專(zhuān)利名稱(chēng)：一種防治心血管系統(tǒng)疾病的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種防治由于動(dòng)脈粥樣硬化(AS)引起的心血管系統(tǒng)疾病的藥物制劑。本制劑具有降血脂、降血壓、抗血栓形成、消退脂肪肝及改善心功能等療效，是一種既能治愈心血管疾病又無(wú)毒副作用的藥物制劑。
由動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病變引起的冠心病、高血壓、腦血管病等是對(duì)人類(lèi)威脅最大的病種。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)全球死于心血管系統(tǒng)疾病的每年達(dá)1200萬(wàn)之眾，且近年來(lái)仍呈上升趨勢(shì)，但其治療藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中均會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副作用；正如1994，4，13日《健康報(bào)》所報(bào)導(dǎo)的“當(dāng)前尚無(wú)一種既能治愈心血管疾病又無(wú)副作用的藥物”。盡管導(dǎo)致AS的因素有二百余種，然而其與膳食中脂肪的關(guān)系目前被認(rèn)為是最重要的因素之一。實(shí)驗(yàn)表明，在一定條件下富含飽和脂肪酸的油脂有誘 AS病變的作用。這種油脂主要是陸地四蹄動(dòng)物如豬、牛、羊的脂肪和個(gè)別熱帶植物油脂如椰子油。而富含多烯酸的油脂有抑緩AS病變的作用，屬于這類(lèi)的有海產(chǎn)油脂如魚(yú)油、海藻油脂與諸多植物油如豆油、紅花油、蘇籽油等。因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)抗AS病變藥物的研究工作基本上集中在兩方面一方面是對(duì)海產(chǎn)油脂如魚(yú)油的研究，另一方面是對(duì)植物源性油脂的研究。
如美國(guó)、加拿大、日本等遠(yuǎn)海捕撈業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家，均在對(duì)魚(yú)油這種富含N—3類(lèi)長(zhǎng)鏈(20—22碳)多烯(5—6個(gè)雙鍵)多烯酸深入研究的基礎(chǔ)上，將魚(yú)油制成制劑，并列為冠心病(IHD)的治療藥物。魚(yú)油雖有較好的療效，但是魚(yú)油和魚(yú)肝油本身仍具有許多現(xiàn)在仍難以克服的缺點(diǎn)如口感不佳、有魚(yú)腥味、含膽固醇、極易劣變及富含對(duì)人體有害的芥酸等。我國(guó)魚(yú)油資源不豐富，而富含N—3類(lèi)多烯酸的植物源性油料分布廣，且性質(zhì)較穩(wěn)定，加工容易。近年已研制出具有一定療效的抗AS病變的油脂產(chǎn)品制劑，如月見(jiàn)草油膠丸，國(guó)內(nèi)現(xiàn)已將月見(jiàn)草膠丸做為臨床降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的油療藥品。其有效成份為γ—亞麻酸。而近年對(duì)亞油酸及γ—亞麻酸(均屬N—6型多烯酸)研究表明其降血脂及抗AS病變實(shí)質(zhì)上是在體內(nèi)轉(zhuǎn)移膽固醇的結(jié)果，并由于其促進(jìn)II類(lèi)前列腺素的產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)促凝物質(zhì)TXI2增加，而表現(xiàn)出促血栓形成的作用。
通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)月見(jiàn)草油雖有降血脂和消退AS病變的功能，但卻有與亞油酸類(lèi)似的在體內(nèi)轉(zhuǎn)移膽固醇的作用；同時(shí)還證實(shí)了γ—亞麻酸無(wú)抗血栓形成的功能。
進(jìn)一步的臨床應(yīng)用也證實(shí)了其有效成分屬N—6類(lèi)多烯酸的月見(jiàn)草油和亞油酸在人體內(nèi)是通過(guò)將血漿中膽固醇轉(zhuǎn)移向肝臟來(lái)降血脂及抗AS病變的，有促進(jìn)血栓形成趨勢(shì)和引起脂肪肝的副作用，病人停藥后，血脂又重新升高。
本發(fā)明的目的是提供一種能有效防治由動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管系統(tǒng)疾病而且又無(wú)毒副作用、材料來(lái)源廣、價(jià)格低的抗AS病變的制劑。
發(fā)明人根據(jù)動(dòng)物及臨床應(yīng)用試驗(yàn)的結(jié)論魚(yú)油制劑的有效成分為N—3型多烯酸如EPA和DHA月見(jiàn)草膠丸的主有效成分為N—6型多烯酸γ—亞麻酸(18∶3N—6)。結(jié)合我國(guó)某些植物源性油脂富含N—3型多烯酸；α—亞麻酸的條件，將本發(fā)明的技術(shù)方案定為以植物源性油料中含有的脂肪酸為基礎(chǔ)，采用調(diào)配平衡的方法，制出含有一定N—6型和N—3型多烯酸的油脂制劑，其既能夠消退AS病變又能抗血栓形成。
其具體組成及配比如下(各組分均用重量百分?jǐn)?shù)表示)二飽和單不飽和脂肪酸甘三酯(S2U)1.0—2.5％單飽和二不飽和脂肪酸甘三酯(SU2)11.0—25.0％三不飽和脂肪酸甘三酯(U3)72.5—88.0％上述三組分均從植物種籽中提取，提取物品質(zhì)應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
組分U3中的α—亞麻酸的含量應(yīng)控制在5—30％的范圍內(nèi)。
本發(fā)明主成分選用含有5—30％的N—3類(lèi)α—亞麻酸(18∶3N—3)的U3是基于下述研究結(jié)果發(fā)明人近期研究顯示了亞油酸(N—6類(lèi)多烯酸)雖有抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的功能，但卻縮短了凝血時(shí)間表現(xiàn)為促血栓形成的作用，而α—亞麻酸(N—3類(lèi)多烯酸)，不但能有效地抑制AS病變的產(chǎn)生，而且使凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)呈抗血栓形成作用，這是由于α—亞麻酸在人體內(nèi)可以脫氫延鏈生成與魚(yú)油有效成分相同的N—3類(lèi)多烯酸EPA(20∶5N—3)和DHA(22∶6N—3)，EPA和DHA可在人體內(nèi)相應(yīng)酶的作用下生成具有強(qiáng)烈抗凝血及舒張血管作用的PGI3(前列環(huán)素III)，從而具有良好的降血壓、抗血栓形成的作用，同時(shí)，α—亞麻酸本身作為一種不飽和多烯酸亦有抗AS病變的功能，另外，這些N—3類(lèi)多烯酸都是幾乎無(wú)缺血性心臟病(IHD)發(fā)病和死亡的愛(ài)斯基摩人常食的冷海魚(yú)中富含的，經(jīng)測(cè)定顯示他們體內(nèi)脂質(zhì)也富含EPA和DAH，這也證明了富含N—3類(lèi)長(zhǎng)鏈多烯酸的抗AS病變的功能。
故本發(fā)明選用α—亞麻酸為主要組份既可達(dá)到與魚(yú)油類(lèi)似的效果又具有不含膽固醉和芥酸(除菜籽油外)且較海產(chǎn)油脂性質(zhì)穩(wěn)定、資源豐富、獲得容易等優(yōu)點(diǎn)。
亞油酸是廣泛分布在植物油脂中且含量相當(dāng)富集的不飽和脂肪酸，因此本發(fā)明制劑的組成和配比在保證療效且無(wú)副作用的前提下，為盡量保持制劑的天然性，還選用了一定量的SU2和U2S以保證制劑中N—6多烯酸(亞油酸)和N—3多烯酸(α—亞麻酸)的比例平衡和穩(wěn)定性。
綜上所述本發(fā)明既具有植物源性油料來(lái)源廣、提取工藝簡(jiǎn)單、口感好、不含膽固醇和芥酸、不易變質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)，而防治AS病變的效果又與魚(yú)油相似即消退AS病變，抗血栓而不會(huì)誘發(fā)脂肪肝，是一種既能有效防治AS病變又無(wú)毒副作用的天然藥物。
下面結(jié)合實(shí)施例和動(dòng)物及臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例1、2、3按下組成和重量百分比例配制 按上述配比分別稱(chēng)取各組份，混合均勻制成膠丸作動(dòng)物和臨床試驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)療效分兩個(gè)步驟觀察一是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，二是人體臨床應(yīng)用。
人體的脂肪代謝與許多動(dòng)物不同，但卻與家兔極為相似，早在1913年蘇聯(lián)的Anichkov用膽固醇喂家兔首次形成AS模型以后，家兔曾在多項(xiàng)高血脂實(shí)驗(yàn)中被選用。本發(fā)明即首先給家兔造成AS和高血脂的模型，然后隨機(jī)分為三組第一組用月見(jiàn)草膠丸治療；第二組用本發(fā)明膠丸；第三組不做任何治療為對(duì)照組，觀察實(shí)驗(yàn)性AS及高血脂自然消退情況。
二為臨床實(shí)驗(yàn)，通過(guò)上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)富含α—亞麻酸的本發(fā)明膠丸具有降血脂，抑緩動(dòng)脈粥樣硬化，及抗血栓形成等療效。1993年7月份至1994年5月又對(duì)本發(fā)明膠丸進(jìn)行了臨床54例病人的治療觀察及統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)其具有良好的降血脂、降血壓、抗血栓形成，消退脂肪肝等作用。
實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果如下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1.材料1.1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組22只新西蘭白兔，兔齡5個(gè)月，雌雄不限，體重2.0—2.6公斤，隨機(jī)抽取4只于實(shí)驗(yàn)，第0天氣栓法處死解剖分離出心臟及主動(dòng)脈。常規(guī)病理切片檢查均無(wú)病變。其余18只均單籠喂養(yǎng)隨機(jī)平均分為三個(gè)實(shí)驗(yàn)組，A月見(jiàn)草油組，B本發(fā)明組，C豬油組。本實(shí)驗(yàn)分兩期進(jìn)行，即實(shí)驗(yàn)第1—30天為造型期，每只飼以基礎(chǔ)料120g＋3ml豬油＋0.75g膽固醇/d；實(shí)驗(yàn)第31—60天為治療期，三個(gè)實(shí)驗(yàn)組均停喂膽固醇，每只按以下組成喂食A月見(jiàn)草油組基礎(chǔ)飼料120g＋月見(jiàn)草油3ml/d；B本發(fā)明組基礎(chǔ)飼料120g＋本發(fā)明3ml/d；C豬油組基礎(chǔ)飼料120g＋豬油3ml/d?；A(chǔ)飼料每100克成分如下(單位克)水分10.6，蛋白19.7，脂肪3.0，纖維素15.0，碳水化合物41.8，灰分9.9。
1.2.實(shí)驗(yàn)用油本實(shí)驗(yàn)選用了天津市中央制藥二廠產(chǎn)月見(jiàn)草油膠丸，規(guī)格為每粒500mg，本發(fā)明油為按一定比例自行加工制成。選豬油為對(duì)照，豬油系購(gòu)自鄭州市肉聯(lián)的板油經(jīng)濕法低溫熬煉制得的頭道豬油。油質(zhì)的品質(zhì)按AOCS方法測(cè)定。
2.方法2.1.三組動(dòng)物分別在實(shí)驗(yàn)第30天、60天由兔心取血，以酶學(xué)方法(試劑為東甌生物工程試劑儀器廠產(chǎn)酶法TC、TG、HDL藥盒)用上海第三分析儀器廠制721分光光度計(jì)測(cè)定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL)。
2.2.主動(dòng)脈斑塊面積測(cè)定家兔處死后立即解剖分離出主動(dòng)脈，用10％福爾馬林固定24小時(shí)后，用0.15％蘇丹III染色，用玻片及座標(biāo)紙(天津記錄紙廠)測(cè)定每條主動(dòng)脈斑塊面積占總面積的百分比。
2.3.冠狀動(dòng)脈狹窄度分級(jí)兔心取出后立即用10％福爾馬林固定，將每個(gè)心臟橫切為三小塊，每小塊常規(guī)石蠟切片兩張(切片機(jī)YTAKAHASH HON-GO—TOKYO)用蘇丹III及蘇木精染色后觀察10個(gè)動(dòng)脈斷面并按下列標(biāo)準(zhǔn)分為6級(jí)0級(jí)——?jiǎng)用}內(nèi)膜無(wú)脂質(zhì)浸潤(rùn)；0.5級(jí)——內(nèi)膜有輕度脂質(zhì)浸潤(rùn)及病變占管腔＜12.5％；1級(jí)——內(nèi)膜斑塊占管腔面積的12.5—24％；2級(jí)——斑塊占管腔面積的25—50％；3級(jí)——斑塊占管腔面積的51—75％；4級(jí)——斑塊幾乎堵塞整個(gè)管腔(＞75％)。
2.4.血清及肝臟脂質(zhì)的脂肪酸組成分析將血清及肝脂質(zhì)萃取液用真空脫去溶劑，以氮?dú)馄普婵蘸笥?ml四氫呋喃溶解提取的脂質(zhì)，加2ml5％HCL—CH2OH甲酯化。脂肪酸甲酯由自動(dòng)氣液色譜儀(日本島津GC—9A)和20米硅烷毛細(xì)管柱(日本島津PEG—20M)分離。高純氮作載氣。氣化和檢測(cè)器溫度250℃，程序升溫130—225℃，以20℃/Min升到175℃后以5℃/Min升到225℃。脂肪酸甲酯峰由標(biāo)樣定性或用標(biāo)樣混合物定出的ECL值測(cè)定性。
2.5.數(shù)據(jù)處理所有數(shù)據(jù)經(jīng)微機(jī)(日本夏普PC—1500微型電腦及夏普CE—152外接軟件存貯機(jī))按相應(yīng)方法處理并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析表1為各組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期間血脂測(cè)定結(jié)果(X±SE)表1—130天(mg/dl)<
<p>表1—260天(mg/dl)
表2為肝組織中脂質(zhì)含量(X±SE)
注(1)不同角碼數(shù)值間有顯著差異(P＜0.05)，加“*”者有高度顯著性(P＜0.01)；(2)“—”為未檢出。；(3)以下各表均同此注。
表2結(jié)果顯示各組肝組織中TG差異無(wú)顯著性。而月見(jiàn)草油組TC含量與混合油和對(duì)照組相比差異有顯著性(P＜0.05)。
表3各組冠狀動(dòng)脈狹窄度及主動(dòng)脈AS病變程度(X±SE)
數(shù)值顯示經(jīng)30天“油療”后主動(dòng)脈剩余的粥樣病變面積為；豬油組＞月見(jiàn)草油組＞本發(fā)明組，本發(fā)明組消退AS病變的作用與豬油組相比差異有高度顯著性(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈病變用Ridit分析，檢驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明優(yōu)于月見(jiàn)草油，月見(jiàn)草油優(yōu)于對(duì)照組且差異均有顯著性。
表4血清脂質(zhì)主要脂肪酸組成(X±SE)
注S為飽和酸總量，M為一烯酸總量，N—6為n—6多烯酸總量，N—3為n—3多烯酸總量。
表5肝組織脂質(zhì)主要脂肪酸組成(X±SE)
注1.Tr為痕量(＜0.1％)，2.**則與另一雙星號(hào)值有高度顯著性。
表6凝血時(shí)間(X±SE)
表6結(jié)果顯示了本發(fā)明組凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)，與對(duì)照組相比差異有顯著性(P＜0.05)，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于月見(jiàn)草油組，表現(xiàn)了α—亞麻酸很強(qiáng)的抗血栓形成的作用。已知，N—6型多烯酸在體內(nèi)可以合成II類(lèi)前列腺素，N—3型多烯酸可合成III類(lèi)前列腺素。近年來(lái)研究表明；N—6型多烯酸雖然有降低血中膽固醇含量的作用，但其卻有縮短凝血時(shí)間促進(jìn)血栓形成并在肝臟引起膽固醇積累的作用。表1結(jié)果顯示經(jīng)30天高膽固醇喂食各實(shí)驗(yàn)組間TG、TC、HDL差異無(wú)顯著性，說(shuō)明造型較均勻，各實(shí)驗(yàn)組主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病變亦應(yīng)一致。又經(jīng)30天“治療”后各組血脂相應(yīng)值仍無(wú)差異，且均已降至正常水平，說(shuō)明均有療效，但體內(nèi)微妙的變化在肝中脂質(zhì)(表2)及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈病變程度(表3)中可見(jiàn)一斑。表3結(jié)果證明多烯酸對(duì)AS病變是有消退作用的，特別是N—3型多烯酸(α—亞麻酸，本發(fā)明含)較N—6多烯酸(γ—亞麻酸月見(jiàn)草含)有更明顯的作用。本發(fā)明組主動(dòng)脈AS病變消退后所余斑塊面積不足月見(jiàn)草油組的1/2。且本發(fā)明組低于豬油組差異有高度顯著性(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈狹窄程度用Ridit檢驗(yàn)綜合分析結(jié)果顯示兩植物油組消退AS病變作用均優(yōu)于豬油組且差異有顯著性；本發(fā)明組優(yōu)于月見(jiàn)草油組且差異有顯著性。表2顯示月見(jiàn)草油組肝中TC高于本發(fā)明組和豬油組，且差異有顯著性(P＜0.05)。此現(xiàn)象顯然是N—6脂肪酸引起了TC在肝內(nèi)積累。這與近年來(lái)的報(bào)道及我們的另一實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。同時(shí)說(shuō)明α—亞麻酸對(duì)低劑量N—6多烯酸的這種作用是有抑制功能的。盡管豬油組血漿及肝中TC含量均不高甚至低于月見(jiàn)草油組，但其主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的病變卻相當(dāng)嚴(yán)重，這與其中的飽和酸一烯酸含量高呈正相關(guān)。故此豬油在體內(nèi)可能是將TC主要轉(zhuǎn)移向主動(dòng)脈和冠脈壁。本發(fā)明組TC在肝中最低且主動(dòng)脈和冠脈病變亦最輕。不論是何種形式，α—亞麻酸顯然是影響了II類(lèi)前列腺素的合成，所以表現(xiàn)出了抗凝血、抗血栓形成作用。
實(shí)驗(yàn)所用自配的本發(fā)明油同月見(jiàn)草油的不同之處就在于多烯酸構(gòu)成的不同。同時(shí)從肝及血清中脂肪酸組成可見(jiàn)食用油中某種脂肪酸的含量與肝及血清中相應(yīng)的脂肪酸含量呈正相關(guān)。
從動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)N—6多烯酸在降血脂的同時(shí)向肝臟轉(zhuǎn)移膽固醇，使家兔形成脂肪肝；而N—3多烯酸(α—亞麻酸)則無(wú)此副作用，兩組動(dòng)物肝臟膽固醇含量有明顯差異(P＜0.05)。
臨床實(shí)驗(yàn)1.觀察對(duì)象為患有高血壓、高血脂、冠心病、動(dòng)脈硬化的門(mén)診病人54例，每個(gè)病人至少患有上述病種之一。男、女各半，年齡54.1±9.7Y(X±SD)，其中高血脂30例，高血壓36例，冠心病21例，脂肪肝14例。
2.診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(1)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)按1978年WHO制定的高血壓診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)。
顯效——用藥期間血壓降至正常或接近正常；好轉(zhuǎn)——血壓較治療前下降，但未接近正常；無(wú)效——血壓無(wú)明顯下降。
(2)冠心病診斷均按1979年全國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。
顯效——心慌、悶氣消失，心電圖正常；好轉(zhuǎn)——心慌、悶氣消失，心電圖改善；
無(wú)效——心慌、心電圖無(wú)變化．(3)脂肪肝的分度標(biāo)準(zhǔn)(彩色多普勒)取肝右葉斜切面，正常時(shí)為均勻等回聲。將此切面最大斜徑約14厘米等分為三段，脂肪肝時(shí)，可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)前方回聲彌漫性增強(qiáng)，遞減深度隨病變?cè)鲋囟哟?；輕度脂肪肝，回聲遞減約在肝后1/3段衰減；中度脂肪肝，回聲在后至中1/3段衰減；重度脂肪肝，肝大部分呈衰減回聲，從后方至前1/3段。
彩色多普勒超聲心動(dòng)圖能準(zhǔn)確無(wú)創(chuàng)傷測(cè)定大血管中血流速度。從而反映動(dòng)脈粥樣硬化病變改善情況。
在臨床研究中設(shè)立了全部受試病人用彩超觀察肝脂質(zhì)沉積情況，并對(duì)14例原有脂肪肝的患者進(jìn)行了療效觀察。
3.心電圖的應(yīng)用根據(jù)1982年國(guó)家醫(yī)藥管理局發(fā)布的心電圖部頒標(biāo)準(zhǔn)，固定專(zhuān)人描記，采用9個(gè)導(dǎo)聯(lián)(I、II、III、avR、avL、avF、V1、V3、V5)，對(duì)在診斷冠心病方面有重要意義的∑R、∑ST、∑T、PTFV1的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)．4.血液檢驗(yàn)項(xiàng)目4—1甘油三酯(TG)4—2總膽固醇含量(CH)4—3高密度脂蛋白(HDL)4—4低密度脂蛋白(LDL)4—5出凝血時(shí)間(BT，CT)4—6血液流變學(xué)檢查4—7血清脂肪酸成份分析血清脂肪酸組成是認(rèn)識(shí)多烯酸對(duì)人體作用機(jī)制的必需數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中我們?cè)O(shè)立了患者服藥前(0天)、中(42天)、后(84天)三次血清脂肪酸成份分析。
6.方法及檢測(cè)儀器6.1.給藥方法本發(fā)明膠丸(0.5克/粒)，口服4粒/次，三次/日，42天為一療程，共服兩療程。同時(shí)停服其它一切藥品。
6.2.測(cè)量血壓以固定同一水銀柱血壓計(jì)間接測(cè)量。取同一時(shí)間、同一體位分別于服藥前三天連續(xù)測(cè)量三次，其均值為0天血壓值。服藥期間每周測(cè)量血壓一次，42天及84天血壓均為6次均值。
6.3.用彩色多普勒顯象儀(ATL—U—9型，美國(guó)西雅圖ATL公司)于服藥第0天、84天分別測(cè)定心功能及觀察肝臟情況，M型及二維超聲檢查，全部患者均空膜、取左側(cè)臥位，按國(guó)際心臟病協(xié)會(huì)和WHO推薦的方法測(cè)得各房室大小，內(nèi)徑及有關(guān)數(shù)據(jù)。
6.4.心電圖日本光電公司5151型心電圖機(jī)，服藥第0天、84天測(cè)量，指定專(zhuān)人描記。
6.5.上海醫(yī)科大學(xué)生物物理教研室研制的中風(fēng)預(yù)報(bào)儀，毛細(xì)管法測(cè)定相應(yīng)指標(biāo)；BME—1生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)處理計(jì)算機(jī)計(jì)算。在0天、84天分別抽取受試者空腹靜脈血3毫升，以肝素抗凝，進(jìn)行血液流變學(xué)檢查。
6.6.血液生化測(cè)定
a.分別于實(shí)驗(yàn)0天、42天及84天取末稍血以玻片法測(cè)出凝血時(shí)間，以秒表記錄。
b.分別于0天、42天和84天空腹抽靜脈血，以酶法測(cè)定總膽固醇含量、甘三酯、HDL及LDL。所有試劑為酶試劑盒(東甌生物工程公司)。儀器威圖21型半自動(dòng)生化分析儀(荷蘭制造)，721分光光度計(jì)(上海第三分析儀器廠)，XW—80型旋渦混合器(上海第一醫(yī)學(xué)儀器廠)。
6.7.血清脂肪酸成分分析a.血清脂肪酸甲酯的制備病人分別于實(shí)驗(yàn)0天、42天、84天空腹抽取靜脈血3ml，按常規(guī)法制備血清，以“FOLCH”法提取脂質(zhì)，真空脫溶，N2破真空，以BF3催化法甲酯化制備脂肪酸甲酯。
b.脂肪酸甲酯分析氣一液色譜法儀器日本島津GC—9A，配置CR—2AX處理機(jī)。
色譜柱島津PEG—20M玻璃毛細(xì)管柱。
載氣為高純氮。程序升溫(柱溫)180℃(6分鐘)2.5℃/min195℃(15min)0.7℃/min205℃(0.5min)0.5℃/min218℃(6min)甲酯峰由標(biāo)樣和通過(guò)自編計(jì)算機(jī)程序逐步逼近法算出的ECL定性。
6.8.數(shù)據(jù)處理結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示。利用F檢驗(yàn)對(duì)各實(shí)驗(yàn)段相應(yīng)平均值之差的統(tǒng)計(jì)意義進(jìn)行比較，P＜0.05時(shí)被認(rèn)為差異有顯著性，P＜0.01時(shí)認(rèn)為差異有高度顯著性。所有數(shù)據(jù)均利用自編軟件和SUPER—286計(jì)算機(jī)進(jìn)行處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)富含α—亞麻酸的本發(fā)明膠丸具有降血脂、抑緩動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成等療效后又通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了本發(fā)明防治AS病變的突出療效，下面為臨床實(shí)驗(yàn)觀察和統(tǒng)計(jì)其對(duì)人體作用的結(jié)果根據(jù)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的諸多因素中，其與膳食中脂肪的關(guān)系被公認(rèn)為是最重要的因素之一。特別是鑒于目前國(guó)外最新的研究成果表明AS斑塊可隨血脂的下降而消退的事實(shí)，本發(fā)明從脂質(zhì)代謝及其對(duì)人體的作用入手進(jìn)行抗AS病變的研究。
為了觀察富含α—亞麻酸的本發(fā)明膠丸，對(duì)降血脂的效果分別對(duì)高TG30例，高膽固醇(CH)14例病人進(jìn)行了血清TG、CH、HDL、LDL的檢測(cè)及統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果如下表1。30例高甘油三酯患者血液檢驗(yàn)結(jié)果(X±SD)單位mmol/L 服藥84天與0天相比服用后高甘油三酯(TG)降低效果顯著(P＜0.05)，即本發(fā)明降甘三酯(TG)的療效顯著。
表2。對(duì)54例病人彩色多普勒測(cè)定結(jié)果(X±SD)<
<p>表3。21例冠心病患者彩色多普勒測(cè)定結(jié)果(X±SD)
表2。與表3。顯示54例病人及21例冠心病人用脈沖多普勒按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方法，分別取心尖四腔和心尖五腔切面測(cè)定的心臟收縮與舒張功能結(jié)果。結(jié)果表明服藥前后多項(xiàng)指標(biāo)差異有顯著性或高度顯著性。
表4。54例心電圖結(jié)果(X±SD)
表5。21例冠心病患者心電圖結(jié)果(X±SD)
表4。顯示的是54例患者治療前后心電圖的變化?！芌隨血中TG的降低而出現(xiàn)較明顯的改善(P＜0.05)；反應(yīng)心肌供血情況的∑ST也有改善(P值接近0.05)；∑T治療前后變化比較顯著。
表5。顯示用本發(fā)明前后21例冠心患者心電圖四項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度改善。
表6。54例病人服藥前、后臨床癥狀表
由于心功能的改善和心肌供血的好轉(zhuǎn)，因而54例病人服藥后臨床癥狀如頭痛、頭暈、心悸、胸悶、乏力等都得到很大的改善，如表6。所示。此點(diǎn)由多普勒和心電圖的顯示也可證實(shí)。
表7。36例高血壓、臨界高血壓血壓值(X±SD)
降血壓效果如表7。，治療前后無(wú)論是收縮壓還是舒張壓差異均具高度顯著性(P＜0.01)。
病人服用本發(fā)明后42天無(wú)論收縮壓還是舒張壓均明顯降低(P＜0.01)，病人每周復(fù)診測(cè)量血壓的結(jié)果均顯示本發(fā)明膠丸降壓作用是穩(wěn)定而持久的，具有良好的降壓作用。
目前美國(guó)的研究表明收縮期高血壓是冠心病的危險(xiǎn)因素收縮壓平均降低2.12KPa左右具有重要的意義。
14例脂肪肝治療前后彩超測(cè)定結(jié)果如表8。
表8。治療84天后脂肪肝消退情況(n＝14)<
>表8。顯示的是14例脂肪肝病人服藥后84天肝脂質(zhì)消退的情況，此表充分說(shuō)明了本發(fā)明膠丸不僅降血脂、改善AS病變而且不引起脂質(zhì)在肝臟的積累，相反且是將原已形成的脂肪肝治愈或減輕。
表9。、10。顯示的是與血栓形成有關(guān)的相應(yīng)指標(biāo)表9。出凝血時(shí)間(X±SD)n＝54
<p>表10。血液流變學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果(X±SD)n＝54
表9。表10。為與血栓形成有關(guān)的血液測(cè)定指標(biāo)。表9。的結(jié)果顯示服藥前病人出血時(shí)間均值小于正常的最低界(1分鐘)，服藥后42天出血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，差異有顯著性(P＜0.05)，且不會(huì)無(wú)限延長(zhǎng)，84天與42天無(wú)大區(qū)別，因而不會(huì)在外傷及手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)出血不止的現(xiàn)象。凝血時(shí)間的變化更為明顯，0天與42天，0天與84天，42天與84天的差異均有高度顯著性(P＜0.01)，且84天的凝血時(shí)間仍在正常范圍內(nèi)(8分)表10。顯示血漿比粘度的降低具有高度顯著性(P＜0.01)不僅與抗血栓形成作用有關(guān)且能有效改善病人肢體供血情況。值得指出，高血壓病人出現(xiàn)的中風(fēng)多半是動(dòng)脈粥樣硬化血栓性的，而不是出血性的，因而α—亞麻酸對(duì)出凝血時(shí)間及血漿比粘度的影響更具有臨床意義。
表11。血清脂質(zhì)主要脂肪酸組成(X±SD )
血清脂質(zhì)脂肪酸組成結(jié)果見(jiàn)表11。，服藥前后多項(xiàng)指標(biāo)具高度顯著性(P＜0.01)，其中18∶3N3服藥前后顯著的增加(P＜0.01)具有重要意義，18∶3N3可以在動(dòng)物體內(nèi)脫氫延鏈生成20∶5N3(EPA)和22∶6N3(DHA)且服藥前后差異有高度顯著性(P＜0.01)。人體轉(zhuǎn)化α—亞麻酸成EPA和DHA的能力證明，富含α—亞麻酸的植物油具有與魚(yú)油類(lèi)似的生理效果(當(dāng)然也不排除其本身的作用)。EPA和DHA，調(diào)節(jié)前列環(huán)素、血栓素及其它二十碳酸衍生物的代謝和生成，以對(duì)人體組織發(fā)生作用。
本發(fā)明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，利用計(jì)算機(jī)、彩超、氣液色譜儀等先進(jìn)的儀器和方法，對(duì)富含α—亞麻酸的本發(fā)明膠丸治療高血脂、高血壓、動(dòng)脈硬化及脂肪肝等疾病的臨床作用做了全面、系統(tǒng)的觀察，通過(guò)臨床二萬(wàn)二千余個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，研究結(jié)果顯示富含α—亞麻酸的本發(fā)明制劑具有降血脂、降血壓，抗血栓形成，改善心功能和四肢麻木等療效；原料皆來(lái)源于天然食用植物油，故無(wú)毒副作用。特別是α—亞麻酸在降血脂的同時(shí)并不引起脂質(zhì)在肝臟的累積，相反可將原有的脂肪肝治愈或減輕。故本發(fā)明制劑其抗AS病變等效果顯著優(yōu)于月見(jiàn)草油，且其成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于月見(jiàn)草油膠丸。
本發(fā)明是一種既能治愈心血管疾病，又無(wú)毒副作用的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種防治由于動(dòng)脈粥樣硬化病變引起的心血管系統(tǒng)疾病的藥物制劑，其特征在于由下述組分按下述重量百分比配制二飽和單不飽和脂肪酸甘三酯(S2U)1.0—2.5％單飽和二不飽和脂肪酸甘三酯(SU2)11.0—25.0％三不飽和脂肪酸甘三酯(U3)72.5—88.0％。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于其三種組分均應(yīng)從植物種籽中提取，提取物品質(zhì)應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于組分U3中α—亞麻酸的含量為5—30％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種防治由動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病變引起的心血管系統(tǒng)疾病的藥物制劑。該制劑由α-亞麻酸(18∶3N-3)為主要成分，并含適當(dāng)比例的亞油酸(18∶2N-6)等及按藥物制劑要求加入的輔料制成。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用觀察證實(shí)，本發(fā)明具有降血脂、降血壓、抗血栓形成及消退脂肪肝等功能。其原料均源于可食用的植物種籽油，且價(jià)廉易得，制作工藝簡(jiǎn)單，是一種先進(jìn)的既能治愈心血管系統(tǒng)疾病又無(wú)任何毒副作用的理想藥物。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1114878SQ95105938
公開(kāi)日1996年1月17日 申請(qǐng)日期1995年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月9日
發(fā)明者高春香, 劉林森 申請(qǐng)人:鄭州鐵路局中心醫(yī)院