專利名稱：用于治療雌激素相關(guān)腫瘤和疾病的新吲哚衍生物的制作方法
本申請是1994年2月22日提交的08/200057號申請的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物，用于下調(diào)雌激素受體的表達，用于治療腫瘤，特別是雌激素依賴性腫瘤如有關(guān)乳腺、卵巢、子宮和宮頸組織的腫瘤，和與雌激素激活相關(guān)的其他疾病。
本發(fā)明提供下式的新吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中n為1-12的整數(shù)；p為0或1；X為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1為氫、C1-C4烷基、或選自下組的基團 其中q為1、2、3或4；Y每次為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G為-NH-或-(CH2)r-，其中r為1、2或3；R7為C1-C6烷基；R2為氫、C1-C4烷基、或下式基團； R3為氫或C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相鄰氮一起形成環(huán)-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1為一鍵、-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次獨立地選自C1-C4烷基、苯基和具有1-3個取代基的取代苯基，其中取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；條件是當n為1時，R1、R2、R4和R5中至少一個不是氫。
本發(fā)明包括治療患有腫瘤疾病的患者的腫瘤或控制腫瘤生長的方法，包括施用上式化合物。
本發(fā)明的另一實施方案是預防性治療有患腫瘤疾病危險的患者的方法，包括施用上式化合物。
乳腺癌是婦女癌癥的主因，也是婦女的第二大殺手。美國婦女中乳腺癌的年齡相關(guān)發(fā)病率，在1986到1987年間為每10萬人中108.9人。這比結(jié)腸癌的年齡相關(guān)發(fā)病率大兩倍以上，后者是婦女癌癥的第二種主要形式。見Satariano，W.A.在《癌癥和老化中有關(guān)分子、細胞和免疫學因子》(The Underlying Molecular，Cellular，and Immunological Factors inCancer and Aging，Young，S.S.和Warner，H.R.，編)一書中題為“老化、共發(fā)病和乳腺癌存活率流行病學綜述”(Aging，Comorbidity，and BreastCancer SurvivalAn Epidemiologic View，Plenum Press，New York，PP.1-11，1993)的文章。
隨著年齡增長婦女患乳腺癌的幾率急劇增大(Pike等，BanburyReport 8Hormones and Breast Cancer(Pike，M.C.，Siiteri，P.K.和Welsch，C.M.編)中“The epidemiology of breast cancer as it relates to menarchepregnancy and menopause”一文，Cold Spring Harbor Laboratory，pp.3-21，1981)。30歲時婦女患乳腺癌的幾率為約2500分之一。在60歲時婦女患乳腺癌的幾率為24分之一。雖然在乳腺癌患者的治療選擇方面已有顯著的進展，但乳患癌的死亡率仍很高。
婦女絕經(jīng)前后乳腺癌發(fā)病率的差別提示接觸雌激素對乳腺癌的發(fā)生和惡變是關(guān)鍵的。通過比較男女中乳腺癌的發(fā)病率映證了這一結(jié)論婦女患乳腺癌的幾率是男人的約100倍。卵巢切除術(shù)和/或抗雌激素和抗促孕藥已成功地用于治療乳腺癌(Iino.Y.等在Regulatory Mechanisms in breastCancer，Lippman，M.E.和Dickson，R.B.編，Klower Academic Publishers，Norwell，Massachusetts，pp.221-238，1990中Antiestrogen therapy forbreast cancerCurrent Strategies and potential causes for therapeuticfailure一文)。
人們已知某些乳腺癌的甾類依賴性近100年，已采用內(nèi)分泌治療和手術(shù)(卵巢切除術(shù)/腎上腺切除術(shù))控制這一疾病。這種甾體依賴性已被乳腺腫瘤中雌激素受體的變化水平所闡明。在那些具有可檢測雌激素受體的腫瘤中，經(jīng)胞液測得每毫克蛋白含10fmol以上雌激素受體的，已證明60％以上對內(nèi)分泌治療有響應，而那些每毫克蛋白含10fmol以下受體的，只有5％以下的有響應。
認為雌激素通過存在于胞液中的雌激素受體(ER)調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長。當ER與諸如雌二醇和雌激素的配體結(jié)合時被“激活”。一旦結(jié)合，雌激素-雌激素受體復合物在胞質(zhì)中遷移并到達細胞核，認為該復合物在其中啟動其他蛋白的轉(zhuǎn)錄。雌激素與雌激素受體的結(jié)合暴露出一些基團，后者使該復合物與酸性或堿性大分子形成緊密復合物，如與DNA、酸性多糖、組蛋白和其他堿性蛋白。結(jié)合以后發(fā)生一系事件，包括從熱激蛋白解離、二聚化和與DNA的雌激素反應元件(ERE)結(jié)合。與DNA結(jié)合后，認為活化的雌激素-ER復合物與轉(zhuǎn)錄因子相作用，并使啟動子處的啟動前復合物穩(wěn)定，以使RNA聚合酶啟動基因轉(zhuǎn)錄，造成的mRNA的轉(zhuǎn)錄。隨后從正常細胞向腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化步驟仍有待闡明；但認為阻止乳腺細胞的雌激素激活可阻止隨后發(fā)展為由于雌激素活化轉(zhuǎn)錄造成的失控的細胞生長。
基本上所有相關(guān)甾類激素的許多受體已被克隆和測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)甾體激素受體屬于一個核受體大家族，包括視黃酸受體、甲狀腺激素受體、和幾種其生理配體迄今未知的基因，稱為“孤”受體。
核受體家族的所有成員都有一短的DNA結(jié)合區(qū)，由含許多保守半脫氨酸的70個氨基酸殘基組成。8個這樣的保守半脫氨酸可組成2個所謂的鋅“指”，一種首次在爪蟾FT IIIA轉(zhuǎn)錄因子中提出的結(jié)構(gòu)。每個鋅“指”含有4個半脫氨酸殘基，呈四面體與一鋅離子配價。
每個鋅“指”的序列保守性(分別由不同的外顯子編碼)，核受體基因被分為兩個亞族。糖皮質(zhì)激素受體(GR)是較小亞族的原型，該亞族包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體和鹽皮質(zhì)素受體。較大亞族的原型是雌激素受體(ER)，該類包括維生素D3受體、各種甲狀腺激素受體、視黃酸受體和許多孤受體。
已鑒定出ER具有兩個激活結(jié)構(gòu)域，稱為TAF1(位于受體的氨基末端)和TAF2(位于羧基末端第60氨基酸)。TAF1激活是雌激素依賴性的；一旦輸送至DNA就可激活轉(zhuǎn)錄。對人類ER突變體的研究已證明TAF1和TAF2的作用取決于啟動子結(jié)構(gòu)；某些啟動子轉(zhuǎn)錄活性要求TAF1和TAF2兩者的激活。對另一些啟動子，TAF1和TAF2活化子獨立地起作用。
已對能用于治療乳腺腫瘤的雌激素激動劑和拮抗劑進行了大量研究。抗雌激素的他莫昔芬廣泛用于激素依賴性乳腺腫瘤的內(nèi)分泌治療。盡管惡變組織中存在ER，約有40％的病人對他莫昔芬治療沒有反應。Maass，H.等，Cancer，462783(1980)。失敗的一個可能原因是由于他莫昔芬的弱雌激素活性，或由于他莫昔芬的不完全拮抗性。他莫昔芬的拮抗活性被認為是來自其固有的不能活化雌激素受體的TAF2功能的特性。Tzukerman，M.T.等，Mol.Endocrin.，8(1)21-30(1994)。但他莫昔芬治療具有毒理學問題，包括腫瘤突發(fā)、陰道角質(zhì)化和高鈣血癥，這使得在某些情形下長期他莫昔芬治療是不適宜的。另外，盡管存在雌激素受體，某些腫瘤耐受他莫昔芬。因此，需要更好的治療雌激素依賴性腫瘤的方法。
為了開發(fā)“純”抗雌激素藥，研究者研究了雌激素樣化合物。最早的化合物之一是ICI164384(11-(3-17β-二羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-正丁基-N-甲基十一烷酰胺)。已證明ICI164384通過干擾受體二聚化抑制鼠雌激素受體的結(jié)合。Fawell，S.E.等，Proe.Nat’l.Acad.Sci.USA，876883-6887(1990)。Von Angerer和其同事已開發(fā)出在吲哚氮上有氨烷基鏈的2-苯基吲哚衍生物。VonAngerer.E.等，J.Med.Chem.1990，33，2635-2640。這些1-(氨基烷基)-2-苯基吲哚是雌激素拮抗劑，被認為可避免他莫昔芬的雌激素活性問題。
男人和女人、絕經(jīng)前和后的乳腺癌發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明乳腺接觸卵巢雌激素和黃體酮是乳腺癌發(fā)生和惡變的關(guān)鍵。其他生長調(diào)節(jié)機制也可能在絕經(jīng)過程中卵巢功能的喪失中起作用，也可能在乳腺癌的發(fā)生中起作用。另外，還認為遺傳因素、遺傳的家族常染色體顯性基因影響乳腺癌的發(fā)病率。
ER廣泛分布在與女性生殖有關(guān)的器官組織體中，例如陰道、宮頸、宮體、輸卵管、卵巢和乳腺。但ER的存在不限于女性生殖器官的細胞中；ER還見于全身的細胞中，包括子宮[(Quarmby，V.E.等，Endocrin.，114694-702(1984)，骨[Yamamoto，T.T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，482172-2176(1990)；Migliaccio.S.等，Endocrin.1301756-1758(1992)；Eriksen E.F.等，Science，24184-86(1988)]，腎[Davidoff，M.等，Histochem.，939-48(1980)]和腦[FoX，T.O.，Nature，258441-443(1975)]。迄今為止，對這些ER在正常和病態(tài)下的作用的理解仍不確切。既然已知雌激素的超營養(yǎng)(pleotrophic)效果是作用在細胞上，那么從邏輯上預期ER激活造成的基因轉(zhuǎn)錄對ER表達細胞的失控細胞生長(腫瘤)和/或細胞功能障礙起一份作用。
高雌激素活性可在幾種看似不相關(guān)的疾病的癥狀中起作用。自身免疫疾病似由于自身耐受之正常機制的失靈。一些自身免疫疾病涉及對解剖上的遠距位點表達的自身分子的免疫應答；而有些是由于對普遍存在的核抗原和胞漿抗原的免疫應答。人類自身免疫疾病已按幾種方式分類；許多與編碼主要組織相容性復合物(MHC)的基因相關(guān)，I類和II類。對自身免疫病的易感性還與環(huán)境因素相關(guān)，如先期感染和內(nèi)分泌因素。許多自身免疫疾病在青春期或其后不久達到一個發(fā)病率高峰，在四十幾和五十幾歲這種內(nèi)分泌系統(tǒng)改變的年齡出現(xiàn)第二個發(fā)病率高峰。自身免疫疾病一般在女人中比在男人中嚴重，常在懷孕后突發(fā)，并且患自身免疫疾病的約三分之二是婦女。因此，自身免疫疾病的病因?qū)W中涉及雌激素活性，如多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌天力和全身性紅斑狼瘡。多發(fā)性硬化、類風溫性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和重癥肌無力常出現(xiàn)惡化和緩解階段。惡化階段與雌性激素、壓力和感染相關(guān)。對這些觀察結(jié)果的一種解釋是雌激素受體被雌激素激活造成編碼γ-干擾素的相鄰基因的基因轉(zhuǎn)錄，γ-干擾素加重自身免疫過程。因此，阻止雌激素誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄可望緩解或甚至防止這種疾病的癥狀。
本發(fā)明提供下式的新吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中n為1-12的整數(shù)；p為0或1；X為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1為氫、C1-C4烷基、或選自下組的基團 其中q為1、2、3或4；Y每次為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G為-NH-或-(CH2)r-，其中r為1、2或3；R7為C1-C6烷基；R2為氫、C1-C4烷基、或下式基團； R3為氫或C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相鄰氮一起形成環(huán)-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1為一鍵、-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次獨立地選自C1-C4烷基、苯基和具有1-3個取代基的取代苯基，其中取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；條件是當n為1時，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個不是氫。
本發(fā)明還涉及含有新吲哚衍生物的藥物組合物。還提供下調(diào)ER的表達和阻止雌激素依賴性轉(zhuǎn)錄的方法。本發(fā)明還涉及治療腫瘤，特別是與乳腺、子宮和宮頸組織相關(guān)的雌激素依賴性腫瘤，和包括自身免疫疾病的其他雌激素依賴性疾病的方法。
本文使用a)術(shù)語“C1-C4烷基”指1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；b)術(shù)語“C1-C8烷基”指1-8個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等；c)術(shù)語“鹵素”、“鹵”、“鹵化”或“Hal”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；d)術(shù)語“C1-C4烷氧基”指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等；e)“-C(O)-”指下式羰基
f)術(shù)語“苯基”指 g)術(shù)語“取代苯基”指 其中Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；h)術(shù)語“芐基”指 i)術(shù)語“取代芐基”指 其中Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；j)術(shù)語“苯甲?！敝?k)術(shù)語“取代的苯甲酰”指 其中Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；l)術(shù)語“Pg”指如T.Greene在《有機合成中的保護基團》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)中描述的保護基團，該文獻是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉知和認可的；及m)術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指上式化合物或其任何中間體的堿加合鹽，包括任何無毒的有機或無機堿加合鹽。能形成合成鹽的堿例如包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如鈉、鉀、鈣、鎂、或鋇的氫氧化物；氨，和脂環(huán)的或芳香的有機胺，如甲基胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙基胺、吡啶和甲基吡啶。
n)術(shù)語“C1-C6烷基”指1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；o)下式基團
當G為-NH-時，指 其中Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基的取代苯基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基；及當G為-(CH2)r-時，指 Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基的取代苯基，其中R6是C1-C4烷基、苯基或有1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基的取代苯基。
可以理解，當R4和R5與相鄰氯一起形成環(huán)-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-而G1為一鍵時，所成環(huán)為吡咯烷，當G1為-NCH3-時所成環(huán)為4-甲基哌嗪，當G1為-CH2-時所成環(huán)為哌啶，及G1為-O-時所成環(huán)為嗎啉。
還應認識到，當每次Y取代基存在于R1或R2中時，R1或R2獨立地選擇Y取代基。還有，當每次R6存在于R1或R2中時，R1或R2獨立地選擇R6取代基。
包含在本發(fā)明中的化合物的實例有8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；12-[[5氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰-N-丁基氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-氯-1-乙基2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；1-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-乙酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲基-1-[(4-甲基)芐基]-2-甲基-1-1H-吲哚-3-基]-乙酰-N-甲基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸丁基-辛基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二甲基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二丁基-酰胺；5-氯-1甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-氯-1-芐基-1H-吲哚3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；8-[[5-羥基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-甲基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；5-羥基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-苯甲酰氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[1-芐基-1H吲哚3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-甲氧苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羥基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；8-[[5-氟-1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-引哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基酰胺；8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-芐基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基[-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-芐基-2-(4氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-乙酰氧基-1芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(羧酸4羥基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-乙酰氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(羧酸4氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；在方案A中給出了制備式(I)化合物的一般合成步驟。方案A中，除非另有說明，所有取代基如前文所定義。方案A中所用的起始物、試劑、技術(shù)和操作是本領(lǐng)域普通技術(shù)所熟悉知和認可的。
方案A
方案A步驟a中，適當?shù)氖?1)吲哚化合物與適當?shù)氖?2)胺或其鹽進行酰胺化反應，生成保護的式(I)化合物或式(I)化合物。適當?shù)氖?1)吲哚化合物中A進行酰胺化反應、而X、R1、R2和P與式(I)終產(chǎn)物中的相同，或當脫保護后與式(I)終產(chǎn)物中的相同。適當?shù)氖?2)化合物中R3、R4、R5和n是與式(I)終產(chǎn)物中的相同。
酰胺化反應可通過酸(A＝-OH)進行；或可將酸先轉(zhuǎn)化為酰氯，A＝-Cl；或活化中間體；如酸酐；與取代磷酸如二烷基磷酸、二苯基磷酸、鹵代磷酸，脂肪羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等的混合酸酐；或活化酯，如酚酯、對硝基酚酯、2，4-二硝基酚酯、五氟酚酯、五氯酚酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基-1H-苯并三唑酯等；活化酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑酰胺；或在偶聯(lián)劑存在下形成的中間體，偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺?？芍苽漉Ｂ群突罨虚g體，但在加入適當?shù)氖?2)胺或其鹽之前不必分離?；蛘?，可制備并分離酰氯和活化中間體，但在加入適當?shù)氖?2)胺或其鹽之前不純化。酰氯和活化中間體的使用和形成是本領(lǐng)域熟知和認可的。
例如，適當?shù)腁＝-OH的式(1)吲哚化合物轉(zhuǎn)化為A＝-Cl的酰氯。A＝-OH的式(1)吲哚化合物與亞硫酰氯或草酰氯接觸。用亞硫酰氯或草酰氯作為溶劑進行反應，或反應可在適當?shù)娜軇┲羞M行，如甲苯、苯、二氯甲烷、四氯化碳、或氯仿。反應可在適當?shù)拇呋瘎┤缍谆柞０坊蜻拎ご嬖谙逻M行。反應溫度為-40℃到溶劑的回流溫度。反應一般需要30分鐘到24小時?？稍谛纬珊蠡蚍蛛x后直接使用產(chǎn)物，或在用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)(如蒸發(fā)、萃取、層析和重結(jié)晶)分離和純化后使用該產(chǎn)品。
A＝-Cl的式(1)吲哚化合物與式(2)的胺或式(2)胺的鹽接觸。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行，如甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶或氯仿。反應在稍過量(摩爾)的適宜堿存在下進行，如三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鉀、吡啶、或二異丙基乙基胺，如果使用式(2)胺的鹽則使用多一個摩爾量的適當堿。反應溫度為-70℃到溶劑的回流溫度。反應一般需要30分鐘到24小時。產(chǎn)物在用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化后使用，例如經(jīng)萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
或者，A＝-OH的式(1)吲哚化合物與1.2-1.7當量適當堿如N-甲基嗎啉在適當溶劑(如四氫呋喃)中接觸。在加入1.2-1.7當量氯甲酸異丁酯前，將反應混合物冷卻至-50℃到0℃的溫度，優(yōu)選-25℃到-20℃。攪拌反應30分鐘到3小時，形成混合酸酐(活化中間體)。保持溫度在-50℃到0℃，加入適當?shù)氖?2)胺，如果使用式(2)胺的鹽，則多加等摩爾量的適當堿。加完胺之后，反應混合物可溫熱至室溫。反應需要2-48小時。產(chǎn)物可在按本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化后使用，例如經(jīng)萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
或者。在稍過量(摩爾)的偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，A＝-OH的式(1)吲哚化合物與稍過量(摩爾)的適當?shù)氖?2)胺或其鹽以及水合1-羥基苯并三唑接觸。反應在適當堿如二異丙基乙基胺存在下進行，如果使用式(2)胺的鹽則多使用等摩爾量的適當堿。反應在適當溶劑中進行，如二氯甲烷或氯仿?？砂幢绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
方案A任選步驟b中，式(I)化合物或保護的式(I)化合物進行修飾和/或脫保護反應，得到式(I)化合物。保護基團的使用和去除是本領(lǐng)域中熟知的，具體講，利用如T.Greene在《有機合成中的保護基團》中描述的適當保護基團，選擇、使用和去除羥基保護基和吲哚NH保護基，以及依次去除羥基保護基和吲哚NH保護基都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知和認可的。去除保護基或按規(guī)定的順序去除保護基，得式(I)化合物。X和/或Y為羥基的式(I)化合物可經(jīng)本領(lǐng)域熟知的方法烷基化或?；揎棧善渲蠿和Y為C1-C4烷氧基或-OC(O)R6的烷基化和?；?I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認識到，為獲得目標式(I)化合物，修飾和脫保護反應的數(shù)目和順序可有變化。
式(1)吲哚化合物是本領(lǐng)域中熟知的，并可按多種方法制備，包括Fischer吲哚合成；M.Julia和P.Manoury，Buli.Soc.Chim.Fr.1411(1965)；B.S.Thyagarajan等，Tet.Lets.1999-2002(1974)；E.E.Fischer和R.B.Carlin，JACS 70，3421(1948)；A.P.Kozikowski等，J.Med.Chem.36，2908-2920(1993)；B.Robinson，Chem.Rev.69，227(1963)；Indoles Partl，W.A.Remers和R.K.Brown，chap.2pp.227-558(W.J.Houlihan編)；Wiley-Interscience 1972；T-Y，Shen，1968年8月21日出版的英國專利1,124,972；和1968年8月21日出版的英國專利1,124,973；D.L.Hughes，Org.Preps.and Proc.Int.25,609-632(1993)；P.R.Ashton等，Synlett 919-922(1992)；D.Zhoa等，JOC 56，3001-3006(1991)；R.S.Eichon-Conn等，JOC 55，2908-2913(1990)。另外，p＝0的式(1)吲哚化合物可通過1H-吲哚在堿性條件下用適于轉(zhuǎn)移羧基或保護的羧基的試劑羧基化而獲得，所述試劑例如為二氧化碳、氯甲酸甲酯、碳酸二乙酯或氯甲酸乙酯?；蛘?，p＝0且R1不是氫的式(1)吲哚化合物可從1-R1-吲哚經(jīng)Vilsmeier-Haack反應形成1-R1-吲哚-3-醛、然后氧化成相應的1-R1-吲哚-3-羧酸而獲得。
方案B中列出了通過Fischer吲哚合成制備式(1)吲哚化合物的一般合成步驟。方案B中，除非另有說明，所有取代基均如前文所定義。方案B中所用起始物、試劑、技術(shù)和操作是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知和認可的。
方案B
方案B步驟a中，適當?shù)氖?3)肼或其鹽與適當?shù)氖?4)羰基化合物接觸，生成式(5)的腙。
適當?shù)氖?3)肼或其鹽中X和R1同式(I)終產(chǎn)物中的，或在脫保護和/或修飾后與式(I)終產(chǎn)物中X和R1相同。適當?shù)氖?3)肼或其鹽是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的，即將從相應苯胺制備的適當二唑翁鹽還原。本領(lǐng)域已知，其中R1為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲酰或取代的苯甲酰的適當式(3)肼或其鹽，可通過其中R1為氫的適當保護的式(3)肼烷基化、芐基化或苯甲?；磻频?。適當保護基團包括亞胺和t-BOC保護基[P.R.Ashton等，Synlett919-922(1992)]。烷基化、芐基化或苯甲?；旅摫Ｗo得到其中R1為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲?；蛉〈郊柞５倪m當式(3)肼。
適當?shù)氖?4)羰基化合物中R2和p與式(I)終產(chǎn)物中的相同，或在脫保護和/或修飾后R2與式(I)終產(chǎn)物中的相同。
p＝0的適當式(4)羰基化合物可從適當?shù)耐眠m當?shù)霓D(zhuǎn)移羧基或保護羧基的試劑羧化而獲得，所述試劑如二氧化碳、氯甲酸甲酯、碳酸二乙酯、或氯甲酸乙酯[E.J.Corney和R.H.K.Chen，JOC38，4086(1973)；S.B.Soloway和F.B.LaForge，JACS 69，2677(1947)；N.Green和F.B.LaForge，JACS，70，2287(1948)；Y-L Chen和W.F.Barthel，JACS，75，4287(1953)]。
或者，p＝0的適當式(4)羰基化合物可經(jīng)活化酸(如酰氯)與轉(zhuǎn)移甲基羧基或保護的甲基羧基的試劑反應而獲得，所述試劑如為丙二酸酯、丙二酸半酯、乙酰乙酸酯或乙酸酯[Org.Syn.37，32-33(1957)(Johnwiley & Sons Inc.)；J.Heterocyclic Chem.24，453(1987)]。
p＝1的適當式(4)羰基化合物可通過氰離子催化下適當?shù)娜┡c丙烯腈加成，然后氫化而獲得[H.Stetter和H.Kulhmann，Org.Reactions40，407-496(1991)]?；蛘撸琾＝1的適當式(4)羰基化合物可通過琥珀酸酐與適當?shù)谋交蛉〈交M行熟知的Friedel-Crafts反應而獲得。[A.P.kozikowski等，J.Med.Chem.，36，2908-2920(1993)]。
例如，方案B步驟a中，適當?shù)氖?4)羰基化合物與等摩爾量或稍過量的適當?shù)氖?3)肼或其鹽接觸。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行，如甲醇、乙醇、或乙酸。當使用適當?shù)氖?3)肼的鹽時，反應在等摩爾量的適當堿存在下進行，如醋酸鈉、三乙胺、或二異丙基乙基胺。反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度。反應一般需要5分鐘到8小時。可直接使用產(chǎn)物，或在使用前分離或用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化，如過濾、研制、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
方案B步驟b中，Z為氫的適當式(5)腙進行吲哚形成反應，生成式(1)吲哚化合物。
例如，方案B步驟b中，Z二氫的適當式(5)腙進行吲哚形成反應。反應在適當溶劑中進行，如甲苯、苯、甲醇、乙醇、水、硫酸或乙酸。進行熱反應或反應在適當催化劑存在下進行，催化劑如為強酸(對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、多聚磷酸等)、弱酸(乙酸、甲酸、吡啶鹽酸鹽等)、固體酸(沸石催化劑，如沸石Y、絲光沸石、磺酸樹脂等)、或路易斯酸(氯化鋅、三氯化磷、三氟化硼等)。反應一般在室溫到溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要30分鐘到48小時。可用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如過濾、研制、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
或者，方案B步驟b中，Z為保護基，如C1-C4烷基或芐基的適當式(5)腙如方案B步驟b所示進行吲哚形成反應，生成Z為保護基如C1-C4烷基或芐基的式(6)吲哚化合物。Z為保護基R1為氫的式(6)適當吲哚化合物可作為起始物用于以其他途徑進行修飾反應引入R1，后者為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲?；腿〈郊柞；?br> 方案B任選的步驟c中，式(I)化合物可用本領(lǐng)域中熟知的方法酯化，生成Z為保護基如C1-C4烷基或芐基的式(6)吲哚化合物。
方案B任選的步驟d中，將其中R1為氫、C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲酰和取代苯甲酰，Z為保護基如C1-C4烷基或芐基的式(6)吲哚化合物脫保護。利用適當?shù)谋Ｗo基如T.Greene在《有機合成中的保護基團》中描述的那些，脫保護反應如酯水解是本領(lǐng)域熟知和認可的。任選地，將R1為氫、Z為保護基如C1-C4烷基或芐基的式(6)吲哚化合物修飾，生成其中R1為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲酰和取代苯甲酰、Z為保護基的式(6)吲哚化合物。經(jīng)修飾反應如烷基化、芐基化、或?；?這些是本領(lǐng)域所熟知的)，生成其中Z為保護基而R1為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲酰、或取代苯甲酰的式(6)吲哚化合物。通過脫保護反應如T.Greene在《有機合成中的保護基團》中描述的那些，除去保護基Z得到其中R1為C1-C4烷基、芐基、取代芐基、苯甲?；蛉〈郊柞５氖?1)吲哚化合物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認識到為了獲得目標式(I)化合物，修飾和脫保護反應的數(shù)目和順序可有變化。
方案C中給出了制備式(2)胺的一般合成方法。方案C中，除非另有說明，所有取代基均如前文所定義。方案C中所用起始物、試劑、技術(shù)和操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知和認定的。
方案C R3＝C1-C4烷基的(2)
方案C步驟a中，適當?shù)氖?10)ω-氨基酸進行t-BOC形成反應得到式(11)的t-BOC保護的ω-氨基酸。適當?shù)氖?10)ω-氨基酸中，n與式(I)終產(chǎn)物中的相同。
例如，適當?shù)氖?10)ω-氨基酸與轉(zhuǎn)移t-BOC基團的試劑如二碳酸二-叔丁基酯或2-(叔丁氧羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈接觸。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行，如甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、或乙腈。反應可在適當催化劑如4-二甲氨基吡啶存在下進行。反應一般在0℃到溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要30分鐘到24小時?？砂幢绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如過濾、研制、蒸發(fā)、萃取、層析和重結(jié)晶。
方案C步驟b中，式(1)t-BOC保護的ω-氨基酸與適當?shù)陌坊蜻m當?shù)陌符}進行酰胺化，生成式(12)t-BOC保護的ω-氨基酸酰胺。適當?shù)陌稨NR4R5中，R4和R5與式(I)終產(chǎn)物中的相同。
該酰胺化反應可通過式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸進行，或先將式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸的酸功能團轉(zhuǎn)化為活化中間體；如酸酐；與取代磷酸如二烷基磷酸、二苯基磷酸、鹵代磷酸，脂肪羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等的混合酸酐；或活化脂、如酚酯、對硝基酚酯、2，4-二硝基酚酯、五氟酚酯、五氯酚酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基-1H-苯并三唑酯等；活化酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑酰胺；或在偶聯(lián)劑存在下形成的中間體，偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺?？芍苽洳⒅苯邮褂没罨虚g體，或在加入適當胺HNR4R5之前制備并分離。或者，在加入適當胺HNR4R5之前制備、分離并純化活化中間體?；罨虚g體的使用和形成是本領(lǐng)域熟知和認定的。
例如，式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸與稍過量(摩爾)的適當胺HNR4R5或適當胺的鹽以及水合1-羥基苯并三唑在稍過量的偶聯(lián)劑存在下接觸，偶聯(lián)劑如為二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。反應在適當堿如二異丙基乙基胺存在下進行，如果使用胺鹽，則多加入等摩爾量的適當堿。反應在適當溶劑如二氯甲烷或氯仿中進行?？砂幢绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
或者，式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸與1.2-1.7當量適當堿如N-甲基嗎啉在適當溶劑(如四氫呋喃)中接觸。在加入1.2-1.7當量氯甲酸異丁酯前，將反應混合物冷卻至-50℃到0℃的溫度，優(yōu)選-25℃到-20℃。攪拌反應30分鐘到3小時，形成混合酸酐(活化中間體)。保持溫度在-50℃到0℃，加入適當?shù)腍NR4R5，如果使用胺的鹽，則多加等摩爾量的適當堿。加完胺之后，反應混合物可溫熱至室溫。反應需要2-48小時。產(chǎn)物可按本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化，例如經(jīng)萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
在方案C步驟c中，將式(12)t-BOC保護的ω-氨基酸酰胺脫保護，生成R3為氫的式(2)胺或R3為氫的式(2)胺的鹽。
例如，式(12)t-BOC保護的ω-氨基酸酰胺與適當?shù)馁|(zhì)子酸如三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸或硫酸接觸。反應在適當溶劑中進行，如二噁烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或水。反應溫度一般為0℃到溶劑的回流溫度。反應一般需要30分鐘到24小時?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。分離后的產(chǎn)物溶液可直接使用或可進一步純化。
方案C任選步驟d中，式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸烷基化，生成式(13)t-BOC保護的N-烷基ω-氨基酸。
例如，式(11)t-BOC保護的ω-氨基酸與稍過量的適當烷基化試劑接觸。適當?shù)耐榛噭┦悄苻D(zhuǎn)移C1-C4烷基的試劑，如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、丙基碘、對甲苯磺酸丙酯、丁基碘或三氟甲磺酸丁酯。反應在2.0-4.0摩爾當量的適當堿存在下進行，如氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、六甲基二硅氮化鋰或二異丙基氨基鋰，優(yōu)選氫化鈉。反應在適當溶劑中進行，如四氫呋喃。反應溫度一般為-78℃到溶劑的回流溫度。反應一般需要30分鐘到24小時?？捎帽绢I(lǐng)域中熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
方案C步驟b中，式(13)t-BOC保護的N-烷基-ω-氨基酸如上所述與適當?shù)陌稨NR4R5進行酰胺化反應，生成式(14)t-BOC保護的N-烷基-ω-氨基酸酰胺。
或者，方案C任選的步驟e中，將式(12)t-BOC保護的ω-氨基酸酰胺烷基化，生成式(14)t-BOC保護的N-烷基-ω-氨基酸酰胺。
例如，式(12)t-BOC保護的ω-氨基酸酰胺與稍過量的適當烷在化試劑接觸。適當?shù)耐榛噭┦悄苻D(zhuǎn)移C1-C4烷基的試劑，如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、丙基碘、對甲苯磺酸丙酯、丁基碘或三氟甲磺酸丁酯。反應在1.0-2.0摩爾當量的適當堿存在下進行，如氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、六甲基二硅氮化鋰或二異丙基氨基鋰，優(yōu)選氫化鈉。反應在適當溶劑中進行，如四氫呋喃。反應溫度一般為-78℃到溶劑的回流溫度。反應一般需要30分鐘到24小時?？捎帽绢I(lǐng)域中熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
方案C步驟c中，式(14)t-BOC保護的N-烷基-ω-氨基酸酰胺如上所述脫保護，生成其中R3為C1-C4烷基的式(2)胺或R3為C1-C4烷基的式(2)胺的鹽。
或者，方案C任選的步驟f中，R3為氫的式(2)胺或R3為氫的式(2)胺的鹽進行還原胺化，生成R3為C1-C4烷基的式(2)胺或R3為C1-C4烷在的式(2)胺的鹽。
例如，R3為氫的式(2)胺或式(2)胺的鹽與適當?shù)娜┙佑|，如甲醛、乙醛、丙醛、或丁醛。在過量氰基硼氫化鈉存在下按R.F.Borch等，JACS 93，2891-2904(1971)的方法進行反應。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行，如乙醇、甲醇或四氫呋喃/甲醇混合物。反應混合物的pH在反應過程中通過加入濃鹽酸水溶液保持在6-8之間。反應一般在室溫到溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要15分鐘到24小時。可用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物，如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
下列制備例如實施例代表方案A、B和C中描述的典型合成。應理解這些制備例如實施例僅用于說明，而無意于限制本發(fā)明的范圍。在下列制備例和實施例中使用的術(shù)語含義如下“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“ml”指毫升，“℃”指攝氏度，“mp”指熔點，“dec”代表分解。
制備例1a)1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯將1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸(1.0g，3.0mmol)和亞硫酰氯(1.5ml，6.0mmol)在甲苯(10ml)中混合。加熱到70℃計1小時。冷卻至室溫，在氮氣流下蒸發(fā)，得殘余物為標題化合物，不用進一步純化直接使用。
b)[5-甲氧基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯用[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與制備例1a相似的方法制備。
制備例2a)N-苯甲酰-N-(4-甲氧苯基)-肼鹽酸鹽混合(4-甲氧苯基)-肼鹽酸鹽(10g，57mmol)和氫氧化鈉溶液(50ml，1M)，并用甲苯萃取。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)成殘余物。殘余物與甲苯(50ml)混合并冷卻至0℃。以甲苯(10ml)溶液形成滴加乙醛(3.5ml，63mmol)。加完后溫熱至室溫。室溫下1小時后，在氮氣流下蒸發(fā)，得N-(4-甲氧苯基)-N’-亞乙基肼。
將N-(4-甲氧苯基)-N’-亞乙基肼(6.0g，43mmol)、苯甲酰氯(5.2ml，44mmol)、吡啶(3.7ml，46mmol)和乙醚(25ml)混合。24小時后加入乙醚(100ml)，過濾出固體并真空干燥，得N-苯甲酰N-(4甲氧苯基)-N’-亞乙基肼固體。
混合如上得到的N-苯甲酰-N-(4-甲氧苯基)-N’-亞乙基肼、乙醚(10ml)和乙醇(10ml)。加入氯化氫氣體直到溶液飽和。20分鐘后加入乙醚(100ml)形成固體。濾出固體并真空干燥得標題化合物。
b)N-苯甲酰-N-苯基-肼鹽酸鹽用苯基肼鹽酸鹽按與制備例2a相似的方法制備。
c)N-(4-氯苯甲酰)-N-(4-甲氧苯基)-肼鹽酸鹽用4-氯苯甲酰氯按與制備例2a相似的方法制備。
制備例3乙酰丙酸甲酯混合乙酰丙酸(6.0g)和甲醇(75ml)中的Amberlyst 15。24小時后，過濾除去樹脂，真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層在MgSO4上干燥、過濾并真空蒸發(fā)得標題化合物。實施例18-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 混合1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯(3.0mmol)、8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺(3.0mmol，甲苯中(100ml))和二異丙基乙基胺(1.0ml，6.0mmol)。室溫下攪拌4小時。反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液間分配。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用25％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。實施例28-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氯按與實施例1相似的方法制備。實施例38-[[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a
將1-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸(0.2g，0.64mmol)、8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽(0.64mmol)、N-甲基嗎啉(0.38ml，3.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.12g，0.64mmol)和水合4-羥基苯并三唑(0.01g)在二氯甲烷(20ml)中混合。18小時后，加水、用乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠上層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫。實施例48-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例58-[[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺 用1-[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例68-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例78-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例88-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁
用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例912-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-十二烷酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和12-氨基-十二烷酸丁基-甲基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例108-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙?；?N-丁基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-N-丁基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例116-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例121-[[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-乙酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和1-氨基-乙酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例138-[[5-甲基-1-[(4-甲基)芐基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙?；?N-甲基氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a
用1-[5-甲基-1-[(4-甲基)芐基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-N-甲基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例148-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-辛基-酰胺 方案A，步驟a用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸丁基-辛基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例158-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺 方案A，步驟a用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例168-[[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二甲基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸二甲基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例178-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例188-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸二丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例195-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，步驟a 用5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例205-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基--氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，步驟a 用5-甲氧基-1-甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例215-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，步驟a 用5-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例225-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，步驟a 用5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例231-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，步驟a 用1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例241-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，步驟a
用1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸按與實施例3相似的方法制備。實施例255-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[6-(丁基-甲基-氨基甲?；?-己基]-酰胺方案A，步驟a 用5-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸和6-氨基己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例265-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-己基]-酰胺
用5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸和6-氨基己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例3相似的方法制備。實施例278-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 混合8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.4g，0.75mmol)和二氯甲烷(9ml)。冷卻至-10℃，加入三溴化硼(1ml，1M二氯甲烷溶液，1mmol)。加完后溫熱至室溫。24小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠上層析并用25％丙酮/氯仿洗脫得到標題化合物。實施例288-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例298-[[5-羥基-1-芐基-2-[(羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b
混合8-[[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.31g，0.61mmol)和二氯甲烷(10ml)。冷卻至-10℃，加入三溴化硼(2.44ml，1M二氯甲烷溶液，2.44mmol)。加完后溫熱至室溫。18小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠上層析并用25％丙酮/氯仿洗脫得到標題化合物。實施例308-[[5-羥基-1-芐基-2-(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例29相似的方法制備。實施例318-[[5-羥基-1-芐基-2-(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺按與實施例29相似的方法制備。實施例325-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，任選步驟b 用5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例335-羥基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，任選步驟b 用5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例348-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 混合8-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(3.0mmol)、氫氧化鈉(4.0mmol)和乙醇/水(20ml/5ml)。加熱回流。10小時后，反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液之間分配。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠上層析得到標題化合物。實施例352-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺方案A，任選脫保護步驟b 用1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺按與實施例34相似的方法制備。實施例362-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺方案A，任選步驟b
用1-苯甲酰-2-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-辛基]-酰胺按與實施例34相似的方法制備。實施例378-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的修飾步驟b 混合8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(0.462g，0.79mmol)和乙酸酐(2.20g，1.74mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.97mmol)和二氯甲烷(10ml)。24小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用MgSO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠上層析，用25％丙酮/氯仿洗脫得到標題化合物mp60-70℃。實施例381-[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚3-基]-乙酸方案B，步驟a和b將N-苯甲酰-N-(4-甲氧基苯基)-肼鹽酸鹽(3.0g，11mmol)、醋酸鈉(11mmol)和乙酰丙酸(1.3g，11mmol)在乙酸(130ml)中混合。加熱反應混合物至80℃。3小時后，冷卻至室溫并攪拌18小時。過濾形成的固體，真空干燥得固體標題化合物。實施例391-[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，步驟a和b用N-(4-氯苯甲酰)-N-(4-甲氧苯基)-肼鹽酸鹽按與實施例38類似的方法制備。實施例40l-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，步驟a和b用N-苯甲酰-N-苯基-肼鹽酸鹽按與實施例38類似的方法制備。實施例411-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步驟a和b及隨后的任選的步驟c在甲醇(100ml)中混合N-(4-甲氧基苯基)-肼鹽酸鹽(12..22g，70mmol)、醋酸鈉(5.74g，70mmol)和對甲氧基苯甲酰-丙酸(19g，90mmol)。3小時后冷卻至0℃，用氯化氫氣體飽和。加熱回流4小時，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例421-苯甲酰-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸方案B，步驟a和b用N-苯甲酰-N-苯基-肼鹽酸鹽按與實施例41類似的方法制備。實施例431-[5-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步驟a和b及隨后的任選的步驟c用N-對甲苯基-肼鹽酸鹽按與實施例41類似的方法制備。實施例441-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步驟a和b及隨后的任選的步驟c在甲醇(100ml)中混合N-(4-甲氧基苯基)-肼鹽酸鹽(5.36g，30.7mmol)和乙酰-丙酸甲酯(4.3g，30.7mmol)。24小時后加入氫氯酸二噁烷溶液(7.7ml，4M 31mmol)。加熱回流4小時，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例451-[5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步驟a和b及隨后的任選的步驟c用N-(對氯苯基)-肼鹽酸鹽按與實施例41類似的方法制備。實施例465-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任選步驟c混合5-氯-1H-吲哚3-羧酸(Aldrich Chemical Co.)(100mmol)和甲醇(200ml)，加入硫酸(1ml)。24小時后，反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機層在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析得到標題化合物。實施例475-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任選步驟c用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(Aldrich Chemical Co.)按與實施例46相似的方法制備。實施例481-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d混合1-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(2.0g，6.2mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)。冷卻至-10℃后加入氫化鈉(0.27g，油中60％，6.7mmol)，攪拌直到不再產(chǎn)生氣體。加入甲基碘(0.8ml，12.5mmol)，溫熱至室溫。18小時后，反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液間分配。有機層在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用33％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例491-[5-甲氧基-1-甲基-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用1-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按與實施例48相似的方法制備。實施例505-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用5-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例48相似的方法制備。實施例515-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例48相似的方法制備。實施例521-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用1-[5-甲氧基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和芐基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例531-[5-甲氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用1-[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和芐基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例545-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用5-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和芐基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例555-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3羧酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和芐基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例561-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用1-[5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和乙基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例571-[5-甲基-1-[(4-甲基)-芐基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用1-[5-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和4-甲基芐基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例581-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d在四氫呋喃(20ml)中混合1-[5-甲氧基-1-甲基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(1.9g，5.8mmol)和氫氧化鋰(10ml，1M水溶液，10mmol)。48小時后，將反應混合物傾入1M鹽酸溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例595-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任選的脫保護步驟d用5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例58相似的方法制備。實施例605-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任選的脫保護步驟d用5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例58相似的方法制備。實施例615-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸方案B，任選的脫保護步驟d用5-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例58相似的方法制備。實施例625-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3羧酸方案B，任選的脫保護步驟d用5-甲氧基-1-芐基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯按與實施例57相似的方法制備。實施例631-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用1-[5-甲氧基-1-芐基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按與實施例57相似的方法制備。實施例641-[5-甲氧基-1-甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d
用1-[5-甲氧基-1甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按與實施例57相似的方法制備。實施例651-[5-氯1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用1-[5-氯-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按與實施例57相似的方法制備。實施例661-[5-甲基-1-[(4-甲基)芐基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲基-1-[(4-甲基)芐基]-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按與實施例57相似的方法制備。實施例678-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸方案C，步驟a在四氫呋喃(100ml)中混合8-氨基辛酸(5.9g，34mmol)、三乙胺(5.0ml，30mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.5g，34mmol)。24小時后，將反應混合物在乙酸乙酯和1M鹽酸溶液之間分配。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例6812-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸方案C，步驟a用12-氨基-十二烷酸按與實施例67相似的方法制備。實施例696-(叔丁氧羰基)氨基-己酸方案C，步驟a用6-氨基-己酸按與實施例67相似的方法制備。實施例708-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b在二氯甲烷(20ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸(1.28g，5mmol)、N-甲基嗎啉(1.2ml，10mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.95g，5.0mmol)、甲基-丁基胺鹽酸鹽(5.0mmol)和4-羥基苯并三唑水合物(0.05g)。4小時后，加水并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例718-(叔丁氧羰基)氨基辛酸丁基-酰胺方案C，步驟b用丁胺按與實施例70相似的方法制備。實施例726-(叔丁氧羰基)氨基-己酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b用6-(叔丁氧羰基)-氨基-己酸按與實施例70相似的方法制備。實施例738-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b用8-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸按與實施例70相似的方法制備。實施例7412-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b用12-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸按與實施例70相似的方法制備。實施例751-(叔丁氧羰基)氨基-乙酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b用1-(叔丁氧羰基)-氨基-乙酸(叔丁氧羰基-甘氨酸)按與實施例70相似的方法制備。實施例768-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-辛基-酰胺方案C，步驟b用丁基-辛基胺按與實施例70相似的方法制備。實施例778-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-酰胺方案C，步驟b用甲胺按與實施例70相似的方法制備。實施例788-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二甲基-酰胺方案C，步驟b用二甲基胺按與實施例70相似的方法制備。實施例798-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二丁基-酰胺方案C，步驟b
用二丁基胺按與實施例70相似的方法制備。實施例808-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟c混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺和4M氫氯酸二噁烷溶液(10ml)。1小時后，將反應混合物蒸發(fā)成殘余物。殘余物在甲苯和1M氫氧化鈉溶液中分配。用甲苯萃取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾得標題化合物的甲苯溶液。真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例818-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺和4M氫氯酸二噁烷溶液(10ml)。1小時后，將反應混合物真空蒸發(fā)成殘余物。殘余物用乙醚研制形成固體。過濾收集固體并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例828-氨基-辛酸丁基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例8312-氨基-十二烷酸丁基-甲基酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用12-(叔丁氧羰基)氨基-十二烷酸丁基-甲基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例841-氨基-乙酸丁基-甲基酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用1-(叔丁氧羰基)氨基-乙酸丁基-甲基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例856-氨基-己酸丁基-甲基酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用6-(叔丁氧羰基)氨基-己酸丁基-甲基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例868-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用8-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例878-氨基-辛酸丁基-辛基酰胺鹽酸鹽方案C，步驟b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-辛基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例888-氨基-辛酸甲基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸甲基-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例898-氨基-辛酸二甲基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二甲基-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例908-氨基-辛酸二丁基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟b用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二丁基-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例918-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸方案C，任選的步驟d在四氫呋喃(250ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸(100mmol)和氫化鈉(220mmol)。攪拌直到不再產(chǎn)生氣體。加入甲基碘(13.64ml)。3小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，調(diào)節(jié)pH至4并萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例928-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基-辛酸丁基-甲基-酰胺方案C，任選的步驟e在四氫呋喃(25ml)中混合8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸丁基-甲基-酰胺(10mmol)和氫化鈉(11mmol)。攪拌直到不再產(chǎn)生氣體。加入乙基碘(11mmol)。24小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，調(diào)節(jié)pH至4并萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例938-N-丁基氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺方案C，任選的步驟f混合8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺(5mmol)和甲醇(50ml)，加入丁醛(5mmol)、氰基硼氫化鈉(5mmol)和1滴1％溴甲酚綠甲醇溶液。用1N氫氯酸甲醇溶液保持反應的pH直到指示劑不再變色。真空蒸發(fā)，殘余物在1N的氫氧化鈉(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。分離有機相，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物。實施例104[1-芐基-吲哚-3-基]-乙酸乙酯方案B，任選的修飾步驟d混合氫化鈉(1.08g，油中60％，27.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)。加入吲哚-3-基-乙酸乙酯(5g，24.6mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。攪拌至不再產(chǎn)生氣體。加入芐基溴(5.85ml，49.2mmol)，溫熱至室溫。48小時后，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并用飽和氯化鈉溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。實施例105[1-芐基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d在水(5.5ml)和四氫呋喃(20ml)中混合[1-芐基-吲哚-3-基]-乙酸乙酯(3.78g，13.5mmol)和氫氧化鋰(0.91g，21.6mmol)。60小時后，將反應混合物傾入1M鹽酸溶液(20ml)并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例1068-[1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用[1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例1078-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二乙基-酰胺方案C，步驟b用二乙胺按與實施例70相似的方法制備。實施例1088-氨基-辛酸二乙基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸二乙基-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例1098-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺方案A，步驟a 用8-氨基-辛酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1108-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1118-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吡咯烷-酰胺方案C，步驟b用吡咯烷按與實施例70相似的方法制備。實施例1128-氨基-辛酸吡咯烷酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸吡咯烷-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例1138-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺方案A，步驟a 用8-氨基-辛酸吡咯烷-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1148-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例115[5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的步驟c混合5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基-乙酸(5.0)和甲苯(50ml)，加熱至65℃。滴加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(16.4ml，64.8mmol)，加熱至80℃。2小時后冷卻至室溫，將反應混合物真空蒸發(fā)成殘余物。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層并用飽和氯化鈉溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用1.4/1乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例116[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的修飾步驟d混合氫化鈉(0.66g，油中60％，13.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)，用冰浴冷卻至0℃。加入[5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯(3g，10.9mmol)。攪拌直到不再產(chǎn)生氣體。加入4-甲氧基苯甲酰氯(2.23g，13mmol)。溫熱至室溫，18小時后加水。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并用飽和氯化鈉溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例117[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d混合[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]乙酸叔丁酯(1g)和三氟乙酸(8ml)。1小時后，真空蒸發(fā)成殘余物。向殘余物加入甲苯并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例1188-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺
用[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例3相似的方法制備。實施例1198-[[5-羥基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1207-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸方案C，步驟a用7-氨基-庚酸按與實施例67相似的方法制備。實施例1217-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺方案C，步驟b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸按與實施例70相似的方法制備。實施例1227-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-丁基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例123[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的修飾步驟d用苯甲酰氯按與實施例116相似的方法制備。實施例124[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1257-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1267-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的步驟b
用7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1277-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺方案C，步驟b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸和N-甲基苯胺按與實施例70相似的方法制備。實施例1287-氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸甲基-苯基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例1297-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺方案A，步驟a
用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-苯基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1307-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺方案A，任選的步驟b 用7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1317-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸二乙基-酰胺方案C，步驟b用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸和二乙胺按與實施例70相似的方法制備。實施例1327-氨基-庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用7-(叔丁氧羰基)氨基-庚酸二乙基酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例1337-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7氨基-庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1347-[[5-羥基-1-苯甲酰2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任選的步驟b 用7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例135[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的步驟c用[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸按與實施例115相似的方法制備。實施例136[5-氟-1-苯甲酰-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的修飾步驟d用[5-氟-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯和苯甲酰氯按與實施例116相似的方法制備。實施例137[5-氟-1-苯甲酰吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-氟-1-苯甲酰-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1387-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基酰胺方案A，步驟a 用[5-氟-1-苯甲酰吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例139[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯方案B，任選的修飾步驟d用氫化肉桂酰氯按與實施例116相似的方法制備。實施例140[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1418-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1428-[[5-羥基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例143[5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的步驟c混合5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基-乙酸(5.34)、甲醇(44ml)和12M鹽酸水溶液(2.0ml)。加熱回流，2.75小時后冷卻至室溫。將反應混合物真空蒸發(fā)成殘余物。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例144[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯和3-苯基丙基溴按與實施例48相似的方法制備。實施例145[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯按與實施例105相似的方法制備。實施例1467-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1477-[[5-羥基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的步驟b 用7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1488-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸嗎啉-酰胺方案C，步驟b
用嗎啉按與實施例70相似的方法制備。實施例1498-氨基-辛酸嗎啉-酰胺鹽酸鹽方案C，步驟c用8-(叔丁氧羰基)氨基-辛酸嗎啉-酰胺按與實施例81相似的方法制備。實施例1508-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺方案A，步驟a 用8-氨基-辛酸嗎啉-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1518-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1527-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1537-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用7-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-庚酸甲基-丁基-酰胺按與實施例29相似的方法制備。實施例1546-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基
用[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1556-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選步驟b 用6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例156[5-甲氧基-2-(4-氟苯基)-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，步驟a和b及隨后的任選的步驟c用對氟苯甲酰-丙酸按與實施例41類似的方法制備。實施例157[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-吲哚-3-基]-乙酸甲酯方案B，任選的修飾步驟d用[5-甲氧基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸甲酯和芐基溴按與實施例48類似的方法制備。實施例158[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸甲酯按與實施例105類似的方法制備。實施例1598-[[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案，步驟a 用[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--吲哚-3-基]-乙酸8-氨基-辛酸甲基-丁基酰胺鹽酸鹽按與實施例3類似的方法制備。實施例1608-[[5-羥基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]辛酸甲基-丁基-酰胺方案，任選的脫保護步驟b 用8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)--1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27類似的方法制備。實施例1617-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的步驟b
在二氯甲烷(2.5ml)中混合7-[[5-羥基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(0.22g，0.52mmol)、乙酸酐(0.12ml，0.11)和4-二甲氨基吡啶(0.174g)。18小時后加入甲醇(0.5ml)并攪拌10分鐘。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并用1M鹽酸水溶液萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)得殘余物。殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫得到標題化合物。實施例1626-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，步驟a 用1-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酸和6-氨基-己酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1636-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用6-[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例29相似的方法制備。實施例1646-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的修飾步驟b 用6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺按與實施例37相似的方法制備。實施例165[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任選的修飾步驟d混合[5-甲氧基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯(1.0g，3.6mmol)和四氫呋喃(50ml)。在干冰丙酮浴中冷卻，加入正丁基鋰(1.60ml，2.5M己烷溶液，3.99)。溫熱至室溫，30分鐘后再用干冰丙酮浴冷卻。加入異氰酸4甲氧基苯基酯(0.53ml，3.99mmol)。溫熱至室溫，1小時后加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水萃取再用飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)的殘余物。殘余物在硅膠上層析，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。實施例166[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1677-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-
用[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1687-[[5-羥基1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3基]- 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺按與實施例29相似的方法制備。實施例169[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任選的修飾步驟d用異氰酸4-氯苯基酯按與實施例165相似的方法制備。實施例170[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1717-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺 用[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7氨基-庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1727-[[5-羥基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺方案A，任選的步驟b 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]庚酸二乙基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例173[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3基]-乙酸叔丁基酯方案B，任選的修飾步驟d用異氰酸丁酯按與實施例165相似的方法制備。實施例174[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚3-基]-乙酸叔丁基酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1757-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基庚酸二乙基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1767-[[5-羥基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任選的步驟b 用7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例177[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯方案B，任選的修飾步驟d用4-丁基苯甲酰氯按與實施例116相似的方法制備。實施例178[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸方案B，任選的脫保護步驟d用[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸叔丁基酯按與實施例117相似的方法制備。實施例1797-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺 用[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸和7-氨基-庚酸二乙基酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1807-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用7-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。實施例1818-[[5-甲氧基-2甲基-1H-吲哚3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺方案A，步驟a 用[5-甲氧基-2-甲基吲哚-3基]-乙酸和8-氨基-辛酸甲基-丁基-酰胺鹽酸鹽按與實施例3相似的方法制備。實施例1828-[[5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺方案A，任選的脫保護步驟b 用8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺按與實施例27相似的方法制備。
本發(fā)明還提供一種抑制腫瘤發(fā)展的方法，特別是顯示雌激素受體失控表達的腫瘤。更具體地講，本發(fā)明提供一種在需要治療的患者中抑制雌激素受體表達的方法，包括給予所述患者本發(fā)明通式化合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患有腫瘤疾病的患者的方法，包括給予所述患者抗腫瘤治療有效量的本發(fā)明通式化合物。
本文所用術(shù)語“腫瘤疾病”指以迅速增殖的細胞生長或腫瘤為特征的異常狀態(tài)或狀況。用式I化合物治療特別是有用的腫瘤疾病包括白血病，例如但不限于急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性成髓細胞白血病和慢性髓細胞白血?。话┖拖侔?，例如但不限于宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌和肺癌、肉瘤，例如但不限于oesteroma、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、黑瘤，包括不含黑色素的和含黑色素的黑瘤；混合類型的腫瘤，如但不限于瘤肉瘤、淋巴樣組織型、濾泡網(wǎng)、細胞網(wǎng)瘤和霍奇森病。特別優(yōu)選用本發(fā)明化合物治療的腫瘤疾病是雌激素依賴性腫瘤疾病，包括；乳腺、卵巢、子宮和宮頸的腫瘤。
本文所用“抗腫瘤治療有效量”指本發(fā)明化合物在單劑量或多劑量給予患者時，對控制腫瘤生長或延長病人存活期超出無這種治療時的預期存活期的有效量。本文所用“控制腫瘤生長”指減慢、阻斷、抑制或終止其生長和轉(zhuǎn)移，而不一定指腫瘤的完全消除。
本發(fā)明的另一實施方案是通過雌激素受體防止雌激素誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄的方法。從而，本發(fā)明包括治療或緩解一些疾病癥狀的方法，在這些疾病中雌激素受體的過量表達或被雌激素激活引起自身免疫病或?qū)Υ讼嚓P(guān)癥狀起作用。因此，本發(fā)明提供一種治療或緩解自身免疫病癥狀的方法，自身免免病如為多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌無力、尋常天皰瘡和全身性紅斑狼瘡。
基于標準的臨床和實驗室試驗和操作，作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的主治醫(yī)生容易鑒別出需要用如本發(fā)明化合物的藥物治療的病人。
式I化合物的有效量是當單劑或多劑給予患者時，對提供抗腫瘤發(fā)生效果有效的量?？鼓[瘤發(fā)生效果指減緩、阻斷、抑制或防止腫瘤細胞進一步發(fā)展。抗腫瘤發(fā)生效果還指減緩、阻斷、抑制或降低細胞中雌激素受體，這些細胞顯示或具有高于雌激素平均數(shù)的較大危險。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的主治醫(yī)生通過使用已知技術(shù)和觀察在類似情形下所得結(jié)果，易于確定式(I)化合物的抗腫瘤發(fā)生的有效量。在確定有效量或劑量時，主治醫(yī)生要考慮多種因素，包括但不限于哺乳動物種類，其大小、年齡和一般健康；所涉及的具體??；疾病的程度或累及或嚴重性；個體患者的反應；服用的具體化合物；給藥方式；所給制劑的生物利用度特征；選擇的給藥方案；聯(lián)合用藥；和其他相關(guān)情形。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種預防性治療有發(fā)生腫瘤病狀危險的患者的方法，包括給其服用抗腫瘤預防有效量的式(I)化合物。
本文所用“抗腫瘤預防有效量”指式(I)化合物在單劑或多劑給予患者時，在防止或延遲腫瘤疾病發(fā)生中有效的量。
對需要預防性治療腫瘤病的患者的鑒別在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識范圍內(nèi)。鑒別有發(fā)生腫瘤疾病危險的患者的方法是醫(yī)學領(lǐng)域中已知和認可的，如發(fā)生腫瘤疾病的家族史和存在與腫瘤疾病發(fā)生相關(guān)的危險因素。本領(lǐng)域熟練的臨床醫(yī)生利用臨床試驗、體檢和醫(yī)史/家族史，易于鑒別出有發(fā)生腫瘤病危險的患者，從而易于確定某個體是否需要腫瘤病預防治療的患者。
式I化合物的有效量預期在約1μg/kg/天到約500mg/kg/天之間變化。優(yōu)選的量預期在約0.01-50mg/kg/天之間變化。
在治療患者時，式I化合物可以任何能使該化合物以有效量可生物利用的形式或方式給藥，包括口服和胃腸外途徑。例如，式I化合物可經(jīng)口服、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)等方式給藥。一般優(yōu)選口服給藥。制劑領(lǐng)域中的技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的具體特征、待治病狀、疾病階段、病人的反應和其他其關(guān)情形，易于選擇恰當?shù)慕o藥形式和方式。
這些化合物可以單獨給藥，或與藥學上可接受的載體或賦形劑結(jié)合呈藥物組合物的形式，載體或賦形劑的比例和性質(zhì)由所選化合物的溶解度和化學性質(zhì)、選擇的給藥途徑和標準的藥學實踐來確定。盡管本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了穩(wěn)定性、結(jié)晶方便、提高溶解度等目的，可將它們配制成其藥學上可接受的酸加成鹽形式給藥。優(yōu)選式I化合物以20％DMSO/水中懸液形式給藥。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供含有與一種或多種惰性載體混合或以其他方式結(jié)合的式I化合物的組合物。這些組合物可用作如檢測標準、進行原料運輸?shù)姆奖愎ぞ?，或藥物組合物。惰性載體可以是不降解或不以其他方式與式I化合物共價反應的物質(zhì)。適當惰性載體的實例有水；水性緩沖液，如一般用于高效液相色譜(HPLC)分析中的那些；有機溶劑，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和藥學上可接受的載體或賦形劑。
更具體地講，本發(fā)明提供含有與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合或以其他方式結(jié)合的式I化合物的藥物組合物。
按藥學領(lǐng)域中熟知的方法制備藥物組合物。載體或賦形劑可以是能作為活性成分載體或介質(zhì)的固體、半固體、或液體物質(zhì)。適當?shù)妮d體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的?？墒顾幬锝M合物適于口服或胃腸外使用，包括表皮使用，可以片劑、膠囊、拴劑、溶液、懸液等形式對患者給藥。
本發(fā)明化合物可以口服給藥，例如與惰性稀釋劑或與可食性載體一起。它們可被包含在明膠膠囊中或壓制在片劑中。為口服治療給藥目的，可將化合物摻在賦形劑中，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸乳劑、糖漿、糯米纖囊劑、橡皮糖等形成使用。這些制劑應含有至少4％的本發(fā)明的化合物(活性成分)，但可根據(jù)特定的劑型而不同，可方便地為劑量單位重的4％到約70％。組合物中化合物的量應是能獲得適當劑量的量。制備本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑使每個口服劑量單位形成含有5.0-300mg的本發(fā)明化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可以含有一種或多種下列佐劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠的粘合劑，諸如淀粉或乳糖的賦形劑；諸如藻酸、Primogel、玉米淀粉等的崩解劑；諸如硬脂酸鎂或Sterotex的潤滑劑；諸如膠態(tài)二氧化硅的滑動劑；和諸如蔗糖或糖精的甜味劑或諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香料的調(diào)味劑。當劑量單位形式是膠囊時，除上述類型物料以外，它可含有諸如聚乙二醇或脂肪油的液態(tài)載體。其他劑量單位形式可含有其他各種調(diào)節(jié)劑量單位物理形式(如包衣)的物料。例如，片劑或丸劑可用糖、紫膠、或其他腸衣試劑包衣。糖漿中除本發(fā)明化合物外可含有蔗糖作為甜味劑和一些防瘤劑、染料和著色劑及香料。用于制備這些不同組合物的物料應是藥學純的，并在使用量下無毒。
對于胃腸外治療給藥，包括表皮給藥，可將本發(fā)明化合物摻入溶液或懸液中。這些制劑應含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但可在制劑量的0.1％到約50％之間變化。這種組合物中本發(fā)明化合物的量應是可獲得適當劑量的量。制備本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑，使胃腸外劑量單位含有5.0mg到5g的本發(fā)明化合物。
這種溶液或懸液還可含有一種或多種下列佐劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外制劑可包含于玻璃或塑料制含成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
對于具有特定總體應用的任何一組結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物來說，在其最終應用中優(yōu)選通式化合物中的一些基團和構(gòu)型。下列具體的式I化合物是特別優(yōu)選的8-[[5-羥基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL101，906)；8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，324)；8-[[5-羥基-1-甲基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，134)；5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[8-(丁基-甲基-氨基甲?；?-辛基]-酰胺；8-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，813)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，401)；8-[[5-乙酰氧基-1-甲基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺(MDL103，494)；7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺(MDL103，005)；7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺；8-[[5-羥基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，517)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，948)；8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺(MDL104，631)；8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺；7-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，623)；7-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；6-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺(MDL105，643)；6-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；7-[[5-羥基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，261)；7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-羥基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL103，970)；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺；8-[[5-氟-1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，822)；8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺(MDL104，262)；8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺；6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺(MDL104，982)；6-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺；下列研究證明式I化合物的實用性。這些研究應理解為僅僅是說明性質(zhì)的，而絕無意限制本發(fā)明的范圍。本文所用以下術(shù)語的含義如下“mL”指微升濃度；“g”指克；“μM”指微摩爾濃度；“單位”指國際接受的蛋白量度；“S.D.”指標準差；“nmol”指納摩爾；“mg”指毫克；“ng”指納克；“IMEM”指改進的最小基本培養(yǎng)基；“ER”指雌激素受體；“rpm”指每分鐘轉(zhuǎn)(數(shù))；“HBSS”指Hanks平衡鹽溶液；“PCV指收集細胞體積。實施例94核的、胞液的和全細胞的雌激素受體提取將MCF-7人乳腺癌細胞單層用H BSS洗滌一次，從培養(yǎng)皿中刮出轉(zhuǎn)移到有5ml HBSS的15ml錐形管中。250×g離心5分鐘將細胞沉降，懸浮在1ml HBSS中，用1.5ml微量離心管在一臺式離心機中以2500rpm離心沉降。加入2PCV的裂解緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，50mMKCl，0.5％Nonidet P40，2mM二硫蘇糖醇，0.2mM苯基甲磺酰氟，0.05mg/ml亮抑蛋白酶肽，0.05mg/ml抑蛋白酶肽，0.0025mg/ml抑胃蛋白酶肽，0.005mg/ml抗蛋白酶)，將細胞保持在冰上15分鐘。裂解的細胞以10000×g離心3分鐘，傾出上清液，并保留作為胞液部分。將沉淀懸浮在2PCV的提取緩沖液中(25mM HEPES，pH7.8，500mM KCl，10％甘油，2mM二硫蘇糖醇和上述蛋白酶抑制劑)，在4℃倒置混合20分鐘，并以10000×g離心20分鐘。傾出上清液并保留作為核提取物。核提取物和胞液都對透析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，50mM KCl，10％甘油，2mM二硫蘇糖醇和上述蛋白酶抑制劑)透析2小時。核部分和胞液部分都冷凍至-80℃保存，直到用于遷移率變動分析和雌激素受體含量測定。
按Reese和Katzenellenbogen，Nuc.Acids Res.，196595-6602(1991)的方法(有些修改)制備腫瘤細胞的全細胞提取物。細胞單層用HBSS洗一次，然后亂到HBSS中并離心沉降(5分鐘，250×g)。重懸于1ml HBSS中后，再于4℃以250×g將細胞沉降5分鐘。將細胞層重懸于含20mM Tris，pH7.5，10％甘油(v/v)，0.5M氯化鈉和0.5％NP-40(V/V)的裂解/提取緩沖液中，并在冰上孵育25分鐘，然后上清液于4℃對25mMHEPES，pH7.8，10％甘油(v/v)，0.5mM二硫蘇糖醇和50mM氯化鉀透析2小時。裂解/提取緩沖液和透析緩沖液中都含有蛋白酶抑制劑，其包括0.5mM苯基甲磺酰氯，0.05mg/ml亮抑蛋白酶肽，0.05mg/ml抑蛋白酶肽，0.00-25mg/ml抑胃蛋白酶肽和0.005mg/ml抗蛋白酶。透析后的全細胞提取物分等份儲存于-80℃直到使用。
用BIO-RAD試劑盒按制造商的說明測定核部分和胞液部分的蛋白濃度。核提取物和全細胞提取物中雌激素受體的定量用ER-EIA單克隆試劑盒(Abbott Laboratories，DiagnosticDivision生產(chǎn))按試劑盒的說明對腫瘤細胞核提取物和全細胞提取物中雌激素受體水平進行定量。
表1
*除非另有說明，測定的IC50值是核提取物中雌激素受體的。
+WCE指令細胞提取物中雌激素受體的IC50值。實施例95 兩數(shù)字間一斜線表示兩次獨立試驗的結(jié)果。通過雌二醇與MCF-7雌激素受體的結(jié)合測定吲哚衍生物的相對結(jié)合親和力按照Katzenellenbogen J.A等Biochem.，124085-4092(1973)中描述的方法進行競爭性結(jié)合試驗，以確定試驗化合物對MCF-7人乳腺腫瘤細胞提取的雌激素受體的相對結(jié)合親合力(RBA)。簡單地講，用幾個濃度的雌二醇(E2)在有或無試驗化合物時進行競爭性結(jié)合試驗而確定RBA。在4℃保溫16-18小時后，將未結(jié)合的[3H]E2與ER結(jié)合的[3H]E2分離。確定IC50并按下式計算RBARBA＝IC50E2/IC50化合物×100MDL101，906、103，324和105，813不顯著抑制雌二醇與MCF-7ER的結(jié)合(在100或200nM劑量下抑制一般小于10％)。
實施例96在DNA遷移率變動分析中對雌激素受體與雌激素反應因子結(jié)合的抑制按Kumer，V.和Chambon.P.，Cell，55145-156(1988)中描述的方法進行DNA遷移率變動分析。簡言之，在每個反應管中加入0.01mg核提取物，2μg多聚dIdC、50mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇和10mM Tris，pH7.5，總體積0.01ml，混合物在室溫保持10分鐘。加入32p-標記的雌激素反應因子[ERE](一種含有保守的雌激素受體結(jié)合序列的35bp寡核苷酸，如Kumar，V和Chambon，P.，Cell，55145-156(1988)中所述)，并在室溫繼續(xù)溫育20分鐘。加入1μg電泳樣品緩沖液(50％甘油、0.02％二甲苯青、0.02％溴酚藍、10mM Tris pH75)后，載樣于6％非變性聚丙烯酰胺凝膠上。電泳后將凝膠干燥并對柯達X-O Mat放射自顯影膜暴光，以確定結(jié)合的和未結(jié)合的相對遷移率。還用磷造影對凝膠進行定量分析，以確定膠上每個帶的放射活性量。
用各種濃度的MDL 101，906獲得以下結(jié)果，以遷移ERE寡聚物的積分體積占對照的百分比表示2μM顯示81％抑制5μM顯示76％抑制；10μM顯示46％抑制；及20μM顯示38％抑制。MDL101，906的IC50為8.5μM。
用各種濃度的MDL105，813獲得以下結(jié)果，以遷移ERE寡聚物的積分體積占對照的百分比表示2μM顯示7.6％抑制，5μM顯示60％抑制；10μM顯示84％抑制，20μM顯示33％抑制，及30μM顯示30％抑制。
用各種濃度的MDL103，324獲得以下結(jié)果，以遷移ERE寡聚物的積分體積占對照的百分比表示2μM顯示60％抑制，5μM顯示68％抑制，10μM顯示58％抑制，20μM顯示46％抑制，及30μM顯示50％抑制。MDL103，324的IC50為8.5μM。
用各種濃度的MDL104，401獲得以下結(jié)果，以遷移ERE寡聚物的積分體積占對照的百分比表示2μM顯示120％抑制，5μM顯示92％抑制，10μM顯示59％抑制，20μM顯示49％抑制，30μM顯示44％抑制。MDL 103，324的IC50為18μM。實施例97MCF-7人乳腺腫瘤細胞中雌激素受體的耗竭測定了吲哚衍生物對核ER和胞液ER的處理效果。簡單講，將5-7×106MCF-7細胞加到(50mm培養(yǎng)皿中，在補有5％活性炭解吸的牛血清的IMEM中生長48小時。補充培養(yǎng)基，加入2μM到30μM范圍內(nèi)濃度的試驗化合物，培養(yǎng)細胞24小時。刮出細胞，如上所述制備核部分和胞液部分。通過酶免疫分析(Abott)按制造商的說明測定ER含量。表2綜合了所得結(jié)果。
表2
實施例98抑制雌激素刺激的螢光素酶報道質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄用以前已有描述的雌二醇依賴性螢光素酶報道質(zhì)粒在MCF-7細胞中研究MDLl01，906對抑制雌二醇誘導的轉(zhuǎn)錄的影響。
在以前描述的雌激素報道質(zhì)?；A(chǔ)上構(gòu)建了雌激素報道質(zhì)粒pVETLUC。Shapiro.D.J.等，Prog.Hormone Res.，4529-64(1989)，Chambon，P.等Cell，51(6)941-951(1987)。簡言之，質(zhì)粒pVE2tk-LUC含有兩拷貝的卵黃生成素雌激素反應因子(ERE)，5’-AGC TTC TTATCC AGG TCA GCG TGA CCG TCT TAT CCA GGT CAG CGT FACCG-3’，ERE與編碼胸苷激酶(tk)啟動子的180bp片段[ Mcknight，S.L.和Kingsburg，R.，Science 217316-324(1982)]相鄰，它們被克隆在帶有螢光素酶(Luc)報道基因的pGL2-基本載體(Promega Corp.)中。
人乳腺腫瘤細胞MCF-7用質(zhì)粒pVETLUC或陽性對照質(zhì)粒pCMVβgal(含有病毒增強子控制下的β-半乳糖苷酶基因)[ClontechLaboratories，Inc.；pCMBβ]通過電穿孔進行瞬時轉(zhuǎn)染。
將MCF-7細胞保持在加有5％胎牛血清的IMEM中。在電穿孔的那天，細胞用胰蛋白酶消化，以2×106細胞/ml懸浮在Opti MEM中。向電穿孔室(GIBCO-BRL)中的細胞懸液中加入質(zhì)粒DNA(50μg/mlpVETLU或20μg/ml pCMVβgal)，并施加電壓(500伏/cm，800微法拉弟，0℃，低電阻)。1分鐘恢復期以后，將細胞重懸于生長培養(yǎng)基中，以2×104細胞/孔鋪在96孔板上。第二天向細胞中加入無血清而加有0.1mg/ml纖連蛋白、ITS+和慶大霉素的IMEM。向各孔中加入雌二醇和試驗化合物或僅雌二醇，培養(yǎng)18-22小時。用HBSS洗滌一次并加入120μl裂解緩沖液(Promega)收集細胞。室溫攪拌20分鐘后，用一發(fā)光計分析裂解液的螢光素酶活性(Promega分析系統(tǒng))或β-半乳糖苷酶活性(Galacto-Light分析系統(tǒng)，Tropix)。用BioLinks軟件(Dynatech)從log-log曲線匹配確定IC50值。
MDL101，906抑制了雌二醇依賴性螢光素酶報道質(zhì)粒在MCF-7細胞中的雌激素依賴性轉(zhuǎn)錄，IC50為5.2μM。MDL103，324的IC50為2.7μM。MDL105，813的IC50為8.4μM。實施例99對MCF-7人乳腺腫瘤細胞和他莫昔芬抗性LY-2細胞的抑制按Bronzert，D.A.等Endocrin.，117(4)1409(1985)中所述方法，測得MDL 101，906分別以IC50值3.8和4.7μM抑制MCF-7和他莫昔芬抗性LY-2細胞的生長，細胞生長在補有0.001mg/ml胰島素的培養(yǎng)液中。實施例100對MCF-7細胞生長的抑制在側(cè)位皮下套針種植MCF-7腫瘤(約3mm3)14天后，向雌性nu/nu小鼠腹膜內(nèi)注射MDL101，906(在20％DMSO/水中的懸液)，與對照相比減小了腫瘤的體積，按Brunner，N，等Cancer Res.491515-1520(1989)中所述的實驗方法進行。表3中綜合了所得結(jié)果表3
用MDL 101，906處理造成腫瘤體積隨時間以劑量依賴方式減小。最高劑量的MDL 101，906在腫瘤種植后36天時比對照減小55％。實施例101處理后MCF-7人乳腺腫瘤細胞中雌激素受體和GAPDH mRNA水平降低人乳腺腫瘤MCF-7細胞(4×106)生長在補有5％活性炭解吸的胎牛血清和胰島素的IMEM中。用30μM藥處理24小時后，按異硫氰酸胍法，用5Prime-3Prime公司的RNA制備試劑盒按制造商的說明分離總RNA。用甲醛凝膠電泳分離RNA并轉(zhuǎn)移到尼龍膜上。先將膜與1.8kb ERcDNA(Tora.L.等EMBO J.8(7)1981-1986(1989)和Green.S.等Nature 320134(1986)中公開的序列)雜交，解吸(strip)，然后與陽性對照GAPDH探針雜交(甘油醛3-磷酸脫氫酶探針序列公開于Tso.J.Y.等，Nucleic Acids Res.，13(7)2485(1985))。按Johnston，R.F等Electrophoresis 11355-360(1990)的方法，用分子動力學磷造影儀(Molecular Dynamics Phosphoimager)測定放射性mRNA帶的強度。結(jié)果綜合在表4中。
表4
實施例102對MCF-7人乳腺腫瘤細胞的成集落分析將MCF-7細胞(107)加到100mm組織培養(yǎng)皿中，讓其粘附24小時，然后用MDL101，906或ICI164，384處理24小時。用胰蛋白酶/EDTA將細胞從平皿中移出，離心洗滌2次。對細胞計數(shù)，將每個處理組中500個細胞加到6-孔培養(yǎng)皿的三個孔中。讓細胞生長22天。對直徑1mm或以上的集落計數(shù)。結(jié)果綜合于表5中。
表權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中n為1-12的整數(shù)；p為0或1；X為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1為氫、C1-C4烷基、或選自下組的基團 其中q為1、2、3或4；Y每次為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G為-NH-或-(CH2)r-，其中r為1、2或3；R7為C1-C6烷基；R2為氫、C1-C4烷基、或下式基團 R3為氫或C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相鄰氮一起形成環(huán)-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1為一鍵，-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次獨立地選自C1-C4烷基、苯基和具有1-3個取代基的取代苯基，其中取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；條件是當n為1時，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是1-3個獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-OC(O)R6。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為羥基或-OC(O)R6。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中n為一個4-8的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中n為一個5-7的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫或甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4羥基)-苯基]-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1芐基-2-[(4-乙酰氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸丁基-酰胺。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸二乙基-酰胺。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸吡咯烷-酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基丁基-酰胺。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-乙酰氧基-1-(4甲氧基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-苯基-酰胺。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-乙酰氧基-1-苯甲酰-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-氟-1-苯甲酰-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-氟-1-芐基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-(3苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-乙酰氧基-1-(3-苯基丙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸嗎啉-酰胺。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-芐基2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸甲基-丁基-酰胺。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為6-[[5-甲氧基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為6-[[5-羥基-1-(4-氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1-(4氯苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為6-[[5-甲氧基-1-芐基-2-[(4-甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為6-[[5-羥基-1-芐基-2-[(4-羥基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺或6-[[5-乙酰氧基-1-芐基-2-[(4-乙酰氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-己酸甲基-丁基-酰胺。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-(羧酸4-甲氧基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-(羧酸4-羥基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-羥基苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5甲氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸4-氯苯基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(羧酸丁基酰胺)-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-甲氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為7-[[5-羥基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基酰胺或7-[[5-乙酰氧基-1-(4-丁基苯甲酰)-2-甲基-1H-吲哚-3基]-乙酰氨基]-庚酸二乙基-酰胺。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
58.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為8-[[5-羥基-2-甲基1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺或8-[[5-乙酰氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酰氨基]-辛酸甲基-丁基-酰胺。
59.一種治療患有腫瘤疾病的患者的方法，包括給其服用權(quán)利要求1的化合物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中給予抗腫瘤治療有效量的化合物。
61.權(quán)利要求59的方法，其中腫瘤疾病是雌激素依賴性的。
62.權(quán)利要求59的方法，其中腫瘤疾病是乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸的腫瘤。
63.權(quán)利要求62的方法，其中腫瘤疾病是乳腺腫瘤。
64.一種預防性治療有患腫瘤疾病危險之患者的方法，包括給其服用權(quán)利要求1的化合物。
65.權(quán)利要求64的方法，其中給予抗腫瘤預防有效量的化合物。
66.權(quán)利要求64的方法，其中腫瘤疾病是雌激素依賴性的。
67.權(quán)利要求64的方法，其中腫瘤疾病是乳腺、孵巢、子宮或?qū)m頸的腫瘤。
68.權(quán)利要求64的方法，其中腫瘤疾病是乳腺腫瘤。
69.一種治療患有自身免疫病的患者的方法，包括給其服用權(quán)利要求1的化合物。
70.權(quán)利要求69的方法，其中自身免疫病是雌激素依賴性的。
71.權(quán)利要求69的方法，其中自身免疫病選自多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌無力、尋常天皰瘡和全身性紅斑狼瘡。
72.含有權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
73.權(quán)利要求72的藥物組合物，其中所述化合物與載體或賦形劑混合。
74.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物，該化合物與一種或多種惰性載體混合或以其他方式結(jié)合。
75.權(quán)利要求1的化合物，其用作藥物活性化合物。
76.權(quán)利要求75的化合物，用于產(chǎn)生抗腫瘤效應。
77.權(quán)利要求76的化合物，用于治療乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸的腫瘤。
78.權(quán)利要求76的藥物組合物，用于治療腫瘤疾病。
79.權(quán)利要求77的藥物組合物，用于治療乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸的腫瘤。
80.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可接受的載體結(jié)合，在制備治療腫瘤疾病的藥物組合物中的用途。
81.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可樣受的載體結(jié)合，在制備治療乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸腫瘤的藥物組合物中的用途。
82.權(quán)利要求75的化合物，用于產(chǎn)生抗自身免疫病的效應。
83.權(quán)利要求82的化合物，用于治療多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌無力、尋常天皰瘡或全身性紅斑狼瘡。
84.權(quán)利要求82的藥物組合物，用于治療自身免疫病。
85.權(quán)利要求83的藥物組合物，用于治療多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌無力、尋常天皰瘡或全身性紅斑狼瘡。
86.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可接受的載體結(jié)合，在制備治療自身免疫病的藥物組合物中的用途。
87.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可接受的載體結(jié)合，在制備治療多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、Graves病、重癥肌無力、尋常天皰瘡或全身性紅斑狼瘡的藥物組合物中的用途。
88.權(quán)利要求75的化合物，用于產(chǎn)生抗腫瘤的預防效果。
89.權(quán)利要求88的化合物，用于預防性治療乳腺、卵巢、子宮、或?qū)m頸的腫瘤。
90.權(quán)利要求88的藥物組合物，用于預防性治療腫瘤疾病。
91.權(quán)利要求89的藥物組合物，用于預防性治療乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸的腫瘤。
92.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可接受的載體結(jié)合，在制備預防性治療腫瘤疾病的藥物組合物中的用途。
93.權(quán)利要求1的化合物任選與藥學上可接受的載體結(jié)合，在制備預防性治療乳腺、卵巢、子宮或?qū)m頸腫瘤的藥物組合物中的用途。
94.一種制備下式化合物或其藥學上可接受鹽的方法 其中n為1-12的整數(shù)；p為0或1；X為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；R1為氫、C1-C4烷基、或選自下組的基團 其中q為1、2、3或4；Y每次為1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-OC(O)R6的取代基；G為-NH-或-(CH2)r-，其中r為1、2或3；R7為C1-C6烷基；R2為氫、C1-C4烷基、或下式基團 R3為氫或C1-C4烷基；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、C1-C8烷基、或苯基；或R4、R5及相鄰氮一起形成環(huán)-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-，其中G1為一鍵，-NCH3-、-CH2-或-O-；及R6每次獨立地選自C1-C4烷基、苯基和具有1-3個取代基的取代苯基，其中取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；條件是當n為1時，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個不是氫，該方法包括下式化合物 其中p、R1、R2和X如上所定義，A為-OH、-Cl或活化中間體，與下式化合物反應 其中n、R3、R4和R5如上所定義，任選地脫保護和/或修飾、及任選地通過進一步與可接受的堿反應制備藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于下調(diào)雌激素受體表達的式(I)新吲哚衍生物。還包括治療腫瘤或控制腫瘤患者中腫瘤生長的方法，尤其是雌激素依賴性腫瘤，如與乳腺、卵巢和宮頸組織相關(guān)的腫瘤。本發(fā)明的另一方案是預防性治療有患腫瘤危險的患者的方法。還提供一種治療自身免疫病的方法。還包括新吲哚衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/40GK1141627SQ95191750
公開日1997年1月29日 申請日期1995年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月22日
發(fā)明者A·J·比唐逖, I·A·麥克唐納, F·G·薩利圖羅, J·P·懷坦, E·T·扎爾維, P·S·懷特 申請人:默里爾藥物公司