專利名稱：液體眼科緩釋投藥系統(tǒng)的制作方法
需要一種液體眼科藥物投藥系統(tǒng)，它可以以方便的滴劑形式向眼中投藥，同時(shí)提供局部施用藥物在眼中延長(zhǎng)的存留時(shí)間，以盡可能延長(zhǎng)局部作用時(shí)間并盡可能減小任何系統(tǒng)性作用。
如本領(lǐng)域中所熟知的那樣，施用在眼中的眼科藥物幾乎沒(méi)有機(jī)會(huì)吸收，因?yàn)楹芸飚a(chǎn)生淚液使藥物迅速?gòu)难壑信懦觥Ｒ虼艘竽鼙Ａ粼谘蹆?nèi)區(qū)中的載體保持眼科藥物，使其緩慢釋放。
本發(fā)明涉及如下的發(fā)現(xiàn)，在pH約3.0-6.2以方便的滴劑形式給予含脫乙酰殼多糖的液體眼科水制劑，可達(dá)到眼科藥物向眼中有利地緩釋。
殼多糖是天然存在的分子量有變化的β(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元的生物聚合物。殼多糖N-脫乙?；擅撘阴ざ嗵牵缑绹?guó)專利3,911,098(并入本文作為參考)中所述。
脫乙酰殼多糖是部分到基本全部脫乙酰化的殼多糖，與殼多糖不同，其沿聚合物鏈含有游離氨基(NH2)。
由于存在酸性條件下可質(zhì)子化的游離氨基，脫乙酰殼多糖被歸類為陽(yáng)離子聚合物。根據(jù)美國(guó)專利3,953,608，脫乙酰殼多糖“存在在堿性介質(zhì)中不溶的主要缺陷”。本領(lǐng)域中不存在以下的認(rèn)識(shí)或提示脫乙酰殼多糖在堿性介質(zhì)中的不溶性可作為優(yōu)點(diǎn)用于制備眼科制劑，以提供眼科治療藥向眼中的緩釋。
本發(fā)明涉及用含有脫乙酰殼多糖的液體水性眼科組合物提供眼科治療藥的緩釋的方法，還涉及用于投送所述眼科治療藥的液體眼內(nèi)投藥系統(tǒng)，以及含有脫乙酰殼多糖和眼科治療藥的液體眼科組合物。
本發(fā)明的目的是提供眼科治療藥的長(zhǎng)時(shí)間緩釋。本發(fā)明的另一目的是提供一種水性液體眼科投藥系統(tǒng)，它可以滴劑形式向眼中投藥，但造成局部施用眼科治療藥在眼內(nèi)存留時(shí)間有利地延長(zhǎng)，從而盡可能延長(zhǎng)局部作用的時(shí)間。
用于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖指基本由β-(1→4)-D-葡糖胺(A)單體連接單元和隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺(B)連接單元組成的聚合物，A和B的數(shù)目比例為約60％-約99％的A和約1％-約40％的B，該聚合物的粘度額(viscosityrating)為約3-3000cps。
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)脫乙酰殼多糖尤其在本文規(guī)定的條件下，特別適于作為緩釋液體眼科藥物制劑中的眼內(nèi)釋放速率控制劑。盡管以方便的滴劑形式投藥，這種制劑達(dá)到了有利的眼內(nèi)存留時(shí)間，含于其中的眼科治療劑長(zhǎng)時(shí)間向眼中緩釋。發(fā)現(xiàn)脫乙酰殼多糖是制備液體眼科藥物制劑的有利pH依賴性眼內(nèi)釋放速率控制劑，該制劑在約3.0-6.2間的某pH下給藥，當(dāng)施于眼陷凹后與眼液的較高生理pH接觸時(shí)，其轉(zhuǎn)變?yōu)檎承杂材z。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種向哺乳動(dòng)物眼內(nèi)緩釋一種或多種眼科治療藥的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物眼中給予pH約3.0-6.2間的有效量的均一水性液體眼科藥物組合物，該組合物以滴劑形式給藥，并含有眼科有效濃度的所述眼科治療藥和約0.05％-10％(重量)的聚合物酰乙酰殼多糖；所述聚合物基本組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為約60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；在該方法中，當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，所述液體制劑轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從中慢慢釋放。
生成的硬凝膠粘附在眼組織上足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以提供眼科治療藥在眼中的長(zhǎng)時(shí)間生物可利用性。
本發(fā)明所用的脫乙酰殼多糖指分子量在約1萬(wàn)到約1千萬(wàn)之間變化的聚合物，用相應(yīng)的粘度額表征這些聚合物。
各種形式的脫乙酰殼多糖是有市售的，或者可以如美國(guó)專利3,953,068中所述將殼多糖脫乙酰化制得。脫乙酰殼多糖的商業(yè)來(lái)源為例如NovaChem Limited，Armdale，Halifax，Nova Scotia，Canada；Vanson Company，Redmod，Washington，U.S.A.；和Proton，Inc.，Commack，New York，U.S.A.。
脫乙酰殼多糖還用N-乙酰-D-葡糖胺單元和D-葡糖胺單元的比例來(lái)表征，如表述為全乙?；酆衔餁ざ嗵堑拿撘阴；?。優(yōu)選脫乙酰化率為70-90％，即脫乙酰殼多糖中N-乙酰-D-葡糖胺單元和D-葡糖胺單元的比例為10％-30％的N乙酰-D-葡糖胺單元和70％-90％的D-葡糖胺單元。脫乙?；?游離胺)可經(jīng)將樣品溶解在稀鹽酸中再用稀氫氧化鈉反滴定過(guò)量的酸來(lái)測(cè)定。
粘度額按在1％乙酸中的1％脫乙酰殼多糖聚合物溶液的粘度衡量(Brookfield LVT粘度計(jì)，Spindle#2，30rpm，20℃)。脫乙酸殼多糖的粘度額范圍為約3-3000cps，優(yōu)選約50-2000cps，在約100-1000cps間有利。
一般而言，粘度額越高則脫乙酰多糖聚合物的分子量越高。
為本發(fā)明的目的，硬凝膠用彈性模量表征，在25℃和0.1Hz振動(dòng)頻率下測(cè)得其在1Pas剪切應(yīng)力下大于1000Pas。
一般，含殼多糖的本發(fā)明眼科制劑的粘度隨著pH值升高而增加，因?yàn)槔缇酆衔飪?nèi)的銨鹽形式的D-葡糖胺單元向其游離胺形式不可逆地轉(zhuǎn)變，從而造成更多水不溶形式的聚合物載體。因?yàn)檫@種轉(zhuǎn)變是一種平衡過(guò)程從而是時(shí)間依賴性的，所以含脫乙酰殼多糖的制劑必須施于眼陷凹中以便發(fā)生向硬凝膠的轉(zhuǎn)變。
制備可以以滴劑形式施用的液體制劑的優(yōu)選pH值，取決于脫乙酰殼多糖的粘度額和分子量、脫乙酰殼多糖的濃度和特定脫乙酰殼多糖中D-葡糖胺與N-乙酰-D-葡糖胺的比率。用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，優(yōu)選用眼科可接受的酸(如鹽酸，乙酸)或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，優(yōu)選用要求的眼科可接受的堿(如氫氧化鈉或胺)按已知方法調(diào)節(jié)pH，以獲得具有適于以滴劑形式給藥的粘度的制劑。適宜pH的范圍為約3.0到約6.2。
可加入本發(fā)明眼科制劑中的眼科治療藥是本領(lǐng)域中熟知的那些，例如眼內(nèi)非甾類抗炎藥，眼內(nèi)甾類抗炎藥，眼內(nèi)抗菌藥，眼內(nèi)抗真菌藥，眼內(nèi)抗病毒藥，抗青光眼藥，縮瞳藥，眼減充血?jiǎng)?，抗組胺藥，前列腺素，透皮生長(zhǎng)因子或眼營(yíng)養(yǎng)劑。這些藥物的有效使用濃度范圍為約0.001％-約10％(重量)，優(yōu)選約0.01％-5％(重量)。
典型的非甾類抗炎藥例如為雙氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬、吡羅昔康或酮咯酸，及其眼科學(xué)可接受的鹽。
典型的甾類抗炎藥例如為強(qiáng)的松龍醋酸酯、強(qiáng)的松龍、氟米龍、氟甲孕松醋酸酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松或地塞米松。
典型的抗茵藥例如為氯霉素、環(huán)丙氟哌酸、慶大霉素、諾氟沙星、磺胺醋酰、四環(huán)素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、替卡西林、多粘菌素B、青霉素G、新霉素、拉氧頭孢、甲氧西林、卡那霉素、慶大霉素、紅霉素、多粘菌素E、克林霉素、頭孢唑林、羥芐西林、桿菌肽、氨芐西林或阿米卡星，和其眼科學(xué)上可接受的鹽。
典型的抗真菌藥如為兩性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素或麥可納唑(myconazole)。
典型的抗病毒藥例如為碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋或更昔洛韋。
典型的縮瞳藥例如為卡巴膽堿、匹魯卡品、毒扁豆堿、地美溴銨、乙膦硫膽堿或異氟磷，和其眼科可接受的鹽。
典型的抗青光眼藥例如有雙特戊酰腎上腺素、腎上腺素、肼屈嗪、匹魯卡品、卡巴膽堿、倍他洛爾、lerobunolol、美替洛爾、噻嗎洛爾、異山梨醇、azetazolamide或醋甲唑胺，和其眼科可接受的鹽。
典型的眼減充血?jiǎng)├鐬檩良走蛄?、苯福林或四氫唑林，及其眼科學(xué)上可接受的鹽。
典型的眼營(yíng)養(yǎng)劑例如為各種形式的維生素A，如維生素A酸、維生素A、醋酸維生素A或棕櫚酸維生素A。
本發(fā)明還提供一種眼科治療藥的pH約3.0-6.2水性液體眼科緩釋投藥系統(tǒng)，其含有約0.05％到約10％(重量)的作為釋放速率控制劑的聚合物脫乙酰殼多糖，所述聚合物主要組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和
(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為約60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；在該方法中，當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，所述液體制劑轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從中慢慢釋放。
本發(fā)明還涉及pH約3.0-6.2的液體水性眼科藥物組合物，該組合物可以滴劑形式給藥，并含有約0.05％-10％(重量)的作為釋放速率控制劑的聚合物脫乙酰殼多糖和一種或多種有效濃度的眼科治療藥；所述聚合物基本組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為約60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，所述藥物組合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，從而眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)向眼中慢慢釋放。
該眼科制劑以液體制劑形式施用，其中組合物是低粘度液體，可以滴劑形式給藥，當(dāng)灌入眼中時(shí)就變?yōu)楦哒扯饶z(硬凝膠)。
這種可以滴劑形式給藥的液體眼科組合物在低于生理pH的pH下配制，此時(shí)脫乙酰殼多糖的胺基團(tuán)基本上呈質(zhì)子化形式。當(dāng)投送到眼中并在眼的較高(較堿性)生理pH下發(fā)生聚合物的不溶化，液體制劑轉(zhuǎn)變?yōu)檎承杂材z，凝膠粘附在角膜表面足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以對(duì)眼睛提供眼科治療藥的更長(zhǎng)時(shí)間生物可利用性。
影響粘度的因素包括所用脫乙酰殼多糖的性質(zhì)(粘度額、分子量、乙?；头且阴；?D-葡糖胺單元之比)、脫乙酰殼多糖的濃度和制劑的pH。
影響含脫乙酰殼多糖之眼科治療藥制劑粘度的主要因素是其pH值，可按本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如用酸如鹽酸減低pH，或用堿如氫氧化鈉升高pH。調(diào)節(jié)pH以獲得適于以滴劑形式給藥的粘度。一般pH越高，則粘度越高，因?yàn)楦嗟姆琴|(zhì)子化游離胺基團(tuán)存在時(shí)該聚合物的水溶性越低。選擇可以滴劑形式給藥的最高可能pH，以使對(duì)眼的刺激作用盡可能小。
該制劑的優(yōu)選pH范圍為約4.0到約6.0，在4.5-6.0有利。
脫乙酰殼多糖的優(yōu)選濃度范圍為約0.1-5％，在約0.5-4％有利。一般講，脫乙酰殼多糖的粘度額越高，所用濃度越低。
可以滴劑形式給藥的含脫乙酰殼多糖的制劑粘度在1秒-1剪切速度下為約10cps到約100,000cps，在約1000-80,000cps為好，用Bohlin CSRheometer(Plate-Plate Geometry)測(cè)定。本發(fā)明制劑的粘度在寬范圍剪切速度內(nèi)保持基本恒定。
優(yōu)選的釋放控制劑是粘度額為約100-1000cps、脫乙?；蕿榧s80-90％的脫乙酰殼多糖，在約0.5％-5％的濃度和約4.5-6.0的pH下使用。
除活性成分和脫乙酰殼多糖外，本發(fā)明組合物可包含其他成分，例如本領(lǐng)域熟知的眼科學(xué)上可接受的防腐劑、張力劑、共溶劑、潤(rùn)濕劑、配合劑、緩沖劑、緩和劑和表面活性劑。
形成的眼科制劑可能具有基本等同于0.45％-1.8％氯化鈉溶液的張力，優(yōu)選基本等同于0.5％-1％氯化鈉溶液，最好基本等同于0.9％氯化鈉溶液。
適用的張力增強(qiáng)劑包括堿金屬鹵化物(優(yōu)選氯化鈉或氯化鉀)、甘露醇、山梨醇等。
最好加入足量的張力增強(qiáng)劑以使向眼中灌注的制劑為高滲、低滲或基本等滲的，即與生理液具有相同的張力，例如等同于0.9％氯化鈉水溶液的張力。
優(yōu)選的重量滲克分子濃度范圍為約160-600mosmol/kg，優(yōu)選為約240-340mosmol/kg，按標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。
適合的防腐劑是一般用于本領(lǐng)域中的那些，例如苯扎氯銨、硫柳汞、苯乙醇、羥苯甲酯、羥苯丙酯、氯己定、山梨酸等。過(guò)氧化氫或其產(chǎn)生源與過(guò)氧化氫穩(wěn)定劑一起也可用作防腐劑，如1990年2月7日公開的歐洲專利申請(qǐng)No.354,186中所述。另外，乙二胺四乙酸可作為穩(wěn)定劑加入。
適合的共溶劑例如為甘油、丙二醇和聚乙二醇。
適合的配合劑例如為咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精、如α-，β-或γ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。適合的表面活性劑或潤(rùn)濕劑例如為脫水山梨醇酯、聚山梨酯如聚山梨酯80、氨丁三醇、卵磷脂、膽甾醇、泰洛沙泊等。
適合的緩和劑例如為羧甲基纖維素鈉、葡聚糖70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙烯醇、聚維酮、丙二醇等。
本發(fā)明還涉及-種如權(quán)利要求1所定義的眼科投藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟(a)將如權(quán)利要求1所定義的脫乙酰殼多糖與水接觸，(b)用酸和/或堿，優(yōu)選用眼科學(xué)上可接受的酸和/或堿調(diào)節(jié)脫乙酸殼多糖-水混合物的pH，達(dá)約3.0-6.2的pH范圍內(nèi)，和(c)按常規(guī)方法加入眼科治療藥和任選地一種或多種選自下組的化合物防腐劑、張力劑、共溶劑、潤(rùn)濕劑、配合劑、緩沖劑、緩和劑和表面活性劑。
本發(fā)明制劑對(duì)于向眼中控釋(如持續(xù)而長(zhǎng)時(shí)間的投送)眼科治療藥的適用性，可用本領(lǐng)域已知的各種方法確定，如Journal of Controlled Release6,367-373(1987)中所述及其變異方案。
可按如下用γ檢測(cè)測(cè)定在兔眼中的存留(保留)時(shí)間使用一種Ludium2200脈沖高度分析儀，它帶有Ludium1″×1″NaI(Ti)高能端-窗γ閃爍器。探頭上包有3mm的鉛(對(duì)Tc-99m為15個(gè)鉛半值層)片，在鉛上開一1.5cm準(zhǔn)直孔后用3mm鉛覆蓋檢測(cè)器表面。同一檢測(cè)器保持與眼的距離(2cm)，該檢測(cè)器末端裝有一隔片。用鈷-57盤作為參比源，該系統(tǒng)的最小可測(cè)活性為1.39×10-4μCi。
在載體灌注前，將探頭置于動(dòng)物眼前，并在兔身上用墨水作標(biāo)記以與聚苯乙烯泡沫隔片上的三個(gè)相似標(biāo)記對(duì)應(yīng)。隨后的每個(gè)數(shù)據(jù)收集按這些標(biāo)記排列，保證計(jì)數(shù)幾何恒定。用一Eppendorf吸管將30ul高锝酸鈉-99mTc的0.9％鹽水溶液或脫乙酰殼多糖溶液灌注到左下眼瞼中。脫乙酰殼多糖聚合物用99mTc按標(biāo)準(zhǔn)放射藥物技術(shù)直接標(biāo)記。
在載體灌注試驗(yàn)結(jié)束后，將下眼瞼合上一次以進(jìn)行混合。通過(guò)兔的自然眨眼達(dá)到锝-99m溶液的進(jìn)一步混合。灌注后立即開始數(shù)據(jù)收集。平均放射活性給藥量為20.94±4.6μCi。
灌注后在各個(gè)時(shí)間間隔上測(cè)定每只動(dòng)物中的活性，計(jì)算保持活性的百分?jǐn)?shù)。每次計(jì)數(shù)達(dá)6秒。在每次操作開始時(shí)記錄背景計(jì)數(shù)，范圍為5-8數(shù)/6秒，均值為6.8±2.61數(shù)/6秒。
作為本發(fā)明的說(shuō)明，在一般鹽水載體和實(shí)施例15的含脫乙酰殼多糖載體灌入8只兔的眼中后5、30、60和120分鐘時(shí)，放射活性的平均眼內(nèi)保留百分比如下
用脫乙酰殼多糖載體的較高放射活性保留說(shuō)明含脫乙酰殼多糖的載體在眼中的存留時(shí)間較長(zhǎng)。在至少2小時(shí)內(nèi)眼中保持了顯著的放射活性，而與之相比，用一般鹽水載體時(shí)施用后30分鐘即無(wú)顯著的保留。
為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，眼科藥物在含脫乙酰殼多糖制劑中的緩釋，可通過(guò)測(cè)定特定眼科治療藥的效果來(lái)確定，例如匹魯卡品的縮瞳作用(收縮瞳孔)。
按如下測(cè)定匹魯卡品對(duì)具有正常眼內(nèi)壓的健康受束荷蘭兔(2-3kg)瞳孔直徑的影響。
在恒定光照下水平測(cè)定正常兔的瞳孔直徑(mm)。在給藥前測(cè)定處理和未處理(對(duì)側(cè))眼的基線讀數(shù)，分別在給藥后20、30、40、60、120、180、240和300分鐘進(jìn)行測(cè)定。
按下式計(jì)算與基線相比的縮瞳(瞳孔收縮)百分比 用實(shí)施例14中含脫乙酰殼多糖制劑中的2％鹽酸匹魯卡品和作為對(duì)照的2％鹽酸匹魯卡品的市售緩釋產(chǎn)品(Spersacarpine2％)在兔中的結(jié)果如下。
脫乙酰殼多糖制劑Spersacarpine給藥后的時(shí)間瞳孔直徑縮瞳百分?jǐn)?shù)縮瞳百分?jǐn)?shù)(分) (均值±SE，mm)0(基線) 6.9±0.2 0020 2.6±0.2 64 4730 3.0±0.0 56 4540 3.3±0.1 51 4160 4.0±0.0 42 32120 4.7±0.2 32 25180 5.4±0.1 21 10240 5.9±0.1 14 6300 6.4±0.1 7--Spersacarpine2％是羥丙基甲基纖維素載體中的2％鹽酸匹魯卡品，由瑞士的Ciba Vision AG(Hettlingen)上市。
結(jié)果表明，用脫乙酰殼多糖載體匹魯卡品的縮瞳活性保持4-5小時(shí)，而市售的2％鹽酸匹魯卡品緩釋制劑的縮瞳持續(xù)時(shí)間僅為3-4小時(shí)。用脫乙酰殼多糖而非羥丙基甲基纖維素配制2％鹽酸匹魯卡品時(shí)，縮瞳活性有明顯提高。
在如下擴(kuò)散池系統(tǒng)中測(cè)定活性成分(如匹魯卡品)從含脫乙酰殼多糖載體中的緩釋(與從鹽水載體中的釋放相比)使用標(biāo)準(zhǔn)的Franz擴(kuò)散池，一種帶有15mm直徑孔的平底玻璃。使用0.45μm孔徑的尼龍膜(Gelman Sciences，Inc.Ann.Arbor，MI)。
使用Dulbeco磷酸鹽緩沖鹽水(KCl，200mg/l；KH2PO4，200mg/l；NaCl，8000mg/l和Na2HPO4·7H2O，2160mg/l)作為接受介質(zhì)。在5，15，30，60，90，120，150，210，270，390，510，690和1060分鐘時(shí)收集分析樣品。
將2％脫乙酰殼多糖PTL-122(粘度額為980cps)(pH5.0)中的或鹽水中的1克1％鹽酸匹魯卡品均勻鋪在膜上。
采用Microette自動(dòng)取樣器(Hanson Research Corporation，Chatsworth，CA)；自動(dòng)注射器和裝有Phenomenex Selectosil 5 C18 100A25cm×410mm柱的HPLC系統(tǒng)進(jìn)行采樣和分析，檢測(cè)器波長(zhǎng)設(shè)在216nm。
標(biāo)準(zhǔn)Franz池的下部裝有接受相介質(zhì)。載有膜和樣品的池頂部經(jīng)倒置膜側(cè)可作為池的底部，并用夾子固定。介質(zhì)在35℃平衡。Hansan Microette自動(dòng)取樣器與擴(kuò)散池聯(lián)結(jié)，在程序設(shè)定的間隔時(shí)間從池中部吸取1.5ml等份的樣品并轉(zhuǎn)移到樣品池中。
用Phenomenex Setectosil 5 C18柱進(jìn)行匹魯卡品的HPLC分析。用由水∶H3PO4∶甲醇∶三乙胺(979∶6∶10∶5)組成的流動(dòng)相室溫等度洗脫樣品，流速為1.2ml/分。用已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)品計(jì)算樣品中匹魯卡品的濃度。
作為本發(fā)明的說(shuō)明，匹魯卡品從脫乙酯殼多糖載體中長(zhǎng)時(shí)間釋放，即約500分鐘。與此不同，從對(duì)照鹽水載體中，匹魯卡品僅在250分鐘內(nèi)釋放。
本發(fā)明含脫乙酰殼多糖的眼科制劑中應(yīng)含有一定濃度的活性成分，以在制劑液滴(約25-50μl)中含有足量的活性成分。
活性成分的有效濃度是本領(lǐng)域已知的或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地確定。活性成分的典型有效濃度范圍為約0.001％到約10％，優(yōu)選約0.01％到約5％，例如約1％的鹽酸匹魯卡品，約0.1％的雙氯芬酸鈉，約0.25％的馬來(lái)酸噻嗎咯爾，約0.3％的硫酸慶大霉素等。
一般講，一滴含脫乙酰殼多眼科藥物制劑施于需要這種治療的哺乳動(dòng)物(包括人)眼的陷凹中，每天約1-4次。當(dāng)接觸約7的生理pH環(huán)境時(shí)，施于眼中的液滴變?yōu)橛材z，其保持在眼的下陷凹中，活性成分從中慢慢釋放。
給出下列實(shí)施例用于說(shuō)明目的，而無(wú)意于限制本發(fā)明的范圍。
所用脫乙酰殼多糖的品級(jí)按1％乙酸中1％脫乙酰殼多糖測(cè)得的粘度作為粘度額而分類(Brookfield LVT粘度計(jì)，Spindle#2，30rpm，20℃)。
本發(fā)明實(shí)施例中的市售脫乙酰殼多糖的品級(jí)定義為粘度額180cps(PTL-134)，370cps(PTL-133)和980cps(PTL-122)。
實(shí)施例1脫乙酰殼多糖PTC-122 12.56g濃鹽酸 6.3g鹽酸匹魯卡品 2.7g水 251g1％氫氧化鈉 至pH5.0甘露醇 至280-320mOsm形成的眼科制劑含1％的鹽酸匹魯卡品和4.65％的脫乙酰殼多糖(PTL-122)。
PTL-122級(jí)脫乙酰殼多糖(從Vanson Company，Redmond，Washington獲得)是約80％脫乙?；模?％乙酸中的1％脫乙酰殼多糖PTL-122溶液的粘度為980cps。
將脫乙酰殼多糖溶于251g稀鹽酸(含6.3g濃鹽酸)中。用(10％)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0。加入鹽酸匹魯卡品，然后加入足量的甘露醇達(dá)到重量滲克分子濃度為280～320mOsm。
實(shí)施例2脫乙酰殼多糖 20.0g0.695％鹽酸 500ml
鹽酸匹魯卡品 10.0g氯化鈉 5.0g1％氫氧化鈉 至pH5.0形成的眼液含2％鹽酸匹魯卡品和4％脫乙酰殼多糖PTL-134。
PTL-134級(jí)脫乙酰殼多糖(從Vanson Company獲得)是約80％脫乙?；模?％乙酸中的1％溶液的粘度為180cps。
將脫乙酰表多糖溶于稀鹽酸中，加入鹽酸匹魯卡品，然后加入氯化鈉，用(10％)氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.85。
實(shí)施例3脫乙酰殼多糖PTL-133 20.0g鹽酸(0.7％) 480.0ml鹽酸匹魯卡品 5.0g1％氫氧化鈉 至pH4.5山梨醇至280-320mOsm形成的眼科制劑含有1％鹽酸匹魯卡品和4％脫乙酰殼多糖PTC-133。
PTC-133級(jí)脫乙酰殼多糖(從Vanson Company獲得)是約85％脫乙?；?，在1％乙酸中的1％溶液的粘度為約370cps。
將脫乙酰殼多糖溶于稀鹽酸中。加入鹽酸匹魯卡品，用山梨醇調(diào)節(jié)重量滲克分子濃度為280-320mOsm，用(10％)氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.5。
實(shí)施例4脫乙酰殼多糖PTL-133 40g1％乙酸 960ml鹽酸匹魯卡品 20g氯化鈉至270-330mOsm1％氫氧化鈉 至pH4.5將脫乙酰殼多糖溶于乙酸，加入鹽酸匹魯卡品，用氯化鈉調(diào)節(jié)重量滲克分子濃度至270-330mOsm，用5％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.5。
形成的眼科制劑含2％鹽酸匹魯卡品和4％脫乙酰殼多糖PTL-133。
實(shí)施例5脫乙酰殼多糖 20g0.7％鹽酸 960ml鹽酸匹魯卡品 10g苯扎氯銨 0.1g1％氫氧化鈉 至pH5.0甘露醇至280-320mOsm形成的眼科制劑含1％鹽酸匹魯卡品和2％脫乙酰殼多糖PTL-133。
將脫乙酰殼多糖溶于稀鹽酸中，加入鹽酸匹魯卡品和苯扎氯銨。用5％氫氧化鈉調(diào)pH至5，用甘露醇調(diào)滲克分子濃度至等滲。
實(shí)施例6脫乙酰殼多糖PTL-134 25g0.93％鹽酸 500ml馬來(lái)酸噻嗎洛爾 1.31g1％氫氧化鈉 至pH4.5山梨醇 至280-320mOsm形成的眼科制劑含有0.25％馬來(lái)酸噻嗎洛爾和4.65％脫乙酰殼多糖PTL-134。將脫乙酸殼多糖溶于稀鹽酸中，加入馬來(lái)酸噻嗎洛爾。然后用稀氫氧化鈉調(diào)pH至4.5，用山梨醇調(diào)滲克分子學(xué)度至等滲。
實(shí)施例7脫乙酰殼多糖PTL-134 40g0.8％乙酸950ml雙氯芬酸鈉 1.0g1％鹽酸 至pH4.0氯化鈉 至280-320mOsm形成的眼科制劑含有0.1％雙氯芬酸鈉和4％脫乙酰殼多糖PTL-134。
將脫乙酰殼多糖溶于稀鹽酸(0.8％)中，加入雙氯芬酸鈉。用稀鹽酸調(diào)pH至4.0，用氯化鈉使其等滲。
實(shí)施例8脫乙酰殼多糖PTL-12220g1％鹽酸960ml1％氫氧化鈉至pH5.0氯化鈉 至280-320mOsm形成的眼科載體含有2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
將脫乙酰殼多糖溶于稀鹽酸中，加入足量氫氧化鈉調(diào)pH至5.0，加入甘露醇調(diào)滲克分子濃度至280-320mOsm。
實(shí)施例9硫酸慶大霉素3g苯扎氯銨0.1g實(shí)施例8的載體997ml向?qū)嵤├?的載體中加入硫酸慶大霉素和苯扎氯銨。
形成的眼科制劑含有0.3％硫酸慶大霉素和2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
實(shí)施例10氟米龍(粉碎的) 2.5g聚山梨酯80 0.5g依地酸二鈉 0.05g實(shí)施例8的載體 997ml向脫乙酰殼多糖載體中加入上述三種成分。生成的眼科制劑含有0.25％氟米龍，0.05％聚山梨酯80和2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
實(shí)施例11脫乙酰殼多糖PTL-122 20g檸檬酸(0.01％) 950ml硫酸慶大霉素3g氯化鉀 至280-320mOsm
苯扎氯銨 0.2g1％鹽酸 至pH5.0將脫乙酰殼多糖溶于稀檸檬酸溶液中。用稀鹽酸調(diào)pH至5.0。加入硫酸慶大霉素，加入氯化鉀使等滲，加入苯扎氯銨。生成的眼科制劑含有0.3％硫酸慶大霉素和2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
實(shí)施例12脫乙酰殼多糖PTL-122 2.0g氯化鈉 0.25g水 98.0g氫氧化鈉 至pH5將前兩種成分溶于水，加入足量氫氧化鈉調(diào)pH至5.0。
生成的載體含有2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
實(shí)施例13脫乙酰殼多糖PTL-133 4.0g氯化鈉0.30g氫氧化鈉 至pH5水95g將脫乙酰殼多糖(脫乙?；蕿榧s85％)溶于含0.30g氯化鈉的水中。用氫氧化鈉調(diào)pH至5.0。
生成的載體含有4％的脫乙酰殼多糖PTL-133。
實(shí)施例14脫乙酰殼多糖PTL-122 20g1％乙酸 975g氯化鈉至270-330mOsm10％氫氧化鈉 至pH4.5鹽酸匹魯卡品 20g形成的眼科制劑含有2％鹽酸匹魯卡品和2％脫乙酰殼多糖PTL-122。
將脫乙酰殼多糖溶于稀乙酸中，加入鹽酸匹魯卡品，并加氯化鈉調(diào)滲克分子濃度為280-320mOsm，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至4.5。
實(shí)施例15脫乙酰殼多糖PTL-13322g1％鹽酸974g甘露醇 至270-330mOsm10％氫氧化鈉 至pH6.2形成的眼科載體含有2.2％脫乙酰殼多糖PTL-133。
將脫乙酰殼多糖溶于稀鹽酸中，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.2，加入甘露醇調(diào)節(jié)滲克分子濃度至270-330mOsm。
權(quán)利要求
1.一種pH約3.0-6.2的、眼科治療藥的緩釋水性液體眼科投藥系統(tǒng)，其包括約0.05％-10％(重量)的作為釋放速率控制劑的聚合物脫乙酰殼多糖，所述聚合物基本組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；所述投藥系統(tǒng)以滴劑形式給藥，當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，從而含于其中的眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)向眼中慢慢釋放。
2.權(quán)利要求1的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼科治療藥是眼內(nèi)非甾類抗炎藥，眼內(nèi)甾類抗炎藥，眼內(nèi)抗菌藥，眼內(nèi)抗真菌藥，眼內(nèi)抗病毒藥，抗青光眼藥，縮瞳藥，眼減充血?jiǎng)?，抗組胺藥，前列腺素，透皮生長(zhǎng)因子或眼營(yíng)養(yǎng)劑。
3.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中非甾類抗炎藥為雙氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬、吡羅甘康或酮咯酸，或其眼科學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中甾類抗炎藥為強(qiáng)的松龍醋酸酯、強(qiáng)的松龍、氟米龍、氟甲孕松醋酸酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松或地塞半松。
5.權(quán)利要求2眼科投藥系統(tǒng)，其中抗茵藥為氯霉素、環(huán)丙氟哌酸、慶大霉素、諾氟沙星、磺胺醋酰、四環(huán)素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、替卡西林、多粘菌素B、青霉素G、新霉素、拉氧頭孢、甲氧西林、卡那霉素、慶大霉素、紅霉素、多粘菌素E、克林霉素、頭孢唑林、羥芐西林、桿菌肽、氨芐西林或阿米卡星，或其眼科學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中抗真菌藥為兩性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素或麥可納唑(myconazole)。
7.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中抗病毒藥為碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋或更昔洛韋。
8.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中縮瞳藥為卡巴膽堿、匹魯卡品、毒扁豆堿、地美溴銨、乙膦硫膽堿或異氟磷，或其眼科可接受的鹽。
9.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中抗青光眼藥為雙特戊酰腎上腺素、腎上腺素、肼屈嗪、匹魯卡品、卡巴膽堿、倍他洛爾、lerobunolol、美替洛爾、噻嗎洛爾、異山梨醇、azetazolamide或醋甲唑胺，或其眼科可接受的鹽。
10.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼減充血?jiǎng)檩良走蛄?、苯福林或四氫唑林或其眼科學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求2的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼營(yíng)養(yǎng)劑為一種形式的維生素A，包括維生素A酸、維生素A、醋酸維生素A或棕櫚酸維生素A。
12.權(quán)利要求1的眼科投藥系統(tǒng)，其中該制劑的pH值為約4.0到約6.0。
13.權(quán)利要求1的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼科治療藥的濃度為約0.001％到約10％(重量)。
14.權(quán)利要求1的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼科藥物組合物包含滲透壓調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
15.權(quán)利要求14的眼科投藥系統(tǒng)，其中眼科藥物組合物還包含表面活性劑或潤(rùn)濕劑。
16.權(quán)利要求1的眼科投藥系統(tǒng)，其重量滲克分子濃度為約160-600mosmol/kg，優(yōu)選約240-340mosmol/kg，其還可以包含有滲透壓調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
17.權(quán)利要求16的眼科投藥系統(tǒng)，其pH為約4.0到約6.0。
18.一種pH約3.0-6.2的水性液體眼科藥物組合物，該組合物可以以滴劑形式給藥，并含有約0.05％-10％(重量)的作為釋放速率控制劑的聚合物脫乙酰殼多糖和有效濃度的眼科治療藥；所述聚合物基本組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；所述藥物組合物與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，從而眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)向眼中慢慢釋放。
19.一種制備如權(quán)利要求1中定義的眼科投藥系統(tǒng)的方法，包括以下步驟(a)將權(quán)利要求1中定義的脫乙酰殼多糖與水接觸，(b)用酸和/或堿，優(yōu)選用眼科學(xué)上可接受的酸和/或堿調(diào)節(jié)脫乙酰殼多糖-水混合物的pH，達(dá)約3.0-6.2的pH范圍，及(c)按常規(guī)方法加入眼科治療藥和任選地加入選自下組的化合物防腐劑、張力劑、共溶劑、潤(rùn)濕劑、配合劑、緩沖劑、緩和劑和表面活性劑。
20.一種提供眼科治療藥向哺乳動(dòng)物眼中的緩慢和持續(xù)釋放的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物眼中施用有效量的均勻水性液體眼科藥物組合物，該組合物的pH為約3.0-6.2，可以以滴劑形式給藥，并含有眼科有效濃度的所述眼科治療藥和約0.05％-10％(重量)的聚合物脫乙酰殼多糖，所述聚合物基本組成如下(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為約60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；在該方法中，當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，所述液體制劑轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從中慢慢釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種向哺乳動(dòng)物眼中緩釋眼科治療藥的緩釋水性液體眼科投藥系統(tǒng)和方法，包括向所述哺乳動(dòng)物眼中施以有效量的均勻水性液體眼科藥物組合物，該組合物pH為約3.0-6.2，可以以滴劑形式給藥，并含有眼科有效濃度的所述眼科治療藥和約0.05％-10％(重量)的聚合物脫乙酰殼多糖；所述聚合物基本由如下組成(A)β-(1→4)-D-葡糖胺單體連接單元，和(B)隨機(jī)分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺單體連接單元，A和B的數(shù)目比例為約60％-99％的A和約1％-40％的B，聚合物的粘度額為約3-3000cps；在該方法中，當(dāng)與較高pH的眼內(nèi)液接觸時(shí)，所述液體制劑轉(zhuǎn)變?yōu)橛材z，眼科治療藥在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從中慢慢釋放。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1140988SQ95191655
公開日1997年1月22日 申請(qǐng)日期1995年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者S-F·銀, K·W·里德 申請(qǐng)人:希巴-蓋古股份公司