專利名稱：預(yù)充填式注射器醫(yī)藥品的滅菌方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)先以藥液充填了注射器的醫(yī)藥品(以下稱作“預(yù)充填式注射器藥盒”)的無(wú)菌制造方法，具體涉及以一次操作不但將預(yù)先充填了藥液的注射器(以下稱作“預(yù)充填式注射器”)內(nèi)的藥劑，而且將注射器主體和外包裝構(gòu)件一起滅菌，并保持其無(wú)菌狀態(tài)的方法，更具體地涉及簡(jiǎn)便、價(jià)廉的預(yù)充填式注射器藥盒的無(wú)菌制造方法。
以往，液狀醫(yī)藥品是以封入膠塞粉針瓶和安瓿等中以滅菌的形式提供的。然而，近年來(lái)，因使用方便，預(yù)充填式注射器藥盒的商品化及普及進(jìn)展顯著。注射器的原材料從以前的玻璃變?yōu)槟蜎_擊性強(qiáng)的合成樹(shù)脂，這也有助于預(yù)充填式注射器的普及。
一般來(lái)說(shuō)，在無(wú)菌制造預(yù)充填式注射器藥盒的情況下，經(jīng)藥液配制→過(guò)濾→注射器的充填、上栓→滅菌→檢驗(yàn)→包裝各工序加以制造。這里，作為醫(yī)藥品，藥液無(wú)菌是理所當(dāng)然的。然而，在《日本國(guó)醫(yī)藥品制造指南增補(bǔ)(93)》(1993年9月30日發(fā)行，株式會(huì)社藥事時(shí)報(bào)社出版，日本公定書(shū)協(xié)會(huì)編)中規(guī)定“關(guān)于無(wú)菌性的保證，除了內(nèi)容醫(yī)藥品的無(wú)菌試驗(yàn)外，無(wú)菌地打開(kāi)包裝、無(wú)菌地取出的注射針和注射針筒也必須在進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)中合格?！边@樣，不僅注射器的內(nèi)部藥液，而且注射器的外側(cè)和外包裝也必須無(wú)菌。為此，產(chǎn)生了將滅菌以后的制造工序在無(wú)菌室等中無(wú)菌操作的必要性，以使整個(gè)藥盒保持于無(wú)菌狀態(tài)。
然而，這些工序進(jìn)行無(wú)菌操作時(shí)，為避免在操作場(chǎng)所產(chǎn)生的細(xì)菌感染，有必要將操作場(chǎng)所作成無(wú)菌室，并且為防止操作中的細(xì)菌感染，做到操作的完全自動(dòng)化。為此，不僅在設(shè)施和機(jī)器等設(shè)備方面需化很大費(fèi)用，而且，包含設(shè)置、調(diào)試這些設(shè)施和機(jī)器等的準(zhǔn)備期間，直至開(kāi)工，需要很長(zhǎng)時(shí)間，以及操作方面的煩雜、運(yùn)轉(zhuǎn)成本和維修方面的費(fèi)用、勞力也是不可忽視的。
滅菌方法有加熱法、照射法、氣體法、藥液法，而加熱法又有煮沸法、流通蒸氣法、高壓蒸氣法、干熱法等。通常，醫(yī)藥品的滅菌中使用的是高壓蒸氣滅菌(高壓釜滅菌)，一般在115℃-126℃飽和水蒸汽中滅菌15-30分鐘。在這種高壓釜滅菌中，充填的藥液和注射器內(nèi)殘留氣體(空氣或置換的氮?dú)獾?由于高壓釜的高溫蒸氣的影響而膨脹，因此，有可能注射器前端帽蓋和后端滑栓外移，藥液漏出。為避免這種情況，以往采用對(duì)應(yīng)于高壓釜滅菌時(shí)注射器內(nèi)壓的上升、下降而進(jìn)行加減壓的方法，及用阻止前端橡皮帽和后端橡皮栓移動(dòng)的器具固定的方法等對(duì)策(特公平6-34827、特開(kāi)平5-253296、特開(kāi)平3-141951、實(shí)開(kāi)平5-74544)。
然而，前者為了做成比通常使用的高壓釜裝置耐壓的構(gòu)造，設(shè)備需大型化，設(shè)置場(chǎng)所需寬闊，同時(shí)，價(jià)格也比通常的高壓釜裝置高(特開(kāi)平3-141951)。而后者必須有固定前端橡膠帽和后端橡膠栓的特殊器具，同時(shí)，滅菌前用器具固定注射器(實(shí)公平6-124、特開(kāi)平5-253296)等煩雜的預(yù)操作是必不可少的。
這些技術(shù)是預(yù)充填式注射器的藥液滅菌方法，確實(shí)使預(yù)充填式注射器整體滅菌，但為了保證包裝內(nèi)的預(yù)充填式注射器藥盒整體無(wú)菌，在滅菌后還有必要將預(yù)充填式注射器無(wú)菌包裝。即，必須將滅菌后的預(yù)充填式注射器從滅菌器中無(wú)細(xì)菌污染地取出，在無(wú)菌室內(nèi)用無(wú)菌包裝材料進(jìn)行包裝。而且，塑料的注射器還可能有在高溫高壓下發(fā)生變形的問(wèn)題。因此，作為上述事項(xiàng)的對(duì)付辦法，除了滅菌器和加熱方法等的探討，包裝形式和包裝方法的探討外，還必須進(jìn)行防止塑料容器變形的探討。因此，在預(yù)充填式注射器無(wú)菌制造上，如果不確立包括無(wú)菌室的無(wú)菌制造流水線，不充分地投入時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，是不可能完成的。
本發(fā)明旨在提供無(wú)須很大經(jīng)費(fèi)和特殊設(shè)備、也無(wú)須長(zhǎng)期準(zhǔn)備和煩雜操作而徹底進(jìn)行預(yù)充填式注射器的高壓釜滅菌、無(wú)菌制造預(yù)充填式注射器藥盒的方法，同時(shí)提供能以該形體的狀態(tài)、衛(wèi)生地使用的預(yù)充填式注射器藥盒。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及將預(yù)充填式注射器的藥液和注射器同時(shí)滅菌并保持其無(wú)菌狀態(tài)的方法。
按照本發(fā)明，提供一種將預(yù)充填式注射器的藥液和注射器滅菌并保持其無(wú)菌狀態(tài)的方法，其特征在于在充填了藥液的預(yù)充填式注射器的注射筒前端裝上防止液體泄漏的帽蓋，在后端開(kāi)口部裝上滑栓，以防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，用固定容器固定裝著防止液體泄漏的帽蓋和滑栓的預(yù)充填式注射器，用具有通氣栓和細(xì)菌不透過(guò)性的無(wú)紡紙或無(wú)紡布(以下統(tǒng)稱“無(wú)紡紙”)密封固定了預(yù)充填式注射器的固定容器，將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液、預(yù)充填式注射器和固定容器同時(shí)滅菌。
上述固定容器用袋狀無(wú)紡紙包裹?；蛘撸鲜龉潭ㄈ萜饔虚_(kāi)口部，也可用無(wú)紡紙密封該開(kāi)口部。上述滅菌，用高壓蒸氣(高壓釜)進(jìn)行。上述預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器用可耐受高壓蒸氣滅菌的耐熱耐壓材料制成。
圖面的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1為本發(fā)明中所用的預(yù)充填式注射器的側(cè)面圖和俯視圖。
圖2為表示預(yù)充填式注射器固定容器和滅菌袋的立體圖。
圖3為本發(fā)明中所用的含預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器的預(yù)充填式注射器藥盒的側(cè)面圖和俯視圖。
最佳實(shí)施方案下面根據(jù)附圖對(duì)本發(fā)明中所用的滅菌容器加以說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些圖示實(shí)施例。
在本發(fā)明中，可用圖1所示預(yù)充填式注射器和圖2或圖3所示滅菌容器12。
本發(fā)明所使用的注射器是由注射筒2、活塞4、防止液漏的帽蓋1和滑栓3組成、預(yù)充填式注射器的注射器中含藥液5。為防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，在注射筒2的前端(管嘴)安裝防止液體泄漏的帽蓋1，在注射筒2的后端開(kāi)口部安裝滑栓3。防止液體泄漏的帽蓋1和滑栓3的材料可以是由常用材料中的彈性物質(zhì)構(gòu)成，在本發(fā)明中，優(yōu)選橡膠，尤其是用硅酮或特氟隆涂層的滑動(dòng)性良好的橡膠。可以通過(guò)嵌合或螺合將帽蓋1裝在注射器管嘴2上?；?直接聯(lián)接在活塞4上，隨活塞4而移動(dòng)。為使預(yù)充填式注射器使用時(shí)活塞4沿注射器的軸方向移動(dòng)，滑栓3的安裝以嵌合為佳。且，也可不裝活塞4而用滑栓3封住注射筒2的后端開(kāi)口部，形成安瓿狀。
滅菌容器12和預(yù)充填式注射器固定容器6用無(wú)紡紙制成。
預(yù)充填式注射器固定容器6為圖2所示可密閉的箱體或圖3所示有開(kāi)口部的箱體，設(shè)有支承防預(yù)充填式注射器液漏的帽蓋1的防液漏帽蓋支架8，支承預(yù)充填式注射器的注射筒2的注射筒支架9和支承預(yù)充填式注射器的活塞4的活塞支架10。這些防液漏帽蓋支架8、注射筒支架9和活塞支架10，只要在滅菌操作時(shí)和搬運(yùn)時(shí)使預(yù)充填式注射器固定不動(dòng)，任何構(gòu)造均可。
該預(yù)充填式注射器固定裝置6可用無(wú)紡紙防止細(xì)菌的潛入。這樣的無(wú)紡紙是具有通氣性和細(xì)菌不透過(guò)性的無(wú)紡紙(無(wú)紡紙或無(wú)紡布)，這里所謂的具有通氣性和細(xì)菌不透過(guò)性的無(wú)紡紙是空氣和水蒸汽等氣體可以通過(guò)而細(xì)菌、膠體粒子和其他亞微米單位的粒子不能通過(guò)的無(wú)紡紙(無(wú)紡紙或無(wú)紡布)。
將這樣的無(wú)紡紙7做成袋狀，如圖2所示，將固定了預(yù)充填式注射器的預(yù)充填式注射器固定容器6整個(gè)包在里面。也可用無(wú)紡紙7包裹預(yù)充填式注射器固定容器6的一部分(僅必須滅菌的部分)?；蛘撸鐖D3所示，也可用無(wú)紡紙11封閉固定了預(yù)充填式注射器的預(yù)充填式注射器固定容器6的開(kāi)口部。在這種情況下，預(yù)充填式注射器固定容器6的開(kāi)口部上粘接無(wú)紡紙11。因?yàn)橛眠@種無(wú)紡紙覆蓋固定了預(yù)充填式注射器的容器的全部或一部分，因此能保持滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)。
預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器6的材料如果使用能耐高壓蒸氣滅菌的耐熱耐壓材料，可使用各種原材料，例如合成樹(shù)脂，如聚砜、聚醚砜、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯、聚酯、聚丙烯、聚乙烯等交聯(lián)聚合物等。其中尤以透明的聚碳酸酯和聚丙烯使容器內(nèi)部透明可見(jiàn)而在本發(fā)明中令人滿意。用透明原材料制造時(shí)的檢驗(yàn)工序在滅菌后也容易進(jìn)行。
將這樣得到的滅菌容器12進(jìn)行高壓蒸氣殺菌。因?yàn)橛蒙鲜鰺o(wú)紡紙包裹固定了預(yù)充填式注射器的容器的全部或一部分，可保持滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)。高壓蒸氣滅菌在通常的條件(115-126℃，飽和水蒸汽中，15-30分鐘)下進(jìn)行。
充填在注射器中的藥液如果是在高壓釜中不產(chǎn)生熱變性的耐熱性藥物，則各種藥劑都可使用，粘性特別高的造影劑，因?yàn)閷⑨t(yī)藥品從管形瓶或安瓿轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的操作煩雜，轉(zhuǎn)移費(fèi)時(shí)間，因此適用于本發(fā)明。
用耐高壓蒸氣滅菌的高溫和高壓的耐熱、耐壓塑料原材料制成固定容器6，在此固定容器6中裝入預(yù)充填式注射器，使防止前端液漏的帽蓋1和后端的滑栓3不脫離注射器，將此固定容器6整個(gè)裝入滅菌袋7中，或者在固定容器的一部分上粘上不通過(guò)細(xì)菌、膠質(zhì)顆粒、其它以亞微米計(jì)的顆粒而蒸氣可流通的無(wú)紡紙11，用高壓釜滅菌，這樣可完成無(wú)菌的預(yù)充填式注射器的制造。
以下按照實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1在預(yù)先配制的經(jīng)膜過(guò)濾器(0.22μm，密理博(millipore)公司制)過(guò)濾的藥液中加入作為確認(rèn)高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細(xì)菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個(gè)/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用聚乙烯交聯(lián)聚合物(商品名CZ，大協(xié)精工(株)制)制成的固定容器，將其裝入滅菌袋7中(參照?qǐng)D2)，封閉袋7，于121℃下進(jìn)行高壓釜滅菌20分鐘。
對(duì)所制成的預(yù)充填式注射器藥盒的藥液作無(wú)菌試驗(yàn)(第12版日本藥典，一般試驗(yàn)法，無(wú)菌試驗(yàn)法)，藥液無(wú)菌，確認(rèn)滅菌完全。
實(shí)施例2將Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個(gè)涂布在滅菌袋7內(nèi)，封閉滅菌袋，于121℃下進(jìn)行高壓釜滅菌20分鐘。冷卻后，在滅菌袋內(nèi)用無(wú)菌操作加入無(wú)菌生理鹽水，洗滌內(nèi)部所得的檢液進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，確認(rèn)檢液無(wú)菌，滅菌完全。
實(shí)施例3將Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個(gè)涂布在固定容器6內(nèi)，用通氣性和細(xì)菌不透過(guò)性無(wú)紡紙11封閉容器(圖3)，于121℃下進(jìn)行高壓釜滅菌20分鐘以使容器滅菌。
冷卻后，在滅菌容器中用無(wú)菌操作加入無(wú)菌生理鹽水，洗凈內(nèi)部所得的檢液進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，確認(rèn)檢液無(wú)菌，滅菌完全。
實(shí)施例4在預(yù)先配制的經(jīng)膜過(guò)濾器(0.22μm)過(guò)濾的藥液中加入作為確認(rèn)高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細(xì)菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個(gè)/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用透明的聚碳酸酯制成的固定容器，將其裝入涂布了約105個(gè)Bacillusstearothermophilus ATCC 12980的滅菌袋7中，封閉袋7，于121℃下進(jìn)行高壓釜滅菌20分鐘。
對(duì)所制成的預(yù)充填式注射器藥盒進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，確認(rèn)藥液和滅菌袋內(nèi)無(wú)菌。
實(shí)施例5在預(yù)先配制的經(jīng)膜過(guò)濾器(0.22μm)過(guò)濾的藥液中加入作為確認(rèn)高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細(xì)菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個(gè)/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用透明原材料CZ制成的涂布了約105個(gè)Bacillus stearothermophilusATCC 12980的固定容器(滅菌容器)6中，如圖3所示，用無(wú)紡紙封閉，于121℃下進(jìn)行高壓釜滅菌20分鐘。
對(duì)所制成的預(yù)充填式注射器藥盒進(jìn)行藥液和滅菌容器內(nèi)的無(wú)菌試驗(yàn)，確認(rèn)均無(wú)菌。
按照本發(fā)明，無(wú)需為特殊設(shè)備花費(fèi)很大費(fèi)用及時(shí)間和勞力，而容易地達(dá)到保證預(yù)充填式注射器的藥液和包裝體內(nèi)部無(wú)菌的藥事法規(guī)的規(guī)定。
本發(fā)明的固定容器耐高壓蒸汽滅菌，防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏和變形，又封入滅菌袋中，又以無(wú)紡紙被覆，成為保持無(wú)菌的滅菌容器。此滅菌容器具有通氣性，又是細(xì)菌不通過(guò)性的，因此能保持滅菌后內(nèi)部的無(wú)菌。而且，滅菌容器可直接作為包裝體(預(yù)充填式注射器藥盒)加以使用，只要將此滅菌容器放入包裝外箱即成為醫(yī)藥品制品。
按照本發(fā)明，雖然必須準(zhǔn)備固定容器和滅菌容器等，但其費(fèi)用在最小限度即可辦到。而且，事實(shí)上，小型滅菌容器因結(jié)實(shí)，直接作為包裝容器使用，從而不發(fā)生新的費(fèi)用。何況，可用現(xiàn)行技術(shù)實(shí)施，因此可使用原有的制造流水線，而不需要制造流水線改造的準(zhǔn)備時(shí)間，故可能早期實(shí)施。
即采用將預(yù)充填式注射器固定在滅菌容器中進(jìn)行高壓釜滅菌的本發(fā)明，無(wú)需以往的繁雜操作和高費(fèi)用及長(zhǎng)時(shí)間，解決所有這些問(wèn)題，提供能簡(jiǎn)便價(jià)廉地實(shí)施整個(gè)預(yù)充填式注射器藥盒無(wú)菌保證的制造方法，同時(shí)提供小型包裝形式的預(yù)充填式注射器藥盒。
權(quán)利要求
1.將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液和注射器同時(shí)滅菌并保持其無(wú)菌狀態(tài)的方法，其特征在于在充填了藥液的預(yù)充填式注射器的注射筒(2)的前端裝上防止液體泄漏的帽蓋(1)，在后端開(kāi)口部裝上滑栓(3)，防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，用固定容器(12)固定裝著防止液體泄漏的帽蓋(1)和滑栓(3)的預(yù)充填式注射器，用具有通氣性和細(xì)菌不透過(guò)性的無(wú)紡紙或無(wú)紡布密封固定了預(yù)充填式注射器的固定容器(6)，將預(yù)充填式注射器(2)內(nèi)的藥液(15)、預(yù)充填式注射器和固定容器同時(shí)滅菌。
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于用呈袋狀的無(wú)紡紙或無(wú)紡布(7)包裹上述固定容器(6)。
3.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述固定容器(6)有開(kāi)口部，該開(kāi)口部用無(wú)紡紙或無(wú)紡布(11)密封。
4.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述滅菌是用高壓蒸汽(高壓釜)進(jìn)行的。
5.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器用可耐受高壓蒸汽滅菌的耐熱耐壓材料制成。
全文摘要
本發(fā)明提供將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液和注射器同時(shí)滅菌并保持其無(wú)菌的方法，即在充填了藥液的預(yù)充填式注射器注射筒的前端裝上帽蓋，后端開(kāi)口部裝上滑栓，以防止液體泄漏，用固定容器固定預(yù)充填式注射器，用通氣性和細(xì)菌不透過(guò)性無(wú)紡紙或無(wú)紡布密封固定容器，然后滅菌。固定容器可有開(kāi)口部，也有用無(wú)紡紙或無(wú)紡布密封開(kāi)口部。按本發(fā)明，可方便價(jià)廉地?zé)o菌制造預(yù)充填式注射器藥盒并保持其無(wú)菌狀態(tài)。
文檔編號(hào)A61M5/178GK1134117SQ9519078
公開(kāi)日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1995年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月19日
發(fā)明者松本泰幸, 齊藤正広, 森川惇二, 高野弘 申請(qǐng)人:榮研化學(xué)株式會(huì)社