專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，和二環(huán)庚烷衍生物的新藥物用途。
眾所周知，如式I所示的二環(huán)庚烷衍生物具有抗驚厥、抑制能動性和止痛的功效，甚至可增強由環(huán)已烯巴比妥引發(fā)的麻醉作用。其某些具體的化合物，除具有以上的主要功效外，還具有抗5羥色胺、抑制胃腸蠕動和抗炎的作用(美國專利4,342,762)。 其中R1和R2可相同或不同，它們代表C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基，或是他們與相鄰的氮原子一起形成含有4-7個碳原子的雜環(huán)，該雜環(huán)含有或不含有一個其他的雜原子(例如氧、硫、或氮原子)，而且后者可選擇性地由C1-3烷基、芐基或苯基取代，R代表苯基、苯基-(C1-3烷基)，或是選擇性地被一個或多個鹵原子或C1-3烷氧基取代基取代的噻吩基，A代表C2-5直鏈或支鏈烯烴鏈， 代表β構型的共價鍵。
如果膽囊中有膽結石阻塞膽管，則經(jīng)常要發(fā)生膽囊的痙攣性收縮。如果阻塞，膽汁的流動就要減少甚至停止，結果引起膽囊內壓力的升高，以致劇烈的痛疼。
膽石病是一種常發(fā)性疾病，約每十個人中便有一人患有此病(W.C Bowman and M.J.Rand，Textbook of Pharmacology，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1980，P.2610)。在文獻中膽結石被分為三種主要類型膽固醇型、色素型及混合型。其中混合型結石最常見。女性膽結石的發(fā)生率要比男性高二倍。同樣，體重過重的人的膽結石發(fā)病率也更高。
對于膽石病，由于目前市售的藥物尚不能選擇性地抑制膽囊的痙攣性收縮，所以痙攣狀態(tài)的化學療法還沒有被解決。
通常情況下，優(yōu)選手術治療(即取出膽結石或切除膽囊)?；瘜W療法包括服用硝酸甘油、阿托品、止痛藥及解痙藥(J.Knoll，Gyógyszertan，Medicina，Budapest，1983，P.372；I.Magyar，Rvid belgyógyászat，Medicina，Budapest，1985，p.554；Goodman and Gilman′s，The pharmacol.ogical basis of therapeutics，Macmillan，Now York，1985，p.822)。
因為阿托品和硝酸甘油具有廣譜的功效，而且也有許多其他的影響(即副作用)，所以他們極少用于醫(yī)療實踐中。
本發(fā)明的目的在于提供可極好地用于臨床治療包括諸如膽汁過多及膽石絞痛的膽囊攣縮癥狀的藥物組合物。
以上目的是通過對本發(fā)明的了解以及以此為基礎進行臨床實踐來實現(xiàn)的。
本發(fā)明是以以下認識為基礎的，即本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分通過抑制外周縮膽囊素(CCK)系統(tǒng)來發(fā)揮其作用。
縮膽囊素是由位于十二指腸遠端粘膜中的分泌細胞釋放的。在最初部位，縮膽囊素是由于脂類和基本氨基酸的存在而被釋放出來的。隨著血液循環(huán)，縮膽囊素到達膽囊并引起它的收縮增強，這樣，就釋放出了膽汁。根據(jù)對人類的調查結果顯示，在生理條件下，CCK對膽囊釋放膽汁要起到80％的作用。
因此，如果由于生理刺激而釋放的CCK的效能被阻斷，那么膽囊的收縮也就可以被阻止了，而這正是本發(fā)明所要達到的治療目的。也就是說，被認為是極度收縮的膽汁過多(W.C.Bowman and M.J.Rand，Textbook of Pharmacology，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1980，P.2520-2521)可以被受體拮抗劑CCKA阻斷(Beglinget等，Lancet，Vol.334，No.8655，1989，P.167).
出人意料的是發(fā)現(xiàn)如式I所示的化合物有抑制CCK系統(tǒng)的作用。
本發(fā)明涉及制備一種藥物組合物的方法，該組合物中的活性成分是式I所示的雙環(huán)庚烷衍生物，或是其N-氧化物或光學異構體或光學異構體的可能的混合物或是其藥學上可接受的酸加成鹽或是式I化合物的季銨衍生物、其光學異構體或是光學異構體的可能的混合物；所說的方法的特征在于將通過公知的方法制備的活性成分與常規(guī)的藥用載體和/或輔料混合，然后將得到的混合物制備成適于治療受CCK系統(tǒng)影響的疾病及紊亂的藥物組合物。 其中R代表苯基或芐基，R1和R2代表低級烷基或者是其中一個為氫而另一個則是低級烷基，A表示為有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法，可制備能阻斷膽囊痙攣性收縮的藥物組合物。
進一步地，本發(fā)明還涉及一種適于治療受CCK系統(tǒng)影響的疾病和紊亂的藥物組合物，所述的藥物組合物含有式I的雙環(huán)庚烷衍生物，或其N-氧化物或光學異構體或光學異構體的可能的混合物或其藥學上可接受的酸加成鹽或是式I化合物的季銨衍生物、其光學異構體或是光學異構體的可能的混合物作為活性成分，及惰性的固體或液體藥物載體和/或輔料。 其中R代表芐基或苯基；R1和R2代表低級的烷基或者R1和R2其中一個為氫則為一個為低級烷基；A則表示為有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物可防止膽囊的痙攣性收縮。
本發(fā)明的藥物組合物有極佳的療效，可以選擇性地影響直接與膽囊有關的系統(tǒng)，因此，除可增強療效外，其有害的副作用也被降低。
說明書中所用的“低級烷基”意為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基等)。若R1和R2代表烷基，則優(yōu)選為甲基。
符號“A”優(yōu)選為乙烯基、丙烯基或2-甲基丙烯基。
本發(fā)明的式I化合物包括雙環(huán)庚烷衍生物所有可能的光學異構體及其混合物。式I化合物可對應的構型為(1R，2S，4R)，(1S，2R，4S)或(1RS，2RS，4RS)，優(yōu)選構型為(1R，2S，4R)。
式I化合物的藥學上可接受的鹽是與無機酸(如鹵化氫例如鹽酸或氫溴酸，或硫酸、磷酸或硝酸等)或有機酸(如酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸或對甲苯磺酸等)形成的。
式I化合物的季銨衍生物可以通過式I的雙環(huán)庚烷衍生物與烷基囟化物(如甲基、乙基、正丙基或異丙基的氯化物、溴化物或碘化物等)反應而生成。
式I化合物優(yōu)選為如下的雙環(huán)庚烷衍生物(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
下列式I化合物有非常優(yōu)選的性質(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷及其在藥學上可接受的酸加成鹽。
在其藥學上可接受的酸加成鹽中，與富馬酸形成的(E)-2-丁烯二酸鹽為最優(yōu)選。
在以下的試驗中式I化合物的功效各不相同。用已知的解痙藥(氫乙罌栗堿，罌粟堿)作對照。(以上兩個解痙藥是臨床中最常用的)。
試驗是在NMRI種的雄性小鼠上進行的，每組有8至12只小鼠。開始試驗時，稱選20至30g的小鼠。
在第一次處理之前，先將雄鼠禁食24小時，然而允許其隨意地飲水。以10ml/kg的量給雄鼠口服試驗化合物及載體(0.4％的甲基纖維素溶液)。
以上處理45分鐘后，再口服30％的羊毛脂在0.4％甲基纖維素溶液中形成的乳劑。每只鼠口服0.5ml該乳劑。對照組雄鼠口服0.5ml載體，即0.4％的甲基纖維素溶液。
再過15分鐘后，將雄鼠拉斷頸椎處死，然后一一切除膽囊并稱重。試驗化合物的效能以抑制由羊毛脂所引起的膽囊質量減少的百分數(shù)來表示。在以百分數(shù)表示的效能中，ID50值(即引起50％抑制所用的劑量)是通過對劑量與效能的相關關系作線性回歸而求得的(Makovec等，Pharm.Res.Com.，Vol.19，No.1，P.41，1987)。所得結果總結于下表中試驗化合物口服的ID50(mg/kg)化合物“A” 7.0化合物“B” 大于100化合物“C” 10-100化合物“D” 大于100化合物“E” 10-100化合物“F” 10-100化合物“G” 10-100氫乙罌粟堿 大于100罌粟堿 大于100試驗化合物分別如下化合物“A”(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“B”(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“C”(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2，1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“D”(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“E”(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“F”(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(2’-甲基-3-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽；化合物“G”(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-3-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽。
由以上的對比可以看出，式I化合物的活性已達到甚至超過了已知的用于作對照的解痙藥。而且，化合物“A”在低至7mg/kg的劑量即以1個數(shù)量級比已知的用作對照的解痙藥更有效地抑制由羊毛脂引起的膽囊收縮。
因此，式I的二環(huán)庚烷衍生物可有效地用于治療包括CCK系統(tǒng)為致病因素的臨床病癥，如原發(fā)的膽囊痙攣性收縮，及其他臨床病癥，如急性胰腺炎。
據(jù)認為在治療膽汁過多時，式I化合物的解痙機理與已知的解痙藥不同。所謂解痙藥就是可以緩解平滑肌痙攣的藥物。例如罌粟堿和氫乙罌粟堿這樣的平滑肌解痙藥不能減緩骨胳肌的痙攣。
在對單獨器官的試驗中，式I化合物沒有表現(xiàn)出直接的解痙作用，然而，他們都可以緩解實驗中引起的膽汁過多。此矛盾的現(xiàn)象可以用式I化合物能影響CCK系統(tǒng)這一事實來解釋。本發(fā)明活性物質的功效是新的，而且對于專家來說也是令人驚奇的。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過制備藥物組合物常用的方法來制備。
對于口服藥，可制成片劑、腸衣片、糖衣片或膠囊劑。在每一單位劑量中，該藥物組合物含有10至100mg的活性成分。優(yōu)選的是，以上固體的藥物組合物含有二氧化硅或是如聚乙烯吡咯烷酮或明膠的粘合劑。再者，如硬脂酸鎂、滑石粉或十二烷基硫酸鈉的潤滑劑可以加入片劑的活性成分中。
若制備適于口服的水懸浮液和/或酏劑，活性成分可以與不同的調味劑、染色劑、乳化劑和/或稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油等摻合。
本發(fā)明的片劑可以采用干法造?；驖穹ㄔ炝Ｖ苽洹Ｌ且缕ㄟ^以常規(guī)方法在芯料上包衣來制備。若制備膠囊劑，則將合適的混合物填入硬或軟的膠囊中。
本發(fā)明的用以抑制膽囊痙攣性收縮的藥物組合物，通常以每公斤體重0.25至40mg的劑量服用，優(yōu)選為每公斤體重服用1至20mg，每日1到3份。實際劑量取決于活性成份的活性，治療方法，病人的狀態(tài)及其他因素，或遵醫(yī)囑。
式I化合物的劑量要依具體情況而定(如，病人的體重或年齡，所治病情的嚴重程度)，而且要由醫(yī)生來確定。通常情況下，一個成年病人的劑量為約1mg至約100mg活性成分。
通過以下實施例對本發(fā)明作進一步闡述，而非將本發(fā)明限制于這些實施例。
實施例1含25mg活性成分的片劑每片含有式I的活性成分25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 75.0mg硬脂酸鎂 3.0mg200.0mg制備方法將活性成分和玉米淀粉的混合物用15％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕造粒，然后于40-45℃干燥。再行干燥顆粒，然后與硬脂酸鎂混合并壓片。片重200.0mg。
實施例2含有25mg活性成分的糖衣片每個糖衣片芯含有式I的活性成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg明膠 8.0mg滑石粉 18.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg制備方法將活性成分與玉米淀粉的混合物用10％的明膠水溶液潤濕，然后過篩造粒，再在40-45℃干燥。干燥的顆粒再過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂攪勻，最后壓成每片重300.0mg的糖衣芯片。
所得的糖衣芯以公知的方法包上由糖和滑石粉組成的糖衣。得到的糖衣片再用蜂蠟上光。
實施例3含有50mg活性成分的糖衣片每個糖衣片芯含有式I的活性成分 50.0mg乳糖 94.0mg聚乙烯吡哆烷酮4.0mg硬脂酸鎂 2.0mg
150.0mg制備方法如實施例2中描述的方法制粒和制備糖衣片芯。糖衣片芯重150.0mg。然后，藥芯以實施例2的方法包糖衣，得到糖衣片。
實施例4含有25mg活性成分的明膠膠囊每一膠囊含有式I的活性成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg制備方法將各組分混合攪勻，然后注入合適尺寸的明膠膠囊中。實施例5含有25mg活性成分的注射液每一安含有式1的活性成分25.0mg，雙蒸水1ml。
權利要求
1.制備活性成分為式I的二環(huán)庚烷生物或其N-氧化物或光學異構體或者光學異構體的可能的混合物或者藥學上可接受的酸加成鹽或者式I化合物的季銨衍生物、其光學異構體或者光學異構體可能的混合物的藥物組合物的方法，其特征在于將以公知方法制備的活性成分與常用的藥物載體和/或輔料混合，然后將得到的混合物制備成適于治療受縮膽囊素(CCK)系統(tǒng)影響的疾病和紊亂的藥物組合物 式I中R代表苯基或芐基；R1和R2代表低級烷基或者R1和R2之中一個為氫而另一個為低級烷基；A代表含有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于制備用以防止膽囊痙攣性收縮的藥物組合物。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于采用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷或者其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于采用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2，2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽作為活性成分。
5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于采用(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷，或其藥學上可接受的酸加成鹽，優(yōu)選為它們的(E)-2-丁烯二酸鹽作為活性成分。
6.如權利要求1至5所述的任一方法，其特征在于制備適于口服、直腸或非腸道給藥的藥物組合物。
7.如權利要求6的方法，其特征在于將藥物組合物制成片劑、膠囊劑、糖衣片、溶液、懸浮液、栓劑或注射液。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于將藥物組合物制成各含10至100mg活性成分的片劑、膠囊劑或糖衣片。
9.適于治療受外周縮膽囊素(CCK)系統(tǒng)影響的疾病和紊亂的藥物組合物，其特征在于該組合物含有式I的二環(huán)庚烷衍生物，或者式I化合物的N-氧化物或其光學異構體或者光學異構體可能的混合物或者藥學上可接受的酸加成鹽或者季銨衍生物、它的光學異構體或者光學異構體可能的混合物作為活性成分和惰性固體或液體藥物載體和/輔料。 式I中R代表苯基或芐基；R1和R2代表低級的烷基或R1和R2其中一個為氫而另一個為低級烷基；A代表含有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
10.如權利要求9的藥物組合物，其特征在于可防止膽囊的痙攣性收縮。
11.如權利要求9或10的藥物組合物，其特征在于活性成分為(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽。
12.如權利要求11的藥物組合物，其特征在于活性成分為(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽。
13.如權利要求9或10的藥物組合物，其特征在于所含的活性成分為(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1R，2S，4R)-(-)-2-芐基-2-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷；或者藥學上可接受的酸加成鹽，優(yōu)選為(E)-2-丁烯二酸鹽。
14.如權利要求9至13中任一個所述的藥物組合物，其特征在于為適于口服、直腸或非腸道給藥的劑型。
15.如權利要求14的藥物組合物，其特征在于為片劑、膠囊劑、糖衣片、溶液、懸浮液、栓劑或注射液。
16.如權利要求15的藥物組合物，其特征在于其每一片劑、膠囊劑或糖衣片含有10至100mg的活性成分。
17.權利要求1所定義的化合物用于制備適于治療受外周縮膽囊素(CCK)系統(tǒng)影響的疾病和紊亂的藥物組合物。
18.如權利要求17的用途，其特征在于用權利要求1定義的化合物制備可防止膽囊痙攣性收縮的藥物組合物。
19.如權利要求17或18的用途，其特征在于用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分。
20.如權利要求19的用途，其特征在于用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2，2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽作為活性成分。
21.如權利要求17或18的用途，其特征在于用權利要求1定義的化合物作為活性成分。
22.治療受外周縮膽囊素(CCK)系統(tǒng)影響的疾病和紊亂的方法，其特征在于以產(chǎn)生所需療效的劑量給病人服用含有權利要求1所定義的化合物作為活性成分的藥物組合物。
23.如權利要求22的用于治療膽囊痙攣性收縮的方法，其特征在于以產(chǎn)生所需療效的劑量給病人服用含有權利要求1所定義的化合物作為活性成分的藥物組合物。
24.如權利要求22或23的方法，其特征在于用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分。
25.如權利要求24的方法，其特征在于用(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二環(huán)(2.2.1)庚烷(E)-2-丁烯二酸鹽作為活性成分。
26.如權利要求22或23的方法，其特征在于用權利要求5所定義的化合物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有式I所示的二環(huán)庚烷衍生物，或其N-氧化物或光學異構體及其混合物或者藥學上可接受的酸加成鹽或者季銨衍生物、它的光學異構體或者其混合物作為活性成分，和惰性固體或液體藥物載體和/或輔料的藥物組合物及其制備方法，和二環(huán)庚烷衍生物新藥物用途。式I中R代表苯基或芐基；R
文檔編號A61K31/135GK1126590SQ9510815
公開日1996年7月17日 申請日期1995年6月30日 優(yōu)先權日1994年7月1日
發(fā)明者佐爾坦·布達伊, 伊斯特萬·高查李, 加博爾·塞那希, 蒂博爾·梅采依, 安尼科·克瓦奇, 加博爾·布勞斯科, 卡塔林·塞梅雷迪, 久拉·希米格, 路易扎·佩托茨, 克拉拉·萊伊臺爾 申請人:?；怪扑幑煞莨?br>