專利名稱：新(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚化合物及制法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚化合物，它們的制備方法及含有它們的藥物組合物。
由現(xiàn)有技術(shù)，已知申請EP 468，785的化合物，它們被描述為消炎劑，但是，該申請指出，在環(huán)烷基部分上的取代總是必要的。
該申請人發(fā)現(xiàn)強(qiáng)力消炎化合物不具有那些由目前市場上的環(huán)氧合酶抑制劑所表現(xiàn)出的副作用(胃腸毒性)。
本發(fā)明的化合物的消炎活性使獲得臨床治療劑成為可能，該治療劑可用來抑制某些牽涉到有消炎組分的多種病理(包括關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎和牛皮癬)的過程(尤其是5—脂肪氧合酶活化)，而不會(huì)影響環(huán)氧合酶通道。
尤其，本發(fā)明的化合物能夠由抗FLAP機(jī)理(“5—脂肪氧合酶活化蛋白質(zhì))抑制5—脂肪氧合酶，抑制作用證明比氧化還原抑制劑或鐵螯合劑的大。
本發(fā)明尤其涉及通式(I)的化合物 其中R1表示Ar—(CH2)n—O—，這里，n表示O或1—4之間的整數(shù)，Ar選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，Ar不被取代或被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基取代；R2表示氫原子或選自鹵素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；R3表示選自氫、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和A表示亞烷基—(CH2)m—鏈，這里m是3—6，或表示通式(α)的基團(tuán) 這里P是1～4；其中術(shù)語“烷基”和“烷氧基”表示具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，它們的光學(xué)異構(gòu)體，純的形式或混合物形式，以及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
在用于將根據(jù)本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽類的藥理上可接受的堿當(dāng)中，可以列舉非限制性的例子氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、賴氨酸和二乙醇胺。
在用于將根據(jù)本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽類的藥理上可接受的酸當(dāng)中，可以列舉非限制性的例子鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、樟腦酸和檸檬酸。
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物 其中R2和A具有通式(I)中的同樣定義，X表示鹵素原子和R4表示烷氧基或四氫吡喃氧基，在氨基化鈉或其與醇化物的結(jié)合物(復(fù)合堿)如復(fù)合堿氨基化鈉—叔丁氧基鈉(NaNH2—tBu ONa)的存在下進(jìn)行縮合，得到或者，通式(III)的化合物 其中R2，R4和A如上所定義，或者，在水解之后，通式(IV)的化合物； 其中R2，R4和A如上所定義，
該通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其堿金屬鹽的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，這里R’3具有與通式(I)的定義中的R3同樣的意義，只是氫除外，得到通式(V)的化合物 其中R2，R4和R’3如上所定義，該通式(IV)或(V)的化合物進(jìn)行脫烷基化作用，例如經(jīng)過通式(VI)的混合物的作用AlHal’3，R5—SH(VI)其中Hal’表示鹵素原子和R5表示具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳基或芳基—(C1—C4)烷基，該芳基例如是苯基，得到通式(VII)的化合物 其中R2，R3和A如上所定義，該通式(VII)的化合物與通式(VIII)的化合物Ar-(CH2)n-Hal”(VIII)其中Ar和n與通式(I)中的定義一樣，和Hal”表示鹵素原子，進(jìn)行反應(yīng)，得到(還可以在從存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物之后得到)通式(I)的化合物 其中R1，R2，R3和A如上所定義，該通式(I)的化合物還可以—由選自結(jié)晶、硅膠柱上色譜分離、萃取、過濾和流經(jīng)活性炭或樹脂的一種或多種方法提純，—以純的形式或混合物形式分離成它們可能有的光學(xué)異構(gòu)體，—和被轉(zhuǎn)化成與堿或酸的藥理上可接受的鹽類。
本發(fā)明還涉及制備通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II’)的化合物 其中R1，R2和A與通式(I)中的定義一樣，X表示鹵素原子，在氨基化鈉或其與醇化物的結(jié)合物(復(fù)合堿)如復(fù)合堿氨基化鈉—叔丁氧基鈉(NaNH2—tBuONa)的存在下進(jìn)行縮合，得到或者，通式(III”)的化合物 其中R1，R2和A如上定義，或者，在水解之后，通式(I/a)的化合物 其中R1，R2和A如上定義，該通式(III’)的化合物，或通式(I/a)的化合物以其堿金屬鹽的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，這里R’3具有與通式(I)的定義中的R3同樣的意義，只是氫除外，得到通式(I/b)的化合物 其中R1，R2，A和R3’如上定義，選擇性地，在該反應(yīng)之后，從存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物，通式(I/a)和(I/b)的化合物構(gòu)成全部的通式(I)的化合物，該通式(I)的化合物還可以—由選自結(jié)晶、硅膠柱上色譜分離，萃取，過濾和流經(jīng)活性炭或樹脂的一種或多種方法提純，—以純的形式或以混合物的形式分離成它們可能的光學(xué)異構(gòu)體，—和被轉(zhuǎn)化成與堿或酸的藥理上可接受的鹽類。
如上所定義的通式(III)或(IV)(或(III’)或(I/a))的化合物被—R3’的取代(該取代反應(yīng)是在上面的合成過程中進(jìn)行的)可以這樣進(jìn)行讓通式(III)的化合物或通式(IV)(或(III’)或(I/a)，分別地)的堿金屬鹽與通式R3’—X”，Cl—COO—R3”，(R’3—O)2SO2，X—(CH2)n—COOR3”或(R3’—O—CO)2O的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R3’如上定義，R3”表示(C1—C6)烷基和X”表示鹵素原子，當(dāng)R3表示烷氧基羰基烷基時(shí)，還可以在該反應(yīng)之后進(jìn)行水解或皂化步驟，以從酯得到酸官能團(tuán)。
例如，本發(fā)明涉及復(fù)合堿的制備在室溫下向7當(dāng)量(eq.)氨基化鈉(包括用來制備醇化物的2當(dāng)量和用來制備亞胺或烯醇化烯胺的1當(dāng)量)在四氫呋喃(70mmol氨基化鈉需7cm3)中的懸浮液滴加2當(dāng)量2—甲基丙烷—2—醇。加完料之后，混合物在45℃下加熱2小時(shí)(NaNH2/tBuONa比率接著在環(huán)化步驟進(jìn)行時(shí)是2/1)。
亞胺的環(huán)化1當(dāng)量欲縮合的亞胺在四氫呋喃中的溶液(1mmol需3cm3四氫呋喃)在0℃下加入到以上制備的堿性介質(zhì)。該混合物在室溫下或在40～45℃下磁力攪拌。由氣相色譜法控制反應(yīng)。
在氮上沒被取代的(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的制備(水解)當(dāng)所有的起始原料消失時(shí)，在0℃下進(jìn)行水解。在用醚萃取之后，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚然后由液相色譜分離來提純。
就地N—甲基化，即N—甲基化(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的制備當(dāng)所有的起始原料消失時(shí)，反應(yīng)混合物傾出并隨后將液體部分轉(zhuǎn)移至馬瑞奧特(Mariotte)燒瓶中，然后在0℃下滴加到3當(dāng)量硫酸二甲酯在四氫呋喃中的溶液中。當(dāng)加料結(jié)束時(shí)，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。2小時(shí)后，該混合物用32％氫氧化銨水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。隨后用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)過硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。該N—甲基化(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚然后由液相色譜分離來提純。
就地N—乙酯基甲基化，即N—乙酯基甲基化(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的制備反應(yīng)混合物的液體部分被轉(zhuǎn)移至加料燒瓶中并滴加到溴代乙酸乙酯(3當(dāng)量)在二甲基甲酰胺(1mmol需6cm3，在室溫下)中的溶液中。2小時(shí)后，用醚萃取，用水洗滌有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。如此得到的(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚然后由液相色譜分離來提純。
皂化，即N—(羧甲基)—(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的形成。
上面制得的N—(乙酯基甲基)—(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚被放入氫氧化鉀在乙醇中的10％溶液中進(jìn)行回流。由薄層色譜法(TLC)控制反應(yīng)。
當(dāng)所有的起始原料消失時(shí)，該反應(yīng)混合物被傾到冰上并用乙醚萃取。將水相酸化，再次用醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。由液相色譜法提純N—(羧甲基)—(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚。
脫甲基化，即羥基(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的形成。
在0℃下將1.5當(dāng)量氯化銨與20當(dāng)量苯基甲烷硫醇混合。(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚(1當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液(1mmol需5cm3)被加進(jìn)去。在反應(yīng)半小時(shí)之后，再次向該反應(yīng)混合物添加同等的氯化鋁/苯基甲烷硫醇混合物。反應(yīng)由薄層色譜法控制。當(dāng)所有的起始原料消失時(shí)，進(jìn)行酸水解，隨后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。由液相色譜法分離酚系(Phe-nolic)吲哚。
5—芐氧基(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的形成在室溫下將1.8當(dāng)量碳酸鉀、3當(dāng)量苯基甲烷硫醇和0.2當(dāng)量氯化三乙基芐基銨加入到1當(dāng)量5—羥基吲哚在二甲基甲酰胺中的溶液(1mmol需10cm3)中。反應(yīng)混合物被升溫至35—40℃。當(dāng)所有的起始原料消失時(shí)(由TLC調(diào)控)，將反應(yīng)混合物傾到冰上，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。所得5—芐氧基(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚由液相色譜法提純。
5—(2—喹啉氧基甲基)(硫代)環(huán)烷基[b]吲哚的形成。
操作步驟與上述的相同，但使用3.6當(dāng)量碳酸鉀，1.5當(dāng)量鹽酸2—氯代甲基喹啉和0.4當(dāng)量氯化三乙基芐基銨。
通過讓通式(IIa)的苯胺 其中R2與通式(I)中的定義一樣，R4表示具有1—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，和X表示鹵素原子，與通式(IX)的酮 其中A與通式(I)中的定義一樣，進(jìn)行反應(yīng)，較容易地得到通式(II)的化合物。
通過讓通式(IIb)的苯胺 其中R1和R2與通式(I)中的定義一樣，和X表示鹵素原子，與通式(IX)的酮 其中A如通式(I)中所述，進(jìn)行反應(yīng)，較容易地得到通式(II)的化合物。
更特殊地是，通過讓1當(dāng)量鹵代胺和1當(dāng)量酮在苯中進(jìn)行共沸蒸餾可制備亞胺。(該反應(yīng)可由對甲苯磺酸，氯化鋅，溴化鋅或乙醚/三氟化硼復(fù)合物催化，視情況而定)。當(dāng)已回收適當(dāng)量的水時(shí)，在減壓下蒸餾出亞胺。
在上述制備方法中使用的起始原料既可以從商業(yè)途徑獲得，又可以由本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員按照文獻(xiàn)介紹很容易地制得。
借助于它們的作用，本發(fā)明的化合物因而是用來治療和預(yù)防發(fā)炎疾病和病理上的炎癥的新型臨床侯選物。
本發(fā)明的化合物是強(qiáng)力脂肪氧合酶抑制劑(藥理研究實(shí)施例A)并具有強(qiáng)的消炎活性(藥理研究實(shí)施例B)所以，本發(fā)明的化合物可用來治療和預(yù)防慢性或急性的關(guān)節(jié)炎、肺炎、皮炎或腎炎，尤其用來預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、(類)風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、過敏性疾病、氣喘、腸炎、胃腸潰瘍、局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、呼吸道感染和敗血性休克。
本發(fā)明的化合物具有非常顯著的抗氧化劑性質(zhì)。尤其是藥理研究表明，該化合物對脂質(zhì)過氧化，尤其對低密度脂蛋白(LDL)的過氧化具有明顯的和特定的保護(hù)作用。
本發(fā)明還涉及含有通式(I)化合物，或其與酸或酸的藥理上可接受的加成鹽的藥物組合物，其本身或與一種或多種非毒性賦形劑的結(jié)合物。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以列舉適合口服、經(jīng)皮膚給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、經(jīng)舌給藥、經(jīng)眼或肺給藥的那些，尤其是可注射的或可飲的制劑、氣溶膠、滴眼或滴鼻藥、藥片、薄膜包衣片、糖衣藥丸、明膠膠囊、膠囊、乳劑、膏藥和栓劑。
劑量將根據(jù)年齡、病人的體重和性別、給藥方式、病的性質(zhì)和輕重以及根據(jù)任何相關(guān)的治療而變化。劑量范圍在0.5mg—2g/每天，尤其0.5mg—100mg/每天，例如5mg—50mg/每天。
制備過程1N—亞環(huán)辛基—3—氯—4—甲氧基苯胺 1當(dāng)量3—氯—對甲氧基苯胺和1當(dāng)量環(huán)辛酮在甲苯中進(jìn)行共沸蒸餾(50mmol需100cm3)。反應(yīng)由氣相色譜調(diào)控，在48小時(shí)后停止。由蒸餾方法提純并以液體形式得到亞胺，收率68％。1H—NMR，δ(ppm)6.2-6.9(3H，m，H arom.)；3.8(3H，s，MeO)；1.3-2.8(14H，m，7×CH2)I.R.2930-2857(C-H)；1644(N＝C)制備過程2N—亞環(huán)庚基—3—氯—4—甲氧基苯胺通過將對甲苯磺酸作為催化劑和苯作為溶劑，從3—氯—4—甲氧基苯胺和環(huán)庚酮進(jìn)行共沸蒸餾得到標(biāo)題化合物。
由氣相色譜調(diào)控反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物調(diào)回到室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，用醚萃取并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空下除去溶劑。該亞胺可由蒸餾提純或本身可以使用。
制備過程3N—(硫代亞吡喃—3—基)—3—氯—4—甲氧基苯胺1當(dāng)量3—氯對甲氧基苯胺和1當(dāng)量硫代吡喃—3—酮在苯中(50mmol需100cm3)進(jìn)行共沸蒸餾。反應(yīng)由氣相色譜調(diào)控并在5小時(shí)后停止。亞胺由蒸餾提純。
收率40％1H-NMR，δ(ppm)6.3-7.0(3H，m，H arom.)；3.9(3H，s，OMe)；3.3(1 H，s，C-H)；3.1(1H，s，C-H)；2.0-3.0(m，6H，3×CH2)實(shí)施例12—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯 步驟A3—甲氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚 復(fù)合堿的制備在室溫下向7當(dāng)量氨基化鈉在四氫呋喃(70mmol氨基化物需7cm3)中的懸浮液中滴加2當(dāng)量2—甲基丙烷—2—醇。加完料之后，混合物在45℃下加熱2小時(shí)。
縮合在四氫呋喃中的1當(dāng)量N—亞環(huán)辛基—3—氯—4—甲氧基苯胺(制備過程1)(10mmol需30cm3)四氫呋喃)在0℃下被加入到上面制備的復(fù)合堿中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時(shí)。反應(yīng)由氣相色譜調(diào)控。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，混合物傾到冰上并用醚萃取。在經(jīng)硫酸鎂干燥和在減壓下蒸除溶劑之后，由快速色譜色離法分離出吲哚(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，10∶90)。
收率77％熔點(diǎn)102℃
I.R.3405(NH)；2922，2848(C—H)元素分析(C15H19ON分子量229.32)C H N％計(jì)算值78.568.35 6.10％實(shí)測值78.658.43 6.10步驟B2—(3—甲氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯操作過程A步驟A合成的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶液，在℃下加入到1.2當(dāng)量氫化鈉中。當(dāng)加料結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后滴加2當(dāng)量溴化乙酸乙酯，反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)由薄層色譜法(TLC)調(diào)控。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物傾到冰上，并用二氯甲烷萃取。在經(jīng)硫酸鎂、干燥和在減壓下蒸除溶劑之后，由快速色譜法分離出標(biāo)題化合物(洗脫液∶丙酮/己烷，10∶90)。
收率72％熔點(diǎn)50℃I.R.2982，2928，2850(C—H)；1753(C＝O)元素分析(C19H25O3N分子量315.41)％計(jì)算值 72.35 7.98 4.44％實(shí)測值 71.78 8.10 4.36
操作過程B在步驟A中進(jìn)行的縮合反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物在氮?dú)饬飨聝A出。在室溫下將上層清液轉(zhuǎn)移到4當(dāng)量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料之后使得四氫呋喃/二甲基甲酰胺混合物＝1/2)中的溶液中。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)(由TLC調(diào)控)，接著進(jìn)行上述操作過程(操作過程A)。
收率42％步驟C2—(3—羥基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯在0℃下將1當(dāng)量步驟B中獲得的化合物在干燥二氯甲烷(1mmol需5cm3)中的溶液加入到1.5當(dāng)量氯化鋁和20當(dāng)量苯基甲烷硫醇的懸浮液中反應(yīng)混合物磁力攪拌1/2小時(shí)，接著再加入1.5當(dāng)量氯化鋁和20當(dāng)量苯基甲烷硫醇。反應(yīng)混合物在0℃下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。在0℃下酸水解之后(1N鹽酸)，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，隨后用水和用飽和氯化鈉溶液洗滌。在經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸除溶劑之后，由快速色譜分離法分離出2—(3—羥基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，20∶80)。
收率60％熔點(diǎn)100℃I.R.3406(OH)；2980，2927，2850(C—H)；1753(C＝O)元素分析(C18H23O3N分子量301.39)C H N
％計(jì)算值 71.73 7.69 4.64％實(shí)測值 71.49 7.67 4.77步驟D2—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯在室溫下向步驟C中得到的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10cm3)中的溶液中加入1.8當(dāng)量碳酸鉀，然后加入1.2當(dāng)量芐基氯，最后加入0.2當(dāng)量氯化三乙基芐基銨。反應(yīng)混合物在35—40℃下加熱5小時(shí)，反應(yīng)由TLC調(diào)控。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在冰上進(jìn)行水解，隨后用二氯甲烷萃取。在用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓下蒸除溶劑之后，由快速色譜分離法分離出標(biāo)題化合物(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，15∶85)。
收率77％熔點(diǎn)油I.R.2927，2850(C—H)；1753(C＝O)元素分析(C25H29O3N分子量391.51)C H N％計(jì)算值 76.69 7.46 3.57％實(shí)測值 76.76 7.51 3.61實(shí)施例22—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯在室溫下向?qū)嵤├?步驟C中獲得的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10cm3)中的溶液中加入1.8當(dāng)量(X2)碳酸鉀，然后加入1.5當(dāng)量 和最后加入0.2當(dāng)量(X2)氯化三乙基芐基銨。反應(yīng)混合物在40℃下加熱20小時(shí)，反應(yīng)由TLC調(diào)控。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在冰上進(jìn)行水解，隨后用二氯甲烷萃取。在用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓下蒸除溶劑之后，由快速色譜分離法分離出標(biāo)題化合物(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，15∶85)。
收率86％熔點(diǎn)60℃I.R.2925，2852(C—H)；1753(C＝O)實(shí)施例32—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基)乙酸
實(shí)施例1(步驟D)中得到的化合物被加入到氫氧化鉀在乙醇中的10％溶液中，并回流3小時(shí)。用醚萃取該溶液，然后將水相酸化，再次用醚萃取。在用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥和蒸除溶劑之后，由快速色譜分離法分離出標(biāo)題化合物(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，50∶50)。
收率65％熔點(diǎn)105℃I.R.3700～2200(OH)；2923，2849(C—H)1720(C＝O)元素分析(C23H25O3N分子量399.49)C HN％計(jì)算值76.00 6.93 3.85％實(shí)測值75.99 7.23 3.94I.R.3600—2200(OH)；1750(C＝O)熔點(diǎn)(氯化氫)135℃實(shí)施例42—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚}乙酸
按照實(shí)施例3的操作過程，但從實(shí)施例2的化合物開始，可得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(氯化氫)135℃1.R.3600—2200(OH)1750(C＝O)實(shí)施例52—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯步驟A3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚復(fù)合堿的制備在室溫下向7當(dāng)量氨基化鈉在四氫呋喃(70mmol氨基化鈉需7cm3)中的懸浮液滴加2當(dāng)量2—甲基丙烷—2—醇。在加完料之后，混合物在45℃下加熱2小時(shí)。
縮合在0℃將1當(dāng)量N—亞環(huán)庚基—3—氯—4—甲氧基苯胺(制備過程2)加入到上面制備的復(fù)合堿中?；旌衔镌谑覝叵逻M(jìn)行攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束為止。反應(yīng)由氣相色譜調(diào)控。由液相色譜法分離出3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚。
然后，按照實(shí)施例1的步驟B—D的操作過程，但從步驟A中得到的化合物開始，得到以下步驟的化合物步驟B2—(3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯步驟C2—(3—羥基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯步驟D2—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯實(shí)施例62—{3—「喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯熔點(diǎn)66℃實(shí)施例72—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，1 0—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基)乙酸實(shí)施例82—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基}乙酸實(shí)施例92—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯 第一種方法步驟A2—(8—羥基硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯 在回流的甲苯(50mmol需100ml)中將1當(dāng)量3—氯—4—(四氫呋喃—2—基氧基)苯基胺和1當(dāng)量二氫硫代吡喃—3—酮與0.035當(dāng)量乙酸混合。由氣相色譜鑒測反應(yīng)的進(jìn)行。在31小時(shí)后，反應(yīng)混合物用碳酸鉀中和。在過濾之后，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。在0℃下將如此獲得的亞胺在四氫呋喃(10mmol需30ml)中的溶液加入到復(fù)合堿氨基化鈉/叔丁基鈉。反應(yīng)由氣相色譜鑒測。在縮合結(jié)束(24小時(shí)之后)時(shí)，反應(yīng)混合物在氮?dú)饬飨聝A出。上層清液在室溫下轉(zhuǎn)移至4當(dāng)量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料結(jié)束時(shí)使得THF/DWF混合物＝1/2)中的溶液中。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)(由TLC鑒測)，蒸發(fā)掉甲醇。得到的殘余物用醚稀釋，并用5％碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。得到粗形式的標(biāo)題化合物，然后由快速色譜法提純(洗脫液∶丙酮/己烷，20∶80)。
收率25％I.R.3449(OH)；1741(C＝O)1H-NMR.δ(ppm)7.00-6.70(m，3H，Harom.)；4.80(s，1H，OH)；4.70(s，2H，CH2CO2Et)；4.15(q，2H，CO2CH2CH3)；3.00-2.20(m，6H，3×CH2)；1.20(t，3H，CO2CH2CH3)步驟B2—{8—[(喹啉—2—基)甲基氧基]硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯在室溫下向1當(dāng)量前述步驟中得到的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10ml)中的溶液加入2當(dāng)量(X2)碳酸鉀，然后加入1.5當(dāng)量鹽酸2—氯甲基喹啉，最后加入0.2當(dāng)量(X2)硫酸氫四丁基銨。反應(yīng)混合物在40℃加熱27小時(shí)。由TLC鑒測反應(yīng)。當(dāng)起始產(chǎn)物消失時(shí)，將反應(yīng)物傾到冰上并用醚萃取。在用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓下蒸除溶劑之后，以粗形式得到的標(biāo)題化合物由快速色譜分離法提純(洗脫液∶甲醇/二氯甲烷，2∶998)。
收率50％第二種方法步驟A8—甲氧基硫代吡喃[3，2—b]吲哚 復(fù)合堿的制備在室溫下向7當(dāng)量氨基化鈉在四氫呋喃(70mmol氨基化鈉需7cm3)的懸浮液滴加2當(dāng)量2—甲基丙烷—2—醇。在加完料之后，混合物在45℃下加熱2小時(shí)。
縮合操作過程11當(dāng)量N—(亞硫代吡喃—3—基)—3—氯—4—甲氧基苯胺(制備過程3)在四氫呋喃(10mmol需30cm3)中的溶液在0℃下加入到上面制備的復(fù)合堿中。
混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)由氣相色譜鑒測。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物被傾到冰上并用醚萃取。
在經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓下蒸除溶劑之后，由快速色譜分離方法分離出標(biāo)題化合物(Kieselgel 40～63mesh(篩目))(洗脫液∶乙酸乙酯/石油醚，5∶95)。
收率53％熔點(diǎn)123℃I.R.3390(NH)，2999，2938，2922，2834(C—H)元素分析(C12H13ONS分子量219.30)C HN S％計(jì)算值 65.725.97 6.38 14.62％實(shí)測值 65.956.03 6.53 14.93操作過程2在制備過程3中從1當(dāng)量酮和1當(dāng)量胺得到的粗亞胺，無須提純，在0℃下加入到上面制得的復(fù)合堿中。反應(yīng)按照操作過程1那樣進(jìn)行。
收率36.5％，以酮為基礎(chǔ)。
步驟B2—(8—甲氧基硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯 操作過程1在前述步驟獲得的粗反應(yīng)混合物在氮?dú)饬飨聝A出。在室溫下將獲得的上層清液轉(zhuǎn)移至4當(dāng)量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料結(jié)束時(shí)使得THF/DMF混合物＝1/2)中的溶液中。
當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物傾到冰上，然后用醚萃取。用常規(guī)方法處理有機(jī)相得到粗化合物，它由快速色譜法提純(洗脫液∶丙酮/己烷，15∶85)。
收率46％熔點(diǎn)98℃I.R.2933(CH)，1750(C＝O)元素分析(C16H13O3NS分子量299.34)C H NS％計(jì)算值 62.92 6.27 4.58 10.49％實(shí)測值 62.58 6.32 4.69 10.36操作過程2步驟A獲得的吲哚在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶液還可在0℃下加入到1.2當(dāng)量氫化鈉中。當(dāng)加料結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后滴加2當(dāng)量的溴化乙酸乙酯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。
當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物傾到冰上，然后用醚萃取。用常規(guī)方法處理有機(jī)相得到粗化合物，它由快速色譜法提純(洗脫液∶丙酮/己烷，15∶85)。
步驟C2—(8—羥基硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯按照實(shí)施例2的操作過程，得到標(biāo)題化合物。
步驟D2—{8—[(喹啉—2—基)甲基氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯按照實(shí)施例2的操作過程，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例102—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸將實(shí)施例9中得到的化合物放入氫氧化鉀在乙醇中的10％溶液中，并回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物用醚萃取，然后將水相酸化，再次用醚萃取。
在用常規(guī)方法處理有機(jī)相之后，所需要的粗化合物通過從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶而提純。
熔點(diǎn)215℃I.R.3463(OH)，1724(C＝O)元素分析(C23H20O3N2S分子量404.48)C H N S
％計(jì)算值68.30 4.98 6.92 7.93％實(shí)測值68.42 5.07 6.85 7.67實(shí)施例11—26用上述方法，但從適當(dāng)試劑開始，得到下面實(shí)施例的化合物，它們是本發(fā)明的典型代表實(shí)施例112—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例122—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸實(shí)施例132—{3—{[4—(丙—2—基)噻唑—2—基]甲氧基}—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例142—{3—[(5—氯惡唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例152—{3—[(1，2，5—噻二唑—3—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例162—{3—[(噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例172—{3—[(噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸實(shí)施例182—{3—[(噻吩—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例192—{3—[(2—甲基噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例202—{3—[(2—甲基噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸實(shí)施例212—{3—[(6—氯吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例222—{3—[(吡啶—3—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例23 2—{3—[(萘—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例242—{3—[(4，6—二甲基吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯實(shí)施例252—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯實(shí)施例262—{3—[(4，6—二甲基吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯藥理研究實(shí)施例A本發(fā)明化合物與兔的粒細(xì)胞的脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶活性的相互作用的研究研究目的這一研究的目的是檢測本發(fā)明化合物對由A23187在玻璃試管內(nèi)刺激的免粒細(xì)胞的脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶活性的影響，途徑是通過測量如此由酶免疫測定所釋放出的PGE2和LTB4水平。
設(shè)備和方法獲得粒細(xì)胞根據(jù)Trush等人(1978)描述的方法，從兔血(從耳的主動(dòng)脈收集而來)中分離出粒細(xì)胞。
它們以106個(gè)細(xì)胞/cm3的密度懸浮在磷酸鹽緩沖液(mM)Na-Cl137，KCl2.68；Na2HPO48.1；KH2PO41.47；CaCl20.9；MgCl20.5細(xì)胞的刺激在試驗(yàn)產(chǎn)物存在下將新獲得的粒細(xì)胞在37℃下預(yù)培養(yǎng)15分鐘。
所使用的產(chǎn)物Kit EIALTB4AmershamKit TIA PGE2AmershamA23187SigmaNDGA Sigma消炎痛制劑(indomethacine) Sigma標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物 Sigma結(jié)果的分析結(jié)果表達(dá)為正對照(Positive Control)的百分?jǐn)?shù)。該數(shù)值表達(dá)為對于“篩選”研究，同一天進(jìn)行的三次測量結(jié)果的平均值±s.e.m，而對于IC50研究，在三個(gè)不同天數(shù)進(jìn)行的三次測量結(jié)果的平均值±s.e.m。
使用Hill方程進(jìn)行模型設(shè)計(jì)，來測定IC50值和Hill數(shù)值(Hn)。
結(jié)果
本發(fā)明的化合物證明是5—脂脂氧合酶通道的強(qiáng)有力的抑制劑。這種作用是選擇性的，并不干擾環(huán)氧合酶通道。
因此，在10-7M水平的實(shí)施例2，3和6的化合物能完全抑制LTB4的產(chǎn)生，而不會(huì)減少PGE2的產(chǎn)生實(shí)施例B消炎活性的研究體內(nèi)研究根據(jù)以WINTER，TISLEY和NUSS，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，554，(1962)和WINEGAR等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，166，96，(1969)的方法為基礎(chǔ)的技術(shù)，通過將角叉菜膠的乳膠懸浮液經(jīng)皮下注射入大鼠后爪的趾面內(nèi)而誘發(fā)急性炎癥，使用該炎癥模型測定化合物的消炎潛力。
雄性WISTAR EOPS鼠隨機(jī)分配成10組，在將0.15cm3的1％角叉菜膠懸浮液注射入左后爪之后一小時(shí)經(jīng)口服接受試驗(yàn)物質(zhì)。5小時(shí)后通過稱量爪的重量來檢測發(fā)炎程度，計(jì)算發(fā)炎百分?jǐn)?shù)和消炎活性(AIA)的百分?jǐn)?shù)。
結(jié)果結(jié)果表明，當(dāng)以10mg/kg的劑量口服給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物能夠非常顯著地減少所誘發(fā)水腫的體積。
實(shí)施例C急性毒性的研究在三只鼠(20±2g)的各組當(dāng)中經(jīng)口服施用逐漸加大劑量(0.1—0.25—0.50—0.75—1g/kg)的本發(fā)明化合物之后，分析急性毒性。在第一天中以有規(guī)律的間隔觀察這些動(dòng)物，然后，在治療之后每天觀察達(dá)兩星期之久。結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物完全無毒。在施用1g/kg的劑量之后沒有觀察到死亡現(xiàn)象。在施用該劑量之后沒有病害。
實(shí)施例D本發(fā)明化合物在鼠急性皮炎的模型中的研究(佛波醇12—肉豆莞酸酯—13—乙酸酯試驗(yàn))在下面試驗(yàn)中，對五只鼠的各組進(jìn)行檢測。按照對已接受試驗(yàn)化合物的鼠的各組所進(jìn)行的那些試驗(yàn)方法，同時(shí)對對照鼠的各組進(jìn)行測試。
將在20μl乙醇/水混合物(8∶2)中的5μg佛波醇12—肉豆莞酸酯—13—乙酸酯涂在鼠右耳的前后表面上，30分鐘后以同樣方式涂上試驗(yàn)化合物或涂上載體(Vehicle)(2×20μl，在絕對乙醇中以5分鐘間隔)。6小時(shí)后借助于Dyer micrometer測量耳的腫脹。該測量值用作發(fā)炎指數(shù)。
所得結(jié)果示于下表
實(shí)施例E藥物組合物；片劑1000藥片的制備配方，每一片含50mg的劑量。
2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯………………………50g小麥淀粉………………………………………………………15g玉米淀粉………………………………………………………15g乳糖……………………………………………………………65g硬脂酸鎂……………………………………………………… 2g硅石…………………………………………………………… 1g羥丙基纖維素………………………………………………… 2g
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 R1表示Ar—(CH2)n—O—，這里，n表示0或1—4之間的整數(shù)，Ar是選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的取代基，Ar未被取代或由選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基取代；R2表示氫原子或選自鹵素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；R3表示選自氫、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和A表示亞烷基—(CH2)m—鏈，這里m是3—6之間的整數(shù)，或表示通式(α)的基團(tuán) 這里P是1～4之間的整數(shù)；這里的術(shù)語“烷基”和“烷氧基”表示具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，它們(化合物)的以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示五亞甲基鏈，它們的以純的形式或以混合物形式的異構(gòu)體，及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示六亞甲基鏈，它們的以純的形式或以混合物形式的異構(gòu)體，以及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示通式 的基團(tuán)，它們的以純的形式或以混合物的形式的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar表示喹啉基，它們的以純的形式或以混合物的形式的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們與堿的藥理上可接受的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示選自羧烷基和烷氧基羰基烷基的基，它們的以純的形式或以混合物的形式的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸，及它與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2—(3—芐氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氫環(huán)辛[b]吲哚—11—基}乙酸，及其與堿的藥理上可接受的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氫環(huán)庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物 其中R2和A與權(quán)利要求1中的定義一樣，X表示鹵素原子和R4表示烷氧基，或四氫吡喃氧基，在氨基化鈉或其與醇化物的結(jié)合物(復(fù)合堿)的存在下進(jìn)行縮合，得到或者，通式(III)的化合物 其中R2，R4和A與以上所述的一致，或者，在水解之后，通式(IV)的化合物 其中R2、R4和A與以上所述一致，該通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其堿金屬鹽的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，這里R’3具有與通式(I)的定義中的同樣的意義，只是氫除外，得到通式(V)的化合物 其中R2，R4和A和R’3與以上的定義一樣，該通式(IV)或(V)的化合物進(jìn)行脫烷基化作用，得到通式(VIII)的化合物 其中R2，R3和A與以上的定義一樣，該通式(VII)的化合物與通式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)Ar-(CH2)n-Hal”(VIII)其中Ar和n與通式(I)中的定義一樣，Hal”表示鹵素原子，得到(還可以在從存在于R3中的酯皂化制得羧基化化合物之后得到)通式(I)的化合物 其中R1，R2，R3和A與以上定義一樣，該通式(I)的化合物還可以—由選自結(jié)晶、硅膠柱上色譜分離、萃取、過濾和流經(jīng)活性炭或樹脂的一種或多種方法提純，—以純的形式或混合物形式分離成它們可能有的光學(xué)異構(gòu)體，—和被轉(zhuǎn)化成與堿或酸的藥理上可接受的鹽。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II’)的化合物 其中R1，R2和A與通式(I)中的定義一樣，X表示鹵素原子，在氨基化鈉或其與醇化物的結(jié)合物(復(fù)合堿)存在下進(jìn)行縮合，得到或者，通式(III’)的化合物 其中R1，R2和A與以上定義的一樣，或者，在水解之后，通式(I/a)的化合物 其中R1，R2和A與以上定義一樣，該通式(III’)的化合物，或通式(I/a)的化合物以其堿金屬鹽的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，這里R3’具有與權(quán)利要求1所給定義相同的意義，只是氫除外，得到通式(I/b)的化合物 其中R1，R2，A和R3’與以上的定義一樣。在該反應(yīng)之后還可以從存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物，通式(I/a)和通式(I/b)的化合物構(gòu)成全部的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，該根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物還可以—由選自結(jié)晶、硅膠柱上色譜分離、萃取、過濾和流經(jīng)活性炭或樹脂的一種或多種方法提純，—以純的形式或以混合物的形式被分離成它們可能的光學(xué)異構(gòu)體，—和轉(zhuǎn)化為與堿或酸的藥理上可接受的鹽。
13.含有根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其與酸或堿的藥理上可接受的加成鹽的藥物組合物，其本身或與一種或多種惰性、無毒賦形劑的結(jié)合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物的用途，用來治療和預(yù)防慢性或急性的關(guān)節(jié)炎、肺炎、皮炎或腎炎，尤其用來預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、(類)風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、過敏性疾病、氣喘、腸炎、胃腸潰瘍、局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、呼吸道感染和敗血病性休克。
全文摘要
通式(1)的化合物其中R
文檔編號(hào)A61K31/425GK1114957SQ9510762
公開日1996年1月17日 申請日期1995年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月28日
發(fā)明者P·薩博勒, B·亞馬特-格列高里, C·薩博勒, D·馬那赫, P·列納德, G·阿達(dá)姆, C·恩古葉 申請人:阿迪爾公司