專利名稱：新型結(jié)晶頭孢酸加成鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以難溶性著稱的新型結(jié)晶頭孢酸(Cephem acid)加成鹽、制備方法及其作為藥物的用途。 在德國專利申請DE3248281(US4609653)(n＝1)以及DE3706020(US4845087)(n＝2)中介紹了式A的結(jié)晶酸加成鹽，其用于治療細(xì)菌感染?？墒翘貏e對在獸醫(yī)領(lǐng)域的應(yīng)用，其在血漿中的活性化合物濃度不夠長久。
本發(fā)明的目的是找出同已知鹽相比具有較長半衰期同時(shí)在血漿和組織中有較長久的活性化合物濃度的鹽。用式1的鹽意外地達(dá)到了本發(fā)明目的 其中n＝1或2，和m＝0.4—2.6和其中X是式11a—d中的一種酚羧酸的陰離子 或式III中的羥苯基醋酸的陰離子 或式IV中的羥基肉桂酸的陰離子 或式V中的羥基馬尿酸的陰離子
其中R和R1互相獨(dú)立地代表氫、羧基、羥基、鹵素，一種直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪族C1-C5烷基或C1-C5的烷氧基，其中X在兩質(zhì)子酸的情況下也可為X/2。
優(yōu)選的式1化合物包含式II-V的羧酸，其中R和R1是氫、羧基、羥基、甲基或甲氧基，其中m＝0.5—2.
特別優(yōu)選的是如下的酸雙羥基苯甲酸，如2，4-2，5-或3，5-雙羥基苯甲酸。
三羥基苯甲酸，如棓酸五倍子酸)羥基雙羧酸，如4-羥基-間苯二甲酸羥基萘羧酸，如2-羥基萘-1-羧酸或6-羥基萘-1-羧酸亞甲基-雙-羥基苯甲酸，如5，5’-亞甲基-雙-4-羥基苯甲酸亞甲基-雙-羥基萘甲酸，如embonic acid，羥基肉桂酸，如阿魏酸，羥基馬尿酸，如水楊尿酸。
根據(jù)下列式1’ m＝1的本發(fā)明的化合物被簡單舉例描述。本描述簡單定性因?yàn)辂}中的實(shí)際結(jié)構(gòu)和尤其電荷的確切位置未確定。m約為1的化合物特別優(yōu)選。
上面式1中的術(shù)語XH當(dāng)然也可包括一個(gè)雙質(zhì)子酸的陰離子，從中得出，此術(shù)語嚴(yán)格說必定有X1/2H的含義。
此外本發(fā)明也包括式1鹽的制備方法，其包括1.式1的溶解于水的鹽，如二氫氯化物，二氫碘化物或硫酸鹽，同式II、III、IV或V的羧酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，或2.式IV的頭孢—三甲銨乙內(nèi)酯
其中n有式1中所說的含義，同式II、III、IV或V的羧酸進(jìn)行反應(yīng)。
式1的溶于水的鹽的制備在上面提到的專利申請中有介紹，而式VI的三甲銨乙內(nèi)酯介紹在歐洲專利EP64740(US5071979)按方法1，羧酸II、III、IV或V的溶于水的鹽如鈉、鉀或鎂鹽可加入到這些鹽I之一在水中形成的溶液中，其中基本的陰離子形成式1的難溶于水的酸加成鹽。這些鹽可以固體形式或在水溶液中或在由水和溶于水的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇異丙醇、丙酮、四氫呋喃和DMSO形成的混合物中加入。
式1的鹽的形成是在-10℃—+60℃，優(yōu)選地+5℃—30℃進(jìn)行。當(dāng)加入羧酸II—V的鹽時(shí)，鹽自動進(jìn)行結(jié)晶，而羧酸鹽用量為從等摩爾量到過量大約2.6倍。
本方法可這樣實(shí)施先引入羧酸11—V的鹽，把溶于水的酸加成鹽1加入。本發(fā)明的式1鹽可通過過濾和離心分離進(jìn)行離析和用其它方法，如冷凍干燥或借助于除水劑如氫氧化鉀或五氧化磷進(jìn)行干燥。混合物如過量的羧酸II—V可通過同可與水混溶的有機(jī)溶劑如丙酮、乙醇和異丙醇的攪拌進(jìn)行除去。
通過選擇相應(yīng)的起始成分很自然地得到難溶鹽，其包含化學(xué)計(jì)算的過量或不足的羧酸，如每mol式VI三甲銨乙內(nèi)酯0.4—2.6mol酸。例如在實(shí)施例1的鹽中酸含量可通過與有機(jī)溶劑如丙酮或乙醇的處理減少。
按方法2，用式II—V的羧酸處理化合物VI在水中的溶液。這些酸可以固體形式或在溶液中如在可同水混溶的有機(jī)溶劑如丙酮、乙醇或異丙醇中加入。進(jìn)行反應(yīng)和結(jié)晶同方法1。
本發(fā)明得到的通式1化合物具有較強(qiáng)的抗菌活性，不僅抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，而且抗形成青霉素酶和形成頭孢菌素酶的微生物。此外因?yàn)樗哂辛己玫亩纠韺W(xué)和藥理學(xué)的性能，可用作有價(jià)值的化學(xué)療法。
此外本發(fā)明也涉及包括人和動物等哺乳動物以及鳥類和水養(yǎng)物的抗微生物感染的藥物，其含有本發(fā)明的生理學(xué)可耐受的酸加成鹽。它也能同其它活性化合物如青霉素、頭孢菌素或氨基配糖物系列的結(jié)合使用。
通式1的化合物能使用在皮下、肌肉給藥，動物時(shí)還可是內(nèi)部器官或局部如產(chǎn)奶動物的乳房上。
此外本發(fā)明中的酸加成鹽同已知的易溶于水的鹽相比具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，這基于難溶性和在動物體內(nèi)的藥物動力學(xué)。例如對牛來說它們肌肉應(yīng)用后被延緩吸收，半緩期(表1)以及血漿中活性化合物濃度同已知鹽比明顯延長。表1是本發(fā)明的化合物對每千克體重牛來說一次注射(肌肉)5mg三甲銨乙內(nèi)酯VI(n＝2)后的半衰期。

圖1是一次應(yīng)用不同的Cefquinom鹽1(n＝2)后牛的血漿濃度一時(shí)間的曲線圖(肌肉，每千克體重為5mg三甲銨乙內(nèi)酯)。DE3706020中的已知銨的硫酸鹽和二氫碘化物作標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的酸加成鹽例如6-羥基-1-蔡甲酸鹽(實(shí)施例1)Cefquinome-2，4-二羥基苯甲酸鹽(實(shí)施例11)，以及水楊尿酸鹽(例23)得以介紹。
上面提到的偏離比例1∶1的鹽，也可作為沉淀形式加入并且可使動物的藥物動力學(xué)得到調(diào)整。
表1每千克體重牛一次性肌內(nèi)應(yīng)用5mg三甲銨乙內(nèi)酯后本發(fā)明的Cefquinom鹽的半衰期(t1/2)。
含有通式1的一種或多種化合物作為活性化合物和屬于本發(fā)明主題的類似物的藥物的制備，是通過把式1的化合物同一種或多種生理上可耐受的載體物質(zhì)、稀釋劑或緩沖物質(zhì)進(jìn)行混合并且配制成適合于腸胃外或局部應(yīng)用的制劑形式。
用作稀釋劑的可是聚乙二醇、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇和水。緩沖物質(zhì)是有機(jī)化合物，如N′，N′-聯(lián)苯基亞乙基二胺、二乙醇胺、乙胺、三(羥基甲基)-氨甲烷、或無機(jī)化合物，如磷酸鹽緩沖物、碳酸氫鈉、碳酸鈉。腸胃外的應(yīng)用優(yōu)先考慮有緩沖物質(zhì)或無緩沖物質(zhì)的在水中的懸浮液或溶液。
給人服藥時(shí)通式1的化合物的合適劑量為60kg體重成年人時(shí)約0.4—20g/天，優(yōu)選0.5—4g/天。也能服用一倍或通常是多倍劑量，其中一倍劑量含有活性化合物為約50—1000mg，優(yōu)選120—500mg。
給動物服藥時(shí)鑒于它們的意義特別是家畜和多產(chǎn)動物原則上考慮所有的哺乳動物以及鳥和魚類。劑量隨各個(gè)不同的動物類別而變化，可為約1.8—150mg/kg動物體重，優(yōu)選約5—50mg/kg動物體重。
下面的可按本發(fā)明制備的式VI的頭孢-三甲銨乙內(nèi)酯的酸加成化合物(n＝1Cefpirom，n＝2Cefquinom)的實(shí)施例以及權(quán)利要求書進(jìn)一步解釋了本發(fā)明，但不受此限制。實(shí)施例1Cefquinome-6-羥基-1-萘甲酸酯方法1188.0g(0.3mol)Cefquinome-硫酸鹽在室溫下溶于7.4升水中。在冰冷卻條件下30分鐘內(nèi)把101.69(0.54mol)6-羥基-1-萘甲酸滴入到300ml 2N的氫氧化鈉堿液和500ml水中。在滴加過程中形成懸浮液，溫度降到15℃。冰浴中攪拌45分鐘，吸去沉淀物，懸浮在700ml的冰水中，再吸去沉淀物并且用300ml冰水清洗、冷凍干燥這種潮濕沉淀物3天。
收率225g標(biāo)題化合物+6-羥基-1-萘甲酸。
每次用1.2升丙酮進(jìn)行懸浮三次以除去過量酸。攪拌10分鐘，吸去固體并且用200ml丙酮清洗。在空氣中干燥后得到173.5g(0.24mol)標(biāo)題化合物，為無色的純結(jié)晶產(chǎn)品。
分解溫度190—210℃1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-2.0(4H，m)；2.85-3.18(4H，m)；8Cyclohexen-H；3.10und3.40(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.80(3H，s，OCH3)；5.03(1H，d，J＝5Hz，6-H)；5.33und5.42(2H，AB，J＝15Hz 3′-CH2)；5.63(1H，dd，J＝5.8Hz，7-H)；6.72(1H，s，Thiazol-H)；7.21(4H，m，NH2und 2arom.H)；7.43(1H，dd，J＝7Hz，1 arom.H)；7.90(3H，m，1 Py-H Und 2 arom.H)；8.26(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；8.70(1H，d，J＝8Hz，1 arom.H)；9.21(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.55(1H，d，J＝8Hz，CONH)同實(shí)施例1相似，由Cefquinome硫酸鹽和碳酸X可制備表2(例2—23，頁11—15)中的Cefquinom的鹽1，n＝2。
同實(shí)施例1相似，由Cefquinom—硫酸鹽和碳酸X可制備表3(例24—28，頁16)中的Cefpirom鹽1，n＝1。
表2
表3，式1，n＝1
實(shí)施例29Cefquinome-2，4-二羥基苯甲酸酯方法2在室溫下把5ml2N的氫氧化鈉堿液加入到3.14g(5mmo1)Ce-fquinom-硫酸鹽在125ml水中形成的溶液中。形成的三甲銨乙內(nèi)酯溶液冷卻到15℃。然后在5分鐘內(nèi)滴加1.39g(9mmol)2，4-二羥基苯甲酸在10ml丙酮中形成的溶液。得到的懸浮液在冰浴中攪拌5小時(shí)，吸濾除去沉淀物，用5ml冰水清洗并且在真空中用五氧化磷進(jìn)行干燥。粗產(chǎn)物(1.98g)同40ml丙酮攪拌2小時(shí)，吸去沉淀物，用10ml丙酮清洗并且在真空中用五氧化磷干燥。收率1.873g(2.74mmol)無色結(jié)晶產(chǎn)品。分解溫度175—185℃化合物的所有性質(zhì)與實(shí)施例11中的化合物一致。
實(shí)施例30Cefquinome-2，3-二羥基-5-甲基苯甲酸酯。同實(shí)施例29，從3.14g(5mmol)Cefquinom-硫酸鹽和1.51g(9mmo1)2，3-二羥基-5-甲基苯甲酸中可得到1.81g(2.6mmol)標(biāo)題化合物，為淡褐色結(jié)晶產(chǎn)品。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.63-1.98(4H，m)；2.12(3H，s，CH3)；2.86-3.18(4H，m)；3.10 und 3.40(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)；3.81(3H，s，OCH3)；5.10(1H，d，J＝5Hz，6-H)；5.34 und 5.55(2H，AB，J＝15Hz，3′-CH2)；5.75(1H，dd，J＝5.8Hz，7-H)；6.69(1H，d，J＝2Hz，arom.H)；6.72(1H，s，Thiazol-H)；7.00(1H，d，J＝2Hz，arom.H)；7.20(2H，bs，NH2)；7.90(1H，dd，J＝7Hz，Py-H)；8.30(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.00(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.58(1H，d，J＝8Hz，CONH)
權(quán)利要求
1.式1的化合物 其中n＝1或2和m＝0.4—2.6其中X是式IIa—d中一種酚羧酸的陰離子 或式III中的羥苯基醋酸的陰離子， 或式IV的羥基肉桂酸的陰離子， 或式V的羥基馬尿酸的陰離子， 其中R和R′互相獨(dú)立地代表氫，羧基，羥基，鹵素，一種直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪族的C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，其中X在雙質(zhì)子酸的情況下也有X/2的意思。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式1的化合物，其中X是式11—V的羧酸的陰離子，其中R和R1’互相獨(dú)立地代表氫、羧基、羥基、甲基或甲氧基，其中m＝0.5—2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式1的化合物，其中X是從下列酸的基團(tuán)中選出的化合物的陰離子二羥基苯甲酸，如2，4-，2，5-或3，5-二羥基苯甲酸。三羥基苯甲酸，如棓酸(五倍子酸)，羥基二羧酸，如4-羥基間苯二甲酸，羥基萘羧酸，如2-羥基萘-1-羧酸或6-羥基萘-1-羧酸，亞甲基-雙-羥基苯甲酸，如5，5′-亞甲基-雙-4-羥基苯甲酸，亞甲基二羥基萘甲酸如embonic acid，羥基肉桂酸，如阿魏酸，羥基馬尿酸，如水楊尿酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式1的化合物的制備方法，其包括把式1的溶于水的鹽如二氫氯化物，二氫碘化物或硫酸鹽同式II、III、IV或V的羧酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，或式VI的頭孢—三甲銨乙內(nèi)酯， 其中n含義與式1相同，與式II、III、IV或V的羧酸進(jìn)行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1—3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式1化合物，其用作藥物。
6.式1的化合物制備抗細(xì)菌感染的藥物的用途。
7.藥物，其含有有效量的根據(jù)權(quán)利1—3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式1的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制備方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1—3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式1的化合物必要時(shí)可與合適的載體物質(zhì)，稀釋劑或緩沖物質(zhì)制成合適的給藥形式。
全文摘要
式1的化合物，其中n＝1或2，m＝0.4-2.6其中X是羧酸的陰離子，其具有抗菌的效果。
文檔編號A61P31/04GK1129220SQ9511855
公開日1996年8月21日 申請日期1995年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月10日
發(fā)明者R·拉特里爾, W·德克海默, P·施密德 申請人:赫徹斯特股份公司