸浮液的瓶上；以書面包裝插頁(yè)形式放在容器中，例如，放在含有單劑量藥包的盒子里；直接在容器上使用，如印在盒子上；或者系在或捆在容器上，例如，用線，細(xì)繩或其它繩、短繩或系繩將指導(dǎo)卡系在瓶子頸部?？蓪嬲f(shuō)明直接印在單劑量包裝或泡狀包裝或泡狀片上。如果書面說(shuō)明含有非限定性聲明，則該書面說(shuō)明另外可含有其它資料。例如，非限定聲明可如下印刷本品不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)，并因此在給病人服用時(shí)可不考慮病人是否吃過了什么種類或多少量的食物。或某些類似的語(yǔ)言，如“服用時(shí)可不考慮食物”?，F(xiàn)在，通過下面非限定性實(shí)施例解釋本發(fā)明，總而言之，實(shí)施例表明(1)阿齊霉素膠囊表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)，并且溶出較慢的膠囊表現(xiàn)較大的食物效應(yīng)，和(2)快速溶解的阿齊霉素片劑、用于制備口服懸浮液的粉劑和單劑量藥包劑型不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。實(shí)施例1本實(shí)施例是比較性的，并表明高脂早餐對(duì)所服膠囊劑中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放具有減緩溶出速率的作用。制備含250mg活性阿齊霉素的膠囊。在表1中列出膠囊的配方。按前面討論的方法，在37℃以每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)攪拌900mlpH6.0的磷酸鹽緩沖液來(lái)評(píng)價(jià)膠囊的溶出情況。阿齊霉素在15分鐘時(shí)溶出的平均百分?jǐn)?shù)為25％，在30分鐘時(shí)為76％。如下測(cè)定進(jìn)食對(duì)阿齊霉素生物利用度的影響。給11名健康男性志愿者兩次口服阿齊霉素，每次500mg(2×250mg膠囊)。第1次，受試者在12小時(shí)禁食(食物和液體)過夜后服藥。用150ml水吞服藥物，服藥1小時(shí)后再喝150ml水。第二次，受試者先進(jìn)食由牛奶、面包加黃油、成豬肉、2個(gè)煎雞蛋和咖啡組成的早餐。在完全進(jìn)餐后30分鐘內(nèi)，用150ml水服藥。取服藥前和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12和24小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素的血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。并用AUCfed/AUCfst的比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst均值為0.22，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.06和0.84。表1.250mg阿齊霉素膠囊劑的處方。用#O白色不透明套合型膠囊制備*基于94.8％的批量效價(jià)；為非化學(xué)計(jì)量的水合物。實(shí)施例2本實(shí)施例是比較性的，并表明高脂早餐影響所服膠囊劑中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放，它比實(shí)施例1的膠囊更快地溶出。按照表II中的配方制備阿齊霉素膠囊(250mg含量)。按實(shí)施例1的方法評(píng)價(jià)阿齊霉素從膠囊中的溶出情況。在15分鐘內(nèi)，膠囊中有97％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定進(jìn)食對(duì)該劑型阿齊霉素生物利用度的影響。給12名健康男性志愿者口服兩次阿齊霉素，每次500mg(2×250mg膠囊)。第1次，受試者禁食過夜后服藥，第2次，受試者先進(jìn)食由2個(gè)用一湯匙黃油煎的雞蛋，2條咸豬肉，2盎司火腿，2片含有兩茶匙黃油和兩小塊肉凍的烤面包和8盎司全脂牛奶組成的早餐。再用250ml水服藥。取服藥前和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服阿齊霉素生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst均值為0.80，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.67和0.96。表II，阿齊霉素膠囊劑的配方，將該配方制成干燥顆粒并裝入#O不透明套合型膠囊中。<<p>*相當(dāng)250mg阿齊霉素，基于95.4％的批量效價(jià)。實(shí)施例3本實(shí)施例是比較性的，并表明少量早餐影響所服快速溶出膠囊中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放。按照表II中的配方，制備阿齊霉素膠囊(250mg劑量規(guī)格)，按實(shí)施例1中的方法評(píng)價(jià)阿齊霉素從膠囊中的溶出情況。在15分鐘內(nèi)，膠囊中有99％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定少量(節(jié)制式的)早餐對(duì)該劑型阿齊霉素生物利用度的影響。給12名健康男性志愿者口服兩次阿齊霉素，每次1000mg(4×250mg膠囊)。第1次，受試者禁食12小時(shí)后服藥，第2次，受試者先進(jìn)食由二塊含有黃油和果醬的面包卷和大約300ml含奶的咖啡或茶組成的輕淡早餐，用250ml水服藥。取服藥前和服藥后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，12，24和46.5小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst的均值為0.71，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.53和0.95。實(shí)施例4本實(shí)施例表明高脂早餐對(duì)所服快速溶出片劑中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放的影響。按照表III的配方來(lái)制備阿齊霉素片劑。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行溶出評(píng)價(jià)。在30分鐘時(shí)，100％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定進(jìn)食對(duì)片劑中阿齊霉素生物利用度的影響。給12名健度男性志愿者口服兩次阿齊霉素，每次500mg(2×250mg片)。第1次，受試者禁食過夜后服藥，第2次，受試者先進(jìn)食由2個(gè)用一湯匙黃油煎的雞蛋，2條咸豬肉，2片含有兩茶題黃油和兩小塊肉凍的烤面包，9昂司全脂牛奶和6昂司切細(xì)的烤成褐色土豆組成的早餐，進(jìn)食20分鐘的，用240ml水服藥。取服藥前和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst均值為0.97，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.82和1.13。表III.阿齊霉素膜包衣片的處方。將處方壓制成上面刻有“Pfizer”下面有劃痕的0.262″×0.5312″改良的膠囊型的片劑，并用“粉色Opadry”包衣。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="718">組分重量(毫克/單位)阿齊霉素的二水合物*262.05預(yù)先明膠化的淀粉**27.00無(wú)水磷酸氫鈣138.84交聯(lián)羧甲基纖維素鈉***9.00硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉(90/10)13.11粉色Opadry11##18.00</table></tables>*相當(dāng)于250mg阿齊霉素，基于95.4％的批量效價(jià)。**淀粉1500。***Ac—Di—Sol##含乳糖、羥丙基甲基纖維素，二氧化鈦、三乙酸甘油酯和D&amp;CRedNo30AluminumLake。實(shí)施例5本實(shí)施例表明日本餐對(duì)所服快速溶出片劑中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放的影響。按表IV中的配方來(lái)制備阿齊霉素的片劑。按實(shí)施例1的方法評(píng)價(jià)該劑型的溶出情況。在15分鐘內(nèi)，100％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定進(jìn)食時(shí)片劑中阿齊霉素生物利用度的影響。給8名健康男性志愿者口服兩次阿齊霉素，每次500mg(2×250mg片劑)。第1次，受試者禁食12小時(shí)后服藥，第2次，受試者先進(jìn)食由大米飯，miso湯，煎雞蛋、海藻、菠菜和泡菜組成的日本餐，30分鐘后，用200ml水服藥。取服藥前和服藥后0.5，1，2，3，4，6，9，12，24，48，72，96，120，144和168小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst均值為1.00，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.87和1.15。表IV.阿齊霉素膜包衣片配方。將配方壓制成膠囊型的普通白色膜包衣片(0.262″×0.5312″)并用“白色Opadry”和“無(wú)色Opadry”包衣。*相當(dāng)于250mg阿齊霉素，基于95.4％的批量效價(jià)。**淀粉1500***Ac—Di—Sol##含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇和多乙氧基醚80。###含羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇。實(shí)施例6本實(shí)施例比較了高脂早餐和低脂早餐對(duì)所服“用于制備口服懸浮液的粉劑”劑型中阿齊霉素系統(tǒng)釋放的作用。按表V中的配方制備阿劑霉素“用于制備口服懸浮液的粉劑”。將配方設(shè)計(jì)為，當(dāng)用水性溶媒再配制時(shí)，能迅速濕潤(rùn)和分散。用“詳敘”中描述的方法評(píng)價(jià)該懸浮液的溶出情況。在15分鐘內(nèi)，有97％的阿齊霉素溶出；在30分鐘內(nèi)，有99.6％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定高脂餐和低脂餐對(duì)懸浮劑中阿齊霉素生物利用度的影響。給6名健康男性志愿者口服三次阿齊霉素，每次500mg(40mg/ml的口服懸浮液12.5ml)。第1次，受試者過夜禁食10—12小時(shí)后服藥。第二次，受試者先進(jìn)食由2個(gè)用一湯匙黃油煎的雞蛋，二條咸豬內(nèi)，2片含兩小塊黃油的烤黃包，8盎司全脂牛奶和6盎司切細(xì)烤成褐色的土豆組成的高脂餐，進(jìn)食20分鐘后服藥。第3次，受試者先進(jìn)食由1盎司的Cheerios(GeneralMillsInc的注冊(cè)商標(biāo))谷類食物和8盎司全奶組成的低脂餐后服藥。用240ml水送下(60ml沖洗兩次口服注射器外加120ml)。取服藥前和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。對(duì)于高脂餐，AUCfed/AUCfst均值為1.01，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.79和1.28。對(duì)于低脂餐，AUCfed/AUCfst均值為1.04，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.82和1.33。表V.阿齊霉素“用于制備口服懸浮液的粉劑”的配方。以每克干粉加0.52ml水來(lái)再配制。實(shí)施例7本實(shí)施例表明高脂早餐對(duì)所服“單劑量藥包”(小袋)劑型中阿齊霉素的系統(tǒng)釋放的作用。按表VI中的配方制備阿齊霉素的“單劑量藥包”(小袋)劑型。按以上“詳敘”中所述方法評(píng)價(jià)該劑型的溶出情況。在15分鐘內(nèi)，有99％的阿齊霉素溶出。如下測(cè)定進(jìn)食對(duì)該小袋劑型中阿齊霉素生物利用度的影響。給12名健康男性志愿者口服兩次阿齊霉素，每次1000mg(1g的小袋)。第1次，受試者過夜禁食至少12小時(shí)后服藥，第2次，受試者先進(jìn)食由2個(gè)用一湯匙黃油煎的雞蛋，2條咸豬肉，2片含兩茶匙黃油和兩小塊肉凍的烤面包。8盎司全脂牛奶和6盎司切細(xì)烤成褐色的土豆組成的高脂餐，然后用240m1水服藥(60ml沖洗兩次口服注射器外加120ml)。取服藥前和服藥后0.25、0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，18，24，48，72，96和120小時(shí)的血樣。用高壓液相色譜測(cè)定法測(cè)定阿齊霉素血清濃度。對(duì)于每一種服藥情況下的每一位受試者，測(cè)定其每一種進(jìn)食情況下的血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值來(lái)衡量食物對(duì)口服生物利用度的影響。AUCfed/AUCfst的均值為1.12，其90％可信限的下限值和上限值分別為0.99和1.27。表VI.阿齊霉素“單劑量藥包”劑型的配方。將配方制成混合物并裝進(jìn)3.25″×4″的白色紙/鋁/聚乙烯層壓小袋中。服藥時(shí)，將小袋中的成分加到60ml水中并充分?jǐn)嚢鑱?lái)再配制。*相當(dāng)1g的阿齊霉素，基于95.4％阿齊霉素二水合物的批量效價(jià)。實(shí)施例8以150，200，250，300，500和600mg的劑量規(guī)格制備本發(fā)明阿齊霉素片。通過所有片心組分的濕法制粒來(lái)制備片心(除硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉外)。將干顆粒與由硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉組成的潤(rùn)滑劑混合物，然后在壓片機(jī)上壓片。壓得的片用含有色和/或無(wú)色Opadry的水性膜包衣。該片劑不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。該片劑的配方列在表VII中。表VII不表現(xiàn)食物效應(yīng)的阿齊霉素片劑配方的實(shí)例重量(毫克/片)*基于95.4％的治療效價(jià)**淀粉1500#e.g.Ac-Di-Sol.@羥丙甲基纖維素和適宜的增塑劑，膜包衣佐劑，遮光劑和色淀實(shí)施例9制備了另幾個(gè)不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素片劑并在表VIII中描述該配方?？捎昧姿釟溻}的二水合物、微晶纖維素、乳糖NF/BP/EP/JP或其它適宜的稀釋劑代替該配方中的稀釋劑(無(wú)水磷酸氫鈣)，可用硬脂酸鎂和/或膠體二氧化硅或硬脂酰富馬酸鈉代替該片劑中的潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉；90/10)。通常，使用占片劑總重量0.5—7％的硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。使用占片劑總重量0.1—1％的膠體二氧化硅。盡管相關(guān)的賦形劑的比值可以有較大的范圍，但磷酸鈣/預(yù)先明膠化的淀粉的比值應(yīng)在2∶1左右或更大。對(duì)不受食物支配藥物的釋放而言，Opadry膜包衣不是必需的，但它有益于吞咽和改善片劑的外觀，并便于區(qū)分不同的劑量規(guī)格。Opadry包衣可為全片重量的2—6％。通過保持表VIII中所述的阿齊霉素/賦形劑的大致比值和增加或減小總片重量可得到其他效價(jià)的片劑。表VIII不產(chǎn)生不良食物效應(yīng)的阿齊霉素片劑配方的實(shí)例。重量(毫克/片)@羥丙基甲基纖維素和適宜的增塑劑，膜包衣佐劑，遮光劑和色淀。實(shí)施例10又制備了不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的250mg的阿齊霉素片劑并列于表XI和X中。該配方中，用玉米淀粉、羥乙酸淀粉鈉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮作為崩解剖。用磷酸氫鈣、乳糖NF/BP/EP和微晶纖維素作為稀釋劑。用硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉作為潤(rùn)滑劑。硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉可用硬脂酸鎂和/或膠體二氧化硅或硬脂酰富馬酸鈉代替。通常，使用全片重量0.5—7％的硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。使用全片重量0.1—1％的膠體二氧化硅。盡管相關(guān)的賦形劑的比值可能有很大的范圍，但稀釋劑/崩解劑的比值應(yīng)為2∶1左右或更大。對(duì)不受食物支配的藥物的釋放而言，Opadry膜包衣不是必需的，但它有益于吞咽和改善片劑的外觀。Opadry膜包衣可為全片重量的2—6％，通過保持表IX和X中所述的阿齊霉素/賦形劑的大致比值和增加或減小全片重量，可得到其它效價(jià)的片劑。該配方是用作說(shuō)明性的，并可由本領(lǐng)域已知的其它崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑代替。表IX不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素片劑配方。重量/(毫克/片)＋相當(dāng)于250mg阿齊霉素*也稱淀粉NF或玉米淀粉**或者無(wú)水的或者二水合物#例如Explotab或Primojel。##例如，購(gòu)于InternationalSpecialtyProductsInc的PVP—XL@羥丙基甲基纖維素和適宜的增塑劑，膜包衣佐劑，遮光劑和色淀。表X不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素片劑實(shí)例*也稱淀粉NF或玉米淀粉**或者無(wú)水的或者二水合物#例如，Explotab或Primojel##例如，購(gòu)于InternationalSpecialtyProductsInc的PVP—XL@羥丙基甲基纖維素和適宜的增塑劑，膜包衣佐劑，遮光劑和色淀。＋相當(dāng)于250mg的阿齊霉素。實(shí)施例11制備表XI中的“用于制備口服懸浮液的粉劑”制劑，該制劑不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。表XI阿齊霉素的“用于制備口服懸浮液的粉劑”配方。重量(毫克/瓶)<表XIII阿齊霉素的“用于制備口服懸浮液的粉劑”配方實(shí)例重量(毫克/瓶)實(shí)施例4制備下列阿齊霉素的單劑量藥包，它作為本發(fā)明的例子而不是限定性的(表XIV和XV)。該劑型的香料系可隨意地由任何香料系所代替，當(dāng)用水或水性飲料再配制藥包中的成分時(shí)，它能產(chǎn)生令人愉快的香味。當(dāng)用水或水性飲料配制時(shí)，這些劑型不產(chǎn)生不良的食物效應(yīng)。表XIV.單劑量藥包的實(shí)例<p>表XV.單劑量藥包的實(shí)例權(quán)利要求1.一種可給已進(jìn)食的哺乳動(dòng)物服用的含阿齊霉素且基本上不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素的口服劑型，當(dāng)按照USP試驗(yàn)&lt;711&gt;中的USP—2溶出裝置，在至少如下嚴(yán)格條件下測(cè)定相當(dāng)于250mg阿齊霉素的劑量的劑型時(shí)，所說(shuō)劑型在30分鐘內(nèi)至少溶出90％阿齊霉素，試驗(yàn)條件如下900ml磷酸鹽緩沖液，pH6.0，37℃，裝有以每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的漿葉攪拌器，其條件是所說(shuō)劑型不是膠囊劑并含有比掩味劑用量少的堿土金屬氧化物或氫氧化物。2.權(quán)利要求1的劑型，其中所說(shuō)哺乳動(dòng)物為人。3.權(quán)利要求2的劑型，它是片劑劑型。4.權(quán)利要求2的劑型，它是用于制備口服懸浮液的粉劑劑型。5.權(quán)利要求4的劑型，它是由所述粉劑制得的懸浮液形式。6.權(quán)利要求2的劑型，它是單劑量藥包。7.權(quán)利要求6的劑型，它是由所說(shuō)的單劑量藥包制成的懸浮液形式。8.一種可給已進(jìn)食的哺乳動(dòng)物服用的阿齊霉素劑型，它含有阿齊霉素且基本上不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)，所說(shuō)劑型表現(xiàn)(AUCfed)/(AUCfst)值至少為0.80，且其90％可信限的下限值至少為0.75，其條件是所說(shuō)劑型不是膠囊劑且含有比掩味劑用量為少堿土金屬氧化物或氫氧化物。9.權(quán)利要求8的劑型，其中所說(shuō)哺乳動(dòng)物為人。10.權(quán)利要求9的劑型，它是片劑。11.權(quán)利要求9的劑型，它是用于制備口服懸浮液的粉劑。12.權(quán)利要求11的劑型，它是由所說(shuō)粉劑制成的懸浮液。13.權(quán)利要求9的劑型，它是單劑量藥包。14.權(quán)利要求13的劑型，它是由所說(shuō)的單劑量藥包制成的懸浮液。15.一種適于商業(yè)銷售的治療藥包，包括容器、容器中的不表現(xiàn)食物不良效應(yīng)的阿齊霉素劑型和與藥包連在一起的、說(shuō)明該劑型的服用可以不受是否進(jìn)食限制的書面說(shuō)明。16.權(quán)利要求15的治療藥包，其中所說(shuō)劑型為片劑。17.權(quán)利要求15的治療藥包，其中所說(shuō)的劑型為用于制備口服懸浮液的粉劑。18.權(quán)利要求17的治療藥包，其中所說(shuō)的劑型為由所說(shuō)的粉劑制成的懸浮液。19.權(quán)利要求15的治療藥包，其中所說(shuō)的劑型為單劑量藥包。20.權(quán)利要求19的治療藥包，其中所說(shuō)的劑型為由所說(shuō)的單劑量藥包制成的懸浮液。21.用治療有效量的阿齊霉素制備藥物劑型的用途，在抗微生物感染治療中，給予已進(jìn)食的病人時(shí)，該劑型不表現(xiàn)不良的食物效應(yīng)。全文摘要不表現(xiàn)不良食物效應(yīng)的阿齊霉素口服劑型；具體的阿齊霉素劑型包括片劑、用于制備口服懸浮液的粉劑和單劑量藥包；用該劑型治療微生物感染的方法；和含該劑型的治療藥包。文檔編號(hào)A61P31/04GK1114879SQ95104770公開日1996年1月17日申請(qǐng)日期1995年4月25日優(yōu)先權(quán)日1994年4月29日發(fā)明者W·J·庫(kù)拉托羅,G·H·福爾茲,H·L·福里德曼申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠