專利名稱：在釋放組合體中應(yīng)用的非對稱膜的制作方法
由較厚的多孔性基底層和它所支持的極薄致密外皮層所組成的非對稱膜廣泛用于鹽水的反滲透法除鹽。經(jīng)濟(jì)可行的用于反滲透的非對稱膜的制造技術(shù)是由Loeb和Sourirajan所發(fā)展〔Adv.Chem.Ser.38，117(1962)〕，并繼續(xù)有所改進(jìn)。
在氣體混合物分離中使用了聚喹喔啉非對稱膜(USP 4732586)。
雖然有多篇文獻(xiàn)描述了通過擴(kuò)散或滲透推動來釋放活性物質(zhì)的片劑、膠囊劑和散碎粒劑，但還沒有提到使用帶非對稱膜涂覆層的組合體來釋放活性物質(zhì)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物質(zhì)的組合體，該組合體包括所述活性物的藥芯，帶有或不帶一種或多種賦形劑，外面包圍一層或多層非對稱膜，這樣的組合體是可行和實用的。
該種組合體的特征是使用具透過性的非穿孔膜，而釋放是實質(zhì)上靠滲透推動作用，或是實質(zhì)上靠擴(kuò)散作用。
該組合體的又一特征是使用具滲透性的穿孔膜，而釋放是實質(zhì)上靠滲透推動作用，或是實質(zhì)上靠擴(kuò)散作用。
該組合體的另一特征是該非對稱膜是一種纖維素酯或乙基纖維素。
該組合體的又一特征是制成片劑、膠囊或珠粒形狀。
該組合體的另一特征是所用膜為半滲透性和非穿孔的，并且釋放是實質(zhì)上靠滲透推動力，并且其形式是膠囊、片劑或珠粒狀。
本發(fā)明還包括為動物給藥的片劑、膠囊或珠粒劑，這些劑型在適宜的時間間隔內(nèi)將一種或多種藥物活性物質(zhì)釋放給動物，其中包括一種或多種所述活性物質(zhì)構(gòu)成的藥芯，帶有或不帶一種或多種適于藥用的賦形劑，并在所述藥芯外包圍一層或多層非對稱膜。
一類優(yōu)選劑型是片劑、膠囊或珠粒劑，而其給藥方式是口服，并且藥物是釋放到所述動物的胃腸道的液體中。
一類片劑、膠囊或珠粒劑優(yōu)選劑型的活性物質(zhì)是一種抗高血壓劑。
特別優(yōu)選的是哌唑嗪、硝苯啶、三甲氧唑嗪、多沙唑嗪(doxazosin)。
還有一類片劑、膠囊或珠粒劑優(yōu)選劑型，其活性物為一種抗焦慮劑，特別優(yōu)選的是羥嗪和Sertraline。
還有一類片劑、膠囊或珠粒優(yōu)選劑型，其中的活性物是一種抗凝塊劑，特別優(yōu)選的是dazmergrel。
還有一類片劑、膠囊或珠粒狀優(yōu)選劑型，其中的活性物是一種降血糖劑，特別優(yōu)選的是吡磺環(huán)己脲。
還有一類片劑、膠囊或珠粒狀優(yōu)選劑型，其中的活性物是一種減充血劑、抗組胺劑或咳嗽或感冒藥劑。特別優(yōu)選的是溴苯那敏、右溴苯那敏，以及撲爾敏馬來酸鹽、苯福林以及偽麻黃堿鹽酸鹽以及cetirizine。
本發(fā)明還包括向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物的片劑制造方法，所述片劑包括所述活性物質(zhì)的藥芯，帶有或不帶有一種或多種賦形劑，外面包圍一利非對稱膜，所述的膜是通過倒相方法制成。
優(yōu)選方法是包括以下步驟的濕法a)用一種溶液涂覆所述的藥芯，該溶液包括溶于丙酮中的約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，以及任選約0-35％(重量)一種或多種預(yù)成形物質(zhì)；b)將已涂覆的藥芯浸在水中，直至膜固化為止；c)將已涂覆的藥芯浸在異丙醇中，直至其中的水被異丙醇置換為止；d)將已涂覆的藥芯浸于己烷中，直至其中異丙醇被己烷置換為止，然后干燥。
本方法的優(yōu)選方案是使用乙酸纖維素398-10，用量為15％(重量)，孔隙形成物質(zhì)是甲酰胺、乙酸、甘油、一種C1-C4烷醇、乙酸鈉、過氧化氫水溶液或者聚乙烯吡咯烷酮。特別優(yōu)選的是使用乙醇作為孔隙形成劑，含量為30％(重量)。
另一種制造片劑時的優(yōu)選的倒相方法是采用干法，包括以下步驟a)用一種溶液涂覆所述的藥芯，該溶液包括溶于丙酮中的約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，以及約20-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)；b)將該片劑干燥。
本方法的優(yōu)選方案是使用乙酸纖維素398-10，用量為15％(重量)，孔隙形成物質(zhì)包括有甘油、水、丁醇以及乙醇，其用量分別為1.9％、2.7％、11.7％、21.7％(重量)。
本發(fā)明還包括將一種或多種活性物質(zhì)受控釋放到使用環(huán)境中的膠囊的制備方法，所述膠囊中包括所述活性物質(zhì)的藥芯，其中帶有或不帶一種或多種賦形劑，外面包圍一層非對稱膜，其中所述的膜是由倒相方法形成。
優(yōu)選方法是采用濕法，包括以下步驟a)在一種中心件上涂覆，該中心件的大小和形狀應(yīng)與要裝入的膠囊內(nèi)部尺寸相配合，涂覆時所用的溶液是在丙酮中含有約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，以及任選含有約0-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)；b)將已涂覆的中心件浸在一種含水的淬浴中；c)干燥；d)從該組合體上取下膠囊外殼；e)將該活性物藥芯填入該膠囊外殼中；f)將膠囊密封。
此方法的優(yōu)選方案是使用乙酸纖維素，用量為16％(重量)，孔隙形成物質(zhì)是甲酰胺、乙酸、甘油、一種C1-C4烷醇、乙酸鈉、過氧化氫水溶液或聚乙烯基吡咯烷酮。特別優(yōu)選方案是使用乙醇和甘油作為孔隙形成物質(zhì)，用量分別為28％和8％(重量)。甘油也是優(yōu)選的孔隙形成物質(zhì)，用量為10％(重量)。
本發(fā)明還包括將一種或多種活性物質(zhì)受控釋放到使用環(huán)境的珠粒劑的制備方法，所述珠粒劑中含有所述活性物的藥芯，帶有或不帶一種或多種賦形劑，在其外包圍一層非對稱膜，所述的膜是通過倒相法形成。
優(yōu)選采用的是干法，包括以下各步驟a)將所述活性物質(zhì)的珠粒用一種溶液覆層，該溶液是丙酮中含有約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，還包含約20-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)，然后將此漿狀液在一個溫度保持25-95℃的干燥室中進(jìn)行噴霧干燥；b)應(yīng)用篩分或旋風(fēng)分離器將已干的珠粒與過量的聚合物分開。
此方法的優(yōu)選方案是含有占總量38％(重量)的孔隙形成混合物，所含物質(zhì)是乙醇、丁醇、水、甘油，其含量分別為57％、31％、7％、5％(重量)，所用纖維素酯是乙酸纖維素398-10，用量為15％(重量)。特別優(yōu)選的方式是于高于常壓10-100磅/平方英寸噴霧至常壓的干燥室中進(jìn)行噴霧干燥。
此方法制備珠粒還有一個優(yōu)選方案是包括以下步驟的濕法a)將所述活性物質(zhì)的珠粒用一種溶液覆層，該溶液是丙酮中含有約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，并任選含有約0-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)；b)將該經(jīng)涂覆的珠粒浸在含水的淬浴中；c)當(dāng)該膜固化后將珠粒取出并干燥。
在此法中優(yōu)選使用乙酸纖維素398-10，用量為15％，孔隙形成物質(zhì)為乙醇，用量為33％(重量)。
本發(fā)明還包括向使用環(huán)境中釋放一種或多種活性物質(zhì)的方法，包括在所述環(huán)境中置放含有所述活性物質(zhì)并包圍有非對稱膜的組合體。
此方法的優(yōu)選方案是由片劑、膠囊或珠粒作為該組合體。特別優(yōu)選方案是所述組合體中的膜是具透過性的，并且是非穿孔或穿孔的，并且釋放是實質(zhì)上靠擴(kuò)散作用或滲透推動作用。其中特別優(yōu)選的方案是所述組合體的膜是半透性并且是非穿孔的，并且釋放是實質(zhì)上靠滲透推動作用。
本發(fā)明還涉及用于向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物質(zhì)的膠囊組合體，所述組合體包括所述活性物的藥芯，其中有或沒有賦形劑，并將之封裝在膠囊之中，而該膠囊的上蓋或下底是由一種或多種非對稱膜所制成。優(yōu)選方案是所述組合體之中的膜是透過性并且是穿孔或非穿孔的。特別優(yōu)選方案是該組合體靠滲透推動作用而釋放。
本發(fā)明還涉及向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物質(zhì)的膠囊殼體的制備方法，所述殼體是由通過倒相法而制成的一種非對稱膜所構(gòu)成。
優(yōu)選方案是包括以下步驟的濕法a)將尺寸與形狀適配于所要膠囊內(nèi)部尺寸的中心件用一種溶液涂覆，該溶液為丙酮中含有約10-20％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，以及任選約0-40％(重量)一種或多種孔隙形成劑；b)將已涂覆的組合體浸于含水的淬浴中；c)干燥；d)從該組合體上除下該膠囊殼體。
此方法的優(yōu)選方案是使用乙酸纖維素398-10，用量為16％(重量)，該孔隙形成物質(zhì)是甲酰胺、乙酸、甘油、C1-C4烷醇、乙酸鈉、過氧化氫水溶液或聚乙烯吡咯烷酮。特別優(yōu)選方案是使用乙醇和甘油作為孔隙形成物質(zhì)，用量分別為28％和8％(重量)。另一特別優(yōu)選方案是使用甘油作為孔隙形成物質(zhì)，用量為10％(重量)。
本發(fā)明還涉及向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物質(zhì)的珠粒、片劑或膠囊組合體的制備方法，所述組合體中包括所述活性物質(zhì)的藥芯，其中帶有或不帶賦形劑，外面包圍一層非對稱膜，所述的膜是由倒相方法制成。
優(yōu)選方案是采用干法，包括將所述組合體懸浮在流化床涂覆系統(tǒng)的受控溫度的空氣流中用一種溶液進(jìn)行噴霧涂覆，該溶液是丙酮中含有約5-10％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，約35-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)，直至施涂上所需層數(shù)的非對稱膜為止。特別優(yōu)選方案是使用乙醇作為孔隙形成物質(zhì)，用乙酸纖維素398-10作為該種膜材料。
本發(fā)明還包括向使用環(huán)境中受控釋放一種或多種活性物質(zhì)的片劑的制備方法，所述片劑包括由所述活性物質(zhì)所成的藥芯，其中帶有或不帶一種或多種賦形劑，外面包圍一層非對稱膜，所述的膜是由倒相法制成。
優(yōu)選方案是采用干法，包括在多孔的盤式掛糖衣機(jī)中用一種溶液噴涂所述的藥芯，該溶液是丙酮中含有約10-25％(重量)一種纖維素酯或乙基纖維素，以及約20-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)。特別優(yōu)選方案是使用乙酸纖維素398-10，由甘油、水、丁醇、乙醇作為孔隙形成劑，用量分別為2％、2.8％、12.4％、22％(重量)。


圖1是具有致密非穿孔外皮的非對稱膜片劑涂覆層在使用之前的橫截面SEM(掃描電子顯微鏡)圖片。該膜是按實例1的步驟采用倒相法制備，應(yīng)用乙酸纖維素作為膜材料，甲酰胺作為孔隙形成物質(zhì)。
圖2是具有非穿孔致密外皮的非對稱膜片劑涂覆層橫截面的SEM圖。該片劑的膜是按實例2的步驟應(yīng)用倒相法制備，并將已涂層的片劑浸于含水的淬浴中。
圖3是按實例3的步驟應(yīng)用倒相法所制備的非穿孔非對稱膜涂覆的片劑的SEM圖片。
圖4是抗高血壓藥劑三甲氧唑嗪從按實例1所制非對稱膜涂層片劑，以及從同樣的片劑用帶有透膜鉆孔的致密膜涂覆層的釋放速率。
圖5是抗高血壓藥三甲氧唑嗪從按實例1所制非對稱膜涂層片劑滲透釋放的速率。
圖6是孔隙形成物質(zhì)甲酰胺不同含量對于按實例8所制非對稱膜涂覆的片劑釋放速率的影響。
圖7是抗高血壓藥多沙唑嗪從非對稱膜涂層片劑中的釋放速率隨著藥芯基質(zhì)滲透壓變化而引起的變化。
圖8、9、10、11是一批SEM圖，表示在實例11的制備中，增加孔隙形成物質(zhì)甘油用量對于所制非對稱膜涂層片劑的致密膜的孔或開口大小的影響。
圖12是按實例12所述濕態(tài)倒相方法所制非對稱膜涂層片劑的致密外皮的SEM圖，其中使用乙酸鈉作為孔隙形成物質(zhì)。
圖13是按實例15所制由非對稱膜形成的膠囊壁剖面SEM圖。
圖14是在不同滲透壓力，多沙唑嗪從非對稱膜所制膠囊釋放至介質(zhì)中的速率。
圖15是由非對稱膜所制膠囊的外表面的剖面的SEM圖，該膜是用甘油作為孔隙形成物質(zhì)。
圖16是按實例20所制非對稱膜所覆蓋的珠粒劑表面及剖面的SEM圖。
圖17是按實例21所制用非對稱膜層三次涂層的珠粒劑表面和剖面SEM圖，請注意只能看到致密的外皮。
圖18是多沙唑嗪從具有一至三次涂層的非對稱膜涂層珠粒劑中釋放速率。
圖19是多沙唑嗪從三次涂層非對稱膜的珠粒劑向不同滲透壓溶液中釋放的速率。
圖20是一種帶大孔珠粒劑表面的SEM圖，該珠粒劑包覆有按實例23干法倒相法所制的非對稱膜。
圖21是三甲氧唑嗪從涂覆有非對稱膜的珠粒劑向水中和硫酸鎂溶液中釋放速率。該膜是按實例24的濕法倒相法所制造。
圖22是按實例27的制備步驟由乙基纖維素非對稱膜作為膠囊壁的剖面SEM圖。
圖23是按實例28的制備步驟由乙酸丁酸纖維素非對稱膜作為膠囊壁的剖面SEM圖。
圖24是按實例29的制備步驟由乙基纖維素和乙酸纖維素混合非對稱膜作為膠囊壁的剖面SEM圖。
圖25是按實例30的制備步驟由乙基纖維素和乙酸丁酸纖維素混合非對稱膜作為膠囊壁的剖面SEM圖。
圖26是按實例31的制備步驟由乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素混合非對稱膜作為膠囊壁的剖面SEM圖。
圖27是按實例32的制備步驟由乙酸丙酸纖維素所制非對稱膜膠囊壁剖面SEM圖。
圖28是按實例33的制備步驟由硝酸纖維素所制非對稱膜膠囊壁剖面SEM圖。
圖29是按實例34的制備步驟由乙酸鄰苯二甲酸纖維素所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖30是按實例35的制備步驟由乙酸偏苯三酸纖維素所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖31是按實例36由聚乙烯醇所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖32是按實例37的制備步驟由亞乙基乙烯醇所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖33是按實例38由聚氨酯所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖34是按實例39的制備步驟由聚偏二氟乙烯所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖35是按實例40的制備步驟由聚砜所制的非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖36是按實例41由聚甲基丙烯酸甲酯所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖37是按實例42由聚酰胺所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖38是按實例43由乙基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素混合物所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖39是按實例44由乙基纖維素及乙酸偏苯三酸纖維素混合物所制非對稱膜膠囊壁的剖面SEM圖。
圖40是按實例45的制備步驟在含藥物的珠粒劑上由乙基纖維素所制的非對稱膜壁的剖面SEM圖。
圖41是按實例46的制備步驟在含藥物的珠粒劑上由乙酸丁酸纖維素所制的非對稱膜壁的剖面SEM圖。
圖42是從按實例47所制各種非對稱膜膠囊通過水的流量和相應(yīng)釋放速率。
圖43是按實例49在珠粒劑上所制乙酸纖維素多次涂層非對稱膜的剖面SEM圖。
圖44是按實例52應(yīng)用不同比率的增塑劑所制非對稱膜膠囊，從其中釋放出活性物質(zhì)的速率。
如前所指出，一個非對稱膜包括有兩個區(qū)域或兩個膜層。其基底層比較厚，并且孔隙極多。由這個基底層支持膜的另一部分，即極致密的薄的外皮層。
按本發(fā)明制備該非對稱膜的材料是纖維素衍生物。具體包括纖維素酯和纖維素醚，亦即其單、二和三?；ィ渲械孽；?-4個碳原子，以及纖維素的低級烷基醚，其中的烷基為1-4個碳原子。該纖維素酯也可以是混合酯，例如乙酸丁酸纖維素，或纖維素酯的摻混物。纖維素醚也可以有同樣的變化，還包括纖維素酯和纖維素醚的摻混物?？捎糜诒景l(fā)明制造非對稱膜的其他纖維素衍生物包括與反滲透膜有關(guān)連的那些材料，包括硝酸纖維素、乙醛二甲基纖維素、乙酸纖維素氨基甲酸乙酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸纖維素氨基甲酸甲酯、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸二甲氨基乙酸纖維素、乙酸纖維素碳酸乙酯、乙酸氯乙酸纖維素、乙酸纖維素草酸乙酯、乙酸纖維素磺酸甲酯、乙酸纖維素磺酸丁酯、乙酸對甲苯磺酸纖維素、氰基乙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、甲基丙烯酸纖維素。
這些原料可由纖維素與相應(yīng)的酸酐或酰鹵進(jìn)行?；磻?yīng)而得。有數(shù)種常見的纖維素酯有市售品。乙酸纖維素394-60、398-10和400-25的乙酰基含量分別為39.4％、39.8％和40％，由Eastman Chemical Co.(地址，關(guān)國Tennessee州，Kingsport)供貨。
制造非對稱膜的原料除纖維素衍生物之外，還有聚砜、聚酰胺、聚氨酯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醇、亞乙基乙烯醇、聚偏二氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯以及其他許多種。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，片劑、散碎粒或珠粒劑可以用非對稱膜涂覆，膠囊殼體可以由非對稱膜制成，用于在一段時間內(nèi)向使用環(huán)境中釋放一種或多種活性物質(zhì)。
形成這種膜的方法是倒相法(R.E.Kesting，”Synthetic PolymericMembranes，”Wiley-Interscience，2nd Ed.，1985)。在此方法中，是以特殊方式引致聚合物溶液進(jìn)行相分離，形成一種具結(jié)構(gòu)的連續(xù)聚合物相。在采用濕法時，將聚合物溶解于含一種或多種溶劑的溶劑體系中。然后在釋放組合體上(具體講就是片劑、珠粒劑或膠囊形式)涂覆一層這種溶液的膜，然后是任選的風(fēng)干工序，將已涂覆的組合體浸在淬浴中，該浴是由不溶解該聚合物、但能溶解聚合物原來溶劑的溶劑所組成。該淬浴從已涂覆聚合物溶液薄膜中提取其中的溶劑，使該聚合物以一種結(jié)構(gòu)膜的形式沉淀在該組合體上。這種濕式方法可以用數(shù)個浴，使聚合物在第一個浴中沉淀，然后在其他各浴中使膜干燥。
這種濕法還可以使用一種或多種孔隙形成物質(zhì)，使該膜的基底層增進(jìn)多孔性質(zhì)。一般情況下，這些孔隙形成物質(zhì)是該聚合物的不良溶劑，通常在淬浴中當(dāng)該聚合物沉淀時，該物質(zhì)被溶解而除去。
干法也能制出非對稱膜，這時使用能溶解該聚合物的溶劑體系并且所用孔隙形成物質(zhì)是該聚合物的不良溶劑。在濕法中，該組合體是用聚合物和孔隙形成物質(zhì)的溶液涂覆，而在干法中是讓溶劑完全蒸發(fā)掉。為了在干法中能成功地形成非對稱膜，要求這些溶劑比該孔隙形成物質(zhì)蒸發(fā)更快。此外，該孔隙形成物質(zhì)必須是該聚合物的不良溶劑。
如上所述，孔隙形成物質(zhì)是用于控制非對稱膜的基底結(jié)構(gòu)層的孔隙度。聚合物基底層中的孔隙通道可以延伸穿過致密的外皮層，使該組合體的外皮上有大孔或成串的孔洞。因此，借助于增加孔隙形成物質(zhì)就可以從具有多孔性基底層和非穿孔外皮的組合體進(jìn)而成為具有穿有許多孔的外皮的組合體(圖8、9、10、11和實例11)。
在濕法中所用的孔隙形成物質(zhì)包括甲酰胺、乙酸、甘油、C1-C4烷醇、10％過氧化氫水溶液、聚乙烯吡咯烷酮，或以上這些的組合物。乙酸鈉或其他無機(jī)鹽也可以用作為孔隙形成物質(zhì)，因為它們不溶于該聚合物的溶劑，并且當(dāng)該淬浴液是水基溶液時，它們被溶解而與沉淀的聚合物分離，從而在致密的膜或外皮中留下大的孔。適用于干法的孔隙形成物質(zhì)包括甘油、水、烷醇、油類、表面活性劑、二醇類或以上這些的組合物。對于干法而言，在聚合物沉淀過程中迅速降低壓力也可以促進(jìn)大孔的生成。例如，在加壓條件下將珠粒劑用聚合物溶液涂覆后，將之噴霧干燥送入低壓的干燥室中，也促使生成大孔(圖20，實例23)。當(dāng)本發(fā)明的組合體是準(zhǔn)備為人類或獸類使用時，該孔隙形成劑必須是適于藥用的。應(yīng)當(dāng)指出，在使用某些聚合物涂層材料時，可能只需很少或不需用孔隙形成物質(zhì)即可得到所要求的非對稱膜。
借助于調(diào)整該淬浴的條件，也可以制成具大孔并且穿透其外皮層的非對稱膜涂覆層(穿孔膜涂覆層)。將該淬浴的溫度提高到與該聚合物涂層溶液中所用溶劑沸點相近的溫度，則在該聚合物于淬浴中沉淀時，使溶劑迅速蒸發(fā)而形成大孔隙。在淬浴中可以加入其他的聚合物不良溶劑，如乙醇，使得在膜涂覆層中形成大孔。因此，視乎該淬浴的溫度和組成之不同，可以形成穿孔膜或非穿孔膜。
借助于應(yīng)用兩種或多種互不相容的聚合物，也可以制成具有大孔并穿透外皮層的非對稱膜涂覆層。由該等不相容聚合物的相對含量可以控制穿透外皮層大孔的數(shù)量。因此，視乎所用的聚合物和它們在涂層溶液中濃度之不同。該膜涂覆層的外表面結(jié)構(gòu)可以是穿孔的或是非穿孔的(圖24，實例29)。
也可以借助于使基底層孔道之外所覆蓋致密外皮層破裂而在原位制出大孔。因此，一種非穿孔膜可以在使用時變成為穿孔的。
活性物質(zhì)和賦形劑從本發(fā)明的組合體中向外釋放是借助于擴(kuò)散作用或滲透推動力，或是兩者的結(jié)合(圖5，實例6)。通過擴(kuò)散而釋放是一種被動現(xiàn)象，是活性物質(zhì)從高濃度區(qū)(該組合體內(nèi)部)移動到較低濃度區(qū)(該組合體之外)。通過滲透推動而釋放是利用該組合體孔隙內(nèi)各種具滲透效能的物質(zhì)。這些有滲透效能的物質(zhì)就是該組合體的推動力，并使在該組合體內(nèi)部具有比外部環(huán)境更高的滲透壓，這就是人們口服藥劑時所遇到的水質(zhì)環(huán)境。這些具滲透效能物質(zhì)包括糖類如蔗糖、乳糖、果糖、甘露糖醇等等；水溶性鹽類，如氯化鈉、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鈉；水溶性酸類，醇類，表面活性劑等。當(dāng)本發(fā)明的組合體準(zhǔn)備供人類用或獸用時，該滲透增進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)是適于藥用的。
本發(fā)明的組合體中所用其他賦形劑包括水溶性粘結(jié)劑如聚乙二醇、明膠、瓊脂、羧基纖維素、乙基甲基纖維素、聚乙烯醇等等；水不溶性粘結(jié)劑如乙酸纖維素、聚氨酯、環(huán)氧化物等等。賦形劑例如包括潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石粉，還有有機(jī)酸類以及無機(jī)和有機(jī)堿類，這些可以在活性物質(zhì)釋出以后幫助它們?nèi)芙狻?br> 使用環(huán)境可以多種多樣，包括人體及動物身體、土壤、植物表面、空氣、含水介質(zhì)以及食品及飲料。
關(guān)于所用活性物質(zhì)更可以有多種性質(zhì)，可以是藥物、營養(yǎng)成分、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料、殺生物劑、殺蟲劑、農(nóng)藥、外激素、殺菌劑，以及常見用途如室內(nèi)除臭劑、游泳池加氯劑、香料、調(diào)味料、驅(qū)蟲劑。
當(dāng)活性物是藥物時，可以是抗高血壓藥、抗焦慮藥、支氣管擴(kuò)張藥、降血糖藥、咳嗽或感冒藥、抗組胺藥、解除充血藥、抗瘤藥、抗?jié)兯?、抗炎藥、催眠藥、?zhèn)靜藥、安定藥、麻醉藥、肌肉松弛藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、抗病毒藥等等。此外，這些藥物還可以是以下各種劑型溶液、分散液、膏狀、小顆粒、大顆粒、乳狀液、懸浮液、粉末。
本發(fā)明的組合體的形狀也可以多種多樣，可以制成片劑、膠囊、珠粒劑供人類用藥；如果是膠囊，可以制成相當(dāng)大而作為反芻動物給藥的大丸劑。此外，還可以把片劑制成很大，供游泳池水加氯，可維持一定時間，或用于大量釋放其他活性物質(zhì)。
從本發(fā)明組合體的膜的性質(zhì)和從該組合體的藥芯釋放活性物質(zhì)的方法綜合來看，該膜可以是透過性的，也就是溶劑和活性物質(zhì)可以透過該膜，也可以是非穿孔的，也就是在薄的致密外層皮上看不到大的孔。如果其外皮層夠堅固或是藥芯的滲透壓力足夠低，則由此組合體的釋放可以基本上靠擴(kuò)散(“基本上”一詞表示大部分，也就是超過50％的釋放是通過這種釋放機(jī)制)。如果該外層薄皮有在原地形成的大孔，則該組合體將繼續(xù)以擴(kuò)散方式釋放。若該組合體的藥芯中含有具滲透效能的化合物或物質(zhì)，則滲透壓能將該基底層的孔道外的皮層破開，于是釋放基本上靠滲透推動作用。
該膜也可以是具透過性或穿孔的。在沒有滲透物質(zhì)時的釋放將基本上靠擴(kuò)散作用，除非該活性物質(zhì)本身是具有滲透活性的。若該組合體的藥芯中帶有增進(jìn)滲透的物質(zhì)，則釋放可以基本上靠滲透推動作用。
該膜還可以是半透過性和非穿孔的，也就是只有溶劑能通過該膜。若該組合體的藥芯內(nèi)的壓力夠大，如前所進(jìn)可以在原地產(chǎn)生大孔，而釋放將基本上靠滲透推動作用。
活性物質(zhì)從本發(fā)明的組合體中釋放的速率是由以下因素控制釋放機(jī)制、膜的透過性、賦形劑性質(zhì)、組合體的尺寸、以及膜的外皮層中大孔的尺寸和數(shù)目。一般而言，當(dāng)其他各因素相同時，借助滲透推動作用釋放活性物質(zhì)要快于借助擴(kuò)散作用。能幫助加溶該活性物質(zhì)的賦形劑能增進(jìn)從該組合體中釋放的作用。大孔的數(shù)目多和尺寸大也能幫助活性物質(zhì)快速擴(kuò)散釋放。其他能夠影響釋放速率的因素是膜的厚度和在組合體上涂覆膜的次數(shù)。在使用珠粒劑時，使用多次涂層的膜將使活性物質(zhì)的釋放減慢(圖18，實例21)。在用于制造非對稱膜的原料中存在一種或多種增塑劑能影響所述膜的透過性，因此也影響活性物質(zhì)的釋放速率。一般而言，親水性增塑劑如甘油將增加透過性和加快釋放速率，而疏水性增塑劑如檸檬酸三乙酯將減小透過性和減慢釋放速率(圖44，實例52)。
采用濕法倒相制備非對稱膜包覆的片劑的方法是將含有適用活性物質(zhì)和惰性賦形劑的普通片劑浸在一種溶液中進(jìn)行涂層，該溶液是在一種溶劑中含有10-20％(重量)一種纖維素衍生物或其他聚合物，并任選含有0-35％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)，該溶劑可以是乙酸乙酯、甲乙酮、二乙基甲酰胺、丙酮、二噁烷，或以上各種的組合物。若使用了孔隙形成物質(zhì)，則該物質(zhì)應(yīng)符合前述的標(biāo)準(zhǔn)。然后將已涂覆的片劑浸于水基淬浴中，從其中取出片劑并干燥。另外的方式，將片劑從水基淬浴中取出后，再浸入一種水溶性、不溶解該聚合物的溶劑如異丙醇中，用以除去水。該片劑可于此時干燥，或?qū)⒅俳趽]發(fā)性更高于異丙醇的溶劑浴中(如己烷、戊烷或環(huán)己烷)。在水浴之后所用的這些溶劑浴必須是不溶解該聚合物的。后面這些浴的作用是促進(jìn)干燥，同時保留該膜的結(jié)構(gòu)。
采用干法倒相制備非對稱膜包覆的片劑的方法是將所述普通片劑浸在一種溶液中進(jìn)行涂層，該溶液是在一種溶劑中含有10-20％(重量)一種纖維素衍生物或其他聚合物，以及20-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)，該溶劑是選自丙酮、二氯甲烷、二噁烷。然后將已涂層的片劑取出和干燥。
如前所指出，珠粒劑可以有多次涂布的非對稱膜，這就需要將上述方法之一加以重復(fù)。
由非對稱膜所成膠囊殼體的制備方法是將膠囊模型浸入一種溶液中，該溶液是一種溶劑如丙酮或二噁烷中含有10-20％(重量)一種纖維素衍生物或其他聚合物，并任選含有0-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)。已涂層的膠囊模型可以浸在水基淬浴中(濕法倒相方法)然后干燥，或者不浸入水基淬浴中而用空氣干燥。另外的方式，同片劑的處理方法一樣，將已涂覆的膠囊模型也通過如前述的一系列浴中。
將已干燥的膠囊從模型中取出，裝入所要用的藥芯，然后把膠囊頂蓋扣在已裝藥芯的底托上，然后用適當(dāng)方法密封，例如圍繞頂和底的接縫包上一層帶子。
如前所指出，本發(fā)明也包括制備這樣的膠囊，即其頂或底是由非對稱膜制成，另一半則是用不透性或半透性材料制成。
由非對稱膜包圍的碎粒狀或珠粒劑型可以用干法或濕法倒相制成。在應(yīng)用干法時，是將珠粒的活性物質(zhì)和惰性賦形劑在一種溶液中的漿狀液在約25-90℃的干燥室中進(jìn)行噴霧干燥，所述溶液是在丙酮、二噁烷或二氯甲烷中含有10-20％(重量)一種纖維素衍生物或其他聚合物，以及20-40％(重量)一種孔隙形成物質(zhì)。干的已涂層珠粒劑與聚合物碎片的分離是利用篩分法或常用的旋風(fēng)分離器。
進(jìn)行噴霧干燥時可應(yīng)用常規(guī)式旋轉(zhuǎn)盤或噴咀，將漿狀液噴入干燥室中。以高于干燥室10-100磅/平方英寸的壓力用噴咀進(jìn)行噴霧干燥，可促進(jìn)在已涂層珠粒劑的非對稱膜中形成大孔。
也可以用濕法倒相制成由非對稱膜涂覆的珠粒劑，是將該珠粒用一種溶液浸涂，所述溶液是在丙酮或二噁烷中含有10-20％(重量)一種纖維素衍生物或其他聚合物，并任選含有0-40％(重量)一種或多種孔隙形成物質(zhì)，再將已涂覆的珠粒劑浸于一種水基淬浴中，然后取出珠粒劑并干燥。
按本發(fā)明已涂覆的珠粒劑可以進(jìn)一步包裝成為一種給藥系統(tǒng)。例如，已由非對稱膜涂覆的珠粒劑可以置于常規(guī)明膠膠囊中，或由非對稱膜構(gòu)成的膠囊中，以供人類醫(yī)藥或獸藥之用。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合體可以用干法制成帶多層非對稱膜的產(chǎn)品(圖43，實例49)，是在Wurster型流化床涂層系統(tǒng)中將珠粒劑、膠囊或片劑涂覆。準(zhǔn)備涂覆的組合體可以是按前述規(guī)定由適當(dāng)活性物質(zhì)所制的珠粒劑、片劑或已填裝的膠囊。如果是膠囊，其殼體可以是非對稱膜制成或是普通的膠囊，例如明膠膠囊。將準(zhǔn)備涂覆的組合體在上述流化床涂層系統(tǒng)中循環(huán)，直至施涂上所需涂層次數(shù)的非對稱膜為止。空氣流速、溫度以及涂層噴霧裝置的噴咀速度都是重要的參數(shù)，由它們控制施涂所要的非對稱膜涂層次數(shù)所需的時間。
除去可以用流化床涂層系統(tǒng)制備具多次涂層非對稱膜的珠粒劑、片劑和膠囊之外，也可使用利用旋轉(zhuǎn)盤掛糖衣機(jī)的常規(guī)噴涂技術(shù)。
由以下實例闡明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明的限定。
實例1非對稱膜的形成濕法涂層片劑將15％(重量)乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical Products，Inc.)和14％(重量)甲酰胺溶于丙酮，制成涂層溶液。此溶液于室溫貯存在密封的容器中待用。
采用由標(biāo)準(zhǔn)直接壓制技術(shù)制備的含有40％(重量)三甲氧唑嗪、58％(重量)Avicel PH102(FMC Corp)和2％(重量)硬脂酸鎂(總重280毫克)的三甲氧唑嗪片劑。將該片劑浸沒在涂層溶液中，浸涂后將其慢慢取出(完全取出一個片劑約耗時3秒鐘)。將從涂層溶液中取出的片劑于室溫風(fēng)干5秒鐘，然后在水淬浴中浸泡3分鐘。從水淬浴中取出上述片劑后，立即將它們浸入異丙醇溶劑交換浴中，3分鐘后，再將這些片劑放入己烷溶劑交換浴，同樣浸泡3分鐘。然后于室溫將上述片劑徹底風(fēng)干至少12小時。
由上述方法制成的涂層外表上是非對稱的，如圖1所示。該涂層包含與片劑相鄰的多孔層，此多孔層幾乎遍及該涂層的整個厚度。在外表面形成一個致密的表皮，此表皮在使用前是無孔的。膜涂層的總厚度大約為200微米，致密外表皮的厚度小于1微米。
實例2非對稱膜的形成濕法涂層片劑將15％(重量)乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical Products.Inc.)和14％(重量)甲酰胺溶于丙酮制成涂層溶液。將此溶液于室溫貯存在密封的容器中待用。
按實例1的方法浸涂和水淬三甲氧唑嗪片劑，然后將其于室溫徹底風(fēng)干至少12小時。
由上述方法形成的涂層外表上是非對稱的，如圖2所示。該涂層包含與片劑相鄰的多孔層，此多孔層幾乎遍及涂層的整個厚度。在外表面上形成了一個致密的表皮，此表皮在使用前是無孔的。膜涂層的總厚度約為200微米，致密外表皮的厚度小于1微米。
實例3非對稱膜的形成干法涂層片劑將15％(重量)乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical Products，Inc.)、1.9％(重量)甘油、2.7％(重量)水、11.7％(重量)丁醇和21.7％(重量)乙醇溶于丙酮，制成涂層溶液。將此溶液于室溫貯存在密封容器中待用。
按實例1的方法浸涂三甲氧唑嗪片劑。然后于室溫在靜止的空氣中將涂層徹底干燥。這種涂層的截面示于圖3。如實例1和2所述，此膜涂層主要由多孔層和致密的薄表皮組成。該膜的總厚度約為125微米，外表皮的厚度約為1微米。外表皮在使用前是無孔的。
實例4涂有非對稱膜涂層或致密膜涂層的片劑的滲透釋放性能采用重265毫克，含有64％(重量)三甲氧唑嗪、21％(重量)微晶纖維素、13％(重量)淀粉和5％(重量)潤滑劑的三甲氧唑嗪片劑，用與實例1所述涂層相似的非對稱乙酸纖維素膜涂層和致密的乙酸纖維素膜涂層涂覆上述片劑。
非對稱膜的涂層溶液是于室溫將15％(重量)乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical Products，Inc.)和27％(重量)甲酰胺溶于丙酮而制備的。浸涂后，將片劑風(fēng)干30秒鐘，然后在水淬浴中浸泡3分鐘。接下來按實例1的方法，將片劑在異丙醇溶劑中浸泡3分鐘，再于己烷溶劑交換浴中浸泡3分鐘，然后于室溫將其徹底干燥。這些涂層的平均重量為13.3±2.5毫克。根據(jù)對以前按完全相同的方法制備的涂層進(jìn)行測定的結(jié)果，可推測出上述片劑涂層的總厚度約為250微米。在該非對稱膜上用機(jī)械方法鉆一個直徑為340微米的通孔作為輸藥孔。
致密膜涂層溶液是于室溫將15％(重量)乙酸纖維素398-10溶于丙酮而制備的。浸涂該片劑，風(fēng)干，進(jìn)行第二次浸涂以增加涂層厚度。這些涂層的平均重量為25.0±2.2毫克，幾乎等于上述非對稱膜涂層重量的兩倍。這些致密涂層的厚度約為100微米(不到非對稱膜涂層厚度的一半)，此厚度是根據(jù)平均涂層厚度、表面積測量值和乙酸纖維素398-10的報道密度計算出的。致密膜涂層所含的乙酸纖維素差不多等于非對稱膜涂層的兩倍，又比后者薄得多。因為致密膜相對來說比較薄，因而形成牢固的涂層需要更多的涂層材料。在該致密涂層上用機(jī)械方法鉆一個直徑為340微米的通孔作為輸藥孔。
將帶有非對稱膜涂層和帶有致密膜涂層的片劑放置在37℃的水中，進(jìn)行釋放速率試驗。上述兩種涂層片劑的釋放速率曲線示于表4。兩種涂層片劑都顯示出穩(wěn)定態(tài)的恒定釋放速率，正如根據(jù)滲透傳輸體系所預(yù)期的那樣。用非對稱膜涂層涂覆的片劑的穩(wěn)定態(tài)釋放速率比涂有致密膜的同樣片劑的穩(wěn)定態(tài)釋放速率快65倍。這說明與同樣材料制成的致密涂層相比，非對稱膜涂層的透水性更好，因而釋放速率更快。當(dāng)需要較快的藥物釋放速率時，非對稱涂層是較理想的，因為它可以具有更快的釋放速率。
實例5在涂層上帶有通孔及不帶通孔的非對稱膜涂層滲透片劑按實例1的方法用非對稱乙酸纖維素膜涂層涂覆含有40％(重量)三甲氧唑嗪、58％(重量)Avicel PH102(FMC Corp.)和2％(重量)硬脂酸鎂，總重量為350毫克的片劑。在其中一些片劑的涂層上用機(jī)械方法鉆一個直徑為340微米的通孔。除鉆孔處以外，該片劑的外表皮是連續(xù)的。
在水中于37℃測定這些片劑的釋放速率。涂層上帶有通孔的片劑和不帶通孔的片劑，釋放速率基本相同。涂層上帶通孔的片劑的平均釋放速率為4.4±0.1毫克/小時，非對稱膜涂層上不帶通孔的片劑平均釋放速率為4.7±0.4毫克/小時。所有片劑中，開始傳輸藥物之前的時間滯后均不超過1小時。涂層上帶有通孔的片劑的滯后時間大約相當(dāng)于不帶通孔片劑的一半。這些結(jié)果表明，藥物是通過非對稱膜涂層中的孔隙排出的，因而無需象商售的致密涂層片劑那樣，采用單獨的步驟在非對稱涂層中開輸藥孔。
實例6帶有非對稱膜的片劑的滲透釋放性能按實例1的方法用非對稱乙酸纖維素膜涂層溶液涂覆含有40％(重量)三甲氧唑嗪、58％(重量)Avicel PH102和2％(重量)硬脂酸鎂的片劑(總重350毫克)。
將這些片劑分別浸沒在2.4％(重量)硫酸鎂溶液和水中，測定其釋放速率。硫酸鎂溶液的滲透壓約為6大氣壓，三甲氧唑嗪和其它片劑賦形劑的飽和溶液的滲透壓約為3大氣壓。因此，不存在使三甲氧唑嗪從這些片劑向硫酸鎂溶液遷移的滲透驅(qū)動力。三甲氧唑嗪在硫酸鎂溶液中的溶解度與在水中的溶解度相同，所以放在硫酸鎂溶液中和放在水中的片劑在釋放速率方面的任何差別都不能歸因于穿過膜的濃度梯度不同。最初將片劑放在于37℃攪拌的2.4％(重量)硫酸鎂溶液中。大約3.5小時以后，從硫酸鎂溶液中取出片劑，再將該片劑放在水中(其滲透壓為零)浸泡大約3小時，然后放回新?lián)Q的2.4％(重量)硫酸鎂溶液。在這兩種溶液中三甲氧唑嗪的釋放速率大約相差一個數(shù)量級，如圖5所示。正如所預(yù)期的，在硫酸鎂溶液中的釋放速率非常慢，因為三甲氧唑嗪只能通過擴(kuò)散釋放到硫酸鎂溶液中。在水中的釋放速率要快得多，因為在水中可通過滲透作用釋放片劑中的三甲氧唑嗪。一旦除去滲透驅(qū)動力(將片劑放回硫酸鎂溶液)，釋放速率就會減慢，這充分證明了上述涂層片劑的滲透釋放作用。如果釋放速率是擴(kuò)散控制的，則在水中和在硫酸鎂溶液中的釋放速率應(yīng)該相同。
實例7帶有非對稱膜的片劑的滲透釋放用非對稱膜涂層溶液涂覆含有0.5％(重量)多沙唑嗪(doxazosin)、10％(重量)PEG(聚乙二醇)3350、10％(重量)己二酸和79.5％(重量)乳糖的片劑(總重500毫克)，在攪拌的和“未攪拌”的胃緩沖液以及“末攪拌”的腸緩沖液中進(jìn)行釋放。兩種“未攪拌”溶液在取樣前每小時攪拌20秒。
按與實例2相似的方法涂覆非對稱涂層。涂層溶液由在室溫溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10(Eastman Chemical Products，Inc.)和33％(重量)乙醇組成。浸涂該片劑，風(fēng)干5秒鐘，然后于水淬浴中浸泡4分鐘，最后于室溫將片劑徹底干燥。所有溶液和整個涂層過程都是在室溫進(jìn)行的。
釋放速率試驗是于37℃在胃緩沖液和腸緩沖液中進(jìn)行的。其中一個釋放速率試驗是在攪拌(約150轉(zhuǎn)/分)的胃緩沖液中進(jìn)行，其它兩個釋放速率試驗是在基本未攪拌的胃緩沖液和腸緩沖液中進(jìn)行的。在釋放速率試驗期間不對“未攪拌”溶液進(jìn)行攪拌，只是在取樣前每小時攪拌20秒鐘。胃緩沖液含有氯化鈉、鹽酸和氫氧化鈉，pH為1.5，滲透壓為7大氣壓。腸緩沖液含有磷酸鉀，氫氧化鈉等，pH為7.5，滲透壓為7大氣壓。多沙唑嗪在胃緩沖液中的溶解度約為250ppm，在腸緩沖液中小于10ppm。片劑在攪拌(約150轉(zhuǎn)/分)胃緩沖液中的釋放速率是0.17±0.01毫克/小時，在“未攪拌”胃緩沖液中是0.17±0.02毫克/小時，在“未攪拌”腸緩沖液中是0.17±0.01毫克/小時。上述所有片劑實際上都沒有開始傳輸藥物之前的滯后時間，且在試驗期間(8小時)顯示出恒定的釋放速率。從理論上講，只要滲透組合體的外部邊界層不擴(kuò)展，滲透組合體的釋放速率應(yīng)該與藥物在接受溶液中的溶解度無關(guān)，與攪拌速率無關(guān)。片劑在上述不同接受溶液中具有相同的釋放速率，這說明采用非對稱膜涂層進(jìn)行的是滲透傳輸。
實例8證明涂層片劑上非對稱膜滲透性的變化浸涂并水淬含有40％(重量)三甲氧唑嗪、58％(重量)AvicelPH102(FMC Corp.)和2％(重量)硬脂酸鎂，總重量為350毫克的三甲氧唑嗪片劑，然后按實例1所述，將其放入溶劑交換浴。涂層溶液由溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10和7-35％(重量)甲酰胺組成。用這種溶液制備的非對稱膜涂層厚度為150-250微米。膜涂層厚度與涂層溶液中的甲酰胺含量成比例。
進(jìn)行釋放速率試驗，比較用不同甲酰胺含量的涂層溶液制備的各涂層的滲透性。涂層的片劑置于37℃的水中。表6給出在不同甲酰胺含量下的穩(wěn)定態(tài)釋放速率。開始時，釋放速率隨甲酰胺含量增加而增加，甲酰胺濃度約為20％(重量)時，釋放速率達(dá)到最大值，甲酰胺濃度更高時，釋放速率又開始下降，而且在這一范圍內(nèi)，各片劑之間情況有些不同。圖6曲線上與27％(重量)甲酰胺相應(yīng)的那點實際上是得自重280毫克的三甲氧唑嗪片劑，已根據(jù)350毫克片劑的表面積加以標(biāo)準(zhǔn)化。增加的釋放速率表明，隨著甲酰胺含量的增加，該膜涂層對水的滲透性變得更好，因而導(dǎo)致釋放速率加快。甲酰胺含量高于20％(重量)的膜涂層滲透性明顯不如某些用較低甲酰胺含量涂層溶液制備的涂層。這種現(xiàn)象在有關(guān)反向滲透膜的文獻(xiàn)中已有報道。這種通過改變涂層組成而改變膜的滲透性從而改變釋放速率的能力，為設(shè)計滲透傳輸系統(tǒng)提供了附加的靈活性。
實例9提高非對稱膜涂層片劑的滲透釋放速率按實例1的方法浸涂兩種三甲氧唑嗪片劑。其中一種與實例1相同，只是總重量為350毫克而不是280毫克。另一種三甲氧唑嗪片劑含有40％(重量)三甲氧唑嗪、40％(重量)乳酸鈣、18％(重量)AvicelPH 102(FMC Corp.)和2％(重量)硬脂酸鎂(總重350毫克)。37℃的飽和三甲氧唑嗪溶液的滲透壓約為3大氣壓，飽和三甲氧唑嗪和乳糖溶液的滲透壓為15大氣壓。三甲氧唑嗪在飽和乳酸鈣溶液中的溶解度比在水中的溶解度大約低40％。
將片劑放在37℃的水中，測定釋放速率。三甲氧唑嗪片劑和三甲氧唑嗪/乳酸鈣片劑的釋放速率分別為4.2±0.05毫克/小時和7.6±0.42毫克/小時。正如所預(yù)期的，三甲氧唑嗪/乳酸鈣片劑的釋放速率高于僅含三甲氧唑嗪作為可溶組分的三甲氧唑嗪片劑。從理論上講，滲透傳輸系統(tǒng)的釋放速率與片劑內(nèi)的溶液和接受溶液之間的滲透壓之差成比例。上述三甲氧唑嗪/乳酸鈣片劑的釋放速率接近于由三甲氧唑嗪片劑的釋放速率、上述兩種片劑材料滲透壓之差、三甲氧唑嗪在水和飽和乳酸鈣中的溶解度和在該非對稱膜涂層中形成的理論邊界層所確定的理論釋放速率。
實例10控制非對稱膜涂層片劑的滲透釋放速率將含有不同可溶性填料多沙唑嗪片劑置于胃緩沖液(滲透壓為7大氣壓)中進(jìn)行釋放，證明采用具有不同滲透壓的填料可以改變滲透釋放速率。用在溶液中具有不同滲透壓的可溶性填充料制備四種多沙唑嗪片劑。
1)含1％(重量)多沙唑嗪、85％抗壞血酸、13％(重量)AvicelPH102(FMC Corp.)和1％(重量)硬脂酸鎂的多沙唑嗪/抗壞血酸片劑。這些片劑賦形劑飽和溶液的滲透壓約為54大氣壓(在胃緩沖液中滲透驅(qū)動力為47大氣壓)，多沙唑嗪在上述片劑賦形劑飽和溶液中的溶解度約為26毫克/毫升。
2)含有1％(重量)多沙唑嗪、49.5％(重量)琥珀酸和49.5％(重量)乳糖的多沙唑嗪/琥珀酸/乳糖片劑。這些片劑賦形劑飽和溶液的滲透壓約為47大氣壓(在胃緩沖液中的滲透驅(qū)動力為40大氣壓)，多沙唑嗪在上述片劑賦形劑飽和溶液中的溶解度約為27毫克/毫升。
3)含1％(重量)多沙唑嗪、95％(重量)琥珀酸和2％(重量)聚乙二醇(PEG)1000的多沙唑嗪/琥珀酸片劑。這些片劑賦形劑飽和溶液的滲透壓約29大氣壓(在胃緩沖液中滲透驅(qū)動力為22大氣壓)，多沙唑嗪在上述片劑賦形劑飽和溶液中的溶解度約為27毫克/毫升。
4)含1％(重量)多沙唑嗪、10％(重量)己二酸、79％(重量)乳糖和10％(重量)聚乙二醇(PEG)1000的多沙唑嗪/己二酸/乳糖片劑。這些片劑賦形劑飽和溶液的滲透壓約為25大氣壓(在胃緩沖液中的滲透驅(qū)動力為18大氣壓)，多沙唑嗪在上述片劑賦形劑飽和溶液中的溶解度約為20毫克/毫升。所有上述片劑總重量均為500毫克，含有5毫克多沙唑嗪。所有片劑均按實例2方法涂有非對稱膜涂層。
如圖7所示，這些片劑在胃緩沖液中的釋放速率從約0.2至0.6毫克/小時不等。釋放速率隨滲透驅(qū)動力的增加而加快是滲透傳輸系統(tǒng)的特征。多沙唑嗪/己二酸/乳糖片劑的釋放速率比理論預(yù)期值低，這是因為這種片劑中多沙唑嗪的溶解度比其它片劑低。具有較高滲透驅(qū)動力的片劑將會在非對稱膜內(nèi)形成較大的邊界層，因而釋放速率與滲透驅(qū)動力不成正比。這些數(shù)據(jù)說明在片劑中選用適當(dāng)?shù)目扇苄蕴畛淞峡梢钥刂贫嗌尺蜞旱尼尫潘俾省?br> 實例11在非對稱膜中形成大孔按實例2的方法浸涂含有40％(重量)三甲氧唑嗪、59％(重量)Avicel PH102(FMC Corp.)和1％(重量)硬脂酸鎂，總重量為500毫克的三甲氧唑嗪片劑。涂層溶液中含有1％、5％、10％和20％(重量)甘油作為成孔組分，代替甲酰胺。所有這些涂層溶液均含有15％(重量)乙酸纖維素398-10，并且均溶于丙酮中。
由這些涂層溶液制備的涂層具有非對稱結(jié)構(gòu)，與實例2所述的涂層相似，但是外表皮上帶有大孔。隨著涂層溶液中甘油濃度的增加會形成更多更大的孔(圖9-12)。由含有1％(重量)甘油的涂層溶液制備的涂層，其外表皮未形成大孔，當(dāng)甘油濃度增加到5％(重量)或以上時，外表皮上形成大孔。估計這些在涂覆過程中形成的大孔起著藥物傳輸通道的作用。
測定用含有1％、10％和20％(重量)甘油的溶液涂覆的片劑在水中和2.4％(重量)硫酸鎂溶液中的三甲氧唑嗪釋放速率。若在水中的釋放速率高于在硫酸鎂溶液中的釋放速率，則表明是滲透釋放(與實例6同理)。表1給出了在上述兩種接受溶液中的釋放速率。用1％和10％(重量)甘油制備的涂層看來是通過滲透機(jī)制傳輸三甲氧唑嗪(在水中的釋放速率比在硫酸鎂溶液中的釋放速率高)。用含有20％(重量)甘油的溶液涂覆的片劑在上述兩種接受溶液中的釋放速率相同，這是擴(kuò)散釋放的特征。因此，通過改變涂層溶液中甘油的濃度，可使得片劑涂層按滲透機(jī)制和/或按擴(kuò)散機(jī)制釋放藥物。
表I片劑涂層 釋放到2.4％(重量)MgSO4中 釋放到水中1)15％(重量)CA/1％(重量) 2.41±0.45 6.30±0.27甘油/84％(重量)丙酮2)15％(重量)CA/10％(重量) 4.62±0.54 7.65±1.05甘油/75％(重量)丙酮3)15％(重量)CA/20％(重量) 3.03±2.22 3.39±0.35甘油/65％(重量)丙酮實例12在非對稱膜中形成大孔用含有15％(重量)乙酸纖維素398-10、5％(重量)乙酸鈉和80％(重量)丙酮的涂層懸浮液(乙酸鈉不溶于該涂層溶液，所以是懸浮液)涂覆實例11所述三甲氧唑嗪片劑。按實例2的方法，于攪拌下在上述涂層懸浮液中浸涂所述片劑。片劑上形成的膜涂層是非對稱性的，外表皮上有許多大的通孔。如圖12所示，這些大孔的直徑約1-5微米。這些大孔是在涂覆過程中形成的，起著滲透釋放藥物傳輸通道的作用。
實例13非對稱膜聚合物用含有乙酸纖維素398-10、Ethocel M50(Dow Chemical Co.)和乙酸丁酸纖維素171-15(FMC Corp.)的溶液涂覆含有40％(重量)三甲氧唑嗪、58％(重量)Ethocel M50(Dow Chemical Co.)和2％硬脂酸鎂，總重量為500毫克的片劑，形成非對稱膜。按實例2的方法浸涂上述片劑。所用三種涂層溶液分別含有1)溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10和33％(重量)乙醇；2)溶于乙酸甲酯的12％(重量)Ethocel M50、16％(重量)甲酰胺和24％(重量)甲醇，3)溶于丙酮的20％(重量)乙酸丁酸纖維素171-15、9％(重量)乙酸和20％(重量)甲酰胺。
在試驗期間內(nèi)(7.5小時)，上述三種涂層片劑的三甲氧唑嗪釋放速率均是恒定的，或者說是零級釋放，這是滲透傳輸系統(tǒng)的典型特征。帶有乙酸纖維素、Ethocel M50和乙酸丁酸纖維素非對稱涂層的片劑的釋放速率分別為3.6±0.2毫克/小時、0.47±0.11毫克/小時和0.22±0.11毫克/小時。這說明上述非對稱膜涂層具有不同的透水性，從而具有不同的釋放速率。
實例14由干法或濕法制備的具有非對稱膜的片劑的釋放速率比較實例3和5中的涂層片劑在37℃水中的三甲氧唑嗪釋放速率。實例3中的乙酸纖維素非對稱涂層是由干法形成的，也就是說沒使用水淬浴。制備實例5中的片劑涂層時采用了水淬浴。干法形成的涂層片劑的三甲氧唑嗪釋放速率為1.3±0.0毫克/小時，由水淬方法形成的涂層片劑的釋放速率為4.7±0.4毫克/小時。由水淬法涂覆的三甲氧唑嗪片劑(350毫克)比干法涂覆的片劑(280毫克)大。根據(jù)片劑表面積將釋放速率標(biāo)準(zhǔn)化后，干法涂覆的片劑的釋放速率為3.9±0.4毫克/小時。所以干法涂覆的片劑的釋放速率大約為水淬法涂覆片劑的三分之一。干法涂層的透水性顯然不如水淬法涂層。
實例15非對稱膜膠囊制備具有非對稱膜壁的膠囊。制備膠囊所用的溶液含有溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10和33％(重量)乙醇。該溶液于室溫保存。將外徑為9和10毫米的玻璃管一端燒成圓形并在此端形成一個直徑約為1毫米的小洞，將其作為型芯。將乳糖漿(2份乳糖和1份水)涂覆到玻璃棒上，然后徹底干燥。
將型芯浸泡在涂層溶液中，再慢慢取出(完全取出型芯耗時5秒鐘)。將涂覆過的型芯倒置，并于室溫風(fēng)干5秒鐘，然后于室溫浸入水淬浴中。20分鐘后從水淬浴中取出型芯，除去型芯上與其緊密配合的套環(huán)，從型芯上取下膠囊。該膠囊于室溫風(fēng)干至少12小時。用剃刀將干燥的膠囊修切到應(yīng)有的尺寸。
由上述方法形成的膠囊具有非對稱結(jié)構(gòu)的壁，囊壁的總厚度約為150微米。該膠囊的內(nèi)表面和基本上整個囊壁厚度中都是多孔的。致密的外表皮厚約1微米，是連續(xù)無孔的，如圖13所示。
實例16非對稱膜膠囊的滲透釋放和擴(kuò)散釋放按實例15所述的方法制備非對稱膜膠囊。用來制備這些膠囊的聚合物溶液由溶于丙酮的17％(重量)乙酸纖維素398-10和30％(重量)乙醇組成。從型芯上取下膠囊后，將它們在20％(重量)甘油溶液中浸泡至少12小時。然后于室溫將膠囊干燥至少12小時。將上述膠囊浸泡在甘油溶液中對其進(jìn)行塑化。塑化之后，這些膠囊至少在6星期內(nèi)保持柔軟而有彈性的狀態(tài)。
向上述膠囊填裝250毫克的粉狀藥物混合物。該藥物混合物含有1％(重量)多沙唑嗪、10％己二酸和89％(重量)乳糖。將藥粉裝入膠囊內(nèi)腔，然后在膠囊體的周圍涂一薄層粘合劑溶液，以便將膠囊帽放在膠囊體上時正好蓋在粘合劑層上。然后在帽與膠囊體的接合處再涂一層粘合劑溶液。所述粘合劑溶液是乙酸纖維素的10％(重量)乙酸乙酯溶液。在對膠囊進(jìn)行試驗以前令上述粘合劑至少干燥2小時。
將膠囊置于具有不同滲透壓的溶液中。接受溶液是具有各種濃度的葡萄糖溶液和胃緩沖液(如實例7所述)。添加酒石酸將葡萄糖溶液的pH調(diào)至4。多沙唑嗪在上述所有葡萄糖溶液中的溶解度均約為10毫克/毫升，在胃緩沖液中約為250ppm。滲透傳輸系統(tǒng)的釋放速率不取決于在接受溶液中的溶解度。
如圖14所示，在滲透壓較低的溶液中，這些膠囊的多沙唑嗪釋放速率更快些。膠囊內(nèi)溶液的滲透壓與膠囊外接受溶液滲透壓之差即為滲透驅(qū)動力。因此，滲透釋放速率與接受溶液的滲透壓成反比。上述膠囊內(nèi)的滲透壓約為25大氣壓，所以在滲透壓為34大氣壓的溶液中釋放多沙唑嗪的過程是擴(kuò)散傳輸而不是滲透傳輸。這些數(shù)據(jù)說明，非對稱膜膠囊可以滲透傳輸藥物，擴(kuò)散傳輸作用要小得多，但它顯然對總的多沙唑嗪釋放速率有貢獻(xiàn)。
實例17控制非對稱膜膠囊開始釋放前的滯后時間按實例15所述制備非對稱膜膠囊，不同之處在于用來制備膠囊的型芯是硬質(zhì)明膠膠囊，而不是涂有乳糖的玻璃棒。
用三種不同配方的藥物填裝上述膠囊1)300毫克40％(重量)三甲氧唑嗪和60％(重量)乳酸鈣粉狀混合物，2)600毫克30％(重量)三甲氧唑嗪在聚乙二醇(PEG)900(PEG 900于37℃是液體，室溫為固體)中的漿液，3)260毫克70％(重量)三甲氧唑嗪和30％(重量)酒石酸的粉狀混合物?？梢詫⑤^多的三甲氧唑嗪/PEG900漿液填入膠囊，是因為它是液體懸浮物而不是固體粉末?？貙嵗?6所述的方法用環(huán)氧粘合劑將上述膠囊密封。
將這些膠囊放在37℃水中，監(jiān)測三甲氧唑嗪的釋放情況。裝有三甲氧唑嗪/乳酸鈣粉末、三甲氧唑嗪/酒石酸粉末及三甲氧唑嗪/PEG900漿液的膠囊，開始傳輸三甲氧唑嗪之前的滯后時間分別為7.5小時、3小時和0小時。三甲氧唑嗪和乳酸鈣飽和溶液的滲透壓低于三甲氧唑嗪和酒石酸飽和溶液的滲透壓，因此可以預(yù)期裝有三甲氧唑嗪和乳酸鈣的膠囊具有較長的滯后時間。理論上講，水滲入膠囊的速率與膠囊內(nèi)部的滲透壓成比例。裝有三甲氧唑嗪/PEG 900漿液的膠囊的滯后時間很短，這可能是由于消除了粉粒之間的間隙，改善了與膠囊內(nèi)表面的原始接觸狀況，以及PEG900的增塑作用(這種增塑作用可以提高膜的潤濕速率和透水性)等綜合因素造成的。能夠控制開始傳輸藥物之前的滯后時間，對于設(shè)計那類要求必須在腸內(nèi)釋放的藥物傳輸系統(tǒng)或其它特殊的藥物傳輸模式是很有益的。
實例18非對稱膜膠囊中的大孔制備在膠囊的外表皮上帶有大通孔的非對稱膜膠囊。這些大孔起著輸藥通道的作用，藥物溶液通過這些孔從膠囊中排出。膠囊按實例15的方法制備。將甘油添加到聚合物溶液中，不加乙醇。聚合物溶液由溶于丙酮的17％(重量)乙酸纖維素398-10和1-20％(重量)甘油組成。聚合物溶液中甘油含量越高，大孔越多越大。這些大孔的外表與實例11片劑涂層的大孔相似。圖15示出由溶于丙酮的17％(重量)乙酸纖維素和3％甘油溶液制備的膠囊的截面和表面狀況。在該掃描電子顯微照片(SEM)中可以明顯看到透過表面的大孔和透過膠囊壁互相交叉連接的通道。
用葡聚糖藍(lán)和乳糖填充上述帶大孔的膠囊，然后將其置于水中。在頭一個小時內(nèi)，葡聚糖藍(lán)開始從膠囊中排出，并以恒定的速率釋放數(shù)小時。盡管實際上無法看到葡聚糖藍(lán)從每個大孔排出的情景，但可以觀察到藍(lán)顏色凝聚在膠囊的周圍，以及一股穩(wěn)定的液流流向容器的底部。在沒有大孔的膠囊中，葡聚糖藍(lán)是通過在非對稱膠囊壁中形成的分立的傳輸通道排出的，某些時候其驅(qū)動力使得葡聚糖藍(lán)液流在水中沿水平方向擴(kuò)展出一厘米以上的距離，然后才流向容器的底部。因此，可以在非對稱膜膠囊的外表皮中形成大孔，這些大孔在滲透傳輸藥物時起著輸藥通道的作用。
實例19非對稱膜聚合物用乙酸纖維素398-10、Ethocel M50和乙酸丁酸纖維素171-15制備非對稱膜膠囊。乙酸纖維素膠囊與實例15所述的膠囊相同，Ethocel和乙酸丁酸纖維素膠囊是按實例15的方法制備的。Ethocel聚合物溶液是由溶于乙酸甲酯的12％(重量)Ethocel M50、16％(重量)甲酰胺和24％(重量)甲醇組成，乙酸丁酸纖維素聚合物溶液是由溶于丙酮的20％(重量)乙酸丁酸纖維素、9％(重量)乙酸和20％(重量)甲酰胺組成。Ethocel膠囊和乙酸丁酸纖維素膠囊的平均壁厚分別約為300微米和450微米。這些膠囊的致密外表皮厚度約為1微米。所有這些膠囊均用約37℃的30％(重量)三甲氧唑嗪在PEG 900中的漿液填充(PEG 900在室溫為固體)。按實例16的方法用環(huán)氧粘合劑密封上述膠囊。
由乙酸纖維素、Ethocel和乙酸丁酸纖維素制備的膠囊在37℃水中的三甲氧唑嗪釋放速率分別為7.7±0.2毫克/小時、2.2±0.4毫克/小時和0.65±0.4毫克/小時。這些數(shù)據(jù)表明了所研究的聚合物的透水性差異，以及如何利用這些性質(zhì)配制成具有不同釋放動力學(xué)性能的滲透膠囊。
實例20非對稱膜涂層珠粒劑用噴霧涂布法在單獨珠粒劑(20至25篩目，或直徑約1毫米)上涂覆非對稱膜涂層。將珠粒劑與聚合物涂層溶液相混合，然后通過外部混合空氣霧化噴嘴(型號100150，可由Spraying System Co.，地址Illinois州Wheaton購得)進(jìn)行噴霧。
上述聚合物涂層溶液由溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10和38％(重量)非溶劑混合物組成。所述非溶劑混合物含有57％(重量)乙醇、31％(重量)丁醇、7％(重量)水和5％(重量)甘油。珠粒劑和聚合物溶液剛好在噴嘴的上游進(jìn)行混合，將珠粒劑和聚合物溶液的混合物噴到保持在大約40℃的干燥室中。隨著珠粒劑被噴入該室，溶劑從珠粒劑中蒸發(fā)出，從而在珠粒劑上形成非對稱膜涂層。因此，珠粒劑上的非對稱膜涂層是干法形成的，也就是說，形成非對稱膜涂層時無需水淬浴。過量的聚合物沉淀為碎片，用篩分法將珠粒劑與聚合物碎片分離。一般有7％(重量)的涂層涂布到珠粒劑上。珠粒劑上的非對稱涂層(圖16)外觀與實例3中干法形成的非對稱膜片劑涂層相似。珠粒劑上的非對稱膜涂層比片劑上的干法成型涂層薄得多。珠粒劑上的非對稱膜涂層總厚度約為10-20微米，而片劑涂層厚度約為200微米。在片劑和珠粒劑上形成的涂層在幾乎遍及整個厚度上都是多孔的，且具有厚度約為1微米的致密外表皮。
實例21珠粒劑上的多次涂覆非對稱膜涂層制備含有5％(重量)多沙唑嗪、15％(重量)Avicel PH101(FMCCorp.)、9％(重量)己二酸和71％(重量)乳糖的珠粒劑。此外，還向這些珠粒劑涂布由9份蔗糖和1份羥丙基甲基纖維素組成的2％(重量)的預(yù)涂層。按實例20的方法用加熱至34℃的聚合物溶液涂覆上述珠粒劑。涂覆過程重復(fù)三次，每涂覆一次后取出一部分珠粒劑。因此，所得的珠粒劑中包括一次，二次和三次涂覆的珠粒劑。用SEM進(jìn)行觀測表明，經(jīng)一次涂覆的珠粒劑的總涂層厚度介于5-15微米之間；經(jīng)兩次涂覆的珠粒劑的總涂層厚度介于10-25微米之間；經(jīng)三次涂覆的珠粒劑的總涂層厚度介于20-30微米之間。前一涂層的外表皮被后來的涂層溶解，形成遍及整個涂層的均勻多孔層，最外層為厚約1微米的表皮，如圖17所示。一次、二次和三次涂覆的涂層外表皮都相同。
在滲透壓為7大氣壓的乳糖溶液中測定這些珠粒劑(65毫克)的釋放速率。用酒石酸將上述乳糖溶液的pH降至4，以便使多沙唑嗪在其中的溶解度與在水中的溶解度(10毫克/毫升)相同。如圖18所示，涂覆次數(shù)多的珠粒劑釋放速率較慢。這可能是由于非對稱膜涂層總厚度增加造成的。
實例22非對稱膜涂層珠粒劑的滲透釋放將實例21的三次涂覆的多沙唑嗪珠粒劑放在具有不同滲透壓的接受溶液中進(jìn)行釋放。上述珠粒劑分別在水中(滲透壓為0)、滲透壓為7大氣壓的乳糖溶液中及滲透壓為20大氣壓的葡聚糖溶液中進(jìn)行釋放。向乳糖和葡聚糖溶液添加酒石酸將pH調(diào)至4，以便使多沙唑嗪在上述糖溶液中的溶解度(10毫克/毫升)與在水中的溶解度相等。因此，上述珠粒劑在不同的接受溶液中釋放速率的任何差別都不是由于穿過膜涂層的濃度梯度不同而造成的，并且在所有情況下擴(kuò)散對釋放的貢獻(xiàn)都是相同的。圖19示出在上述三種接受溶液中的多沙唑嗪釋放速率。放置在上述每種接受溶液中的65毫克珠粒劑以不同的恒定速率釋放大約0.6毫克多沙唑嗪。估計釋放0.6毫克多沙唑嗪后，可溶性填充料幾乎全部被釋放出，因而滲透驅(qū)動力和多沙唑嗪釋放速率開始下降。釋放速率對滲透壓，更準(zhǔn)確地說，對珠粒劑內(nèi)部溶液和接收溶液滲透壓之差的依賴關(guān)系是滲透釋放的特征。
實例23在非對稱膜涂層珠粒劑中形成大孔于室溫將珠粒劑(20至25篩目)混入聚合物涂層溶液(與實例20所述的聚合物涂層溶液相同)，以便在完整珠粒上涂布非對稱膜涂層。將珠粒劑和涂層溶液置于一個壓力容器中，向該容器施加40磅/平方英寸的壓力。將珠粒劑和聚合物溶液通過一個不用空氣的噴嘴(帶有一個直徑為3毫米小孔的軟管接頭)噴至室溫空氣中。珠粒劑和涂層一起噴出噴嘴后所產(chǎn)生的急劇壓力降使涂層溶液起泡，因此，當(dāng)涂層沉積下來時，在外表皮形成大孔(圖20)。采用同樣的涂層溶液(和條件)，但涂覆時不施加壓力降，將形成連續(xù)的致密外表皮，如實例3所述。
實例24濕法形成非對稱膜涂層珠粒劑將含有30％(重量)三甲氧唑嗪和70％(重量)Avicel PH101的三甲氧唑嗪(18至20篩目)與聚合物涂層溶液相混合，然后加入水淬浴中，以便形成非對稱膜滲透釋放珠粒劑。聚合物涂層溶液是由溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素398-10和33％(重量)乙醇組成，于室溫使用。于室溫通過一次性使用的移液管端將珠粒劑與涂層溶液的混合物滴入水淬浴中，形成大的球形非對稱珠粒劑，這種大珠粒劑中含有零至幾個較小的三甲氧唑嗪珠粒劑。將上述珠粒劑在水淬浴中保持約1分鐘，然后取出，并于室溫風(fēng)干至少12小時。這些非對稱珠粒劑直徑為2-3毫米，具有一層外表皮。這些顆粒的內(nèi)部是多孔的乙酸纖維素網(wǎng)絡(luò)。所存在的三甲氧唑嗪小顆粒都分散在乙酸纖維素網(wǎng)絡(luò)中。將上述珠粒劑置于水中和4％(重量)硫酸鎂溶液中，以測定其滲透釋放三甲氧唑嗪的速率。結(jié)果示于圖21。三甲氧唑嗪在上述兩種溶液中的溶解度相同。在硫酸鎂溶液中的釋放速率比在水中慢75％，這是由于前者滲透驅(qū)動力較小，這也說明上述體系為滲透釋放。
實例25在非對稱膜中形成大孔用含有15％(重量)CA398-10、30％(重量)乙醇和55％(重量)丙酮的溶液浸涂含有1.7％(重量)多沙唑嗪、10％(重量)己二酸、10％(重量)PEG 3350和78.3％(重量)乳糖的片劑。將涂層的片劑風(fēng)干5秒鐘，然后在60℃的水淬浴中浸泡5分鐘。從水淬浴中取出涂層片劑后，于環(huán)境溫度和濕度條件下將其風(fēng)干至少12小時。這些膜涂層是非對稱性的，涂層的外表面帶有大孔。當(dāng)膜涂層在水淬浴中處理時，可以看到其表面上有小氣泡形成。若干小氣泡使膜涂層的表皮破裂，形成可作為輸藥通道的大孔。
實例26在非對稱膜中形成大孔用含有15％(重量)CA398-10、30％(重量)乙醇和55％(重量)丙酮的溶液浸涂實例25所述的多沙唑嗪片劑。經(jīng)涂覆的片劑風(fēng)干5秒鐘，然后于室溫在乙醇淬浴中浸泡5分鐘。從浴中取出上述片劑后，于環(huán)境條件下風(fēng)干至少12小時。所得膜涂層是非對稱性的，外表皮帶有許多透過表面的大孔。這些大孔的直徑約為1微米。這些大孔是在涂覆過程中形成的，它們起著輸藥通道的作用。
實例27由乙基纖維素制備的非對稱膜膠囊用含有溶于丙酮的15％(重量)乙基纖維素(Ethocel std-45，DowChemical，地址Michigan州，Midland)、25％(重量)乙酸和5％(重量)甘油的涂層溶液制成具有非對稱膜壁的膠囊。
用兩種尺寸的型芯制備膠囊，一種尺寸用于膠囊帽，一種尺寸用于膠囊體。將型芯浸沒在40℃涂層溶液中，然后慢慢取出，完全取出型芯耗時7秒鐘。涂覆過的型芯于室溫空氣中暴露30秒鐘，然后浸入45℃的含5％(重量)甘油的水淬浴。30分鐘后從浴中取出型芯，滑動每個型芯上的緊密配合的套環(huán)，從型芯上取下膠囊帽和囊體，將它們于室溫空氣中干燥至少12小時，然后修切到所需長度。
由上述方法形成的膠囊壁為非對稱結(jié)構(gòu)，厚度約為200微米。膠囊壁的幾乎整個厚度(包括內(nèi)表面)都是多孔的。如圖22所示，致密外表皮的厚度小于1微米，是連續(xù)而無孔的。
用含有5％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)和95％(重量)緩血酸胺的200毫克粉狀混合物填裝上述膠囊。填裝好的膠囊在囊帽和囊體的接合部涂一窄條含有溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素(CA398-10)、8％(重量)甘油和25％(重量)乙醇的溶液，以便將其封合。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉，剩下乙酸纖維素封合劑，它可以防止在釋放速率試驗期間囊體與囊帽脫離。將填充好的膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液(滲透壓7大氣壓，pH為7.5)中進(jìn)行攪拌，以測定釋放速率。以恒定的速率(典型滲透傳輸體系的釋放模式)釋放了大約70％的吡磺環(huán)己脲。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)定態(tài)釋放速率(在恒速釋放期間)是0.63±0.08毫克/小時。
實例28由乙酸丁酸纖維素制備的非對稱膜膠囊用含有溶于丙酮的15％(重量)乙酸丁酸纖維素(CAB 381-20，Eastman Chemicals，地址Tennessee州，Kingsport)30％(重量)乙醇和5％(重量)甘油的涂層溶液制備具有非對稱膜壁的膠囊。
用兩種尺寸的型芯制備膠囊，一種尺寸用于囊帽，一種尺寸用于囊體。將型芯浸入室溫涂層溶液，然后慢慢取出，完全取出型芯耗時9秒鐘。將涂覆過的型芯于室溫空氣中暴露7秒鐘，然后于室溫浸入含5％(重量)甘油的水淬浴中。30分鐘后從浴中取出己涂層的型芯，滑動每個型芯上緊密配合的套環(huán)，從型芯上取下膠囊帽和囊體，將它們在室溫空氣中干燥至少12小時，然后修切成所需長度。
由上述方法制備的膠囊具有非對稱結(jié)構(gòu)，壁厚約為250微米。幾乎整個膠囊壁的厚度(包括內(nèi)表面)都是多孔的。致密外表皮的厚度小于1微米，并且是連續(xù)而無孔的，如圖23所示。
用含10％(重量)吡磺環(huán)已脲和90％(重量)緩血酸胺的200毫克粉狀混合物填充上述膠囊。填充好的膠囊在囊帽與囊體的接合處涂一窄條含有溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素、8％(重量)甘油和25％(重量)乙醇的溶液，以便將其封合。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉，剩下乙酸纖維素封合劑，它可以防止在釋放速率試驗期間囊帽與囊體脫離。
將上述填充好的膠囊置于攪拌的模擬腸緩沖液(滲透壓7大氣壓，pH為7.5，溫度為37℃)中，進(jìn)行釋放速率試驗。以恒定的速率(典型滲透傳輸體系的釋放模式)釋放了大約70％吡磺環(huán)己脲。穩(wěn)定態(tài)吡磺環(huán)己脲釋放速率(在恒速釋放期間)是1.60±0.15毫克/小時。
實例29由乙基纖維素和乙酸纖維素的混合物制備的非對稱膜膠囊用含有溶于丙酮的10％(重量)乙基纖維素(Ethocel std-100，DowChemical，地址Michigan州，Midland)、2％(重量)乙酸纖維素(CA398-10)、30％(重量)乙醇和10％(重量)甘油的涂層溶液制備具有非對稱膜壁的膠囊。
用兩種尺寸的型芯制備膠囊，一種尺寸用于囊帽，一種尺寸用于囊體。將型芯浸入室溫涂層溶液中，然后慢慢取出，完全取出型芯耗時9秒鐘。經(jīng)涂覆的型芯于室溫空氣中暴露7秒鐘，然后于室溫浸入5％(重量)甘油水淬浴中。30分鐘后從浴中取出型芯，滑動每個型芯上緊密配合的套環(huán)，從型芯上取下囊帽和囊體。將其在室溫空氣中干燥至少12小時，然后修切至所需長度。
由上述方法形成的膠囊壁厚約為200微米，是非對稱結(jié)構(gòu)。掃描電子顯微鏡照片(SEM)表明，在某些區(qū)域CA已經(jīng)與Ethocel分離，形成遍及該膜的分散球體，如圖24所示。這兩種聚合物的不相容性還導(dǎo)致在膜表面形成大孔。這些大孔可起到輸藥通道的作用。因此，兩種不相容的聚合物的混合物可用來形成表面上具有大孔的非對稱膜膠囊或涂層。
用含有10％(重量)吡磺環(huán)己脲和90％(重量)N-甲基葡糖胺的200毫克粉狀混合物填充上述膠囊。填充好的膠襄在囊帽和囊體的接合部涂一窄條含有溶于丙酮的15％(重量)乙酸纖維素(CA398-10)、8％(重量)甘油和25％(重量)乙醇的溶液，以便其封合。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉，剩下乙酸纖維素封合劑，它可以防止在釋放速率試驗期間囊帽與囊體脫離。
將上述填充的膠囊置于攪拌的模擬腸緩沖液(滲透壓為7大氣壓，pH為7.5，溫度為37℃)中，進(jìn)行釋放速率試驗。以恒定的速率(典型滲透傳輸體系的釋放模式)釋放了大約70％吡磺環(huán)己脲。穩(wěn)定態(tài)吡磺環(huán)己脲釋放速率(在恒速釋放期間)是2.2±0.2毫克/小時。
實例30應(yīng)用乙酸丁酸纖維素及乙基纖維素混合物制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中含有13％(重量)乙酸丁酸纖維素(CAB 381-20，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，2％(重量)乙基纖維素(Ethocel Std-100，DowChemical產(chǎn)品，地址Michigan州Midland)，30％(重量)乙醇，5％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含5％(重量)甘油的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約200微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并具有許多小凹入窩，如圖25所示。這些小凹窩顯示出在外皮層有大孔，這些大孔就成為藥物的釋放口。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約70％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為1.25＋0.05毫克/小時。
實例31應(yīng)用乙酸丁酸纖維素及乙酸纖維素混合物制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中溶有12％(重量)乙酸丁酸纖維素(CAB 381-20，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州，Kingsport)，3％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，EastmanChemicals產(chǎn)品，Tennessee州，Kingsport)，30％(重量)乙醇，5％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于12℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含5％(重量)甘油的42℃淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約300微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并如圖26所示，是連續(xù)的非穿孔形式。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約70％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為2.91＋0.22毫克/小時。
實例32用乙酸丙酸纖維素制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中溶有34％(重量)乙酸丙酸纖維素(CAP 482-0.5，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，10％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留3秒鐘，然后浸于水中含15％(重量)甘油的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后修切至應(yīng)有長度，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約450微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并具有許多大孔，如圖27所示。這些大孔就成為藥物的釋放口。
實例33應(yīng)用硝酸纖維素制造非對稱膜膠囊用如下溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中溶有36.5％(重量)硝酸纖維素(RS 18-25，Hercules，Inc.產(chǎn)品，地址Delaware州，Wilmington)，13.5％(重量)異丙醇，15％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含15％(重量)甘油的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約400微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米，如圖28所示。
實例34應(yīng)用乙酸鄰苯二甲酸纖維素制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中含有23.6％(重量)乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAPh，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，25.5％(重量)乙醇，7.3％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含數(shù)滴硫酸的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約200微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖25所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
實例35應(yīng)用乙酸偏苯三酸纖維素制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于丙酮中含有25％(重量)乙酸偏苯三酸纖維素(CAT，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，及25％(重量)乙醇。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含數(shù)滴硫酸的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約400微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖25所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和穿孔的。
實例36應(yīng)用聚乙烯醇制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的涂覆溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊于水中溶有15％(重量)聚乙烯醇(Elvanol 71-30，Dupont產(chǎn)品，地址Delaware州，Wilmington)，20％(重量)乙醇。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于70℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含70％(重量)丙酮和30％(重量)水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約350微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖31所示。致密的外表皮厚度約50微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體的修切接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約90％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為6.04＋0.48毫克/小時。
實例37用亞乙基乙烯醇制造非對稱膜膠囊應(yīng)用如下的溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊含15％(重量)亞乙基乙烯醇(EVAL F-101，EVAL Co.of America產(chǎn)品，地址，Nebraska州，Omaha)，55％(重量)乙醇，30％(重量)水。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于40℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約200微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖32所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)緩血酸胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約70％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為6.47＋0.31毫克/小時。
實例38用聚氨酯制造非對稱膜膠囊應(yīng)用二甲基甲酰胺中溶解24.5％(重量)聚氨酯(Tuftane 310，LordCorp.產(chǎn)品，地址，Pennsylvania州，Erie)的涂覆溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用11秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約200微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖33所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約70％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為0.62＋0.04毫克/小時。
實例39用聚偏二氟乙烯制造非對稱膜膠囊用二甲基甲酰胺中溶解15％(重量)聚偏二氟乙烯(Kynar 460，Pennwalt Corp.產(chǎn)品，Pennsylvania州，Philadelphia)的涂層溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約100微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖34所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并覆蓋有許多小孔。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。結(jié)果約70％的吡磺環(huán)己脲以恒速率釋出，這是滲透釋放體系的典型釋放情況。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為0.67＋0.06毫克/小時。
實例40用聚砜制造非對稱膜膠囊應(yīng)用二甲基甲酰胺中溶有21.4％(重量)聚砜(Udel 1700，UnionCarbide產(chǎn)品，地址Conneticut州，Danbury)的涂層溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用4秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約150微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖35所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tenessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為0.42＋0.03毫克/小時。
實例41用聚甲基丙烯酸甲酯制造非對稱膜膠襄應(yīng)用丙酮中溶有25％(重量)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA V-920，Rohm &Haas產(chǎn)品，地址Pennsylvania州，Philadelphia)和10％(重量)聚乙二醇的涂層溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留10秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約200微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖36所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
實例42用聚酰胺制造非對稱膜膠囊應(yīng)用含25％(重量)聚酰胺(Elvamide 8063，Dupont產(chǎn)品，地址Delaware州，Wilmington)、19％(重量)水、56％(重量)乙醇的涂層溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用20秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于含水的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約100微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖37所示。致密的外表皮厚度小于11微米，并且是連續(xù)和非穿孔的。
在膠囊中填裝200毫克粉劑，其中含10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)，90％(重量)N-甲基葡糖胺。已裝填的膠囊用一種狹帶在頂蓋與本體接縫處密封，該狹帶是由丙酮中溶解15％(重量)乙酸纖維素(CA 398-10，Eastman Chemical產(chǎn)品，地址Tennessee州Kingsport)，8％(重量)甘油，25％(重量)乙醇的溶液所形成。使揮發(fā)性溶劑逸去，留下的乙酸纖維素密封帶防止在釋放速率測試中膠囊蓋和本體分開。
在釋放速率測試時，將已裝填膠囊置于37℃的模擬腸緩沖液中(滲透壓7大氣壓，pH＝7.5)并攪拌。吡磺環(huán)己脲的穩(wěn)態(tài)釋放速率(恒速釋放期)為0.10＋0.03毫克/小時。
實例43用乙基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素的混合物制造非對稱膜膠囊應(yīng)用一種涂層溶液制造帶非對稱膜壁的膠囊，該溶液是丙酮中溶有10％(重量)乙基纖維素(Ethocel Std-100，Dow Chemicals產(chǎn)品，地址Michigan州，Midland)、2％(重量)乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAPh，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州，Kingsport)、30％(重量)乙醇、10％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含5％(重量)甘油的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約250微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖38所示。致密的外表皮在表面有大孔，這些大孔就成為藥物的釋放口。這些大孔的直徑一般為1微米。
實例44用乙基纖維素和乙酸偏苯三酸纖維素的混合物制造非對稱膜膠囊應(yīng)用一種涂層溶液制造帶有非對稱膜壁的膠囊，所述溶液是丙酮中溶有10％(重量)乙基纖維素(Ethocel Std-100，Dow Chemicals產(chǎn)品，地址Michigan州，Midland)、2％(重量)乙酸偏苯三酸纖維素(CAT，Eastman Chemicals產(chǎn)品，地址Tennessee州，Kingsport)、30％(重量)乙醇、10％(重量)甘油。
使用兩種尺寸的中心件制造該膠囊-膠囊頂蓋用一種尺寸的中心件，膠囊本體用另一種尺寸的中心件。將中心件浸于室溫的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒鐘將之完全取出。將已涂覆的中心件在室溫空氣中停留7秒鐘，然后浸于水中含5％(重量)甘油的室溫淬浴中。30分鐘后從浴中取出已涂覆的中心件，將緊套的圈滑過每一中心件，迫使膠囊頂蓋和本體都從中心件上除下，然后將之在室溫空氣中風(fēng)干至少12小時，然后修切至應(yīng)有長度。
按上述方法所制膠囊頂蓋和本體壁厚約250微米，具非對稱結(jié)構(gòu)。該膠囊壁的整個厚度，包括膠囊的內(nèi)表面基本上都是多孔的，如圖39所示。致密的外表皮顯示出在表面有大的通孔，這些大孔就成為藥物的釋放口。大孔直徑一般小于1微米。
實例45用乙基纖維素在含藥物珠粒上制成非對稱膜涂層利用實例20及21(原專利申請案)所述噴霧涂層方法在含藥物的珠粒(30-35篩目，直徑小于1毫米)上施涂非對稱膜涂覆層。珠粒中含11％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)、36％(重量)碳酸氫鈉、48％(重量)N-甲基葡糖胺、5％(重量)羧甲基纖維素。
所用聚合物溶液含11％(重量)乙基纖維素(Ethocel std-100，DowChemical產(chǎn)品，地址Michigan州，Midland)、14％(重量)水、75％(重量)丙酮。聚合物溶液溫度保持在40℃，干燥室保持在70℃。恰在噴咀的上游將珠粒與聚合物溶液混合，然后將混合物噴霧到干燥室中，蒸發(fā)溶劑，形成非對稱膜涂層。重復(fù)該涂層過程(如實例21所述)，向珠粒上第二次施涂非對稱膜涂層。
將這些兩次涂層的珠粒用厚度約15微米的非對稱膜涂層包覆。涂層的整個厚度除致密的外皮之外都是多孔的，如圖40所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并在珠粒整個表面上都是連續(xù)并且非穿孔的。
實例46用乙酸丁酸纖維素在含藥物珠粒上制成非對稱膜涂層利用實例20及21所述噴霧涂層方法在含藥物的珠粒(30-40篩目，直徑小于1毫米)上施涂非對稱膜涂覆層。珠粒中含11％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)、35％(重量)乳糖、35％(重量)玉米淀粉、5％(重量)羧甲基纖維素、11％(重量)N-甲基葡糖胺、3％(重量)微晶纖維素。
所用聚合物溶液含31％(重量)乙酸丁酸纖維素(CAB 500-1，F(xiàn)MCCorp.產(chǎn)品，地址Delaware州，Newark)、14％(重量)甲乙酮、3％(重量)水、52％(重量)丙酮。聚合物溶液溫度保持在45℃，干燥室保持在80℃。恰在噴咀的上游將珠粒與聚合物溶液混合，然后將混合物噴霧到干燥室中，蒸發(fā)溶劑，形成非對稱膜涂層。重復(fù)該涂層過程(如實例21所述)，向珠粒上第二次施涂非對稱膜涂層。
將這些兩次涂層的珠粒用厚度約20微米的非對稱膜涂層包覆。涂層的整個厚度除致密的外皮之外都是多孔的，如圖41所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并在珠粒整個表面上都是連續(xù)并且非穿孔的。
實例47通過非對稱膜膠囊壁的水流過量與藥物釋放速率的對應(yīng)關(guān)系用數(shù)種聚合物制造帶有非對稱膜壁的膠囊，這些聚合物有聚乙烯醇(PVA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、乙酸丁酸纖維素(CAB)與乙酸纖維素(CA)的混合物、CAB與乙基纖維素(Ethocel)的混合物、Ethocel與CA的混合物。
在測定每種非對稱膜膠囊的水流過量時，在膠囊本體中填入混合粉末，包括10％(重量)吡磺環(huán)己脲(一種降血糖藥)、90％(重量)N-甲基葡糖胺。將末加頂蓋的膠囊體在模擬腸緩沖液中浸入至大約一半，膠囊開口端在液面之上。由于滲透推動力作用，水被吸入膠囊本體之內(nèi)。以增重法測定吸入膠囊體內(nèi)的水量，直至膠囊本體內(nèi)的溶液充滿并溢流到該腸緩沖液中為止。
按實例29、30、31、36和39所述的方式進(jìn)行釋放速率測試。在膠囊中裝入的混合粉末與在測定水流過量時膠囊本體中所裝入的相同。從所有膠囊中，大約70％的吡磺環(huán)己脲是以等速釋放出，在圖42中示出每種膠囊的穩(wěn)態(tài)吡磺環(huán)己脲釋放速率(在恒速釋放期)。隨著水流過該非對稱膜膠囊壁的速率加快，藥物釋放速率也是加快，這和滲透理論所預(yù)見的一樣。因此，使用對水有適當(dāng)透過性的非對稱膜膠囊，不需改變膠囊內(nèi)所裝入物料的組成，即可達(dá)到所要的釋放速率。
實例48應(yīng)用制藥工業(yè)已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，制備含下列成分的3/8英寸改進(jìn)的球形片劑吡磺環(huán)己脲 20.0毫克N-甲基葡糖胺246.2毫克微晶纖維素 69.2毫克噴霧干燥的乳糖69.2毫克羥丙基纖維素 8.5毫克硬脂酸鎂 10.9毫克總計 424.0毫克應(yīng)用市售多孔盤式掛糖衣機(jī)(Freund Hi-Coater，HCT 30型)，用如下組成的涂層溶液涂布上述片劑。
丙酮 50.0％(重量)乙醇 22.8％(重量)正丁醇 12.4％(重量)水 2.8％(重量)甘油2.0％(重量)乙酸纖維素398-10 10.0％(重量)在涂布量達(dá)到每片42.4毫克乙酸纖維素后，停止涂層工序。
用掃描電子顯微鏡(SEM)檢查，發(fā)現(xiàn)片劑上的涂層是由高度多孔性層占了涂層厚度的大部分，上面覆有一層帶有許多孔的外皮層，但從外表看比該基底層的多孔性低。應(yīng)用USP-II型溶解儀，將之放在USP(美國藥典)模擬腸中液體中，該片劑以受控速率釋放吡磺環(huán)己脲，全部劑量的50％在3.5小時內(nèi)釋出，95％在10-12小時內(nèi)釋出。當(dāng)將此片劑喂給禁食的狗，吡磺環(huán)己脲的血漿濃度表明有很寬的約14小時的維持釋放，在11±2.8小時達(dá)到峰值。然后從糞便中回收該片劑，并測定剩余的藥物，片劑中剩余的藥物是原始劑量的10±2％。相對于口服吡磺環(huán)己脲溶液，此配制劑的生物可得量為84％。
實例49將單獨的種子粒(18-20篩目)置于6英寸Wurster型流化床涂層系統(tǒng)(Lakso)中，用如下組成的溶液涂層。
乙酸纖維素398-105％丙酮 55％95％乙醇USP(美國藥典) 40％在珠粒的涂層達(dá)到含4.7％(重量)乙酸纖維素之后，將批料放出，用16目篩篩分。將涂布4.7％的珠粒送回到涂層設(shè)備，再加涂層，直至總涂層含量達(dá)9.71％為止。將批料放出，并將涂層室的隔板再調(diào)整，使之流化良好。將該批料再送回涂層裝置，直至涂層總量達(dá)25％為止。用SEM檢查，看到珠粒的涂層是由幾個同心層的非對稱膜所構(gòu)成。涂層總厚度約55微米。涂層外表面光滑，放大4000倍觀察為非穿孔的。
實例50將以下的偽麻黃堿配制劑用擠壓/成球技術(shù)制成1毫米珠粒偽麻黃堿50.0％N-甲基葡糖胺20.0％乳糖15.0％微晶纖維素 7.5％淀粉1500 7.5％按實例49將含藥物的珠粒在Wurster掛糖衣機(jī)中涂層。在涂層量達(dá)15％、30％、45％時分別從設(shè)備中取出已涂層珠粒樣品。用顯微鏡檢查，發(fā)現(xiàn)涂層是由若干同心層的非對稱膜所構(gòu)成(圖43)，同前一實例情況相同。涂層總厚度為40微米(15％涂層重量)、60微米(30％涂層重量)、70微米(45％涂層重量)。當(dāng)用USP溶解測試儀于37℃在水中試驗時，15％涂層的珠粒于約2小時釋放了80％所含的藥物，45％涂層的珠粒于4小時釋放了50％、于21小時釋放了80％所含的藥物。
實例51以半自動方式應(yīng)用專用的實驗室自動機(jī)(Zymate II，Zymark產(chǎn)品，地址，Hopkinton，MA)制備帶非對稱膜的膠囊。使用6付浸液夾具，每個上面有一塊剝離板和14個鋁制模銷，并用硅油潤滑，浸入涂層溶液中。用8秒鐘慢速將夾具抽出，旋轉(zhuǎn)兩圈以將涂層溶液均勻分布在整個表面，然后浸入淬浴中。在淬浴中浸15分鐘后，將中心件取出并于室溫干燥30分鐘。干燥畢，應(yīng)用剝離板將膠囊殼體從銷上剝下，用修切器修整至應(yīng)有尺寸，并以手工連接在一起。有模銷的半個夾具相應(yīng)于膠囊本體。另外有銷的一半相應(yīng)于膠囊頂蓋。單位劑量形式膠囊的組裝是在膠囊本體中填裝含有活性物質(zhì)及其他賦形劑的粉劑組合物，然后用密封溶液在膠囊本體和頂蓋接合處進(jìn)行密封(Quali-seal，Elanco，IN)。在表I中示出應(yīng)用乙酸纖維素(CA，型式A)和應(yīng)用乙酸纖維素和乙基纖維素混合物(EC/CA，型式B)所制膠囊的涂層液、淬浴、密封液的組成。
對膠囊進(jìn)行SEM檢查，該膜是非對稱的，并在膠囊表面形成帶有較薄(6微米)的致密外皮，在與模銷接觸的內(nèi)表面的較厚(100微米)多孔性基底層之外形成這個外皮層。
表ICA和EC/CA膠囊的組成潤滑劑聚二甲基硅氧烷/異丙醇，二氯甲烷型式A(CA膠囊)涂層 淬浴 密封乙酸纖維素15.0--15.0丙酮 49.0--56.9乙醇 28.0--28.0甘油 3.0 10.0 --檸檬酸三乙酯 5.0-- --水 -- 90.0 --染料---- 0.1100.0 100.0 100.0
型式B(EC/CA膠囊)涂層 淬浴 密封乙酸纖維素4.0 -- 15.0乙基纖維素 11.0 ----丙酮 49.0 -- 56.9乙醇 28.0 -- 28.0甘油 3.0 10.0--檸檬酸三乙酯 5.0 ----水 -- 90.0--染料 -- -- 0.1100.0100.0 100.0實例52按實例51用乙酸纖維素制造膠囊，不同之處是應(yīng)用不同比率的甘油/檸檬酸三乙酯。向膠囊中填裝吡磺環(huán)己脲、葡甲胺、碳酸氫鈉的混合物，也按實例51的方法密封。在表II中示出各配制劑的編號、填裝組合物和用膜組合方式。在圖44中示出吡磺環(huán)己脲從這些制劑向0.04M緩血酸胺中釋放的情況。
表II膜和芯的配方組成—增塑劑研究A.膜潤滑劑聚二甲基硅氧烷/異丙醇，二氯甲烷編號TEC08 TEC53 TEC62乙酸纖維素 15.0 15.0 15.0丙酮49.0 49.0 49.0乙醇28.0 28.0 28.0甘油 8.0 3.02.0檸檬酸三乙酯 0.0 5.06.0100.0100.0 100.0B.芯a b吡磺環(huán)己脲 12.012.0葡甲胺 70.050.0碳酸氫鈉 17.537.5硬脂酸鎂 0.5 0.5C.配制劑編號 膜 芯TEC08-a TEC08aTEC08-b TEC08bTEC53-a TEC53aTEC53-b TEC53bTEC62-h TEC62b
權(quán)利要求
1.一種向非動物使用環(huán)境中釋放一種或多種活性物質(zhì)的方法，該方法包括將一種含有所述活性物質(zhì)并包覆一層或多層非對稱膜的組合體放置于所述環(huán)境中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合體是一種片劑、膠囊劑或珠粒劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的非對稱膜是具透過性并且是非穿孔或穿孔的。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的釋放基本上是擴(kuò)散作用。
5.權(quán)利要求3的方法，其中的釋放基本上是滲透推動作用。
6.權(quán)利要求2的方法，其中非對稱膜是半透性并且是非穿孔的。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的釋放基本上是滲透推動作用。
全文摘要
利用擴(kuò)散和/或滲透推動作用透過一層或多層非對稱膜受控釋放一種活性物質(zhì)的組合體。
文檔編號A61K9/28GK1125573SQ9511573
公開日1996年7月3日 申請日期1995年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月30日
發(fā)明者J·R·卡爾奴, S·M·赫比格, R·W·科斯邁耶, 羅志麟, K·L·史密夫, A·G·托布雷 申請人:美國輝瑞有限公司