專利名稱：低粘度的眼藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及人和獸醫(yī)用的呈水溶液滴劑形式的眼藥組合物以及該溶液的應用，特別是用于治療青光眼和眼壓過高。
用聚合物(單獨或與其它聚合物相結合)制備眼藥和人工催淚劑是眾所周知的。內(nèi)含聚合物目的在于增加該組合物的粘度以使其與眼角膜有較長的接觸時間，例如，與眼藥接觸可使藥物持續(xù)釋放進入眼內(nèi)。
例如，美國專利US 5,075,104和5,209,927分別涉及眼藥膏組合物和眼藥水組合物。其中第一件專利所述的組合物含有0.25-8％(重量)的羧乙烯基聚合物(聚羧乙烯制劑型聚合物)，后者含0.05-0.25％(重量)。所得到的這二種組合物的粘度范圍分別為15000-300000或10-20000。
在WO 93/17664說明書中公開了高粘度的含聚合物的眼藥組合物，它含有復合的聚羧乙烯制劑型的羧乙烯基聚合物和纖維素聚合物。該說明書中公開了可用較低濃度的聚合物而仍能獲得所要的較高粘度。其中給出了聚合物濃度的一個寬范圍，最寬的范圍為0.05-3％(重量)的聚羧乙烯制劑，和0.05-5.0％(重量)的纖維素聚合物。類似的二-聚合物體系在WO公開WO91/19481中描述，該體系在眼表面的PH和溫度條件下為膠體。在該公開說明書中提出用含量高達0.9％的鹽調(diào)節(jié)粘度。
還有許多出版物涉及的活性眼藥組合物含有不同濃度的各種聚合物，尤其是羧乙烯基聚合物。一般采用非離子型多元醇作為張力調(diào)節(jié)劑，以致不會影響凝膠結構(WO 93/00887，WO 90/13284)。在出版物Int.J.Pharm.81(1992)59-65中敘述的含水組合物含有噻嗎洛爾馬來酸鹽和0.6％的聚丙烯酸(MW為250.000)，也可以是含噻嗎洛爾堿與0.6％聚丙烯酸的鹽，它們都含有作為張力調(diào)節(jié)劑的甘露糖醇。在低剪切率下測得粘度為45mPas。
在德國專利說明書DE 2839752中敘述的眼藥膏組合物含有羧乙烯基聚合物，其量為0.05-5.0％(重量)，粘度為1000-100.000mPas。該說明書中提到，加入少量(0.001-0.5％(重量))氯化鈉能防止該眼藥在眼表面分解(見第4欄41行)。
本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即含有增粘劑的上述類型眼藥組合物的有益效果的獲得是由于組合物中所含的聚合物濃度的作用，而不是其粘度的作用。因此本發(fā)明目的是提供一種眼藥組合物，它雖含有足夠高濃度的聚合物以控制眼角膜上聚合物膜的形成，而該組合物仍是適用于眼局部施藥的液體。本發(fā)明另一目的是提供一種易于使用的眼滴劑，改進了患者對它的順應性。
本發(fā)明已表明，由于將聚合物濃度提高到使其超過通常條件下組合物為凝膠而不為液體的數(shù)值，并同時降低其粘度，因而，與施用膏狀眼藥相比該活性劑在眼中有可能獲得較好的療效，而同時又能減少患者眼中的任何不適感。在眼中形成完整而平坦的聚合物膜，有利于水粘結和保持在眼表面，因此而產(chǎn)生了潤濕作用，同時使接觸更好，從而使眼內(nèi)能有控制地吸收活性劑。
因此，本發(fā)明提供一種易于使用的液態(tài)眼藥組合物，它的聚合物含量足以增加并延長活性劑在眼內(nèi)的吸收。故本發(fā)明的活性眼藥制劑只需一天用一次或少于常用次數(shù)就能治療例如青光眼和眼壓過高等的眼疾，其劑量明顯低于目前所用劑量。
按本發(fā)明，我們已證明，從獲得眼睛對藥物良好吸收的觀點看，重要的是組合物中聚合物的含量，而不是組合物粘度。這一點從下述試驗特別明顯可見。例如圖2表明在不同粘度的一些組合物中，用相同量聚合物，這些組合物實質(zhì)上具有相同的吸收。然而按現(xiàn)有技術，人們總是認為粘度較高的組合物，眼睛對其吸收也較多。
更準確地說，本發(fā)明目的是提供一種呈水溶液滴劑形式的眼藥組合物，其基本組成為(％是指組合物總重量的％)-眼科學上的活性劑，-離子敏感的親水聚合物，其量為0.004-1.5％(重量)，-至少一種選自無機鹽和緩沖劑的鹽，其總量為0.01-2.0％(重量)，-潤濕劑，其量為0-3.0％(重量)，-防腐劑，其量為0-0.02％(重量)，-水，以及-含或不含PH調(diào)節(jié)劑，其量足以使該組合物的PH為4.0-8.0，鹽和聚合物之間的比例是這樣的，它使該溶液的粘度小于1000mPas。
本發(fā)明所用的離子敏感的親水聚合物含有酸基，一般是羧乙烯基聚合物或透明質(zhì)酸。常用的有代表性的羧乙烯基聚合物是一些聚丙烯酸聚合物，稱為聚羧乙烯制劑(carbomer)。市售的聚羧乙烯制劑具有不同的分子量，一般范圍為例如，450.000-4000.000，以商品名Carbopol銷售，例如，Carbopol907、910、934、934P、940、941、971、971P、974、974P、980和981，優(yōu)選為Carbopol 941和981。
聚合物用量優(yōu)選為0.01-0.8％(重量)，更優(yōu)選為0.01-0.4％(重量)，最好為0.04-0.4％(重量)。
按本發(fā)明，現(xiàn)已證實，從產(chǎn)品在靶位上的效能以及易于施用的觀點看，將組合物粘度減小到小于1000mPas的水平，適宜的是小于500mPas(在25℃，用布氏LVDV-III型粘度計在剪切率D為1.1S-1測定時)是有利的。而組合物中加入一定量(優(yōu)選為0.01-1.5％(重量))的鹽和/或緩沖劑可達到這目的。作為降低粘度的鹽和緩沖劑，可提出如下這些氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉(堿價和二堿價的)、硼酸鈉、乙酸鈉、和檸檬酸鈉，以及它們的同等物或混合物。在不加鹽的情況下，得到的制劑具有令人難以接受的高粘度。值得注意的是本發(fā)明的組合物盡管加了鹽但施用于眼表面時仍顯示出較好的非牛頓流體的性能。
為某種目的，例如，外觀和貯存的目的，作粘度降低劑用的緩沖鹽優(yōu)選采用例如鈉或鉀的氯化物。
在活性劑含有堿性基，例如胺基的情況下，當用含酸基，例如羧基的聚合物時，由于酸性聚合物和堿性活性劑之間的離子交換反應或生成鹽，可獲得另外的有益效果。聚合物和活性劑之間離子阻滯力增加，為提高活性劑的運送創(chuàng)造了條件。由于堿性藥物完全被聚合物阻滯，就可根據(jù)需要，降低劑量和/或每日給藥量可減少，而不會失去活性作用，而且還能減少副作用。
合適的組合物PH為5.0-8，優(yōu)選為6.5-8.0。當用堿作活性劑時，該組合物的PH可分別通過酸性聚合物和堿性活性劑的用量加以調(diào)節(jié)。然而，必要時，組合物的PH也可通過加另外的堿或酸來調(diào)節(jié)，視具體情況而定，例如，加堿金屬氫氧化物、尤其是氫氧化鈉或氫氧化銨，或加鹽酸等。
眼科學上的活性劑較有效的是抗青光眼劑、擬交感神經(jīng)藥劑、抗交感神經(jīng)藥劑例如β-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑或抗生素、消炎藥、抗過敏劑等，或它們的復合物。優(yōu)選使用抗青光眼或治療高眼壓有效的活性劑。
如上所述，在本發(fā)明范圍內(nèi)特別注視用含胺基的活性藥物。因此本發(fā)明的眼藥可含有一個伯、仲或叔氨基、或有機銨、或脒，連接到一個鏈或一個環(huán)上，或者氮原子(一個或幾個)可以是各種堿性雜環(huán)中的一部分，例如，咪唑、咪唑啉、吡啶、哌啶或哌嗪。優(yōu)選使用抗青光眼或治療高眼壓有效的活性劑。特別優(yōu)選的一類化合物包括具有仲胺官能團的β-阻滯劑，例如，倍他索洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾，其本身或呈其酸加成鹽形式。本發(fā)明特別優(yōu)選的方案是噻碼洛爾，采用其易結晶的S-噻碼洛爾的馬來酸鹽或半水合物。
在本發(fā)明最佳方案中用于治療眼疾的堿性藥物分子的其它典型例子，包括托普霉素和諾氟沙星(抗微生物劑、抗菌劑)、環(huán)戊醇胺酯、托品酰胺、阿托品、脫羥腎上腺素、苯福林(抗膽堿能藥、散瞳藥)、匹魯卡品(毛果蕓香堿)、氯化氨甲酰膽堿、二乙氧磷酰硫膽堿(膽堿能藥)、腎上腺素、雙特戊酰腎上腺素、多巴胺(類腎上腺素能藥)、萘甲唑啉、四氫唑啉(血管收縮藥)、戊脈安、硝苯吡啶(血管舒張藥)、安普尼定(apraclonidine)、可樂亭、美托咪定(α2-顯效藥)、sezolamide(碳酸酐酶抑制劑)、噻替利嗪(抗組胺藥)，其本身或其酸加成物、酯和前藥形式。
在本發(fā)明中特別考慮用的β-阻滯劑，例如S-噻碼洛爾，只用該藥物，或用它與堿式毛果蕓香堿等的復合物。
在最終組合物中活性劑的量是可改變的，例如在0.001-5％(重量)之間改變，而通常為0.01-0.5％(重量)，一般為0.1-0.5％(重量)，尤其在S-噻嗎咯爾情況下。
按本發(fā)明的最佳實施方案，為了增加其潤濕作用，該組合物另外還含有潤濕劑，優(yōu)選為多元醇，例如甘油。潤濕劑的量通常最多為3.0％(重量)，例如約為0.5-3.0％(重量)。
作為防腐劑，例如苯扎氯銨、苯甲醇、汞鹽、乙基汞硫代水楊酸鈉、洗必太或類似物，其本身或其復合物。防腐劑的量通常在0-0.02％(重量)范圍內(nèi)。
按本發(fā)明，優(yōu)選的組合物呈水溶液形式，它的基本組成為如下組分(％為組合物總重量的％)。
-噻嗎洛爾，其馬來酸鹽或半水合物形式，以游離堿計算，其量為0.1-0.5％(重量)，-聚丙烯酸，其量為0.04-0.4％(重量)，-甘油，其量為0.5-2.5％(重量)，
-磷酸鈉，其量為0.01-1.5％(重量)，-防腐劑，其量為0-0.02％(重量)，-水，以及-含或不含PH調(diào)節(jié)劑，使該組合物的PH為6.5-8.0，并且溶液中粘度小于800mPas。
按本發(fā)明，術語“基本組成”意思是指該組合物只含有或基本上只含有所列出的與其有關的組分。然而，該組合物另外還可含有眼科學上適用的添加劑和如此類的輔劑，其量對組合物的性能基本沒有影響。
本發(fā)明組合物一般分三步制備。第一步使聚合物分散在無菌的水中，用高壓蒸汽滅菌。第二步，將其它成分，即活性成分、無機鹽、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑和其它一切添加劑溶于無菌的水中，在過濾器(孔徑如0.2μm)中通過過濾滅菌。第三和最后一步，使前二步中制得的溶液在無菌條件下合并，混合直到它們生成均勻的具有低粘度的溶液。必要時，可加入堿或酸來調(diào)節(jié)該溶液的PH。此后，將該組合物按多次劑量或單位劑量形式包裝。
下面實施例更詳細地說明本發(fā)明，不是限制本發(fā)明。
實施例1制備下述組合物組分 (g)S-噻碼洛爾半水合物2.56Carbopol 941 0.95一堿價磷酸鈉 0.08二堿價磷酸鈉 1.80甘油 23.0苯扎氯銨 0.06注射用水 至1000ml在室溫下使Carbopol 941分散在300ml無菌水中。將該溶液在高壓釜中滅菌。使經(jīng)高壓滅菌的溶液冷至室溫(溶液1)。在室溫下使苯扎氯銨、甘油、一堿價和二堿價磷酸鈉、以及噻碼洛爾半水合物溶于700ml無菌水中，在孔徑為0.2μm的過濾器中通過過濾滅菌(溶液2)。在最后步驟中，將前二步中制得的溶液(溶液1和2)在無菌條件下合并，混合直到它們生成均勻的低粘性溶液。所得溶液的PH為7.4，其粘度為4.40mPas(D＝1.1S-1)。此后將該溶液分裝在傳統(tǒng)的滴眼瓶內(nèi)。
該組合物的粘度對剪切率的曲線圖如

圖1所示。值得注意的是該曲線的形狀表明盡管加了鹽，仍為非牛頓流變學性質(zhì)。
實施例2制備下述組合物組分 (g)S-噻碼洛爾馬來酸鹽 3.42Carbopol 941 2.00氯化鈉 3.5甘油 15.0苯扎氯銨 0.06氫氧化鈉 適量至PH為7.5注射用水至1000ml按實施例1的方法制備該溶液，只是通過加入過濾滅菌過的氫氧化鈉溶液使該溶液的PH調(diào)至7.5。該溶液的粘度為430mPas(D＝1.1S-1)。粘度對剪切速率的曲線圖如圖1所示。
實施例3制備下述組合物組分 (g)S-噻碼洛爾半水合物2.56Carbopol 981 1.4一堿價磷酸鈉 0.62二堿價磷酸鈉 2.85甘油 23.0苯扎氯銨 0.06注射用水至1000ml按實施例1方法制備該溶液，所得溶液的PH為6.9。該溶液的粘度為70mPas(D＝1.1S-1)。
粘度對剪切速率的曲線圖如圖1所示。
實施例4制備下述組合物
組分 (g)S-噻碼洛爾半水合物1.02Carbopol 941 2.28一堿價磷酸鈉 1.55二堿價磷酸鈉 7.10甘油 20.0氫氧化鈉 適量調(diào)至PH 6.8注射用水 至1000ml按實施例1方法制備該溶液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液的PH至PH6.8。該溶液的粘度為590mPas(D＝1.1S-1)。
實施例5制備下述組合物組分 (g)S-噻碼洛爾馬來酸鹽 6.84Carbopol 9413.0一堿價磷酸鈉 0.59二堿價磷酸鈉 8.24苯扎氯銨 0.1氫氧化鈉 適量至PH 7.2注射用水 至1000ml按實施例1方法制備該溶液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液的PH至7.2。該溶液的粘度為270mPas(D＝1.1S-1)。
實施例6制備下述組合物組分 (g)可樂亭(堿)1.25Carbopol 981 0.70一堿價磷酸鈉 0.04二堿價磷酸鈉 0.6甘油 23.0苯扎氯銨 0.06
注射用水 至1000ml按實施例1的方法制備該溶液。所得溶液的PH為7.0。粘度為540mPas(D＝1.1S-1)。
實施例7制備下述組合物組分 (g)毛果蕓香堿(堿) 20.0Carbopol 981 3.0一堿價磷酸鈉 10.6二堿價磷酸鈉 0.53甘油 5.0苯扎氯銨 0.10注射用水至1000ml按實施例1制備該溶液。所得溶液的PH為6.8。粘度為900mPas(D＝1.1S-1)。
從這些配方(實施例1-3，5-7)中去掉苯扎氯銨，可得到相應的單位劑量制劑。
在該配方(實施例4)中加入苯扎氯銨0.06mg/ml，可得到相應的多次劑量制劑。
噻碼洛爾在兔眼中的吸收作用(試驗1)將本發(fā)明典型實例的眼藥制劑(實施例1)滴入兔眼中(n＝6)。1/2和1小時后用高效液體色譜測定含水體液中的噻嗎洛爾濃度。參照產(chǎn)品含有等量的Carbopol、噻碼洛爾和防腐劑苯扎氯銨，但不含任何無機鹽。參照產(chǎn)品的粘度高得多(7300mPas，D＝1.1S-1)。兔的含水體液中噻嗎洛爾濃度如圖2所示，按圖2，盡管粘度不同，兔眼中噻嗎洛爾的吸收是相等的。
權利要求
1.呈水溶液滴劑形式的眼藥組合物，其基本組成如下，其中％為該組合物總重量的％-眼科學上的活性劑，-離子敏感的親水聚合物，其量為0.004-1.5％，-至少一種選自無機鹽和緩沖劑的鹽，其總量為0.01-2.0％，-潤濕劑，其量為0-3.0％，-防腐劑，其量為0-0.02％，-水，和-含或不含PH調(diào)節(jié)劑，其量足以使該組合物的PH為4.0-8.0，鹽和聚合物組分之間的比例是使該溶液顯示的粘度小于1000mPas。
2.權利要求1的組合物，其特征為其中的聚合物含量為0.01-0.8％，優(yōu)選為0.01-0.4％，最好為0.04-0.4％，它選自Carbopol 907、910、934、934P、940、941、971、971P、974、974P、980和981。
3.權利要求1或2的組合物，其特征為其中的潤濕劑是甘油。
4.權利要求3的組合物，其特征為其中的甘油的含量是0.5-2.5％。
5.上述任一項權利要求的組合物，其特征為其中的鹽選自氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、它們的同等物和混合物，優(yōu)選含量為0.01-1.5％。
6.上述任一項權利要求的組合物，其特征為其溶液的粘度小于800mPas。
7.上述任一項權利要求的組合物，其PH為5.0-8.0，優(yōu)選為6.5-8.0。
8.上述任一項權利要求的組合物，其特征為其中眼科學上的活性劑選自抗青光眼劑、擬交感神經(jīng)藥劑、抗交感神經(jīng)藥劑例如β-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、抗生素、消炎藥、抗過敏劑及它們的復合物。
9.權利要求8的組合物，其特征為其中的活性劑選自倍他索洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和噻碼洛爾，以及它與毛果蕓堿的混合物，尤其是S-噻嗎洛爾，優(yōu)選為其馬來酸鹽或半水合物。
10.權利要求1的組合物，其基本組成如下，其中％為該組合物總重量的％-噻嗎洛爾，尤其為S-噻碼洛爾，呈其馬來酸鹽或其半水合物形式，以游離堿計算，其量為0.1-0.5％，-聚丙烯酸，其量為0.04-0.4％，-甘油，其量為0.5-2.5％，-磷酸鈉，其量為0.01-1.5％，-防腐劑，其量為0-0.02％，-水，和-含或不含PH調(diào)節(jié)劑，其量足以使該組合物的PH為6.5-8，其中該溶液中粘度小于800mPas。
11.上述任一項權利要求的組合物，該溶液的PH可通過添加選自有機和無機堿和酸的PH調(diào)節(jié)劑加以調(diào)節(jié)，尤其是調(diào)至PH為6.5-8.0。
12.權利要求11的組合物，其特征為PH-調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈水溶液滴劑形式的眼藥組合物，其基本組成為眼科學上的活性劑、0.004-1.5％(重量)的離子敏感的親水聚合物、至少一種選自無機鹽和緩沖劑其總量為0.01-2.0％(重量)的鹽、0-3.0％(重量)的潤濕劑、0-0.02％(重量)的防腐劑、水和含或不含pH調(diào)節(jié)劑，其量足以使該組合物的pH為4.0-8.0。其中鹽和聚合物組分之間的比例是要使該溶液顯示的粘度小于1000mPas。該組合物所含聚合物的量要足以使藥物在眼內(nèi)能受控地吸收，并降低藥物的粘度，從而使其具有較好的治療處理性能。
文檔編號A61K47/36GK1144477SQ95192185
公開日1997年3月5日 申請日期1995年3月29日 優(yōu)先權日1994年3月31日
發(fā)明者蒂莫·羅伊納瑪奇, 凱里·萊赫姆薩里, 艾加·瓦蒂艾南, 奧里·奧克薩拉, 薩卡麗·阿拉蘭大, 埃斯科·波赫加拉 申請人:雷若斯公司