專利名稱：含藥物的粘著復(fù)合的透皮給藥藥貼的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明總體上涉及透皮及透粘膜藥物給藥(TDD)藥貼。具體地講，本發(fā)明涉及熱敏或易揮發(fā)藥物給藥的TDD藥貼，其中將凝膠狀藥物擠到粘著層上，然后涂有凝膠的粘著層表面再覆以第二層粘著層形成含有藥物的粘著復(fù)合藥貼。將加速藥物通過(guò)皮膚或粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)促進(jìn)劑及其它添加劑與藥物混合或?qū)⑵浼尤霃?fù)合層中。這樣，本發(fā)明包括了以擠壓方法將凝膠狀藥物混入干燥的粘著層來(lái)制備TDD藥貼的方法，及用此方法制備的給藥藥貼。這些方法和藥貼特別適用于尼古丁的給藥。
吸煙是冠狀心臟病的重要危險(xiǎn)因素并且是約30％的癌癥病人的死亡原因。但是，戒煙很難，同時(shí)任何戒煙治療不得不與對(duì)香煙的藥理和生物依賴抗?fàn)?。分別治療這兩個(gè)因素取得了一定的成功，如在分別治療生物學(xué)上的成癮性的同時(shí)，用尼古丁藥丸或口香糖滿足藥理上的成癮性。
最成功的治療之一是使用尼古丁口香糖，它通過(guò)面頰吸收完成了尼古丁至體循環(huán)的直接給藥。但是，尼古丁口香糖味道極差，可引起口腔潰瘍及胃灼熱，并破壞牙齒校正器。再者，病人的配合是達(dá)到治療效果的關(guān)鍵。與尼古丁口腔給藥有關(guān)的其它問(wèn)題包括胃部不適、惡心、尼古丁快速降解及血漿濃度的不規(guī)律及不可預(yù)見(jiàn)性。
尼古丁的透皮給藥是治療對(duì)吸煙的藥理成癮性更有效的另一種方法。一般來(lái)說(shuō)，皮膚是防止外環(huán)境中物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的非常有效的屏障。但是，尼古丁極易揮發(fā)、脂溶性高并很容易穿透皮膚。例如，與其它透皮給藥試劑通過(guò)皮膚的平均穿透速率比較表明硝酸甘油的皮膚流量為10-25μg/cm2·h，東莨菪堿為2-8μg/cm2·h，雌二醇為0.01-0.03μg/cm2·h，可樂(lè)定為0.5μg/cm2·h，而尼古丁為100-300μg/cm2·h。但是，尼古丁對(duì)皮膚的刺激性也很強(qiáng)并且毒性很大。因此，開(kāi)發(fā)尼古丁給藥的可接受的TDD藥貼需要在提供有效量藥物的同時(shí)將刺激性降低至最小并最大限度地解決安全問(wèn)題。
一些尼古丁給藥TTD藥貼已公開(kāi)。日本公開(kāi)專利申請(qǐng)No.61-251619報(bào)告了一種非控釋藥貼，它含有低劑量的藥物并需覆蓋較大的皮膚表面積(70cm2)。Etscorn的美國(guó)專利4597961公開(kāi)了一種藥貼，其中微孔膜最低限度地控制尼古丁對(duì)皮膚的釋放，故其有效時(shí)間僅為45分鐘。Rose等的美國(guó)專利4920989和5016652描述了一種尼古丁藥貼，它優(yōu)選與對(duì)病人口腔的尼古丁噴霧給藥聯(lián)合使用。Baker等的美國(guó)專利4943435報(bào)告了一種在12-24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行尼古丁給藥的透皮藥貼，它包括尼古丁貯庫(kù)及速率控制聚合物骨架用來(lái)調(diào)節(jié)尼古丁通過(guò)皮膚的擴(kuò)散。Govil等的美國(guó)專利4908213公開(kāi)了一種透皮給藥尼古丁藥貼，它含有止癢劑用來(lái)對(duì)付尼古丁透皮給藥時(shí)可能發(fā)生的瘙癢。Reed的美國(guó)專利4877618說(shuō)明了一種透皮給藥尼古丁藥貼，它含有一組交替粘著層及其層間的層，它在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供了相對(duì)穩(wěn)定的透皮擴(kuò)散速率。
在這些專利文獻(xiàn)為對(duì)TDD藥貼的制作方法給予足夠的重視。Baker等的美國(guó)專利4943435公開(kāi)了一種制備尼古丁藥貼的方法，其中尼古丁優(yōu)選溶解于一種控制尼古丁釋放速率的惰性聚合物骨架中。尼古丁的重量百分率可按照在整體骨架層中要求的載藥量變化，但是如果尼古丁的重量超過(guò)50％，則聚合物熔鑄后難于按要求固化，而保持凝膠或流體形式。這樣，這種制備尼古丁藥貼的方法受限于聚合物及尼古丁載藥量，此二者混合時(shí)要求適當(dāng)?shù)鼐酆稀?br>
含有聚合物和揮發(fā)性藥物的給藥藥貼存在的另一個(gè)問(wèn)題是，即使在藥物存在時(shí)完成了聚合反應(yīng)，聚合物-藥物合劑必須可以干燥。這對(duì)揮發(fā)性藥物如尼古丁是個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樵诟稍锲陂g，特別是如果聚合物在烘箱中加熱以加速干燥時(shí)，揮發(fā)性藥物的濃度會(huì)減小。因此，避免使用在藥物加入聚合物后還需加熱或干燥的制備方法是非常優(yōu)越的。
Baker也指出組成TDD藥貼的很多普通的材料，如襯墊物、粘著劑、膜、骨架及可揭掉的襯里，可被尼古丁溶解或降解。例如，Baker指出粘著劑變成纖維樣失去粘性，或者負(fù)荷的尼古丁過(guò)多以至于當(dāng)在皮膚上使用時(shí)會(huì)造成尼古丁的突發(fā)性釋放。如Baker所述，含典型聚合度的聚異丁烯、丙烯酸酯或聚硅氧烷粘著劑接觸尼古丁僅一星期就會(huì)如此。Baker進(jìn)一步指出當(dāng)尼古丁存在時(shí)，會(huì)顯著膨脹、降解或完全溶解的聚合物包括多種聚合度的聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙醇酯、聚丁酸酯、聚氨基甲酸酯、乙烯-因素乙烯酯共聚物(那些乙酸乙烯酯百分含量低的除外)及聚偏二氯乙烯。
Miranda等的美國(guó)專利4915950描述了一種制備TDD藥貼的方法，它包括將一結(jié)合粘著層壓合至不滲透藥物的襯墊物上。同樣，一種壓敏接觸粘著劑壓合至可揭掉的襯里上。然后，一種吸附劑層優(yōu)選頭發(fā)沉積在接觸粘粘著劑上。然后將液體形式的藥物涂在吸附劑層的暴露的表面上。最后，結(jié)合粘著劑/襯墊物層壓合至吸附劑層/接觸粘著劑/可揭掉襯里上形成完成的藥貼。涂敷步驟包括以任一幾種技術(shù)將液體藥物基本均勻地涂敷在吸附劑層上。液體藥物的使用是本質(zhì)問(wèn)題，因?yàn)樗幬锉仨殞⑽絼拥谋砻鏉駶?rùn)，以基本防止在壓合時(shí)將液體擠壓至藥貼的周圍。涂敷后，藥物擴(kuò)散至一個(gè)或兩個(gè)相鄰粘著劑層中。因此，吸附劑層包含的纖維物質(zhì)及其表面的性質(zhì)必須仔細(xì)選擇，以小心地控制纖維的虹吸現(xiàn)象。因此，液體藥物涂敷在吸附劑層的速率及隨后的向粘著劑層上的壓合也必須小心控制，這一點(diǎn)是很難做到的。
Anhauser的美國(guó)專利5110599也公開(kāi)了通過(guò)涂敷方法制備透皮藥貼的方法。本發(fā)明目的及概述本發(fā)明的目的之一是提供制作壓合TDD藥貼的方法，它適用于揮發(fā)性或熱敏藥物、促進(jìn)劑或不能干燥或加熱(如在烘箱中)的其它成分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制作壓合TDD藥貼的方法，其中不需要將藥貼藥物制劑吸收或虹吸進(jìn)吸附劑層。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種制作壓合TDD藥貼的方法，它能選擇并優(yōu)化給藥特性。
這些目的及其它目的可由制作TDD藥貼的方法達(dá)到，該方法包括以下步驟(a)提供第一粘著劑層，它包括將遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)壓合至藥物可滲透的第一粘著劑層的一個(gè)表面上并將另一表面暴露；(b)提供第二粘著劑層，它包括將近側(cè)的可揭掉的襯里壓合至第二粘著劑層的一個(gè)表面并將另一表面暴露；(c)將凝膠狀藥物擠到第一或第二粘著劑層的至少一個(gè)暴露的表面上；并(d)將第一和第二粘著劑層的暴露的表面壓合至一起，于是凝膠狀藥物被結(jié)合形成一個(gè)含有藥物的粘著復(fù)合層，它具有覆蓋其一個(gè)表面的遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)和覆蓋其另一表面的近側(cè)可揭掉的襯里。
換言之，可將凝膠狀藥物和任選的促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧劑、抗炎藥、助溶劑等擠到第一和第二粘著劑層暴露的一個(gè)或兩個(gè)表面上，然后將其壓合在一起形成含有藥物的粘著復(fù)合劑。
本方法的另一內(nèi)容是用在加工中可揭掉的襯里在藥貼的制作過(guò)程中保護(hù)第一和第二粘著劑層的兩個(gè)暴露的表面，此襯里在向粘著劑層表面涂擠凝膠狀藥物并將粘著層兩個(gè)暴露的表面壓合形成藥物/粘著復(fù)合劑前揭掉。在此實(shí)施方案中，凝膠狀藥物可擠到任何一個(gè)粘著層上，任意壓合。此外，如果需要，也可將凝膠狀藥物擠到兩個(gè)粘著層上。
本方法的最后一個(gè)內(nèi)容，也是特別的實(shí)施方案，是制作TDD藥貼進(jìn)行尼古丁給藥來(lái)戒除煙癮。通過(guò)與凝膠劑如羥丙基纖維素混合制成凝膠狀尼古丁。防腐劑或抗氧劑，如丁基化羥基甲苯，也可加入到制劑中。
附圖的簡(jiǎn)要描述
圖1表明了本發(fā)明的TDD藥貼的部分截面示意圖。
圖2是用于制備圖1的TDD藥貼的壓合的第一粘著層中間物的部分截面示意圖。
圖3是用于制備圖1的TDD藥貼的壓合的第二粘著層中間物的部分截面示意圖。
圖4是按照?qǐng)D1的完成的TDD藥貼的部分截面示意圖，其中加入了一個(gè)搭接的近側(cè)可揭掉襯里接頭。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在制作透皮及透粘膜藥物給藥藥貼的本方法公開(kāi)及描述前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于在本文中公開(kāi)的特定方法步驟和物質(zhì)材料，因?yàn)檫@樣的方法步驟及物質(zhì)材料可作某種變動(dòng)。也應(yīng)理解本文中所用術(shù)語(yǔ)只是用于描述特定實(shí)施方案的目的，并不是打算限制本發(fā)明，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍只通過(guò)后面的權(quán)利要求書(shū)加以限定。
必須注意，用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的單數(shù)形式“一種(個(gè))”及“該(此)”等包括復(fù)數(shù)形式，除非本文另外清楚指明。因此，例如，涉及含有“一種藥物”的壓合結(jié)構(gòu)包括了兩種或多種藥物的混合物，“一種粘著劑”包括兩種或多種這樣的粘著劑的混合物，“一種促進(jìn)劑”包括兩種或多種促進(jìn)劑的混合物。
在描述和保護(hù)本發(fā)明中，所用術(shù)語(yǔ)定義如下。
在本文中，所用“活性凝膠”、“凝膠狀藥物”、“凝膠形式的藥物”等是指一種藥物，其中分散有凝膠劑以獲得使用此壓合藥貼所需的所選流速和表面張力性質(zhì)。因此，活性凝膠為處于可流動(dòng)狀態(tài)粘度的的液體藥物，并可以是液體藥物和凝膠劑的膠體/兩相或溶解的混合物。液體藥物指本身是液體或溶解于、混懸于或分散于所選溶劑或載體的藥物。這樣的溶劑可以是液體，如乙醇、水等，或可擠出的低粘度半固體，如低分子量聚合物、蠟、礦脂等?；钚阅z也可含有加入到制劑中有助于藥物通過(guò)皮膚或粘膜進(jìn)入體內(nèi)的促進(jìn)劑。?；钚阅z也可包括藥物合劑、凝膠劑、促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧劑、抗炎藥、助溶劑等。術(shù)語(yǔ)“凝膠”指賦予增稠特性的藥物組份，而不論其是否符合凝膠的技術(shù)定義。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“藥物”或“藥理活性試劑”或其它任何相似術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)指任何適于通過(guò)本領(lǐng)域已知和/或本發(fā)明所指出方法透皮或透粘膜給藥以引起所需生物或藥理作用的化學(xué)或生物物質(zhì)或化合物，這些作用可包括但不限于(1)影響生活方式，(2)對(duì)機(jī)體起預(yù)防作用并防止不需要的生物作用如防止感染，(3)減輕疾病引起的癥狀，例如，減輕疾病引起的疼痛或炎癥，和/或(4)減輕、降低或徹底消除機(jī)體的疾病。此作用可以是局部的，如提供局部麻醉作用，也可以是全身的。本發(fā)明并未發(fā)現(xiàn)新的藥物或新性的活性制劑。而是限于藥貼及制備所述藥貼的方法，用于本領(lǐng)域已存在的或以后發(fā)現(xiàn)可作為活性藥物或制劑并適用于通過(guò)本發(fā)明方法給藥的藥物或制劑的給藥。這樣的物質(zhì)包括可正常施于身體的廣泛的化合物，包括通過(guò)體表面及膜，包括皮膚和粘膜。總之，它們包括但不限于抗感染劑如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛劑及鎮(zhèn)痛合劑；減食欲劑；抗蠕蟲(chóng)劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥；抗驚厥藥；抗抑郁劑；抗糖尿病藥；止瀉藥；抗組胺藥；抗炎藥；抗偏頭痛制劑；止吐藥；抗腫瘤藥；抗帕金森藥；止癢劑；抗精神病藥；解熱藥；抗痙攣藥；抗膽堿能藥；交感神經(jīng)阻斷藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑包括鉀離子和鈣離子通道阻斷劑、β-阻斷劑、α-阻斷劑，以及抗心率失常藥；抗高血壓藥；利尿藥和抗利尿藥；血管舒張藥包括總冠狀、周圍和腦血管；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激藥；血管收縮藥；咳嗽和感冒制劑，包括減充血?jiǎng)患に厝绱贫技捌渌檀碱?，包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌松藥；副交感神經(jīng)阻斷藥；神經(jīng)刺激劑；鎮(zhèn)靜劑；安定藥；及尼古丁及其酸加成鹽。
可通過(guò)改變阻力(擴(kuò)散系數(shù))或驅(qū)動(dòng)力(擴(kuò)散梯度)增加藥物通過(guò)皮膚或粘膜的流量。同樣，在體外收集或分析的通過(guò)皮膚或粘膜的分析物(適于通過(guò)生物膜的化學(xué)或生物學(xué)物質(zhì)，個(gè)體可能想知道其在體內(nèi)的濃度或活性)也可能增加?？赏ㄟ^(guò)使用所謂的穿透或化學(xué)促進(jìn)劑來(lái)提高流量?；瘜W(xué)促進(jìn)劑由兩類主要成分組成，即使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物及溶劑或含有使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物及溶劑的二元系統(tǒng)。
使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物是本領(lǐng)域已知的，用于局部藥物制劑并在皮膚上提取分析物時(shí)起一定作用。這些化合物通過(guò)使角質(zhì)層使細(xì)胞包封的脂類結(jié)構(gòu)失調(diào)來(lái)幫助皮膚穿透。這些化合物全部描述于歐洲專利申請(qǐng)43738(1982年6月13日公開(kāi))，在此引為參考。據(jù)信任何使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物可用于滿足本發(fā)明的目的。使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物的實(shí)例由下式代表R-X其中R是約7至16個(gè)碳原子的直鏈烷基、約7至22個(gè)碳原子的非末端鏈烯基或約13至22個(gè)碳原子的支鏈烷基，且X是山梨聚糖、甘油、-OH、-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-SOCH3、-P(CH3)2O、-COOC2H4OC2H4OH、-COOCH(CHOH)4CH2OH、-COOCH2CHOHCH3、-COOCH2CH(OR″)CH2CR″、-(OCH2CH2)mOH、-COOR′或-CONR′2，其中R′是-H、-CH3、-C2H5、-C3H7或-C2H4OH；R″是-H或約7至22個(gè)碳原子的非末端鏈烯基；且m是2-6；前提是當(dāng)R″是鏈烯基且X是-OH或-COOH時(shí)，至少一個(gè)雙鍵是順式構(gòu)型。優(yōu)選的使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物包括肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、單油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯及其混合物。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ?；二醇，如丙二醇和甘油；一元醇，如乙醇、丙醇及高?jí)醇；DMSO；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮及其它n-取代的烷基-氮雜環(huán)烷-2-酮(吖酮(azones))等。
Cooper在1985年8月27日申請(qǐng)的美國(guó)專利4537776中有對(duì)現(xiàn)有技術(shù)很好的總結(jié)和為提高滲透使用的某種二元系統(tǒng)的詳盡的背景資料。因?yàn)槠涔_(kāi)非常完全，其中信息和使用的術(shù)語(yǔ)在此引為參考。
同樣，歐洲專利申請(qǐng)43738引用了上述資料指出使用所選二醇作為溶劑與廣泛的使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物一起用于親酯性藥理學(xué)活性化合物的給藥。因?yàn)樗言敱M公開(kāi)了使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物和二醇，故將此歐洲專利申請(qǐng)的公開(kāi)也在此引為參考。
提高滅吐靈穿透的二元系統(tǒng)公開(kāi)于英國(guó)專利申請(qǐng)GB2153223(1985年8約21日公開(kāi))，它由C8-32一元脂肪酸(如果是C18-32則可以不飽和并/或是支鏈)的一元醇酯或C6-24脂肪族一元醇(如果是C14-24則可以是不飽和的并/或支鏈的)及一種N-環(huán)化合物如2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮等組成。
由乙二醇單乙基醚或單甲基醚與單月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯組成的促進(jìn)劑的合劑公開(kāi)于美國(guó)專利4973468，用于提高類固醇(如孕酮類和雌激素)的透皮給藥。用于藥物的透皮給藥的由單月桂酸甘油酯和乙醇組成的二元除促進(jìn)劑描述于美國(guó)專利4820720。美國(guó)專利列出了用于透皮給藥的由脂肪酸酯或C2至C4鏈烷二醇的脂肪醇醚組成的多種促進(jìn)劑，其中酯或醚部分的每個(gè)脂肪酸/醇約含8至22個(gè)碳原子。美國(guó)專利4863970描述了局部給藥的穿透促進(jìn)組合物，其中在含有特定量的一種或多種使細(xì)胞包封失調(diào)的化合物的穿透促進(jìn)載體中含有活性穿透物質(zhì)及惰性稀釋劑如水，這些化合物如油酸、油醇及油酸甘油酯；C2至C4鏈烷醇。
其它化學(xué)促進(jìn)劑，不-定與二元系統(tǒng)有關(guān)，包括DMSO或DMSO的水溶液，如Herschler的美國(guó)專利3551554、Herschler的美國(guó)專利3711602及Herschler的美國(guó)專利3711606指出的，以及吖酮(n-取代的-烷基-氮雜環(huán)烷-2-酮)，如Cooper的美國(guó)專利4557943指出的。
一些化學(xué)促進(jìn)劑系統(tǒng)可能具有副作用如毒性及皮膚刺激性。美國(guó)專利4855298公開(kāi)了用足以提供抗刺激作用的一定量的甘油減輕由具有皮膚刺激性的含化學(xué)促進(jìn)劑的組合物引起的皮膚刺激性。因此，有利地將抗刺激劑加入藥物/促進(jìn)劑組合物中在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
某種藥物在用于描述于本文的粘著層的一些粘著劑中的溶解度可能很低，這是不利的。可將溶解度提高劑、助溶劑或溶解度改變劑加入藥物制劑中以改善藥物溶解度并因此提高粘著層中的藥物濃度。增加粘著層中的藥物濃度也就增加了透皮或透粘膜流量這樣的助溶劑的例子包括溶劑如低級(jí)鏈醇、二醇或三醇，低分子量聚合物如聚乙二醇及聚丙二醇，以及其適于增加粘著層中藥物溶解度的物質(zhì)。
描述于圖1-4的實(shí)施例是以尼古丁為活性藥物。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)含于活性凝膠中的可透皮或透粘膜給藥的任何其它液體藥物可以取代尼古丁。必須強(qiáng)調(diào)本發(fā)明特別適于易于揮發(fā)或熱敏的藥物、促進(jìn)劑或制劑的其它組份的制劑，它們?cè)谛枰母邷貤l件下不易配制。因?yàn)椤皳]發(fā)”或“熱敏”可以是相對(duì)的，為了本文的定義，藥物、促進(jìn)劑或制劑的其它成分的熔點(diǎn)、分解或滅活溫度低于約100℃，特別是低于約75℃，最特別是低于約50℃時(shí)，它們被看作“揮發(fā)”或“熱敏”的。
參見(jiàn)圖1，通過(guò)本方法提供的TDD藥貼總體上見(jiàn)10。藥貼10是以壓合的含有藥物的粘著復(fù)合層的形式，它適于粘著在預(yù)先確定的未破損的皮膚或粘膜組織區(qū)域。組成藥貼10的個(gè)體層包括一個(gè)基本不滲透藥物的遠(yuǎn)側(cè)襯墊物14，一個(gè)適于粘著在皮膚或粘膜上的載藥的粘著復(fù)合層18以及一個(gè)基本不滲透藥物的近側(cè)可揭掉的襯里22。粘著復(fù)合層18包括遠(yuǎn)側(cè)粘著層19，近側(cè)粘著層20及置于其中的凝膠狀藥物層21。隨后，將對(duì)這些層進(jìn)行更詳盡的描述。
所用的遠(yuǎn)側(cè)襯墊物14，是藥貼面對(duì)外環(huán)境的一側(cè)，即遠(yuǎn)離皮膚或粘膜的一側(cè)。襯墊物層14的功能是保護(hù)藥貼并提供防止尼古丁(或其它液體或揮發(fā)藥物)損失到環(huán)境中的不滲透層。因此，所選物質(zhì)應(yīng)是尼古丁耐受性的并應(yīng)將尼古丁的滲透降至最小。有利的是，襯墊物質(zhì)可以是不透光的以防止因暴露于紫外線造成的尼古丁降解。此外，襯墊物層14應(yīng)能結(jié)合并支撐藥貼的其它層，還應(yīng)該是柔韌的以適應(yīng)使用藥貼10的人的運(yùn)動(dòng)。一種優(yōu)選的物質(zhì)是聚酯或鋁化的聚酯，例如，聚酯醫(yī)用膜如市售的3M公司的商品Scotchpak1099或1109。鋁化的聚酯的尼古丁滲透率小于約0.2μg·100μm/cm2·h?；静粷B透尼古丁并在儲(chǔ)存和使用期間保持適宜的尼古丁載藥量的物質(zhì)是有限的。但是，可使用其它低滲透性經(jīng)過(guò)或不經(jīng)修飾的物質(zhì)選自金屬箔，金屬化多層箔，復(fù)合箔或一種膜，膜中含有聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙醇酯、聚四氟乙烯(“TEFLON”)類物質(zhì)或等同物、聚醚嵌段酰胺共聚物(如“PEBAX”共聚物)、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物如“NUKRELLTM”聚合物、聚氨基甲酸酯如“PELLATHANETM”或“ESTANETM”聚合物、聚偏二氯乙烯(Saran)、尼龍、聚硅氧烷彈性體、橡膠聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯及聚丙烯。
雖然Baker的美國(guó)專利4943435描述了很多上述物質(zhì)不適用于尼古丁，但當(dāng)用本文描述的方式配制時(shí)，上述物質(zhì)足以抵制尼古丁降解，可用于本發(fā)明。優(yōu)選厚度為0.001至0.004英寸，更優(yōu)選0.002至0.003英寸。
用于形成粘著劑/藥物復(fù)合層18的一種或多種粘著劑應(yīng)與尼古丁相合并可帶來(lái)可利用的尼古丁流量。近側(cè)20和遠(yuǎn)側(cè)19粘著層在決定尼古丁由藥貼10中釋放速率方面起重要作用。近側(cè)粘著層20中所含物質(zhì)是壓敏性皮膚接觸粘著劑，它由可藥用物質(zhì)組成。它也應(yīng)該滿足用于透皮藥貼的粘著劑的總的標(biāo)準(zhǔn)，包括生物相合性、易于使用并易于揭掉。近側(cè)20及遠(yuǎn)側(cè)19粘著層中的粘著劑都優(yōu)選尼古丁在其中具有中等擴(kuò)散系數(shù)的物質(zhì)。平衡后，該物質(zhì)擴(kuò)散到整個(gè)粘著復(fù)合層18中，這有利于釋放動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)。于是，提供仔細(xì)選擇用于粘著復(fù)合層中的物質(zhì)，可調(diào)節(jié)尼古丁在整個(gè)系統(tǒng)中的分布。其它有用的標(biāo)準(zhǔn)包括粘著層具有適當(dāng)?shù)乃幬锶芙舛纫蕴峁┵A庫(kù)能力。優(yōu)選粘著復(fù)合層18的厚度為約0.001至0.020英寸，更優(yōu)選為0.002至0.005英寸。用于實(shí)施本發(fā)明的適宜的粘著劑包括丙烯酸粘著劑如以商品名RA2484、RA2333、RA2397、R363和R362由Monsanto Co.出售的；其它丙烯酸粘著劑如DUROTAK80-1196(National Starch，交聯(lián)的或未交聯(lián)的丙烯酸共聚物)、SP18305TM(Avery International)、MSX435TM(3M)及“NEOCRYLTM”(Polyvinyl Chemicals，Ltd.)；乙酸乙烯酯粘著劑如Air Products的FlexcrylTM-1614、-1617、1618及-1625；及天然和合成橡膠包括聚異丁烯、氯丁橡膠、聚丁二烯及聚異戊二烯。其它適宜的物質(zhì)包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯及塑化重聚醚嵌段酰胺共聚物(“PEBAX”共聚物)。正如襯墊物的情況，Baker的美國(guó)專利4943435報(bào)告上述這些物質(zhì)中的一些被尼古丁溶解、破壞或降解，但是結(jié)果表明，當(dāng)按照本發(fā)明正確制備時(shí)，它們是制備含有尼古丁的給藥藥貼的合適物質(zhì)。
遠(yuǎn)側(cè)粘著層19及近側(cè)粘著層20中的粘著劑可以相同或不同。如果不同，粘著劑的選擇可以用于控制或調(diào)節(jié)粘著復(fù)合層18中的藥物分布。例如，如果藥物在遠(yuǎn)側(cè)粘著層19的粘著劑中比在近側(cè)粘著層20的粘著劑中更易溶和易滲透，則當(dāng)藥物從藥貼10中擴(kuò)散至皮膚或粘膜表面時(shí)，近側(cè)粘著層20中的粘著劑可以限制擴(kuò)散速率。遠(yuǎn)側(cè)粘著層19和近側(cè)粘著層20的厚度的選擇也可提供貯庫(kù)的所需量并調(diào)節(jié)擴(kuò)散。如果藥物在近側(cè)粘著層20中更易溶和易滲透，則可能使所選擇的藥量由近側(cè)粘著層20中快速釋放并且使所選擇的藥量在所選擇的時(shí)間內(nèi)由遠(yuǎn)側(cè)粘著層19緩釋。另一種可能的設(shè)計(jì)是遠(yuǎn)側(cè)19或近側(cè)20或其二者是復(fù)合的。例如，如果近側(cè)20是由藥物非常易溶和易滲透的近層與藥物相對(duì)不易溶和易滲透的遠(yuǎn)層復(fù)合而成，遠(yuǎn)側(cè)19含有在其中藥物非常易溶和易滲透的聚合物，則藥物由近側(cè)20的近層快速釋放，而遠(yuǎn)側(cè)19由近側(cè)20的遠(yuǎn)層的限速性質(zhì)調(diào)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于這些原則可設(shè)計(jì)出其它形式。
直到藥貼10使用前才將近側(cè)可揭掉襯里22覆蓋于TDD藥貼10面向皮膚或其近側(cè)。因此，近側(cè)可揭掉襯里22應(yīng)具有與襯墊物14相同的性質(zhì)，并優(yōu)選與之相同的材料。在藥貼就要使用前，近側(cè)可揭掉襯里22被除掉，從而將含有尼古丁的粘著復(fù)合層18暴露，并接觸并粘著在皮膚或粘膜表面。
正如下面的描述要指出的那樣，含藥物粘著復(fù)合層18實(shí)際上是，在凝膠狀尼古丁涂敷于它們當(dāng)中的最少一個(gè)表面以后，由兩個(gè)粘著層壓合成的復(fù)合層。形成每層的粘著劑可相同或不同，但必須彼此相合并且必須能吸收尼古丁并容許它從粘著劑中以可接受的速率或流量擴(kuò)散到皮膚或粘膜上。活性凝膠尼古丁是清澈的液體，其粘度與水基本相同。但是，擠壓涂敷需要粘稠的液體，粘度影響到涂敷的速度和涂層的準(zhǔn)確性。優(yōu)選粘度為約1000至200000厘泊，更優(yōu)選約1000至50000厘泊，并最優(yōu)選2000至20000厘泊。為了有效地將尼古丁以可控制的方式擠至粘著層上，如通過(guò)擠壓縫模板，藥物必須粘稠得具有可接受的粘度。
羥丙基纖維素(“HPC”)，一種水溶性藥品級(jí)的聚合物，是優(yōu)選的凝膠劑?？蓪⑺尤肽峁哦≈幸栽黾悠湔扯取PC符合國(guó)家藥典(NationalFormulary)有關(guān)重金屬含量的要求。HPC加入尼古丁中的量?jī)?yōu)選為約1-5％(w/w)，更優(yōu)選約2-4％(w/w)，并最優(yōu)選約25-35％(w/w)。HPC特別優(yōu)選的來(lái)源是Aqualon(Wilnington，Delaware)，它以商品名KLUCEL出售HPC。也可優(yōu)先使用其它凝膠劑，如丙烯酸聚合物增稠劑[AMSCO6038ATM(Unocal)]、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、低分子量聚合物、礦脂等。
可帶來(lái)麻煩的尼古丁的其它特性是其在光和空氣中易氧化。儲(chǔ)存期間為了避免氧化，尼古丁應(yīng)保存在黑色容器中并優(yōu)選置于黑色柜子中。相儲(chǔ)存容器中充入惰性氣體，如氮?dú)?，也能降低氧化。在尼古丁藥貼的制作過(guò)程中，通過(guò)向活性凝膠中加入抗氧劑控制氧化。優(yōu)選的抗氧劑是丁基化羥基甲苯(BHT)。與尼古丁混合的BHT的量?jī)?yōu)選為約0.01-1.0％(w/w)，更優(yōu)選約0.03-0.3％(w/w)，并最優(yōu)選約0.05-0.2％(w/w)。其它適宜的抗氧劑包括丁基化羥基茴香醚(BHA)、焦硫酸鈉、馬來(lái)酸、EDTA、鹽酸半胱氨酸及α-生育酚。
邊攪拌邊向尼古丁中加入HPC來(lái)制備活性凝膠，注意避免凝膠成塊。加入BHT并攪拌混合。然后將尼古丁、HPC和BHT的混合物密封于容器中并繼續(xù)混合一段時(shí)間以保證凝膠劑徹底溶解并保證混合物均勻。
實(shí)施例1將96.9％(w/w)游離形式的尼古丁與3.0％(w/w)HPC(KLUCELGFTM，HPC的低分子量形式，其分子量約為370000)及0.1％(w/w)BHT在室溫混合制備活性凝膠。將這些組份在軋制機(jī)上混合26.5小時(shí)，然后將活性凝膠儲(chǔ)存在氮?dú)夥罩小５谝恢虚g粘著層圖2所示的是第一中間粘著層26，它用于制備圖1所示的TDD藥貼10的過(guò)程中。此第一中間層26由不滲透襯墊物14、粘著層19及加工中可揭掉的襯里30組成。襯墊物14與形成TDD藥貼外側(cè)或遠(yuǎn)側(cè)覆蓋的襯墊物14相同(如圖1所示)，其描述如上。在圖1所示完成的藥貼10的載藥粘著復(fù)合層18中，完成的藥貼包括遠(yuǎn)側(cè)粘著層19，對(duì)粘著層19也作了有關(guān)的描述。一旦制作成TDD，在第一中間粘著層26中的粘著層19的厚度只是藥貼10的載藥粘著復(fù)合層18(圖1)的一部分，因?yàn)榈谝恢虚g粘著層26中的粘著層19和第二中間粘著層34(參見(jiàn)圖3描述)的粘著層20與凝膠狀藥物壓合在一起形成藥貼10的含有藥物的粘著復(fù)合層18(圖1)。在優(yōu)選的制作方式中，加工中可揭掉的襯里30在制作第一中間層20過(guò)程中壓合至粘著層19上，在制作藥貼10過(guò)程的某一步驟中再去掉。但在某種條件下，例如，當(dāng)粘著層19能夠適當(dāng)保護(hù)時(shí)，可從TDD的制作過(guò)程中省去加工中可揭掉的襯里30。加工中可揭掉的襯里30可由圖1中描述的構(gòu)成近側(cè)可揭掉襯里22的任何材料組成。但是，正如不久將描述的，加工中可揭掉的襯里30從不與尼古丁接觸，因此它不需要由抗尼古丁降解或滲透的材料組成。
第一中間粘著層26可使用任何已知的方法在涂敷機(jī)(coating machine)上制作。這樣的方法之一是縫模板擠壓，其中將澆鑄溶液的一種均勻薄膜擠壓至襯墊物上。在此方法的優(yōu)選實(shí)施例中，將澆鑄溶液，一種在適當(dāng)溶劑中的粘著劑液體制劑，以可控制的速度泵入擠壓縫模板中加至可揭掉襯里30上形成具有暴露的粘著劑表面的“涂敷的輸送帶”。然后，粘著劑涂敷的可揭掉襯里的涂敷輸送帶或連續(xù)卷軸通過(guò)干燥烘箱，在其中從粘著涂層19中除去過(guò)量的溶劑。然后，將襯墊物膜14壓合至可揭掉的襯里30上的干燥的澆鑄粘著層19的暴露表面上，于是完成了第一層26的制作，然后將其繞成卷的形式。不考慮選擇的粘著劑，可確定最佳的涂敷參數(shù)。范圍的全部可調(diào)性、澆鑄溶液流動(dòng)及干燥參數(shù)允許此方法用于多種類型的不同粘著劑。本方法此時(shí)粘著層不含藥物。既將澆鑄溶液擠壓至可揭掉的襯里30上，也可將澆鑄同樣擠壓至襯墊物14上。實(shí)施例2
用丙烯酸粘著劑涂層19制備第一中間粘著層26。丙烯酸粘著劑(National Starch80-1196)溶解于溶劑中形成由45％粘著劑、8.25％乙酸乙酯、25.30％異丙醇、2.75％甲苯和18.70％庚烷組成的澆鑄溶液。在雙區(qū)涂敷/干燥/壓層機(jī)上，將澆鑄溶液通過(guò)縫模板被擠壓至硅氧烷聚酯低分子量可揭掉襯里30上(Release Technologies 3EST-A-S242M)。機(jī)器中的干燥烘箱內(nèi)的加熱區(qū)的溫度是80℃和100℃，傳送速度設(shè)置在每分鐘6英尺。然后將干燥層，即粘著層19和可揭掉的襯里30，用鋁化的閃光-著色的Scotchpak1109(3M)襯墊物1 4覆蓋并再卷繞以備后用。第二中間粘著層如圖3所示，將粘著層22壓合于加工中可揭掉的襯里30和近側(cè)可揭掉的襯里22之間制成第二中間粘著層34。所有這些組份在上面已作描述。用與第一中間粘著層26相似的制作方法制備第二中間粘著層34。通過(guò)縫模板擠壓將澆鑄溶液涂敷在可揭掉的襯里22上，然后干燥。然后，將第一中間層壓的合襯墊物膜替代為加工中可揭掉的襯里30壓合至粘著層-可揭掉的襯里結(jié)構(gòu)上。活性壓合結(jié)構(gòu)活性壓合TDD10由活性凝膠和上述兩個(gè)中間層26及34構(gòu)成。制作過(guò)程中將可揭掉的襯里30(如果存在)從第一中間層26和第二中間層34上揭掉。然后將凝膠狀藥物擠壓至第一中間層26和第二中間層34上并將粘著層19和20及凝膠狀藥物層21壓合在一起成為粘著復(fù)合層18。或者，當(dāng)粘著層19和20壓合形成粘著復(fù)合層18時(shí)，將凝膠狀藥物擠壓至粘著層19和20之間的接合處。在兩個(gè)方法中所得結(jié)果都是活性層10。
活性層10制成后，將藥貼切割成需要的大小和形狀。為此采用的適宜機(jī)器的例子是旋轉(zhuǎn)板切割機(jī)，如標(biāo)準(zhǔn)Webtron模板切割機(jī)。實(shí)際上根據(jù)所需的劑量，可將活性層10切割成任何大小的藥貼。將層10穿過(guò)模板切割機(jī)，此時(shí)覆蓋粘著復(fù)合層18的可揭掉襯里22已被除掉。代替可揭掉襯里22的是，窄條狀可揭掉的襯里材料，它們被壓合在粘著層表面上。如圖4所示，窄條稍微搭接形成小接頭36，使用時(shí)可容易地揭掉可揭掉襯里。切掉的部分一般在以窄的可釋放襯里條的搭接處為中心的四周，這樣便使接頭36位于藥貼的中間。這樣的可揭掉襯里與制作初始階段使用的相同，因?yàn)樗鼈兌际瞧鸬淖饔孟嗤?，即保護(hù)TDD藥貼的粘著層并將藥物保留在藥貼中。
于是，本發(fā)明的范圍包括了將一個(gè)可揭掉襯里并代之以另一個(gè)。因此，術(shù)語(yǔ)“可揭掉襯里”和/或“可揭掉薄膜”包括了任何及所有保護(hù)性襯里和/或薄膜的例子。然后將所得藥貼熱封于袋中。實(shí)施例3使用一種涂敷/壓合機(jī)器由上述兩個(gè)中間層26和34制作活性層10。將第二中間粘著層34送入機(jī)器揭掉加工中可揭掉的襯里30，將粘著層20的遠(yuǎn)側(cè)表面暴露并揭掉襯里22。將活性尼古丁凝膠通過(guò)縫模擠壓涂敷于粘著層20上。凝膠狀藥物被泵入縫模并用Zenith齒輪泵(0.066ml/旋轉(zhuǎn)容積)擠壓至粘著層表面。從粘著層19上揭掉第一中間層26的可揭掉襯里30，第一粘著復(fù)合層26中保留下來(lái)的粘著/襯墊膜(19和14)壓合至涂有活性凝膠的第二中間粘著復(fù)合層34的粘著層20上形成粘著復(fù)合層18。所得復(fù)合層的粘著劑重量為16.2mg/cm2?；钚詫拥乃幬锖繛?.98mg尼古丁每cm2。此活性層10保存于金屬箔袋中并避光以將藥物損失減至最小。
將活性層10制作成藥貼并在活性層制作后，盡快將其封于袋中。從活性層10上除掉可揭掉襯里22并代之以可揭掉襯墊材料的窄的搭接條，形成容易除去可揭掉襯里22的接頭36。用旋轉(zhuǎn)板切割機(jī)以標(biāo)準(zhǔn)模具從活性層切割10cm2藥貼。切割后檢查藥貼并將其熱封于聚乙烯襯的鋁箔袋中。測(cè)試完成的藥貼并發(fā)現(xiàn)其中含有1.96mg/cm2的尼古丁。實(shí)施例4
通過(guò)將尼古丁凝膠直接擠壓至壓合縫中并同時(shí)將粘著層19和20壓合在一起制備尼古丁藥貼。按照實(shí)施例1中所述制備尼古丁凝膠并用180mg/分鐘的注射泵將其擠壓進(jìn)壓合縫中。通過(guò)在1.6至4.0英尺/分鐘之間改變壓合速度改變藥載量。然后將含尼古丁的粘著層保存于金屬箔襯的袋中。用旋轉(zhuǎn)模板切割機(jī)切割藥貼(10cm2)并將其熱封于上述保護(hù)性聚乙烯襯的金屬箔袋中。檢測(cè)尼古丁藥貼的尼古丁含量并將結(jié)果列于表1。
*濃度表示為每克粘著層中含有的尼古丁毫克數(shù)。實(shí)施例5用改良型Franz擴(kuò)散室進(jìn)行體外皮膚流量研究。通過(guò)Klingman和Christopher，88Arch.Dermatol.702(1963)的方法由人尸體全皮制備熱分離的人表皮膜。讓整個(gè)皮膚接觸60℃加熱60秒，然后由真皮中輕輕揭掉角質(zhì)層和部分表皮(表皮膜)。將表皮和尼古丁藥貼切割成1cm2片。除掉近側(cè)襯里后，將暴露的含尼古丁的粘著骨架壓合至表皮的角質(zhì)層表面。然后將皮膚/粘著骨架復(fù)合層置于擴(kuò)散室中，將表皮面對(duì)接收室并夾住。然后將接收室中充滿桔櫞酸/磷酸緩沖液(pH4.0)。然后將擴(kuò)散室置于循環(huán)水浴中，經(jīng)校準(zhǔn)將皮膚表面溫度保持在32±1℃。
在檢測(cè)前，收集接收室的全部量以測(cè)定尼古丁的量，并將接收室中再充滿新的桔櫞酸/磷酸緩沖液，小心地除去皮膚/緩沖液界面的氣泡。任何時(shí)間t每單位面積藥物擴(kuò)散的累積量(Qt，μg/cm2)的測(cè)定按照如下方程Qt=Σn=0t(Cn×V)A]]>其中Cn是相應(yīng)時(shí)間的接收樣品中的藥物濃度(μg/ml)，V是接收室中流體的體積(約等于6.3cm2)，A是室的擴(kuò)散面積(0.64cm2)。QtV.t圖的最適合的直線斜率使流量最穩(wěn)定(Jss，μg/cm2/h)。
表2列出了實(shí)施例4制備的活性層的體外皮膚流量結(jié)果。尼古丁皮膚流量的增加與載藥量成直線關(guān)系，如圖5所示。直線方程是y＝-31.505＋0.71447x，相關(guān)系數(shù)為R2＝0.987。
濃度表示為每克粘著層含有的尼古丁毫克數(shù)。實(shí)施例6用實(shí)施例2描述的技術(shù)并使用透明的襯墊膜(Scotchpak 1012，3M)制備含有揮發(fā)性促進(jìn)劑制劑的活性沙丁胺醇層。此促進(jìn)劑由乙醇/水/單油酸甘油酯/月桂酸甲酯/月桂醇以體積比70/15/5/5/5組成。將無(wú)沙丁胺醇的基質(zhì)溶于促進(jìn)劑中，其最終濃度為100mg/ml。用乙酸將pH調(diào)至5.5并2％HPC(Klucel GF)將混合物調(diào)為凝膠。將活性凝膠擠壓在粘著層之間形成活性層。立即將活性層模切成5cm2藥貼并封于聚乙烯襯的金屬箔袋中。測(cè)定沙丁胺醇的含量為4.14±0.29mg/藥貼。按照實(shí)施例5測(cè)定體外皮膚流量為0.2μg/cm2/h。
雖然，上述實(shí)施例及說(shuō)明書(shū)顯示了適于透皮給藥的活性尼古丁層的制備，但可將相同的技術(shù)用于其它活性滲透物或藥物通過(guò)皮膚或粘膜的給藥。因此，上述實(shí)施例僅是可用于本發(fā)明的完全及優(yōu)選的實(shí)施方案的舉例說(shuō)明。本發(fā)明的直接發(fā)現(xiàn)的是多種揮發(fā)性和/或熱敏性藥物的制劑可制作成可通過(guò)人或動(dòng)物的角質(zhì)層或粘膜的透皮或透粘膜給藥藥貼。因此，根據(jù)本文的方針，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地進(jìn)行特定數(shù)量的試驗(yàn)以得到適宜制劑。因此，本發(fā)明僅限于下述權(quán)利要求及其功能等同的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制作透皮或透粘膜給藥藥貼的方法，其中所述藥貼包含含有藥物的粘著復(fù)合層，所述粘著復(fù)合層具有所述藥物不能滲透的壓合在所述復(fù)合層遠(yuǎn)側(cè)表面的一種遠(yuǎn)側(cè)襯墊物及基本不滲透所述藥物的皮膚或粘膜給藥時(shí)可除去的壓合在所述復(fù)合層近側(cè)表面的一種近側(cè)可揭掉膜，所述方法包括(a)提供第一粘著劑層，它包括將所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)壓合至藥物可滲透的第一粘著劑層的一個(gè)表面上并將所述第一粘著層的另一表面暴露；(b)提供第二粘著劑層，它包括將所述近側(cè)的可揭掉的膜壓合至第二粘著劑層的一個(gè)表面并將所述第二粘著層的另一表面暴露；(c)將凝膠狀藥物擠到所述第一或第二粘著劑層的至少一個(gè)暴露的表面上；并(d)將至少一個(gè)含有所述擠壓凝膠藥物的所述第一和第二粘著劑層的暴露的表面壓合至一起，于是所述第一和第二粘著層與所述凝膠狀藥物結(jié)合形成所述含藥物的的粘著復(fù)合層，它具有覆蓋其一個(gè)表面的所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)和覆蓋其另一表面的近所述側(cè)可揭掉的膜。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物的擠壓及所述層的所述暴露表面的所述壓合是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。
3.權(quán)利要求2的方法，其中擠壓和壓合步驟基本上同時(shí)進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物的熔點(diǎn)、分解或滅活溫度低于約100℃。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述溫度低于約75℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是尼古丁或其酸加成鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述藥物是尼古丁堿。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是通過(guò)加入最小量的選自由羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素和丙烯酸型增稠劑組成的成分制成凝膠的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述第一和第二粘著層含有的粘著劑包括丙烯酸類、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中含于第一和第二粘著層的粘著劑是不同的。
11.權(quán)利要求10方法，其中所述藥物在第一粘著層的粘著劑中的滲透性比在第二粘著層的粘著劑中的大，因此當(dāng)藥物擴(kuò)散出藥貼進(jìn)入皮膚或粘膜中時(shí)第二粘著層起限速作用。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述藥物在第二粘著層粘著劑中的滲透性并在第一粘著層的粘著劑中的大，因此使藥物從第二粘著層中速釋并從第一粘著層中緩釋。
13.權(quán)利要求10的方法，其中組成第一粘著層和第二粘著層的組份中的至少一種包括復(fù)合粘著層，它具有一個(gè)近側(cè)粘著層和一個(gè)遠(yuǎn)側(cè)粘著層，其中近側(cè)粘著層和遠(yuǎn)側(cè)粘著層含有的粘著劑對(duì)所述藥物具有不同的滲透性，因此通過(guò)此設(shè)計(jì)影響給藥。
14.權(quán)利要求9的方法，其中含于第一和第二粘著層中的粘著劑是相同的。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述粘著劑是選自交聯(lián)或不交聯(lián)的丙烯酸共聚物。
16.權(quán)利要求9的方法，其中凝膠狀藥物也含有一種抗氧劑。
17.權(quán)利要求3的方法，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑、抗炎藥及增溶劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑，用來(lái)促進(jìn)藥物通過(guò)皮膚或粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中穿透促進(jìn)劑選自有機(jī)溶劑及使細(xì)胞包封失調(diào)化合物及其混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自水、二醇、C1-C3鏈烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮雜環(huán)庚-2-酮及1-芳基氮雜環(huán)烷基-2-酮；使細(xì)胞包封失調(diào)化合物包括肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、單油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
21.一種透皮或透粘膜給藥藥貼，其中所述藥貼包含含有藥物的粘著復(fù)合層，所述粘著復(fù)合層具有所述藥物不能滲透的壓合在所述復(fù)合層遠(yuǎn)側(cè)表面的一種遠(yuǎn)側(cè)襯墊物及基本不滲透所述藥物的皮膚或粘膜給藥時(shí)可除去的壓合在所述復(fù)合層近側(cè)表面的一種近側(cè)可揭掉膜，所述含藥物粘著復(fù)合層通過(guò)包括下述步驟的方法制成(a)提供第一粘著劑層，它包括將所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)壓合至藥物可滲透的第一粘著劑層的一個(gè)表面上并將所述第一粘著層的另一表面暴露；(b)提供第二粘著劑層，它包括將所述近側(cè)的可揭掉的膜壓合至第二粘著劑層的一個(gè)表面并將所述第二粘著層的另一表面暴露；(c)將凝膠狀藥物擠到所述第一或第二粘著劑層的至少一個(gè)暴露的表面上；并(d)將至少一個(gè)含有所述擠壓凝膠藥物的所述第一和第二粘著劑層的暴露的表面壓合至一起，于是所述第一和第二粘著層與所述凝膠狀藥物結(jié)合形成所述含藥物的的粘著復(fù)合層，它具有覆蓋其一個(gè)表面的所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)和覆蓋其另一表面的近所述側(cè)可揭掉的膜。
22.權(quán)利要求21所述的藥貼，其中所述凝膠狀藥物的擠壓及所述層的所述暴露表面的所述壓合是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。
23.權(quán)利要求22的藥貼，其中擠壓和壓合步驟基本上同時(shí)進(jìn)行。
24.權(quán)利要求21的藥貼，其中所述藥物的熔點(diǎn)、分解或滅活溫度低于約100℃。
25.權(quán)利要求24的藥貼，其中所述溫度低于約75℃。
26.權(quán)利要求21的藥貼，其中所述藥物是尼古丁或其酸加成鹽。
27.權(quán)利要求26的藥貼，其中所述藥物是尼古丁堿。
28.權(quán)利要求21的藥貼，其中所述藥物是通過(guò)加入最小量的選自由羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素和丙烯酸型增稠劑組成的成分制成凝膠的。
29.權(quán)利要求28的藥貼，其中所述第一和第二粘著層含有的粘著劑包括丙烯酸類、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
30.權(quán)利要求29的藥貼，其中含于第一和第二粘著層的粘著劑是不同的。
31.權(quán)利要求30藥貼，其中所述藥物在第一粘著層的粘著劑中的滲透性比在第二粘著層的粘著劑中的大，因此當(dāng)藥物擴(kuò)散出藥貼進(jìn)入皮膚或粘膜中時(shí)第二粘著層起限速作用。
32.權(quán)利要求30的藥貼，其中所述藥物在第二粘著層粘著劑中的滲透性并在第一粘著層的粘著劑中的大，因此使藥物從第二粘著層中速釋并從第一粘著層中緩釋。
33.權(quán)利要求30的藥貼，其中組成第一粘著層和第二粘著層的組份中的至少一種包括復(fù)合粘著層，它具有一個(gè)近側(cè)粘著層和一個(gè)遠(yuǎn)側(cè)粘著層，其中近側(cè)粘著層和遠(yuǎn)側(cè)粘著層含有的粘著劑對(duì)所述藥物具有不同的滲透性，因此通過(guò)此設(shè)計(jì)影響給藥。
34.權(quán)利要求29的藥貼，其中含于第一和第二粘著層中的粘著劑是相同的。
35.權(quán)利要求34的藥貼，其中所述粘著劑是選自交聯(lián)或不交聯(lián)的丙烯酸共聚物。
36.權(quán)利要求29的藥貼，其中凝膠狀藥物也含有一種抗氧劑。
37.權(quán)利要求23的藥貼，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑、抗炎藥及增溶劑。
38.權(quán)利要求37的藥貼，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑，用來(lái)促進(jìn)藥物通過(guò)皮膚或粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
39.權(quán)利要求38的藥貼，其中穿透促進(jìn)劑選自有機(jī)溶劑及使細(xì)胞包封失調(diào)化合物及其混合物。
40.權(quán)利要求39的藥貼，其中所述有機(jī)溶劑選自水、二醇、C1-C3鏈烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮雜環(huán)庚-2-酮及1-芳基氮雜環(huán)烷基-2-酮；使細(xì)胞包封失調(diào)化合物包括肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、單油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
41.通過(guò)個(gè)體皮膚或粘膜給藥的方法，包括(a)提供透皮或透粘膜給藥藥貼，所述藥貼包含含有藥物的粘著復(fù)合層，所述粘著復(fù)合層具有所述藥物不能滲透的壓合在所述復(fù)合層遠(yuǎn)側(cè)表面的一種遠(yuǎn)側(cè)襯墊物及基本不滲透所述藥物的皮膚或粘膜給藥時(shí)可除去的壓合在所述復(fù)合層近側(cè)表面的一種近側(cè)可揭掉膜，所述含藥物粘著復(fù)合層通過(guò)包括下述步驟的方法制成(1)提供第一粘著劑層，它包括將所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)壓合至藥物可滲透的第一粘著劑層的一個(gè)表面上并將所述第一粘著層的另一表面暴露；(2)提供第二粘著劑層，它包括將所述近側(cè)的可揭掉的膜壓合至第二粘著劑層的一個(gè)表面并將所述第二粘著層的另一表面暴露；(3)將凝膠狀藥物擠到所述第一或第二粘著劑層的至少一個(gè)暴露的表面上；并(4)將至少一個(gè)含有所述擠壓凝膠藥物的所述第一和第二粘著劑層的暴露的表面壓合至一起，于是所述第一和第二粘著層與所述凝膠狀藥物結(jié)合形成所述含藥物的的粘著復(fù)合層，它具有覆蓋其一個(gè)表面的所述遠(yuǎn)側(cè)襯墊物物質(zhì)和覆蓋其另一表面的近所述側(cè)可揭掉的膜。(b)從所述藥貼上除去得到近側(cè)可揭掉膜并讓所述皮膚或粘膜與所述粘著復(fù)合層的近側(cè)表面接觸。
42.權(quán)利要求41所述的方法，其中所述凝膠狀藥物的擠壓及所述層的所述暴露表面的所述壓合是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。
43.權(quán)利要求22的方法，其中擠壓和壓合步驟基本上同時(shí)進(jìn)行。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述藥物的熔點(diǎn)、分解或滅活溫度低于約100℃。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述溫度低于約75℃。
46.權(quán)利要求41的方法，其中所述藥物是尼古丁或其酸加成鹽。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述藥物是尼古丁堿。
48.權(quán)利要求41的方法，其中所述藥物是通過(guò)加入最小量的選自由羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素和丙烯酸型增稠劑組成的成分制成凝膠的。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述第一和第二粘著層含有的粘著劑包括丙烯酸類、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中含于第一和第二粘著層的粘著劑是不同的。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述藥物在第一粘著層的粘著劑中的滲透性比在第二粘著層的粘著劑中的大，因此當(dāng)藥物擴(kuò)散出藥貼進(jìn)入皮膚或粘膜中時(shí)第二粘著層起限速作用。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述藥物在第二粘著層粘著劑中的滲透性并在第一粘著層的粘著劑中的大，因此使藥物從第二粘著層中速釋并從第一粘著層中緩釋。
53.權(quán)利要求50的方法，其中組成第一粘著層和第二粘著層的組份中的至少一種包括復(fù)合粘著層，它具有一個(gè)近側(cè)粘著層和一個(gè)遠(yuǎn)側(cè)粘著層，其中近側(cè)粘著層和遠(yuǎn)側(cè)粘著層含有的粘著劑對(duì)所述藥物具有不同的滲透性，因此通過(guò)此設(shè)計(jì)影響給藥。
54.權(quán)利要求49的方法，其中含于第一和第二粘著層中的粘著劑是相同的。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述粘著劑是選自交聯(lián)或不交聯(lián)的丙烯酸共聚物。
56.權(quán)利要求49的方法，其中凝膠狀藥物也含有一種抗氧劑。
57.權(quán)利要求43的方法，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑、抗炎藥及增溶劑。
58.權(quán)利要求57的方法，其中凝膠狀藥物包括穿透促進(jìn)劑，用來(lái)促進(jìn)藥物通過(guò)皮膚或粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
59.權(quán)利要求58的方法，其中穿透促進(jìn)劑選自有機(jī)溶劑及使細(xì)胞包封失調(diào)化合物及其混合物。
60.權(quán)利要求59的藥貼，其中所述有機(jī)溶劑選自水、二醇、C1-C3鏈烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮雜環(huán)庚-2-酮及1-芳基氮雜環(huán)烷基-2-酮；使細(xì)胞包封失調(diào)化合物包括肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、單油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
全文摘要
公開(kāi)了制作熱敏性及揮發(fā)性藥物的透皮給藥藥貼的方法。此藥貼含有含藥粘著復(fù)合層，所述粘著復(fù)合層具有壓合在其遠(yuǎn)側(cè)表面的所述藥物不能滲透的一種襯墊物及基本不滲透所述藥物的皮膚或粘膜給藥時(shí)可除去的壓合在其近側(cè)表面的一種近側(cè)可揭掉的襯墊物。此圖提供了透皮給藥藥貼(10)的部分截面示意圖，包括基本不滲透藥物的遠(yuǎn)側(cè)襯墊物(14)，一個(gè)載藥粘著復(fù)合層(18)及基本不滲透藥物的近側(cè)可揭掉襯里(22)。粘著復(fù)合層(18)包括一個(gè)遠(yuǎn)側(cè)粘著層(19)、一個(gè)近側(cè)粘著層(20)及置于其間的凝膠藥物層(21)。此藥貼的制作方法是通過(guò)將藥物以凝膠形式擠壓至第一或第二粘著層的至少一個(gè)暴露的表面上使粘著層和凝膠藥物結(jié)合形成含藥物的粘著復(fù)合層，它具有遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)表面，上面分別覆蓋有襯墊物。此方法特別適用于制備含尼古丁藥貼。
文檔編號(hào)A61K31/465GK1143314SQ95191979
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月7日
發(fā)明者C·D·埃伯特, S·文卡特什瓦蘭, W·海泊, S·泊薩迪亞 申請(qǐng)人:瑟拉技術(shù)有限公司