專利名稱：口服磁性顆粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及磁共振成像，并具體涉及用作MRI造影劑或在制備MRI造影劑中使用的組合物，該造影劑用于使胃腸道系統(tǒng)或其它體腔成像時，不通過體組織即可從體腔中排出。
已確立如何利用造影劑來有效地進行胃腸道MRI。正和負造影劑在現(xiàn)有技術(shù)中均有報導(dǎo)。后者通常含亞鐵磁性，正鐵磁性或超順磁性顆粒。通常將這些顆粒分散在液體載體中形成一種懸浮液給藥到成像的部位。
在負造影劑中，磁敏感性氧化鐵(MSIO)顆粒引起人們的注意，因為它們?nèi)菀着c腸的內(nèi)容物混合并且有效劑量小。MSIO劑是超順磁性的和亞鐵磁性的，它們產(chǎn)生黑的信號(負造影)這是由于磁場局部畸變，引起T2松馳時間縮短造成的。
中等程度的磁場畸變引起信號變黑，但磁場過度的畸變由于產(chǎn)生磁敏感性偽影(artifact)引起較差的成像[像素的映像失真(pixel mismapping)和圖象失真]。通常較高濃度的顆粒引起過度的磁場畸變，但即使在適宜的濃度下，由于顆粒的凝集和絮凝作用也可以引起過度的磁場畸變，這通常在用易于產(chǎn)生重力沉降的懸浮液(如MSIO懸浮液)時見到。由于磁敏感性偽影使信號的光澤分散和混亂，干擾鄰近的正常結(jié)構(gòu)的顯像并導(dǎo)致圖像嚴重的模糊不清，因而限制了MSIO造影劑的廣泛使用。因此，盡管最近已開發(fā)了幾種MSIO造影劑，但它們都沒有得到廣泛應(yīng)用。
通常，由于腸道系統(tǒng)彎曲的結(jié)構(gòu)和較大的表面積，因而造影劑難以獲得令人滿意的分布。另外，腸蠕動也可進一步影響分布。為了解決該問題，醫(yī)生使用的磁敏感顆粒濃度可高到足以在整個成像區(qū)域產(chǎn)生必需的造影效果。但這樣使該區(qū)域顆粒的局部濃度變得太高，結(jié)果產(chǎn)生類似于“金屬偽影”的圖像失真。這是很不希望發(fā)生的，因為這種偽影可能被誤認為是病理結(jié)構(gòu)，并且因為在成像中造影劑最重要的功能是在含有該造影劑的體腔和體腔(尤其是腹部)的病理結(jié)構(gòu)之間能產(chǎn)生可信的區(qū)別，而任何該種不確定性都會嚴重降低該技術(shù)的診斷價值。
簡言之，盡管磁感應(yīng)顆粒對提高圖像對比度極為有效，但一些研究者推斷在腹部成像中負造影劑比正造影劑的價值小或較小。
已進行大量嘗試來配制一種具有足夠的粘度來保持顆粒分散并且還能避免顆粒凝聚和絮凝的產(chǎn)品。問題是，為了獲得好的圖像，必須最大限度地填充胃腸道，這意味著病人必須消耗大量體積龐大的制劑。盡管改善了制劑中顆粒的分散性，但如果粘度很高，讓病人咽下或輸注大量高粘度的造影劑是困難的或不可能的。
為了克服該問題，Nycomed(PCT/EP90/01196)公開了一種含粘度增強劑的負造影劑，它在給藥后可充分達到粘度增強的效果。在Nycomed制劑中，粘度增強劑是“不完全水合的”這就是該粘度增強劑僅在與含水介質(zhì)(如水或體液，如胃液)接觸后才可達到最大粘度。
該方法的問題是，如果產(chǎn)品是不完全水合的，攝取后活性組分不適當?shù)胤植级荒艿玫絻?yōu)良的MR-圖像，此外，沒有證據(jù)表明攝入后的分布/水合作用是完全的或最適宜的，而不適當?shù)姆植记闆r和不完全的水合作用也危害了MR-圖像的效果。另外，顆粒狀的產(chǎn)品在給病人服用前剛配制(再組成)是有問題的，這可能造成不適宜的濃度并因此對圖像質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。
因此，需要開發(fā)一種現(xiàn)成的制劑，確保在服用前，活性顆粒完全水合和均勻分散，提供優(yōu)良的MR-圖像效果并克服制劑中可能存在的缺點。
口服磁性顆粒(OMP)制劑所遇到的另一個問題是在貯存或受熱時，它們迅速喪失粘性并產(chǎn)生塊結(jié)，因此喪失成像功效。
典型的高效OMP是成像好、粘度低、完全水合的一種現(xiàn)成的制劑，它能夠使磁顆粒均勻地分散并且不太粘而不難吃。這樣的制劑通常含足夠量適宜的分散劑。如果在服用前要長期貯存，那么貯存條件必須是抗微生物作用的并且必須抑制塊結(jié)。因為當活性組分和賦形劑沉降并粘著到容器壁上時經(jīng)常發(fā)生塊結(jié)現(xiàn)象。為了更好地配合病人，該制劑最好應(yīng)盡可能可口，這至少意味著制劑應(yīng)該掩飾活性金屬組分的味道和顏色。這就涉及選擇不與金屬顆粒反應(yīng)的適宜的甜味劑和著色劑。
因此這樣的一種制劑是人們所渴望獲得的。
在本發(fā)明前，進行了許多嘗試來克服由于用單一的(即沒有增稠劑的)磁敏感顆粒的含水懸浮液而得到偽像和不好圖像的問題。這些努力主要集中于增加懸浮液的粘度上。
我們發(fā)現(xiàn)，為了獲得高質(zhì)量的圖像，懸浮液粘度高不是一個重要特征，重要的性能是載體保持磁敏感顆粒均勻分散而形成穩(wěn)定均一懸浮液的能力。粘度的重要程度在于抑制顆粒結(jié)塊或重力沉降以形成均勻懸浮液和保持懸浮液穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明提供具有25-465cP低粘度的造影劑用的制劑，它可產(chǎn)生高質(zhì)量的圖像。這些制劑能使磁性顆料很好分散，在較長時間內(nèi)不結(jié)塊、聚團或分離。而且在攝入的時間內(nèi)產(chǎn)品基本上是水合的。
因此，本發(fā)明一方面提供一種分散磁敏感顆粒用的含水載體，該載體含一種或多種基本上水合的分散促進劑。
本發(fā)明也提供一種造影劑，它包含一種分散在基本上水合的載體中的磁感應(yīng)顆粒的懸浮液。
本發(fā)明另一方面也提供一種現(xiàn)成的造影劑，它在貯存后能不變質(zhì)。
本發(fā)明也提供一種使人或非人動物體產(chǎn)生磁共振圖像的方法。


圖1表示粘度和信號強度比之間關(guān)系的四個曲線圖。
圖1A代表T1加權(quán)的脈沖序列。
圖1B代表T2加權(quán)的脈沖序列。
圖1C代表質(zhì)子密度加權(quán)的脈沖序列。
圖1D代表所有三個脈沖序列合并。
圖2表示在該研究過程中測定的本發(fā)明各種制劑粘度值的曲線圖。
本發(fā)明使用的以下術(shù)語其含義如下。
“基本上水合的”是指制劑中的一種或多種分散促進劑與水接觸，使得病人服用前獲得所要求的粘度。要求的粘度是這樣的一種粘度，即病人不難服用，并且能均勻地分散磁性顆粒的。盡管在通過成像部位過程中，粘度可能增加，但就高效性而言，該增加不是關(guān)鍵。
“磁感應(yīng)顆?！笔侵改切┚哂许槾判?，反磁性，尤其是亞鐵磁性，正鐵磁性或超順磁性的顆粒。該顆粒由于引起磁場的局部畸變而使圖像變黑，導(dǎo)致T2松馳時間縮短。磁感應(yīng)性氧化鐵(MSIO)是其中一個實例。
“現(xiàn)成的”是指產(chǎn)品可直接從包裝中給予病人，除輕輕振搖外無需調(diào)配。不需要稀釋或重新配制。
“OMP”指口服磁性顆粒，表明已將磁感應(yīng)顆粒加到液體載體中，提供一種口服給藥的懸浮液。
“載體”指用于協(xié)助或?qū)⒒钚越M分運送到所需要的解剖學(xué)部位的化學(xué)媒介物。
“人體模型”是一種同軸雙管裝置，其中外管含水，內(nèi)管含MRI造影劑。用于體外MR評估。
“負造影劑”是指這樣的一種制劑，該制劑中物質(zhì)的減小成像核自旋-自旋松馳時間(T2)的作用，超過任何T1的減小作用，結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)一些分布有造影劑的區(qū)域內(nèi)MR信號強度的減小。通常，負造影劑含亞鐵磁性，正鐵磁性或超順磁性顆粒。
“正造影劑”是指一種順磁化合物，它縮短了成像核的自旋-晶格松馳時間(T1)，并因此導(dǎo)致體內(nèi)一些分布有造影劑的區(qū)域內(nèi)圖像強度增加。一種正造影劑是Gd DTPA。
“LVL”指最低粘度限。粘度低于LVL的制劑容易發(fā)生重力沉降。
本發(fā)明提供一種完全水合的、低粘度的載體，它包含一種或多種分散劑，該分散劑的量足以能均勻分散磁感應(yīng)顆粒。當適宜的磁感應(yīng)顆粒懸浮在載體中時，該組合物就是一種能提供高質(zhì)量磁共振圖像的造影劑。
適宜的分散劑能夠在要成像的體腔生理條件下分散磁感應(yīng)顆粒，因此優(yōu)選非生物降解物質(zhì)，尤其是其成分適合于口服攝取的那些物質(zhì)。分散劑一般是可溶解在含水介質(zhì)中得到粘性溶液。該物質(zhì)的實例包括天然、半合成和合成的高分子量的物質(zhì)，如天然或半合成樹膠和多糖，例如瓜耳樹膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、黃單胞菌(Xanthan)膠、藻酸鹽、及它們在服用時生理上可接受的鹽。已知這些物質(zhì)中的很多實例是作為食品工業(yè)中的增稠劑。
除此之外的分散促進劑包括一些不溶性物質(zhì)，在含水介質(zhì)中溶脹得到粘性懸浮液。這種可溶脹的分散促進劑的典型實例，包括粘土，例如高嶺粘土，及其相關(guān)物質(zhì)如硅酸鋁鎂，膨潤土等。也可以使用可溶性和不溶性分散促進劑的混合物。
就胃腸道給藥而言，也可以用填充劑如在治療便秘時使用的物質(zhì)如麩，歐車前和甲基纖維素，作為單獨或與其它分散促進劑一起用的分散促進劑。
優(yōu)選的分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、碳素物(Carbomers)、黃蓍膠、藻酸鈉、明膠、果膠、聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳膠、黃單胞菌膠、預(yù)明膠化淀粉、刺槐豆膠、蒙脫土、膨潤土、水輝土、角叉菜膠(Carrageenan)、淀粉、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和乳糖。
本發(fā)明完整的造影劑包含磁敏感顆粒，分散在本發(fā)明載體組合物中，實際上產(chǎn)生負MRI造影劑的組分。
如上所述，已提出很多類型的磁敏感顆?？捎米鱉RI造影劑，并且一般地說，所有這些顆粒都可以在本發(fā)明載體組合物中使用。因此，這些顆?？梢允怯坞x的或者可以由非磁性載體物質(zhì)的顆粒包衣或包埋在其中或其上，所述非磁性載體的實例為天然或合成聚合物，例如纖維素或磺化的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(例如見Ugelstacl的WO83/03920)。磁敏感顆?？梢允莵嗚F磁性或正鐵磁性的或者可以足夠小的超順磁性，并且事實上超順磁顆粒通常是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明使用的磁敏感顆粒可以是具有亞鐵磁性，正鐵磁性或超順磁性的任何物質(zhì)(盡管優(yōu)選非放射性物質(zhì)，除非顆粒也要通過其放射衰變發(fā)射檢測的)。該顆粒通?？梢允谴判越饘倩蚝辖?，例如純鐵的合金，但尤其優(yōu)選的是磁性化合物如鐵酸鹽，例如磁鐵、γ氧化鐵、和鈷、鎳或錳的鐵酸鹽。
為了避免圖像失真，優(yōu)選的是磁敏感顆粒的平均粒度小于約5μm，優(yōu)選小于1μm，并且非磁性載體顆粒的總粒度小于50μm，優(yōu)選小于20μm，尤其優(yōu)選0.1-5μm。通常，磁敏感顆粒的平均粒度為0.002-1μm，優(yōu)選0.005-0.2μm。
當用載體顆粒攜帶磁敏感顆粒時，優(yōu)選含有這樣的一種物質(zhì)，該物質(zhì)至少在其經(jīng)過待成像體腔的途中和在待成像體腔內(nèi)所處的環(huán)境中是生理上耐受的并且不會發(fā)生生物降解。
本發(fā)明組合物可包括除分散促進劑和磁顆粒外的其它組分。例如，常規(guī)制藥佐劑如濕潤劑、崩解劑、粘合劑、填料、染料、香味劑、矯味劑和液體載體。為了改善磁敏感顆粒與體腔壁(例如腸壁)的接觸，組合物中也可含粘合劑(mucoadhesive)如聚丙烯酸或其衍生物，黃單胞菌膠(xanthan gum)等。
本發(fā)明組合物特別適用于作為胃腸道成像并尤其是十二指腸和腸成像的MRI造影劑。為了該目的，造影劑可口服或直腸給藥，或者通過口腔或直腸插管給予。然而，如上所述，該造影劑也適用于其它向外排泄的體腔如膀胱，子宮和陰道的成像。
當組合物需要貯存時，就現(xiàn)成的制劑而言，包裝相容性研究表明由玻璃或聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)構(gòu)成的產(chǎn)品容器的保存功效能提供最大的產(chǎn)品貯存期限。
因此，本發(fā)明另一方面是利用一種生理上耐受的分散促進劑，將磁顆粒分散在適用于磁共振成像的組合物中。
本發(fā)明再一方面是提供使人或非人動物，例如哺乳動物，產(chǎn)生磁共振圖像的方法，在該方法中，將在促進分散的載體中含有磁敏顆粒的造影劑用于受試者向外排泄的體腔內(nèi)(例如胃腸道)。其中所述的分散促進劑的作用是在所述造影劑給到受試體腔之后，該分散促進劑能增加磁敏感顆粒的分散性。
本發(fā)明又一方面提供包裝好的、基本上水合的、現(xiàn)成的診斷造影劑，它包含許多分散在生理上耐受的分散促進劑中的磁敏感顆粒。
在本發(fā)明方法中造影劑的劑量，對于成年受試者而言，通常至少為500ml，更經(jīng)常用的為600-1000ml，尤其為750-1000ml。磁敏感顆粒的含量依賴于所使用的具體顆粒。然而，通常所含顆粒的濃度為0.01-10g/l，優(yōu)選為0.1-3g/l。劑量可分次給予，例如，對于口服給藥，在成像前20分鐘攝入大約2/3，剩余部分在受試部位進入磁場(或掃描器)前立即攝入。分散促進載體和造影劑的配方示于表I。
表1
除*和**外，所有表中列出的單位都為w/v。*μgFe/mL**PH單位***Avicel CL-611含微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。
通過下列非限定性實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1制備1升OMP載體制備1號分散液
向加熱到70℃-80℃在帶夾套的不銹鋼或搪瓷生產(chǎn)容器中的750g凈化水中加入微晶纖維素和羧甲基纖維素，并通過劇烈混合和側(cè)向刮刀攪拌進行分散。緩慢加入不斷混合的黃單胞菌膠直至其濕潤并完全分散。溫度保持在不低于70℃，然后在側(cè)向刮刀攪拌下將分散液冷卻至25℃-35℃。制備1號漿液向不銹鋼或搪瓷生產(chǎn)容器中的大約25g凈化水中加入FD&C RedNo.40，F(xiàn)D&CYellow No.6和FD&C Blue No.1并分散。制備1號溶液向不銹鋼或搪瓷生產(chǎn)容器中的大約125g凈化水中加入山梨酸鉀，苯甲酸鈉和糖精鈉并溶解。然后加入上述1號漿液并混合直至完全分散。制備最終產(chǎn)物將上述1號溶液立即加到上述1號分散液中并混合15分鐘，然后用凈化水生產(chǎn)95％的分散液1升(所需要的最終重量(體積))并再混合不少于10分鐘。由此得到的分散液用1N鹽酸和/或1N氫氧化鈉將pH調(diào)至pH4.2-4.3并再混合不小于10分鐘以確保均勻。測定分散液的粘度，確保粘度為395cP或更高。當必須增加粘度時，可緩慢再加入配方量的10％的黃單胞菌膠，并連續(xù)混合不少于15分鐘。然后將分散液通過100目不銹鋼篩過篩到標出皮重的不銹鋼或搪瓷混合容器中。
實施例2制備造影劑通過將活性組分(從Nycomed得到的MSIO)反向混合不少于1小時直至確認將全部固體懸浮，從而制備磁敏感顆粒的均勻懸浮液。為獲得總的鐵濃度為150mcgFe/ml，在攪拌下，將計算量的MSIO緩慢加入以上實施例1中所述的OMP載體中。連續(xù)攪拌不少于15分鐘，測定最終懸浮液的重量(體積)并且如果需要，用凈化水調(diào)至最終重量(體積)(1升)。緩慢連續(xù)混合不少于10分鐘以確保均勻。用1N鹽酸和/或1N氫氧化鈉將最終產(chǎn)物調(diào)至pH4.2-4.3。
評估所制備的造影劑如下進行本發(fā)明造影劑的體外和體內(nèi)評估。造影劑在實施例中使用的造影劑中活性組分為MSIO(由Nycomed AS，Oslo，Norway提供)，它的組成是由大約50nm的純粒鐵包衣的單分散3-4μm的聚合物顆粒(在挪威專利142022；143403和155316中描述)。
用鐵濃度為125-150μg/ml，粘度為156-430cp的Nycomed的MSIO制備表2中所示的三個制劑和表3中所示的兩個制劑。利用黃單胞菌膠來控制產(chǎn)品的粘度。
表2中所示的L-型制劑(L1，L2，L3)為上文所述的本發(fā)明的現(xiàn)成制劑。表3中所示的G-型制劑(G1和G2)在組成上與L-型不同，而且它是在剛要給藥前，用水將顆粒狀濃縮物再配制來制備的。G-型制劑代表現(xiàn)有技術(shù)。動物準備供體內(nèi)研究的動物是用2％SuritalTMI.V(由Parlce Davis提供的硫戊巴比妥鈉)麻醉并通過點滴保持輕度麻醉的雜種狗。為了供給OMP，將鼻胃管插入動物的胃中，并將它們仰臥放在MR掃描器中。MR成像體外評估在含20ml剛經(jīng)手工振搖后的WIN 39996樣品的人體模型上進行MR成像，利用在1.5T下運行的Signa(GE Medical System Milwoukee)超導(dǎo)磁系統(tǒng)獲得MR成像。并應(yīng)用了初級(head)線圈和常規(guī)2DFT自旋-扭曲(Warp)技術(shù)。軸向探測具有24cm視野、250×256成像矩陣、7mm斷面厚度和3mm橫切縫隙的多個斷面。所用脈沖序列受到T1-加權(quán)(TR/TE、300/15msec，1級激發(fā))、T2-加權(quán)(2000/70，1)和質(zhì)子密度-加權(quán)(2000/20，1)。
體內(nèi)評估利用初級線圈和常規(guī)二次傅里葉變換式(2DFT)自旋-扭曲技術(shù)進行體內(nèi)MR成像，利用上述相同的MR裝置獲得該MR成像。獲得具有25-30cm視野，128×256成像矩陣，7mm斷面厚度和3mm橫切縫隙的多斷面軸向探查。所用脈沖序列受到T1一加權(quán)(TR/TE 300/15msec，4級激發(fā))，T2-加權(quán)(2000/70，1)和質(zhì)子密度-加權(quán)(2000/20，1)。粘度測定在25℃下，用具有2號轉(zhuǎn)子，以10rpm的速度運行的Brook-fieldRVTDV-II粘度計進行所有的粘度測定。用厘泊(cp)來記錄所有的粘度值。統(tǒng)計分析通過考查“信號強度比-粘度”圖(圖1)來研究粘度對成像質(zhì)量的影響。忽略貯存時間和溫度，分別從制劑L1和L3獲得數(shù)據(jù)，關(guān)于三個脈沖序列中的每一種和所有合并的三個脈沖序列的關(guān)系都是雙向的，每個曲線的兩個部分都呈線性關(guān)系。因為該曲線表明雙向關(guān)系，所以通過部分線性回歸分析來分析數(shù)據(jù)?；诿總€回歸的斜率和Y-軸截距產(chǎn)生臨介點(兩個回歸之間截取)。MR成像和圖像分析以上描述了利用T1-，T2-和質(zhì)子強度加權(quán)的脈沖序列產(chǎn)生體外和體內(nèi)MR成像的方法。從該研究中，定性和定量地評估了MR圖像。定性評估包括與未加強的圖像相比，根據(jù)圖像偽像存在或不存在來評價圖像質(zhì)量，以及亮的磁敏感性圖像失真的嚴重性和失真量。定量評估包括從體外研究用的體模，和體內(nèi)研究用的胃中兩個興趣區(qū)(ROI)和小腸中四個興起區(qū)測定信號強度(SI)值。通過SI比的方法，即本發(fā)明造影劑的SI/空氣的SI，使SI值標準化。認為比值小于2.0為“足夠黑”，大于2.0為“不夠黑”，接近2時為“介于二者之間”。該標準的選定是基于比值超過2時產(chǎn)生不夠黑的圖像和圖像失真所表示的初步結(jié)果。本研究表4中的結(jié)果為該標準提供了證據(jù)。獲得優(yōu)良圖像質(zhì)量的最低粘度限的體內(nèi)測定本實驗表明本發(fā)明造影劑為確保高效MR成像所必須保持的最低粘度限。
制備大約500-600ml指定變化的粘度為(制劑A、B、C、D、E和F分別為1，25，50，75，100和150cps)的六種液體制劑，并在5分鐘內(nèi)，通過鼻胃管給到兩只狗的胃中。
得到興趣部位的圖像和如上文所述的評估。
由于在研究過程中測定到的粘度值波動小(標準偏差或SD≤3.5cp)，表明所有制劑的粘度都是穩(wěn)定的(圖2和表4)。
在體內(nèi)成像評估中發(fā)現(xiàn)，在粘度≥～25cp時，得到無偽像(artifacts)、優(yōu)良的信號發(fā)黑度，其中用質(zhì)子密度加權(quán)的脈沖序列和粘度為100cp的制劑(表4)使小腸成像的除外。在使小腸成像中，由100cp的制劑產(chǎn)生的未預(yù)料到的較差質(zhì)量是由“幻影一樣的偽影”引起的，這是由運動，尤其是由呼吸運動引起的。由外加信號重迭到整個圖像的真實信號上，證實了“幻影一樣的偽影”。在所有三個脈沖序列中，25cp制劑產(chǎn)生輕度圖像模糊的信號發(fā)黑度，認為該種輕微的偽像并不明顯。這表明，在麻醉的狗中，粘度至少為～25cp的本發(fā)明造影劑可產(chǎn)生無明顯偽像的、優(yōu)良的信號發(fā)黑度。
表2在比較研究中使用的L-型制劑
*總鐵濃度為～150μg/mL獲得優(yōu)良圖像質(zhì)量時最低粘度限的體外測定發(fā)現(xiàn)體內(nèi)LVL為～25cp，而體外LVL在～25和～50cp之間(表4)。體內(nèi)和體外LVL值差異的確切原因尚屬未知，可能是由于體內(nèi)不斷的腸蠕動使管腔內(nèi)的造影劑不斷混合并抑制重力沉降的結(jié)果。也可能是由于管腔內(nèi)成像平面上下的造影劑/介質(zhì)使信號發(fā)黑度加強的結(jié)果。顯而易見，本發(fā)明造影劑的成像質(zhì)量依賴于制劑中磁敏感性純粒鐵的分散程度和確保獲得該種分散需要的最小粘度。粘度低于LVL值的制劑易于發(fā)生重力沉降，引起顆粒聚集，進而導(dǎo)致顆粒濃度不均勻的分布。顆粒濃度的不均勻性接著又產(chǎn)生信號沒有足夠黑化和磁敏感性偽像。
比較制劑該實施例是比較五種不同OMP制劑(見表2和3)在不同溫度下經(jīng)不同時間后(表5)的成像質(zhì)量。
體外研究用的三種液體制劑(L1，L2和L3)，其區(qū)別在于羥丙基甲基纖維素，黃單胞菌膠，硫酸鈉，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的濃度不同(表2)。
制劑L2比制劑L1和L3差，因為在70℃下暴露一周后，使用T1加權(quán)和質(zhì)子密度加權(quán)的脈沖序列時，由制劑L2產(chǎn)生較差的信號發(fā)黑度(表5)。相反，在相同的條件下暴露的，使用所有三種脈沖序列時，由制劑L1和L3產(chǎn)生優(yōu)良的信號發(fā)黑度(由SI比值小于2表明)。制劑L2判斷為差也是因為盡管在30℃下暴露一周后，使用所有三種脈沖序列時可見優(yōu)良的信號發(fā)黑度(由SI比值小于2表明)，但在用T1加權(quán)的序列時可見較差的信號發(fā)黑度。一般認為在手工振搖后20分鐘發(fā)生重力沉降。但將制劑L1和L3分別在30℃下暴露一個月零一周后，在手工振搖后20分鐘時，這些制劑的重力沉降并不明顯(表5)。
就該研究中檢查的兩種顆粒制劑(G1和G2)而言(表3)，發(fā)現(xiàn)它們都是不適宜的。制劑G1在50℃下暴露6周后，及制劑G2在50和70℃下暴露一周后均產(chǎn)生較差的信號發(fā)黑度(表5)。就制劑G1而言，通過用玻璃代替塑料容器，可稍會改善其效果。這可由制劑G1在所有三種脈沖序列上在玻璃瓶中比在塑料瓶中產(chǎn)生的SI比值略低反映出來。
該研究的結(jié)果也表明，就所有不適宜的制劑(液體制劑L2和顆粒制劑G1和G2)而言，通過手工振搖可改善成像效果。這可由第二次T1加權(quán)序列(即再次受到手工振搖后)時的SI比值低于第一次T1加權(quán)序列時的SI值反映出來(表5)。然而，由再次手工振搖引起的改善并不能足以讓這些制劑產(chǎn)生足夠的發(fā)黑度，因為SI比值仍然接近或大于2。
最后，液體制劑的粘度降低為它們所受溫度的函數(shù)。液體制劑暴露在不同溫度下，制劑L1暴露一個月，制劑L2和L3暴露一周時，粘度與溫度之間的相反關(guān)系是明顯的。而顆粒制劑見不到該種相反關(guān)系。結(jié)果表明顆粒制盡管粘度大于150cp，但它通常也不產(chǎn)生好的成像質(zhì)量，這說明若要產(chǎn)生高質(zhì)量的成像，需要有更高的粘度。
表3在比較研究中使用的G-型制劑
*當再配制時，總鐵濃度為～150μg/ml。
表4
1.表1中顯示每種制劑的組分，并且在所有三個脈沖序列時，每個制劑成像一次。2.平均值±SEM是由研究過程中測定的值產(chǎn)生的。3.以平均值±SEM來表示數(shù)據(jù)，n＝2。*圖像偽像(圖像模糊)**在一條狗上觀察到幻影一樣的偽像。
表5成像結(jié)果
*樣品對空氣的信號強度比。3.用未經(jīng)再次手工振搖得到的樣品 來評估重力沉降。4.用再次手工振搖后得到的樣品來評估重力沉降。在各自條件下，用三種脈沖序列中的每一種將每種制劑成像一次。未見圖像偽像。
表6進一步評估兩個最好的制劑
在各自條件下，用三種脈沖序列中的每一種將每種制劑成像一次*可見圖像偽像貯存后成像性能因為已發(fā)現(xiàn)制劑L1和L3產(chǎn)生優(yōu)良的信號發(fā)黑度(見上述比較實驗)，所以對貯存后成像作進一步體外評估。結(jié)果(表6)表明，在室溫下暴露八周后使用所有三種脈沖序列時，兩種制劑都產(chǎn)生優(yōu)良的信號發(fā)黑度(由SI比值小于2反映出來)并且無圖像偽像。在70℃下暴露一周再在室溫下暴露七周后，在所有三種脈沖序列上，兩種制劑也都產(chǎn)生優(yōu)良的信號發(fā)黑度(SI比值低于或接近2)并且無圖像偽像。然而，在70℃下過度暴露五周加上在室溫下暴露三周后，由這兩種制劑產(chǎn)生的圖像質(zhì)量較差(SI比值大于2并且三種脈沖序列中的至少兩種可見圖像偽像)。這些結(jié)果表明，這兩種制劑對于強條件下MR成像的情況是類似的。
利用本發(fā)明制劑對人進行MRI在磁共振成像前，受試的人攝入造影劑，該造影劑的配方示于表7中。
表7造影劑的配方
1.總鐵濃度為150μg/ml。2.粘度調(diào)節(jié)至310-510cP。q.s.＝足夠量。實施例A
25歲男性受試者，在30分鐘內(nèi)，口服攝入500ml上述制劑。得到攝入前和在多個時間點攝入后的多軸腹部和骨盆磁共振(MR)圖像。
攝入前梯度回聲MR圖像顯示出胃內(nèi)中等信號強度。攝入后60分鐘的梯度回聲MR圖像，即胃內(nèi)信號強度由于制劑(負造影劑)的存在而減小并且可見胃膨張。
攝入前梯度回聲MR圖像顯示出小腸腔內(nèi)有中至高的信號強度，在攝入后60分鐘時的圖像中，由于小腸腔中制劑的存在，可見該圖像信號變暗。
這些結(jié)果表明，對于該病人，在攝入500ml產(chǎn)品后，當使用梯度回聲脈沖序列時，胃和小腸的信號發(fā)黑度增加。因此，當與攝入前的MR圖像比較時，可見產(chǎn)品改進了負造影性并且增加了兩器官的能見度。實施例B43歲女性受試者用60分鐘的時間，口服攝入750ml上述制劑。攝入制劑前和后從中胃到骨盆部位得到多軸MR圖像，取得攝入后多個時間段的圖像。
攝入前T1加權(quán)的MR圖像顯示出胃、小腸和大腸區(qū)內(nèi)中等強度的信號。攝入后馬上做的T1加權(quán)圖像顯示出由于制劑的存在而使胃擴張且信號變暗。另外，可見制劑分布到整個小腸的幾個節(jié)段，導(dǎo)致小腸腔信號變暗，攝入后60分鐘時T1加權(quán)的MR圖像顯示出胃的信號繼續(xù)變暗，但胃的膨張減小。在攝入后60分鐘的圖像中可見制劑在小腸各節(jié)段的進一步分布和信號變暗。
另外，攝入后60分鐘的圖像顯示大腸的某些節(jié)段有中等到黑的信號強度。
這些結(jié)果表明，使用T1加權(quán)的序列時，該病人攝入750ml產(chǎn)品馬上引起胃信號變黑。進一步，攝入后60分鐘時，使用相同的脈沖序列，在小腸和偶爾在大腸可見優(yōu)良的負造影。因此，與攝入前的圖像相比，大大改善了這些區(qū)域的能見度。
實施例C45歲女性受試者，在60分鐘的時間內(nèi)，口服攝入1000ml上述制劑。得到攝入制劑前和攝入后各時間點的腹部和骨盆的多軸T1和T2加權(quán)的MR圖像。
下腹部和骨盆攝入前T1加權(quán)MR圖像顯示大腸腔和乙狀結(jié)腸內(nèi)的中等信號。攝入后3小時的T1加權(quán)圖像顯示大腸、乙狀回腸和直腸腔的內(nèi)容物變暗。
攝入前T2加權(quán)的MR圖像顯示胃、小腸和大腸內(nèi)中等的信號。該中等信號與小腸腔內(nèi)暗信號區(qū)相混淆。攝入后馬上做的T2加權(quán)MR圖像顯示胃變暗并膨張。另外，與攝入前圖像相比，小腸節(jié)段有變暗區(qū)，該圖像代表了存在這種造影劑制劑。
與攝入前T2加權(quán)的MR圖像相比，攝入后3小時T2加權(quán)的MR圖像顯示出大腸腔內(nèi)容物的一些節(jié)段變暗。
這些結(jié)果表明，總的來說，攝入1000ml產(chǎn)品后3小時使用T1加權(quán)脈沖序列，引起大腸、乙狀回腸和直腸腔內(nèi)容物信號發(fā)黑度增加。與攝入前的圖像相反，攝入后3小時使用T2加權(quán)的脈沖序列顯示大腸腔內(nèi)容物優(yōu)良的造影。
簡而言之，使用三種脈沖序列和三種劑量的本發(fā)明造影劑，改進了胃腸道各部分的負造影(MR成像效果)。
本發(fā)明的某些優(yōu)選實施例已詳細地描述了本發(fā)明。但應(yīng)該知道，在本發(fā)明構(gòu)思和范圍內(nèi)是能作一些變化和修改的。
權(quán)利要求
1.一種造影劑，含有分散在含水載體中的磁敏感顆粒的懸浮液，該載體包含一種或多種基本上水合的分散促進劑。
2.權(quán)利要求1中的造影劑，其中分散促進劑為黃單胞菌膠、微晶纖維素或羧甲纖維素鈉。
3.一種含水組合物，包含磁敏感顆粒和一種或多種基本上水合的分散促進劑。
4.權(quán)利要求3中的組合物，其中分散促進劑為黃單胞菌膠、微晶纖維素或羧甲基纖維素鈉。
5.權(quán)利要求3或4中的組合物，粘度為25-1000cP。
6.權(quán)利要求5中的組合物粘度為50-800cP。
7.權(quán)利要求3-6的任一項中的組合物，其中磁敏感顆粒為磁鐵、γ氧化鐵、鈷、鎳或錳的鐵酸鹽的顆粒。
8.權(quán)利要求3-7的任一項中的組合物，其中磁敏感顆粒的濃度為每升0.01-10克。
9.權(quán)利要求8中的組合物，其中磁敏感顆粒的濃度為每升0.1-3克。
10.一種現(xiàn)成的組合物，它包含磁敏感顆粒和一種或多種基本上水合的分散促進劑。
11.權(quán)利要求10中的現(xiàn)成的組合物，貯存在玻璃或聚對苯二甲酸二乙醇酯容器中。
12.一種現(xiàn)成的、穩(wěn)定的、低粘度的可完全分散的組合物，它包含磁敏感顆粒和一種或多種基本上水合的分散促進劑。
13.權(quán)利要求12中的組合物，其中磁敏感顆粒為氧化鐵顆粒。
14.在人或非人動物體中產(chǎn)生磁共振圖像的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-13的任一項中的組合物給予所述人或動物體的能向外排泄的體腔內(nèi)，和至少在所述體內(nèi)的某一部分產(chǎn)生磁共振圖像。
15.權(quán)利要求1-13的任一項中的組合物在生產(chǎn)圖像增強造影劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種基本上水合的、低粘度的載體來分散磁敏感顆粒。也提供用于胃腸道系統(tǒng)核磁共振成像的口服或腸道給藥的造影劑。并描述了利用本發(fā)明組合物產(chǎn)生磁共振圖像的方法。
文檔編號A61K49/18GK1142191SQ95191848
公開日1997年2月5日 申請日期1995年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月28日
發(fā)明者威廉·G·戈爾曼, 弗雷德·A·卡羅爾, 凱文·D·奧斯特蘭德, 威廉·亨克 申請人:耐克麥德英梅金公司